与胰岛素抵抗有关的生物标记和使用该生物标记的方法
阅读：950发布：2022-04-12
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1.一种用于诊断受试者中的胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
从受试者中获得生物样品；
分析来自所述受试者的所述生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的胰岛素抵抗参考水平，以便诊断所述受试者是否具有胰岛素抵抗。
2.权利要求1的方法，其进一步包括分析来自所述受试者的所述生物样品，以测定选自1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬氨酸、α-谷氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸盐、半胱氨酸和尿酸盐的一种或多种另外生物标记的水平。
3.权利要求1的方法，其中所述分析步骤包括将所述生物样品转换成分析样品。
4.权利要求3的方法，其中所述生物样品通过蛋白质提取转换成分析样品。
5.权利要求1的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、棕榈酸盐和肌酸的水平。
6.权利要求1的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、硬脂酸盐和肌酸的水平。
7.权利要求1的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定癸酰肉碱和选自下述的一种或多种另外生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱。
8.权利要求1的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定辛酰肉碱和选自下述的一种或多种另外生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、 癸酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱。
9.权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括测定所述受试者的空腹血浆胰岛素、空腹血浆葡萄糖、空腹血浆胰岛素原、空腹游离脂肪酸、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、C-肽、脂连蛋白、肽YY、血红蛋白A1C、腰围、体重或体重指数的测量值。
10.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物标记的水平使用选自下述的方法进行分析：质谱法（MS）、串联质谱法（MS-MS）、高效液相层析（HPLC）、ELISA、核磁共振（MS-MS）光谱法、红外（IR）光谱法、气相层析（GC）、酶测定及其组合。
11.权利要求1的方法，其中参考水平与如通过高胰岛素正常葡萄糖（HI）钳夹技术测量的葡萄糖处置的水平关联。
12.权利要求1的方法，其中所述方法对于胰岛素抵抗的测量具有至少约60％的灵敏度。
13.权利要求1的方法，其中所述方法对于胰岛素抵抗的测量具有至少约85％的特异性。
14.权利要求1的方法，其中所述生物样品是尿样品、血液样品、血浆样品或组织样品。
15.一种将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的葡萄糖处置速率参考水平，以便将所述受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
16.权利要求15的方法，其中所述比较步骤包括对于所述受试者生成胰岛素抵抗得分，以便将所述受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
17.权利要求15的方法，其中所述分析步骤包括将所述生物样品转换成分析样品。
18.权利要求17的方法，其中所述生物样品通过蛋白质提取转换成分析样品。
19.权利要求15的方法，其中所述一种或多种生物标记包括选自2-羟基丁酸盐、油酸、棕榈酸盐、肌酸、亚油酰 LPC及其组合的一种或多种生物标记。
20.权利要求19的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、棕榈酸盐和肌酸的水平。
21.权利要求19的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、硬脂酸盐和肌酸的水平。
22.一种测定受试者对2型糖尿病的易感性的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的糖尿病阳性和/或糖尿病阴性参考水平，以便测定所述受试者是否对发展2型糖尿病易感。
23.一种监控受试者中的胰岛素抵抗进展或退化的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的胰岛素抵抗进展和/或胰岛素抵抗退化参考水平，以便监控所述受试者中的胰岛素抵抗的进展或退化。
24.权利要求23的方法，其中所述受试者选自用药物组合物治疗的受试者、已经历肥胖症治疗手术的受试者、经历锻炼改变的受试者和使用饮食改变的受试者。
25.权利要求24的方法，其中所述分析步骤包括通过蛋白质提取转换所述生物样品。
26.权利要求23的方法，其中所述比较步骤包括对于所述受试者生成胰岛素抵抗得分，以便监控所述受试者中胰岛素抵抗的进展或退化。
27.权利要求23的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、棕榈酸盐和肌酸的水平。
28.权利要求23的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、硬脂酸盐和肌酸的水平。
29.一种监控胰岛素抵抗治疗的功效的方法，所述方法包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自癸酰肉碱和辛酰肉碱以及任选地选自下述的一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗所述受试者；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在治疗后的第二个时间点从所述受试者中获得；和
比较所述第一种样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述第二种样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
30.权利要求29的方法，其中所述受试者通过选自下述的方法进行治疗：治疗剂的施用、饮食改变、锻炼程序改变、外科手术及其组合。
31.权利要求29的方法，其中所述比较步骤包括对于所述受试者生成胰岛素抵抗得分，以便评估用于胰岛素抵抗的治疗的功效。
32.一种用于预测受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的治疗阳性和/或治疗阴性参考水平，以预测所述受试者是否可能响应治疗过程。
33.权利要求32的方法，其中所述治疗选自治疗组合物的施用、生活方式改变和肥胖症治疗手术。
34.权利要求32的方法，其中所述一种或多种生物标记选自2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸、棕榈酸盐和硬脂酸盐。
35.权利要求32的方法，其中所述比较步骤包括对于所述受试者生成胰岛素抵抗得分，以便预测所述受试者是否可能响应治疗过程。
36.一种监控肥胖症治疗手术患者中的胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手术后的第一个时间点从所述受试者中获得；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在所述第一个时间点后的第二个时间点从所述受试者中获得；和
比较所述第一种样品中一种或多种生物标记的水平与所述第二种样品中所述一种或多种生物标记的水平，以监控所述受试者中的胰岛素抵抗。
37.权利要求36的方法，其中所述生物标记是2-羟基丁酸盐。
38.权利要求36的方法，其中所述生物标记选自癸酰肉碱、辛酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸、棕榈酸盐、硬脂酸盐及其组合。
39.一种用于监控受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从所述受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗所述受试者；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在治疗后的第二个时间点从所述受试者中获得；和
比较所述第一种样品中一种或多种生物标记的水平与所述第二种样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
40.权利要求39的方法，其中所述治疗选自组合物的施用、生活方式改变和手术。
41.权利要求40的方法，其中所述生活方式改变选自饮食改变和活动或锻炼的增加。
42.权利要求40的方法，其中所述手术是肥胖症治疗手术。
43.权利要求39的方法，其中所述生物标记选自癸酰肉碱、辛酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸、棕榈酸盐、硬脂酸盐及其组合。
44.权利要求39的方法，其中所述比较步骤包括对于所述受试者生成胰岛素抵抗得分，以便评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
45.一种用于测定受试者是胰岛素抵抗的概率的方法，所述方法包括：
从受试者中获得生物样品；
分析来自所述受试者的所述生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
通过比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的葡萄糖处置速率参考水平，预测所述受试者中的葡萄糖处置速率，
比较所述预测的葡萄糖处置速率与基于所述一种或多种标记关于胰岛素抵抗的算法；
和
测定所述受试者是胰岛素抵抗的概率，从而产生胰岛素抵抗得分。
46.权利要求45的方法，其中所述一种或多种生物标记包括选自2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸、棕榈酸盐和硬脂酸盐的生物标记。
47.一种鉴定能够调节胰岛素抵抗的生物标记水平的试剂的方法，所述方法包括：
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
使所述细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的所述细胞系，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二个时间点是与所述测试试剂接触后的时间；
比较在所述第一个时间点所述细胞系中一种或多种生物标记的水平与在所述第二个时间点所述细胞系中所述一种或多种生物标记的水平，以鉴定能够调节所述一种或多种生物标记的水平的试剂。
48.权利要求47的方法，其中所述一种或多种生物标记选自2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸、棕榈酸盐、硬脂酸盐及其组合。
49.权利要求47的方法，其中所述测试试剂选自小分子、核酸、抗体和多肽。
50.一种试剂，其通过权利要求47的方法鉴定。
51.一种用于预测受试者中的葡萄糖处置速率的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的葡萄糖处置参考水平，以预测所述受试者中的葡萄糖处置速率。
52.权利要求51的方法，其中所述分析步骤包括将所述生物样品转换成分析样品。
53.权利要求52的方法，其中所述生物样品通过蛋白质提取转换成分析样品。
54.权利要求51的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、棕榈酸盐和肌酸的水平。
55.权利要求51的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰 LPC、硬脂酸盐和肌酸的水平。
56.权利要求51的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定癸酰肉碱和选自下述的一种或多种另外生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱。
57.权利要求51的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定辛酰肉碱和选自下述的一种或多种另外生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱。
58.一种用于预测受试者中的葡萄糖处置速率的方法，所述方法包括：
从所述受试者中获得生物样品；
测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、
3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；和通过统计分析来分析所述样品中所述一种或多种生物标记的水平，以预测所述受试者的葡萄糖处置速率。
59.权利要求58的方法，其中所述分析步骤包括基于与已知葡萄糖处置速率关联的所述一种或多种生物标记的水平生成概率曲线。
60.权利要求59的方法，其中所述概率曲线使用多变量回归模型生成。
61.权利要求58的方法，其中所述统计分析包括逻辑回归模型。
62.权利要求61的方法，其中所述逻辑回归模型是：
Prob（Rd < 6）= exp（-8.3997 + 0.2418*BMI + 0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）/（1 + exp（-8.3997 + 0.2418*BMI +
0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）。
63.权利要求58的方法，其中所述模型还预测所述受试者中胰岛素抵抗的概率。
64.一种用于测定受试者是胰岛素抵抗的概率的方法，所述方法包括：
从所述受试者中获得生物样品；
测定所述生物样品中选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
和
通过统计分析来分析所述样品中所述一种或多种生物标记的水平，以测定所述受试者是胰岛素抵抗的概率。
65.权利要求64的方法，其中所述分析步骤包括基于与已知葡萄糖处置速率关联的表
4A和4B中列出的一种或多种生物标记的水平生成概率曲线。
66.权利要求65的方法，其中所述概率曲线使用多变量回归模型生成。
67.权利要求64的方法，其中所述统计分析包括逻辑回归模型。
68.权利要求67的方法，其中所述逻辑回归模型是：
Prob（Rd < 6）= exp（-8.3997 + 0.2418*BMI + 0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）/（1 + exp（-8.3997 + 0.2418*BMI +
0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）。
69.一种用于测量受试者中的胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
从所述受试者中获得生物样品；
分析来自所述受试者的所述生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以测量所述受试者中的胰岛素抵抗。
70.一种将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以将所述受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
71.一种测定受试者对2型糖尿病的易感性的方法，所述包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以测定所述受试者是否对发展2型糖尿病敏感。
72.一种监控受试者中的胰岛素抵抗进展或退化的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以监控所述受试者中的胰岛素抵抗的进展或退化。
73.一种监控胰岛素抵抗治疗的功效的方法，所述方法包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自癸酰肉碱和辛酰肉碱以及任选地选自下述的一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗所述受试者；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在治疗后的第二个时间点从所述受试者中获得；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
74.一种用于预测受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以预测所述受试者是否可能响应治疗过程。
75.一种监控肥胖症治疗患者中的胰岛素抵抗的方法，所述方法包括：
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手术后的第一个时间点从所述受试者中获得；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在所述第一个时间点后的第二个时间点从所述受试者中获得；和
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以监控所述受试者中的胰岛素抵抗。
76.一种用于监控受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从所述受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗所述受试者；
分析来自所述受试者的第二种生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在治疗后的第二个时间点从所述受试者中获得；
使用所述一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于所述一种或多种生物标记的参考模型，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
77.一种鉴定能够调节胰岛素抵抗的试剂的方法，所述方法包括：
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰溶血磷脂酰胆碱，和与所述一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化试剂和/或代谢产物；
使所述细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的所述细胞系，以测定所述一种或多种生物标记和/或与所述一种或多种生物标记有关的途径中一种或多种生化试剂和/或代谢产物的水平，所述第二个时间点是与所述测试试剂接触后的时间；
比较在所述第一个时间点所述细胞系中所述一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物的水平与在所述第二个时间点所述细胞系中所述一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物的水平，以鉴定能够调节胰岛素抵抗的试剂。
78.一种治疗胰岛素抵抗受试者的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用能够调节选自下述的一种或多种生物标记的水平的治疗剂：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰溶血磷脂酰胆碱，和与所述一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化试剂和/或代谢产物。
79.权利要求78的方法，其中所述治疗剂能够将选自下述的一种或多种生物标记的水平调节至指示胰岛素敏感的水平：2-羟基丁酸盐、 癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱。
80.一种将受试者分类为具有正常葡萄糖耐量或具有葡萄糖耐量受损的方法，所述方法包括：
分析来自所述受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的参考水平，以便将所述受试者分类为具有正常葡萄糖耐量或具有葡萄糖耐量受损。
与胰岛素抵抗有关的生物标记和使用该生物标记的方法
[0001] 与相关申请的交叉参考本申请要求于2009年3月31日提交的美国临时申请号61/165,336和于2009年4月
3日提交的61/166,572的利益；这些申请的全部内容在此引入本文作为参考。
3日提交的61/166,572的利益；这些申请的全部内容在此引入本文作为参考。
[0002] 领域本发明一般涉及与葡萄糖处置（glucose disposal）和/或胰岛素抵抗（insulin
resistance）关联的生物标记，用于鉴定与葡萄糖处置和/或胰岛素抵抗关联的生物标记
以及胰岛素抵抗相关病症的方法，和基于相同生物标记的方法。
resistance）关联的生物标记，用于鉴定与葡萄糖处置和/或胰岛素抵抗关联的生物标记
以及胰岛素抵抗相关病症的方法，和基于相同生物标记的方法。
[0003] 背景糖尿病分类为1型（早发型）或2型（成年发作型），其中2型包含90-95％的糖尿病病
例。糖尿病是在做出糖尿病诊断很早以前开始影响个体的疾病过程中的最后阶段。2型糖
尿病经过10 – 20年发展，并且起因于利用葡萄糖的能力受损（葡萄糖利用、外周组织中的
葡萄糖摄取），这是由于对胰岛素的敏感性受损（胰岛素抵抗）。
例。糖尿病是在做出糖尿病诊断很早以前开始影响个体的疾病过程中的最后阶段。2型糖
尿病经过10 – 20年发展，并且起因于利用葡萄糖的能力受损（葡萄糖利用、外周组织中的
葡萄糖摄取），这是由于对胰岛素的敏感性受损（胰岛素抵抗）。
[0005] 在前驱糖尿病中，胰岛素在帮助组织代谢葡萄糖方面变得较不有效。前驱糖尿病可以早在糖尿病症状变得明显前20年检测出。研究已显示尽管患者显示极少的明显症状，
但在这个阶段时已发生长期生理学损害。高达60％的这些个体将在10年内进展至2型糖
尿病。
但在这个阶段时已发生长期生理学损害。高达60％的这些个体将在10年内进展至2型糖
尿病。
[0006] 美国糖尿病协会（American Diabetes Association）（ADA）已推荐常规筛选以检测具有前驱糖尿病的患者。用于前驱糖尿病的目前筛选方法包括空腹血浆葡萄糖
（FPG）测试、口服葡萄糖耐量测试（OGTT）、空腹胰岛素测试和高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术
（hyperinsulinemic euglycemic clamp）（HI钳夹技术）。前2个测试在临床上使用，而后
2个测试在研究中广泛使用但在临床中很少使用。此外，已提出了考虑空腹葡萄糖和胰岛素
水平一起的算术平均值（例如HOMA、QUICKI）。然而，正常血浆胰岛素浓度在个体之间以及
在个体内整天相当大地改变。进一步地，这些方法具有在实验室之间的变异性和方法学差
异的缺点，并且不与HI钳夹技术研究严格关联。
（FPG）测试、口服葡萄糖耐量测试（OGTT）、空腹胰岛素测试和高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术
（hyperinsulinemic euglycemic clamp）（HI钳夹技术）。前2个测试在临床上使用，而后
2个测试在研究中广泛使用但在临床中很少使用。此外，已提出了考虑空腹葡萄糖和胰岛素
水平一起的算术平均值（例如HOMA、QUICKI）。然而，正常血浆胰岛素浓度在个体之间以及
在个体内整天相当大地改变。进一步地，这些方法具有在实验室之间的变异性和方法学差
异的缺点，并且不与HI钳夹技术研究严格关联。
[0007] 全世界，估计有194,000,000成人具有2型糖尿病，并且这个数目预期到2025年增至333,000,000，这在很大程度上是由于西方社会中肥胖的流行性。在美国，估计超过
54,000,000成人是前驱糖尿病的。在美国每年存在2型糖尿病的约1,500,000例新病例。
关于糖尿病的每年美国健康成本估计为$1740亿。这个数字自从2002年已上升超过32％。
在工业化国家例如美国，约25％的医学开支治疗胰岛素控制，50％与糖尿病相关的一般医
疗保健相关，并且其余25％的成本准备治疗长期并发症，主要是心血管疾病。考虑健康护理
成本的分布和胰岛素抵抗是心血管疾病和糖尿病进展中的直接原因因素的事实，心血管疾
病占对于糖尿病患者观察到的70-80％死亡率并不奇怪。检测和预防2型糖尿病已变成主
要健康护理优先项目。
54,000,000成人是前驱糖尿病的。在美国每年存在2型糖尿病的约1,500,000例新病例。
关于糖尿病的每年美国健康成本估计为$1740亿。这个数字自从2002年已上升超过32％。
在工业化国家例如美国，约25％的医学开支治疗胰岛素控制，50％与糖尿病相关的一般医
疗保健相关，并且其余25％的成本准备治疗长期并发症，主要是心血管疾病。考虑健康护理
成本的分布和胰岛素抵抗是心血管疾病和糖尿病进展中的直接原因因素的事实，心血管疾
病占对于糖尿病患者观察到的70-80％死亡率并不奇怪。检测和预防2型糖尿病已变成主
要健康护理优先项目。
[0008] 糖尿病还可以导致其他疾病或状况的发展，或是状况例如代谢综合征和心血管疾病的发展中的危险因素。代谢综合征是个体中的一组危险因素的聚类。根据美国心脏协会
（American Heart Association），这些危险因素包括：腹部肥胖、适当加工葡萄糖的能力减
少（胰岛素抵抗或葡萄糖耐量受损）、血脂异常（高甘油三酯、高LDL、低HDL胆固醇）、高血压、
血栓前状态（血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-1）和促炎状态（血液中升高
的C反应蛋白）。代谢综合征也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征、肥胖综合征、代谢障碍综
合征和Reaven氏综合征。诊断有代谢综合征的患者处于发展糖尿病、心脏和血管疾病的增
加的危险中。估计在美国20％的成人（>50,000,000人）具有代谢综合征。虽然它可以影
响处于任何年龄的任何人，但发生率随着增加的年龄和在不活动和明显超重特别是具有过
量腹部脂肪的个体中增加。
（American Heart Association），这些危险因素包括：腹部肥胖、适当加工葡萄糖的能力减
少（胰岛素抵抗或葡萄糖耐量受损）、血脂异常（高甘油三酯、高LDL、低HDL胆固醇）、高血压、
血栓前状态（血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-1）和促炎状态（血液中升高
的C反应蛋白）。代谢综合征也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征、肥胖综合征、代谢障碍综
合征和Reaven氏综合征。诊断有代谢综合征的患者处于发展糖尿病、心脏和血管疾病的增
加的危险中。估计在美国20％的成人（>50,000,000人）具有代谢综合征。虽然它可以影
响处于任何年龄的任何人，但发生率随着增加的年龄和在不活动和明显超重特别是具有过
量腹部脂肪的个体中增加。
[0009] 2型糖尿病是美国最常见形式的糖尿病。根据美国糖尿病基金会（AmericanDiabetes Foundation），超过90％的美国糖尿病患者患有2型糖尿病。具有2型糖尿病的
个体具有增加的胰岛素抵抗和减少的胰岛素分泌的组合，这组合以引起高血糖症。具有2
型糖尿病的大多数人具有代谢综合征。
个体具有增加的胰岛素抵抗和减少的胰岛素分泌的组合，这组合以引起高血糖症。具有2
型糖尿病的大多数人具有代谢综合征。
[0010] 关于代谢综合征的诊断基于个体中3个或更多危险因素的聚类。各种卫生组织具有关于代谢综合征的定义。由全美胆固醇教育计划（National Cholesterol Education
Program）（NCEP）成人治疗小组III（Adult Treatment Panel III）（ATP III））提出的标
准，伴随微小改变，目前在美国推荐且广泛使用。
Program）（NCEP）成人治疗小组III（Adult Treatment Panel III）（ATP III））提出的标
准，伴随微小改变，目前在美国推荐且广泛使用。
[0011] 美国心脏协会和美国国家心脏、肺和血液研究所（National Heart，Lung，andBlood Institute）推荐代谢综合征鉴定为这些组分中的3个或更多的存在：增加的腰围
（男性—等于或大于40英寸（102 cm），女性—等于或大于35英寸（88 cm）；升高的甘油三酯
（等于或大于150 mg/dL）；减少的HDL（“好”）胆固醇（男性—小于40 mg/dL，女性—小于50
mg/dL）；升高的血压（等于或大于130/85 mm Hg）；升高的空腹葡萄糖（等于或大于100 mg/
dL）。
（男性—等于或大于40英寸（102 cm），女性—等于或大于35英寸（88 cm）；升高的甘油三酯
（等于或大于150 mg/dL）；减少的HDL（“好”）胆固醇（男性—小于40 mg/dL，女性—小于50
mg/dL）；升高的血压（等于或大于130/85 mm Hg）；升高的空腹葡萄糖（等于或大于100 mg/
dL）。
[0012] 2型糖尿病缓慢发展，并且通常人们通过对于另一个状况或作为常规检查的部分完成的血液测试首先知道他们具有2型糖尿病。在某些情况下，2型糖尿病在对眼、肾或其
他器官的损害已发生前可能未检测出。存在关于可以通过初级保健提供者施用的客观、生
物化学评估（例如实验室测试）的需要，以鉴定处于发展代谢综合征或2型糖尿病的危险中
的个体。
他器官的损害已发生前可能未检测出。存在关于可以通过初级保健提供者施用的客观、生
物化学评估（例如实验室测试）的需要，以鉴定处于发展代谢综合征或2型糖尿病的危险中
的个体。
[0013] 需要反映关于前驱糖尿病和糖尿病的病理生理学进展机制的更新、更革命性的分子诊断，因为前驱糖尿病和糖尿病的流行在全球流行性比例中是渐增的。反映肥胖流行性
的前驱糖尿病和糖尿病在很大程度上是可预防的，但由于进展至临床疾病的无症状性质，
通常未诊断或诊断太迟。
的前驱糖尿病和糖尿病在很大程度上是可预防的，但由于进展至临床疾病的无症状性质，
通常未诊断或诊断太迟。
[0014] 尽管胰岛素抵抗在众多疾病的发展中起关键作用，但它使用关于前驱糖尿病状况的许多临床测量是不容易检测的。胰岛素抵抗在高血糖症发作前发展，并且与增加的胰岛
素产生相关。随着时间过去（数十年），细胞响应胰岛素的能力减少，并且受试者变得对胰岛
素的作用有抵抗力（即胰岛素抵抗，IR）。最后，胰腺的β-细胞不能产生足够的胰岛素以补
偿减少的胰岛素敏感性，并且β-细胞开始丧失功能且触发凋亡。β-细胞功能在前驱糖尿
病受试者中可以减少多达80％。随着β-细胞功能障碍增加，胰岛素的产生减少，导致糖尿
病受试者中更低的胰岛素水平和高葡萄糖水平。血管损害与胰岛素抵抗的增加和2型糖尿
病发展相关。
素产生相关。随着时间过去（数十年），细胞响应胰岛素的能力减少，并且受试者变得对胰岛
素的作用有抵抗力（即胰岛素抵抗，IR）。最后，胰腺的β-细胞不能产生足够的胰岛素以补
偿减少的胰岛素敏感性，并且β-细胞开始丧失功能且触发凋亡。β-细胞功能在前驱糖尿
病受试者中可以减少多达80％。随着β-细胞功能障碍增加，胰岛素的产生减少，导致糖尿
病受试者中更低的胰岛素水平和高葡萄糖水平。血管损害与胰岛素抵抗的增加和2型糖尿
病发展相关。
[0015] 因此，存在关于诊断生物标记和测试的未满足的需要，所述诊断生物标记和测试可以鉴定胰岛素抵抗且确定具有胰岛素抵抗的受试者中疾病进展的危险。胰岛素抵抗生物
标记和诊断测试可以更好地鉴定且确定前驱糖尿病受试者中糖尿病发展的危险，可以监控
疾病发展和进展和/或退化，可以允许开发新治疗性处理，并且可以用于对逆转胰岛素抵
抗和/或预防胰岛素抵抗和相关疾病的功效测试治疗剂。进一步地，存在关于更有效地评
估前驱糖尿病和糖尿病治疗候选物的功效和安全的诊断生物标记的需要。
标记和诊断测试可以更好地鉴定且确定前驱糖尿病受试者中糖尿病发展的危险，可以监控
疾病发展和进展和/或退化，可以允许开发新治疗性处理，并且可以用于对逆转胰岛素抵
抗和/或预防胰岛素抵抗和相关疾病的功效测试治疗剂。进一步地，存在关于更有效地评
估前驱糖尿病和糖尿病治疗候选物的功效和安全的诊断生物标记的需要。
[0016] 概述在一个实施方案中，提供了用于诊断受试者中的胰岛素抵抗的方法，其包括：
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗参考水
平，以便诊断受试者是否具有胰岛素抵抗。
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗参考水
平，以便诊断受试者是否具有胰岛素抵抗。
[0017] 在另一个实施方案中，提供了将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置速率参
考水平，以便将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置速率参
考水平，以便将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
[0018] 在一个进一步的实施方案中，提供了测定受试者对2型糖尿病的易感性的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的糖尿病阳性和/或
糖尿病阴性的参考水平，以便测定受试者是否对发展2型糖尿病易感。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的糖尿病阳性和/或
糖尿病阴性的参考水平，以便测定受试者是否对发展2型糖尿病易感。
[0019] 在另外一个实施方案中，提供了监控受试者中的胰岛素抵抗进展或退化的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗进展和/
或胰岛素抵抗退化参考水平，以便监控受试者中胰岛素抵抗的进展或退化。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗进展和/
或胰岛素抵抗退化参考水平，以便监控受试者中胰岛素抵抗的进展或退化。
[0020] 在另外一个实施方案中，提供了监控胰岛素抵抗治疗的功效的方法，其包括：分析来自受试者的生物样品，以测定选自癸酰肉碱和辛酰肉碱以及任选地选自下述的
一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
[0021] 在再进一步的实施方案中，提供了用于预测受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的治疗阳性和/或治
疗阴性参考水平，以预测受试者是否可能响应治疗过程。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的治疗阳性和/或治
疗阴性参考水平，以预测受试者是否可能响应治疗过程。
[0022] 在另一个实施方案中，提供了监控肥胖症治疗患者中的胰岛素抵抗的方法，其包括：
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲
基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻
酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨
酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手
术后的第一个时间点从受试者中获得；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在第一个时间点后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以监控受试者中的胰岛素抵抗。
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲
基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻
酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨
酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手
术后的第一个时间点从受试者中获得；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在第一个时间点后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以监控受试者中的胰岛素抵抗。
[0023] 在一个进一步的实施方案中，提供了用于监控受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，其包括：
分析来自受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
分析来自受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记
的水平，以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
[0024] 在另一个实施方案中，提供了用于测定受试者是胰岛素抵抗的概率的方法，其包括：
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱；
通过比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置速
率参考水平，预测受试者中的葡萄糖处置速率，
比较预测的葡萄糖处置速率与基于一种或多种标记关于胰岛素抵抗的算法；和
测定受试者是胰岛素抵抗的概率，从而产生胰岛素抵抗得分。
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱；
通过比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置速
率参考水平，预测受试者中的葡萄糖处置速率，
比较预测的葡萄糖处置速率与基于一种或多种标记关于胰岛素抵抗的算法；和
测定受试者是胰岛素抵抗的概率，从而产生胰岛素抵抗得分。
[0025] 在另外一个实施方案中，提供了鉴定能够调节胰岛素抵抗的生物标记水平的试剂的方法，其包括：
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的
水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、
甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷
脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸
和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
使细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的细胞系，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二个时间
点是与测试试剂接触后的时间；和
比较在第一个时间点的细胞系中一种或多种生物标记的水平与在第二个时间点的细
胞系中一种或多种生物标记的水平，以鉴定能够调节一种或多种生物标记的水平的试剂。
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的
水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、
甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷
脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸
和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
使细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的细胞系，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二个时间
点是与测试试剂接触后的时间；和
比较在第一个时间点的细胞系中一种或多种生物标记的水平与在第二个时间点的细
胞系中一种或多种生物标记的水平，以鉴定能够调节一种或多种生物标记的水平的试剂。
[0026] 在一个进一步的实施方案中，提供了用于预测受试者中的葡萄糖处置速率的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置参考水
平，以预测受试者中的葡萄糖处置速率。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的葡萄糖处置参考水
平，以预测受试者中的葡萄糖处置速率。
[0027] 在另一个实施方案中，提供了用于预测受试者中的葡萄糖处置速率的方法，其包括：
从受试者中获得生物样品；
测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、
3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘
氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶
血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；和
通过统计分析来分析样品中一种或多种生物标记的水平，以预测受试者的葡萄糖处置
速率。
从受试者中获得生物样品；
测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、
3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘
氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶
血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；和
通过统计分析来分析样品中一种或多种生物标记的水平，以预测受试者的葡萄糖处置
速率。
[0028] 在另外一个实施方案中，提供了用于测定受试者是胰岛素抵抗的概率的方法，其包括：
从受试者中获得生物样品；
测定生物样品中选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、
辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、
谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、
棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；和
通过统计分析来分析样品中一种或多种生物标记的水平，以测定受试者是胰岛素抵抗
的概率。
从受试者中获得生物样品；
测定生物样品中选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、
辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、
谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、
棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；和
通过统计分析来分析样品中一种或多种生物标记的水平，以测定受试者是胰岛素抵抗
的概率。
[0029] 在一个进一步的实施方案中，提供了用于测量受试者中的胰岛素抵抗的方法，其包括：
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以测量受试者中的胰岛素抵抗。
从受试者中获得生物样品；
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以测量受试者中的胰岛素抵抗。
[0030] 在再进一步的实施方案中，提供了将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以将受试者分类为具有正常胰岛素敏感性或是胰岛素抵抗的。
[0031] 在一个进一步的实施方案中，提供了测定受试者对2型糖尿病的易感性的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以测定受试者是否对发展2型糖尿病易感。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以测定受试者是否对发展2型糖尿病易感。
[0032] 在另一个实施方案中，提供了监控受试者中的胰岛素抵抗进展或退化的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以监控受试者中胰岛素抵抗的进展或退化。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以监控受试者中胰岛素抵抗的进展或退化。
[0033] 在一个进一步的实施方案中，提供了监控胰岛素抵抗治疗的功效的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自癸酰肉碱和辛酰肉碱以及任选地选自下述的
一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自癸酰肉碱和辛酰肉碱以及任选地选自下述的
一种或多种另外生物标记的一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
[0034] 在另一个实施方案中，提供了用于预测受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以预测受试者是否可能响应治疗过程。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以预测受试者是否可能响应治疗过程。
[0035] 在另外一个实施方案中，提供了监控肥胖症治疗患者中的胰岛素抵抗的方法，其包括：
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲
基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻
酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨
酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手
术后的第一个时间点从受试者中获得；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在第一个时间点后的第二个时间点从受试者中获得；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以监控受试者中的胰岛素抵抗。
分析来自已经历肥胖症治疗手术的受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的
一种或多种生物标记的水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲
基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻
酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨
酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在肥胖症治疗手
术后的第一个时间点从受试者中获得；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在第一个时间点后的第二个时间点从受试者中获得；和
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以监控受试者中的胰岛素抵抗。
[0036] 在一个进一步的实施方案中，提供了用于监控受试者对用于胰岛素抵抗的治疗过程的应答的方法，其包括：
分析来自受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
分析来自受试者的第一种生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：
2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜
碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰
胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚
油酰溶血磷脂酰胆碱，所述第一种样品在第一个时间点从受试者中获得；
就胰岛素抵抗治疗受试者；
分析来自受试者的第二种生物样品，以测定一种或多种生物标记的水平，所述第二种
样品在治疗后的第二个时间点从受试者中获得；
使用一种或多种生物标记的水平的测定水平和基于一种或多种生物标记的参考模型，
以评估用于治疗胰岛素抵抗的治疗的功效。
[0037] 在另外一个实施方案中，提供了鉴定能够调节胰岛素抵抗的试剂的方法，其包括：
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的
水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨
酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶
血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色
氨酸、亚油酰溶血磷脂酰胆碱，和与一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化
试剂和/或代谢产物；
使细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的细胞系，以测定一种或多种生物标记和/或与一种或多种生物
标记有关的途径中一种或多种生化试剂和/或代谢产物的水平，所述第二个时间点是与测
试试剂接触后的时间；
比较在第一个时间点的细胞系中一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物
的水平与在第二个时间点的细胞系中一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物
的水平，以鉴定能够调节胰岛素抵抗的试剂。
分析在第一个时间点来自受试者的细胞系，以测定选自下述的一种或多种生物标记的
水平：2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨
酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶
血磷脂酰胆碱、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色
氨酸、亚油酰溶血磷脂酰胆碱，和与一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化
试剂和/或代谢产物；
使细胞系与测试试剂接触；
分析在第二个时间点的细胞系，以测定一种或多种生物标记和/或与一种或多种生物
标记有关的途径中一种或多种生化试剂和/或代谢产物的水平，所述第二个时间点是与测
试试剂接触后的时间；
比较在第一个时间点的细胞系中一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物
的水平与在第二个时间点的细胞系中一种或多种生物标记和/或生化试剂和/或代谢产物
的水平，以鉴定能够调节胰岛素抵抗的试剂。
[0038] 在一个进一步的实施方案中，提供了治疗胰岛素抵抗受试者的方法，其包括：给受试者施用能够调节选自下述的一种或多种生物标记的水平的治疗剂：2-羟基丁
酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、
二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕
榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰溶血
磷脂酰胆碱，和与一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化试剂和/或代谢产
物。
酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、
二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、棕
榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰溶血
磷脂酰胆碱，和与一种或多种生物标记有关的途径中的一种或多种生化试剂和/或代谢产
物。
[0039] 在另一个实施方案中，提供了将受试者分类为具有正常葡萄糖耐量或具有葡萄糖耐量受损的方法，其包括：
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的参考水平，以便将受
试者分类为具有正常葡萄糖耐量或具有葡萄糖耐量受损。
分析来自受试者的生物样品，以测定选自下述的一种或多种生物标记的水平：2-羟基
丁酸盐、癸酰肉碱、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌
酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰溶血磷脂酰胆碱、
棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸和亚油酰
溶血磷脂酰胆碱，其中测定至少癸酰肉碱或辛酰肉碱的水平；和
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的参考水平，以便将受
试者分类为具有正常葡萄糖耐量或具有葡萄糖耐量受损。
[0040] 附图简述图1A提供了使用基于受试者的预测的葡萄糖处置速率（Rd，消失速率），用于预测受试
者具有胰岛素抵抗的概率的模型的一个例子。图1B提供了用于临床试验的患者鉴定和选
择的一个例子，其中目的群体具有是胰岛素抵抗的至少70％概率。
者具有胰岛素抵抗的概率的模型的一个例子。图1B提供了用于临床试验的患者鉴定和选
择的一个例子，其中目的群体具有是胰岛素抵抗的至少70％概率。
[0041] 图2提供了用于测定胰岛素抵抗的概率的参考曲线的例子。对于几乎所有受试者的示例的预测的Rd值（通过Rd回归模型计算的（即预测的Rd；x轴）指示胰岛素抵抗，其在
这个例子中定义为Rd ≤ 6.0。
这个例子中定义为Rd ≤ 6.0。
[0042] 图3提供了线性回归模型的例子，并且提供了基于测量从一组401个胰岛素抵抗受试者中收集的血浆中的生物标记的实际和预测Rd的关联。
[0043] 图4提供了基于用于生成受试者是胰岛素抵抗的概率的生物标记的一个实施方案的ROC曲线的例子。
[0044] 图5提供了基于本文公开的生物标记在预测的葡萄糖处置（右图）中的改变的例子，这与如通过HI钳夹技术（左图）测量的实际葡萄糖处置一致。C-Mur1，在莫格列他处理
前的基线；D-Mur2，在用莫格列他处理后，过氧化物增殖物激活受体激动剂和胰岛素致敏药
物。
前的基线；D-Mur2，在用莫格列他处理后，过氧化物增殖物激活受体激动剂和胰岛素致敏药
物。
[0045] 图6显示了在肥胖症治疗手术的受试者中预测的Rd，其中手术前是在手术前的基线，并且手术后在肥胖症治疗手术后，重量减轻后。预测的Rd与测量的Rd值一致，并且显
示预测的Rd在基线处低，此时受试者是胰岛素抵抗的，并且预测的Rd在手术后增加，此时
受试者是较少胰岛素抵抗/更多胰岛素敏感性的。
示预测的Rd在基线处低，此时受试者是胰岛素抵抗的，并且预测的Rd在手术后增加，此时
受试者是较少胰岛素抵抗/更多胰岛素敏感性的。
[0046] 图7显示了在基线（A）、在重量减轻前（B）和在重量减轻后（C），在肥胖症治疗手术的患者中的胰岛素敏感性和2HB水平。
[0047] 图8提供了导致2-羟基丁酸盐产生的生物化学途径的一个例子的图示。它提供了从2HB到2-酮丁酸盐（2KB）的生物化学途径和TCA循环的一个例子的图示。它提供了
在2HB、支链α-酮酸和TCA循环之间的关系的图示。
在2HB、支链α-酮酸和TCA循环之间的关系的图示。
[0048] 图9提供了得自代谢产物的总体生物化学谱分析的t检验统计分析的p值的热图图解表示，所述代谢产物从NGT-IS、NGT-IR、IGT和IFG受试者中收集的血浆中测量。列1-5
指定关于每个列出的生物标记的下述比较：1，NGT-IS与NGT-IR比较；2，NGT-IS与IGT比
较；3，NGT-IR与IGT比较；4，NGT-IS与IFG比较；5，IGT与IFG比较（白色，统计上最显著
的（p ≤ 1.0E-16）；淡灰色（1.0E-16 ≤ p ≤ 0.001），深灰色（0.001 ≤ p ≤ 0.01），和
黑色，不显著（p ≥ 0.1））。如所示的，图9A突出显示了有机酸和脂肪酸，并且图9B突出显
示了肉碱和溶血磷脂。如图9A中所示，2-HB对于区分NGT-IS与NGT-IR和NGT-IS与IGT
有用；和对于区分NGT-IS与IGT有用的一群长链脂肪酸例如棕榈酸盐。如图9B中所示，各
种酰基-肉碱和酰基甘油磷酸胆碱对于区分NGT-IR和IGT与NGT-IS有用。
指定关于每个列出的生物标记的下述比较：1，NGT-IS与NGT-IR比较；2，NGT-IS与IGT比
较；3，NGT-IR与IGT比较；4，NGT-IS与IFG比较；5，IGT与IFG比较（白色，统计上最显著
的（p ≤ 1.0E-16）；淡灰色（1.0E-16 ≤ p ≤ 0.001），深灰色（0.001 ≤ p ≤ 0.01），和
黑色，不显著（p ≥ 0.1））。如所示的，图9A突出显示了有机酸和脂肪酸，并且图9B突出显
示了肉碱和溶血磷脂。如图9A中所示，2-HB对于区分NGT-IS与NGT-IR和NGT-IS与IGT
有用；和对于区分NGT-IS与IGT有用的一群长链脂肪酸例如棕榈酸盐。如图9B中所示，各
种酰基-肉碱和酰基甘油磷酸胆碱对于区分NGT-IR和IGT与NGT-IS有用。
[0049] 图10提供了如通过口服葡萄糖耐量测试（OGTT）测量的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的关系的例子的图解表示。
[0050] 图11提供了如通过空腹血浆葡萄糖测试（FPGT）测量的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的关系的例子的图解表示。
[0051] 详述本发明涉及与葡萄糖处置速率和胰岛素抵抗以及相关病症（例如空腹葡萄糖受损、前
驱糖尿病、2型糖尿病等）关联的生物标记；用于诊断胰岛素抵抗和相关病症的方法；测定
对胰岛素抵抗和相关病症的倾向的方法；监控胰岛素抵抗和相关病症的进展/退化的方
法；评估用于治疗胰岛素抵抗和相关病症的的治疗和组合物的功效的方法；就调节胰岛素
抵抗和相关病症的生物标记中的活性筛选组合物的方法；治疗胰岛素抵抗和相关病症的方
法；鉴定用于由胰岛素抵抗疗法治疗的受试者的方法；鉴定用于包括在胰岛素抵抗疗法的
临床试验中的受试者的方法；以及基于胰岛素抵抗和相关病症的生物标记的其他方法。
驱糖尿病、2型糖尿病等）关联的生物标记；用于诊断胰岛素抵抗和相关病症的方法；测定
对胰岛素抵抗和相关病症的倾向的方法；监控胰岛素抵抗和相关病症的进展/退化的方
法；评估用于治疗胰岛素抵抗和相关病症的的治疗和组合物的功效的方法；就调节胰岛素
抵抗和相关病症的生物标记中的活性筛选组合物的方法；治疗胰岛素抵抗和相关病症的方
法；鉴定用于由胰岛素抵抗疗法治疗的受试者的方法；鉴定用于包括在胰岛素抵抗疗法的
临床试验中的受试者的方法；以及基于胰岛素抵抗和相关病症的生物标记的其他方法。
[0052] 用于胰岛素抵抗的目前血液测试对于胰岛素抵抗的早期检测表现差或牵涉大量医学程序。
[0053] 在一个实施方案中，使用代谢组学（metabolomic）分析鉴定可以在简单血液、尿等测试中用于预测胰岛素抵抗的代谢产物组（也称为“实验对象组（panels）”）。 如通过测量
胰岛素抵抗的“黄金标准”――高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术测量的，此类生物标记以类似
于或优于葡萄糖处置速率的关联的水平与胰岛素抵抗关联。
胰岛素抵抗的“黄金标准”――高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术测量的，此类生物标记以类似
于或优于葡萄糖处置速率的关联的水平与胰岛素抵抗关联。
[0054] 执行独立研究，以鉴定当与多项式算法一起使用时使得能够早期检测受试者中的胰岛素抵抗中的改变的一组生物标记。本公开内容的生物标记可以用于提供指示受试者中
的胰岛素抵抗概率的得分（“IR得分”）。该得分可以基于关于生物标记和/或生物标记的
组合在临床上显著改变的参考水平。参考水平可以衍生自算法或由关于葡萄糖耐量受损的
指数计算，并且可以在报道中呈现。IR得分将受试者置于从正常（胰岛素敏感性的）到高的
胰岛素抵抗的范围中和/或可以用于测定受试者具有胰岛素抵抗的概率。疾病进展或缓解
可以通过定期测定和监控IR得分进行监控。对治疗干预的应答可以通过监控IR得分进行
测定。IR得分还可以用于评估药物功效或鉴定待用胰岛素抵抗疗法例如胰岛素致敏物治疗
的受试者，或鉴定用于包括在临床试验中的受试者。
的胰岛素抵抗概率的得分（“IR得分”）。该得分可以基于关于生物标记和/或生物标记的
组合在临床上显著改变的参考水平。参考水平可以衍生自算法或由关于葡萄糖耐量受损的
指数计算，并且可以在报道中呈现。IR得分将受试者置于从正常（胰岛素敏感性的）到高的
胰岛素抵抗的范围中和/或可以用于测定受试者具有胰岛素抵抗的概率。疾病进展或缓解
可以通过定期测定和监控IR得分进行监控。对治疗干预的应答可以通过监控IR得分进行
测定。IR得分还可以用于评估药物功效或鉴定待用胰岛素抵抗疗法例如胰岛素致敏物治疗
的受试者，或鉴定用于包括在临床试验中的受试者。
[0055] 然而，在更详细地描述本发明前，将首先定义下述术语。
[0056] 定义：“生物标记”意指与来自具有第二种表型（例如不具有疾病）的受试者或受试者组的生
物样品比较，在来自具有第一种表型（例如具有疾病）的受试者或受试者组的生物样品中差
异存在的（即增加或减少的）化合物，优选代谢产物。生物标记可以在任何水平差异存在，
但一般以这样的水平存在，所述水平增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少
25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少
65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少
110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％或更多；或一般以这样的水平存在，
所述水平减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、
至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至
少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％（即，不存在）。生物标记优选以统计上显
著的水平差异存在（例如如使用Welch氏T检验或Wilcoxon氏秩和检验测定的，小于0.05
的p值和/或小于0.10的q值）。可替代地，生物标记证实与胰岛素抵抗，或胰岛素抵抗的
特定水平或阶段的关联。可能关联的范围在负（-）1和正（+）1之间。负（-）1的结果意指
完全负相关，并且正（+）1意指完全正相关，并且0意指完全无关。“基本正相关”指生物标
记与病症或临床测量（例如Rd）具有从+0.25到+1.0的关联，而“基本负相关”指与给定病
症或临床测量从-0.25到-1.0的关联。“显著正相关”指生物标记与给定病症或临床测量
（例如Rd）具有从+0.5到+1.0的关联，而“显著负相关”指与给定病症或临床测量从-0.5
到-1.0的与病症的关联。
物样品比较，在来自具有第一种表型（例如具有疾病）的受试者或受试者组的生物样品中差
异存在的（即增加或减少的）化合物，优选代谢产物。生物标记可以在任何水平差异存在，
但一般以这样的水平存在，所述水平增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少
25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少
65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少
110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％或更多；或一般以这样的水平存在，
所述水平减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、
至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至
少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％（即，不存在）。生物标记优选以统计上显
著的水平差异存在（例如如使用Welch氏T检验或Wilcoxon氏秩和检验测定的，小于0.05
的p值和/或小于0.10的q值）。可替代地，生物标记证实与胰岛素抵抗，或胰岛素抵抗的
特定水平或阶段的关联。可能关联的范围在负（-）1和正（+）1之间。负（-）1的结果意指
完全负相关，并且正（+）1意指完全正相关，并且0意指完全无关。“基本正相关”指生物标
记与病症或临床测量（例如Rd）具有从+0.25到+1.0的关联，而“基本负相关”指与给定病
症或临床测量从-0.25到-1.0的关联。“显著正相关”指生物标记与给定病症或临床测量
（例如Rd）具有从+0.5到+1.0的关联，而“显著负相关”指与给定病症或临床测量从-0.5
到-1.0的与病症的关联。
[0057] 一种或多种生物标记的“水平”意指样品中生物标记的绝对或相对量或浓度。
[0058] “样品”或“生物样品”或“样本”意指从受试者中分离的生物材料。生物样品可以含有适合于检测所需生物标记的任何生物材料，并且可以包含来自受试者的细胞和/或非
细胞材料。样品可以从任何合适的生物组织或流体中分离，如例如脂肪组织、主动脉组织、
肝组织、血液、血浆、唾液、血清、脑脊液、囊液（cystic fluid）、渗出物或尿。
细胞材料。样品可以从任何合适的生物组织或流体中分离，如例如脂肪组织、主动脉组织、
肝组织、血液、血浆、唾液、血清、脑脊液、囊液（cystic fluid）、渗出物或尿。
[0060] 生物标记的“参考水平”意指指示特定疾病状态、表型或其缺乏，以及疾病状态、表型或其缺乏的组合的生物标记的水平。生物标记的“阳性”参考水平意指指示特定疾病状态
或表型的水平。生物标记的“阴性”参考水平意指指示特定疾病状态或表型的缺乏的水平。
例如，生物标记的“胰岛素抵抗-阳性参考水平”意指指示受试者中胰岛素抵抗的阳性诊断
的生物标记水平，并且生物标记的“胰岛素抵抗-阴性参考水平”意指指示受试者中胰岛素
抵抗的阴性诊断的生物标记水平。作为另一个例子，生物标记的“胰岛素抵抗-进展-阳性
参考水平”意指指示受试者中胰岛素抵抗的进展的生物标记水平，并且生物标记的“胰岛素
抵抗-退化-阳性参考水平”意指指示胰岛素抵抗的退化的生物标记水平。生物标记的“参
考水平”可以是生物标记的绝对或相对量或浓度，生物标记的存在或不存在，生物标记的量
或浓度的范围，生物标记的最低限度和/或最大限度量或浓度，生物标记的平均量或浓度，
和/或生物标记的中值量或浓度；和另外，生物标记的组合的“参考水平”还可以是2种或
更多生物标记彼此而言的绝对或相对量或浓度的比。“参考水平”还可以是基于从群体中测
定且在合适轴上标绘以产生参考曲线（例如标准概率曲线）的一种或多种生物标记的水平
的“标准曲线参考水平”。关于特定疾病状态、表型或其缺乏的生物标记的合适阳性和阴性
参考水平可以通过测量一个或多个合适受试者中所需生物标记的水平进行测定，并且此类
参考水平可以对受试者的特定群体进行修改（例如参考水平可以是年龄匹配的，从而使得
比较可以在来自特定年龄的受试者的样品中的生物标记水平和关于特定年龄组中的特定
疾病状态、表型或其缺乏的参考水平之间进行）。标准曲线参考水平可以使用统计分析由来
自具有特定疾病状态、表型或其缺乏（例如已知的葡萄糖处置速率）的一组受试者的一组参
考水平进行测定，所述统计分析例如此类生物标记在来自该组的样品中的水平的单变量或
多变量回归分析、逻辑回归分析、线性回归分析等。此类参考水平还可以对用于测量生物样
品中生物标记的水平的特定技术（例如LC-MS、GC-MS、NMR、酶测定等）进行修改，其中生物标
记的水平可以基于使用的具体技术而不同。
或表型的水平。生物标记的“阴性”参考水平意指指示特定疾病状态或表型的缺乏的水平。
例如，生物标记的“胰岛素抵抗-阳性参考水平”意指指示受试者中胰岛素抵抗的阳性诊断
的生物标记水平，并且生物标记的“胰岛素抵抗-阴性参考水平”意指指示受试者中胰岛素
抵抗的阴性诊断的生物标记水平。作为另一个例子，生物标记的“胰岛素抵抗-进展-阳性
参考水平”意指指示受试者中胰岛素抵抗的进展的生物标记水平，并且生物标记的“胰岛素
抵抗-退化-阳性参考水平”意指指示胰岛素抵抗的退化的生物标记水平。生物标记的“参
考水平”可以是生物标记的绝对或相对量或浓度，生物标记的存在或不存在，生物标记的量
或浓度的范围，生物标记的最低限度和/或最大限度量或浓度，生物标记的平均量或浓度，
和/或生物标记的中值量或浓度；和另外，生物标记的组合的“参考水平”还可以是2种或
更多生物标记彼此而言的绝对或相对量或浓度的比。“参考水平”还可以是基于从群体中测
定且在合适轴上标绘以产生参考曲线（例如标准概率曲线）的一种或多种生物标记的水平
的“标准曲线参考水平”。关于特定疾病状态、表型或其缺乏的生物标记的合适阳性和阴性
参考水平可以通过测量一个或多个合适受试者中所需生物标记的水平进行测定，并且此类
参考水平可以对受试者的特定群体进行修改（例如参考水平可以是年龄匹配的，从而使得
比较可以在来自特定年龄的受试者的样品中的生物标记水平和关于特定年龄组中的特定
疾病状态、表型或其缺乏的参考水平之间进行）。标准曲线参考水平可以使用统计分析由来
自具有特定疾病状态、表型或其缺乏（例如已知的葡萄糖处置速率）的一组受试者的一组参
考水平进行测定，所述统计分析例如此类生物标记在来自该组的样品中的水平的单变量或
多变量回归分析、逻辑回归分析、线性回归分析等。此类参考水平还可以对用于测量生物样
品中生物标记的水平的特定技术（例如LC-MS、GC-MS、NMR、酶测定等）进行修改，其中生物标
记的水平可以基于使用的具体技术而不同。
[0061] “非生物标记化合物”意指与来自具有第二种表型（例如不具有第一种疾病）的受试者或受试者组的生物样品比较，在来自具有第一种表型（例如具有第一种疾病）的受试者
或受试者组的生物样品中并非差异存在的化合物。然而，此类非生物标记化合物可以是与
第一种表型（例如具有第一种疾病）或第二种表型（例如不具有第一种疾病）比较，在来自具
有第三种表型（例如具有第二种疾病）的受试者或受试者组的生物样品中的生物标记。
或受试者组的生物样品中并非差异存在的化合物。然而，此类非生物标记化合物可以是与
第一种表型（例如具有第一种疾病）或第二种表型（例如不具有第一种疾病）比较，在来自具
有第三种表型（例如具有第二种疾病）的受试者或受试者组的生物样品中的生物标记。
[0062] “代谢产物”或“小分子”意指存在于细胞中的有机和无机分子。该术语不包括大的高分子，例如大蛋白质（例如具有超过2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、
9,000或10,000的分子量的蛋白质）、大核酸（例如具有超过2,000、3,000、4,000、5,000、
6,000、7,000、8,000、9,000或10,000的分子量的核酸）、或大多糖（例如具有超过2,000、
3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000的分子量的多糖）。细胞的小分
子在细胞质或其他细胞器例如线粒体中在溶液中一般发现是游离的，在其中它们形成中间
产物库，所述中间产物可以进一步代谢或用于生成大分子，称为高分子。术语“小分子”包
括在化学反应中的发信号分子和中间产物，其将衍生自食物的能量转换成可用形式。小分
子的例子包括糖、脂肪酸、氨基酸、核苷酸、在细胞过程期间形成的中间产物、和在细胞内发
现的其他小分子。
9,000或10,000的分子量的蛋白质）、大核酸（例如具有超过2,000、3,000、4,000、5,000、
6,000、7,000、8,000、9,000或10,000的分子量的核酸）、或大多糖（例如具有超过2,000、
3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000的分子量的多糖）。细胞的小分
子在细胞质或其他细胞器例如线粒体中在溶液中一般发现是游离的，在其中它们形成中间
产物库，所述中间产物可以进一步代谢或用于生成大分子，称为高分子。术语“小分子”包
括在化学反应中的发信号分子和中间产物，其将衍生自食物的能量转换成可用形式。小分
子的例子包括糖、脂肪酸、氨基酸、核苷酸、在细胞过程期间形成的中间产物、和在细胞内发
现的其他小分子。
[0063] “代谢谱”或“小分子谱”意指在靶细胞、组织、器官、生物或其部分（例如细胞区室）内的小分子的完全或部分目录。本发明可以包括存在的小分子的数量和/或类型。“小分
子谱”可以使用单一技术或多个不同技术进行测定。
子谱”可以使用单一技术或多个不同技术进行测定。
[0064] “代谢组学”意指给定生物中存在的所有小分子。
[0066] “2型糖尿病”指糖尿病的2个主要类型之一，是其中至少在疾病的早期阶段中胰腺的β细胞产生胰岛素，但机体不能有效使用胰岛素的类型，因为机体的细胞对胰岛素的
作用有抵抗力。在疾病的稍后阶段中，β细胞可能停止产生胰岛素。2型糖尿病也称为胰
岛素抵抗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和成年发作型糖尿病。
作用有抵抗力。在疾病的稍后阶段中，β细胞可能停止产生胰岛素。2型糖尿病也称为胰
岛素抵抗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和成年发作型糖尿病。
[0067] “前驱糖尿病”指一种或多种早期糖尿病相关的状况，包括葡萄糖利用受损、空腹葡萄糖水平异常或受损、葡萄糖耐量受损、葡萄糖敏感性受损和胰岛素抵抗。
[0068] “胰岛素抵抗”指当细胞变得对胰岛素 — 调节葡萄糖摄取到细胞内的激素 —的作用有抵抗力时，或当产生的胰岛素的量不足以维持正常葡萄糖水平时的状况。细胞在
促进葡萄糖从血液转运到肌肉及其他组织中响应胰岛素的作用的能力消失（即，对胰岛素
的敏感性下降）。最后，胰腺产生比正常多得多的胰岛素，并且细胞是持续有抵抗力的。只
要产生足够的胰岛素以克服这种抵抗，血糖水平就保持正常。一旦胰腺不再能够维持，血糖
开始上升，导致糖尿病。胰岛素抵抗范围从正常（胰岛素敏感性的）到胰岛素抵抗的（IR）。
促进葡萄糖从血液转运到肌肉及其他组织中响应胰岛素的作用的能力消失（即，对胰岛素
的敏感性下降）。最后，胰腺产生比正常多得多的胰岛素，并且细胞是持续有抵抗力的。只
要产生足够的胰岛素以克服这种抵抗，血糖水平就保持正常。一旦胰腺不再能够维持，血糖
开始上升，导致糖尿病。胰岛素抵抗范围从正常（胰岛素敏感性的）到胰岛素抵抗的（IR）。
[0069] “胰岛素敏感性”指细胞响应胰岛素的作用调节葡萄糖的摄取和利用的能力。胰岛素敏感性范围从正常（胰岛素敏感性的）到胰岛素抵抗的（IR）。
[0070] “IR得分”是基于使用胰岛素抵抗生物标记（例如连同模型和/或算法）计算的预测葡萄糖处置速率，受试者中胰岛素抵抗的概率的测量，其将允许临床医生确定受试者是
胰岛素抵抗的概率。
胰岛素抵抗的概率。
[0071] “葡萄糖利用”指通过肌肉和脂肪细胞从血液中吸收葡萄糖和利用糖用于细胞代谢。通过胰岛素刺激葡萄糖摄取到细胞内。
[0072] “Rd”指葡萄糖处置速率（葡萄糖消失速率），是用于葡萄糖利用的度量。葡萄糖从血液中消失的速率（处置速率）指示机体响应胰岛素的能力（即，胰岛素敏感性的）。存在测
定Rd的几种方法，并且高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术被视为“黄金标准”方法。在这种技
术中，虽然输注固定量的胰岛素，但血糖通过葡萄糖输注的可变速率的滴定以预定水平“钳
夹”。根本原理是在达到稳态后，通过定义，葡萄糖处置等价于葡萄糖出现。在高胰岛素血
症过程中，葡萄糖处置（Rd）主要通过葡萄糖摄取到骨骼肌内加以解释，并且葡萄糖出现等
于外源葡萄糖输注速率加上肝葡萄糖排出量（HGO）的速率的总和。在测试的末30分钟过程
中葡萄糖输注的速率决定胰岛素敏感性。如果需要高水平的葡萄糖（Rd = 7.5 mg/kg/分钟
或更高），那么患者是胰岛素敏感性的。所需葡萄糖的极低水平（Rd = 4.0 mg/kg/分钟或更
低）指示机体对胰岛素作用是有抵抗力的。在所需葡萄糖的4.0和7.5 mg/kg/分钟之间的
水平（Rd值在4.0 mg/kg/分钟和7.5 mg/kg/分钟之间）不是确定性的，并且暗示对葡萄糖
的敏感性受损，并且受试者可能具有“葡萄糖耐量受损”，这有时可能是胰岛素抵抗的标志。
定Rd的几种方法，并且高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术被视为“黄金标准”方法。在这种技
术中，虽然输注固定量的胰岛素，但血糖通过葡萄糖输注的可变速率的滴定以预定水平“钳
夹”。根本原理是在达到稳态后，通过定义，葡萄糖处置等价于葡萄糖出现。在高胰岛素血
症过程中，葡萄糖处置（Rd）主要通过葡萄糖摄取到骨骼肌内加以解释，并且葡萄糖出现等
于外源葡萄糖输注速率加上肝葡萄糖排出量（HGO）的速率的总和。在测试的末30分钟过程
中葡萄糖输注的速率决定胰岛素敏感性。如果需要高水平的葡萄糖（Rd = 7.5 mg/kg/分钟
或更高），那么患者是胰岛素敏感性的。所需葡萄糖的极低水平（Rd = 4.0 mg/kg/分钟或更
低）指示机体对胰岛素作用是有抵抗力的。在所需葡萄糖的4.0和7.5 mg/kg/分钟之间的
水平（Rd值在4.0 mg/kg/分钟和7.5 mg/kg/分钟之间）不是确定性的，并且暗示对葡萄糖
的敏感性受损，并且受试者可能具有“葡萄糖耐量受损”，这有时可能是胰岛素抵抗的标志。
[0073] “Mffm”和“Mwbm”指计算为在钳夹检查的过去60分钟过程中（稳态）的葡萄糖输注平均速率且表示为毫克/分钟/千克无脂肪物质（ffm）或全身体重（wbm）的葡萄糖处置
速率（M）。具有小于45 umol/min/kg ffm的Mffm的受试者一般视为胰岛素抵抗的。具有
小于5.6 mg/kg/min的Mwbm的受试者一般视为胰岛素抵抗的。
速率（M）。具有小于45 umol/min/kg ffm的Mffm的受试者一般视为胰岛素抵抗的。具有
小于5.6 mg/kg/min的Mwbm的受试者一般视为胰岛素抵抗的。
[0074] “血糖异常”指扰乱的血糖（即，葡萄糖）调节且导致来自促成疾病的任何原因的异常血糖水平。具有高于正常水平的血糖的受试者视为“高血糖的”，而具有低于正常水平的
血糖的受试者视为“低血糖的”。
血糖的受试者视为“低血糖的”。
[0075] “空腹葡萄糖受损（IFG）”和“葡萄糖耐量受损（IGT）”是“前驱糖尿病”的2个临床定义。IFG定义为100-125 mg/dL的空腹血糖浓度。IGT定义为140-199 mg/dL的餐后（进
食后）血糖浓度。已知IFG和IGT不一定检测相同前驱糖尿病群体。在2个群体之间存在
观察到的约60％重叠。空腹血浆葡萄糖水平是推断患者的胰腺功能或胰岛素分泌的更有效
方法，而餐后葡萄糖水平更通常与胰岛素敏感性或抵抗的推断水平相关。已知与IFG比较，
IGT鉴定更大百分率的前驱糖尿病群体。IFG状况与更低的胰岛素分泌相关，而已知IGT状
况与胰岛素抵抗强烈相关。已执行众多研究证实具有正常FPG值的IGT个体处于关于心血
管疾病增加的危险中。具有正常FPG值的患者可以具有异常餐后葡萄糖值，并且通常未意
识到其关于前驱糖尿病、糖尿病和心血管疾病的危险。
食后）血糖浓度。已知IFG和IGT不一定检测相同前驱糖尿病群体。在2个群体之间存在
观察到的约60％重叠。空腹血浆葡萄糖水平是推断患者的胰腺功能或胰岛素分泌的更有效
方法，而餐后葡萄糖水平更通常与胰岛素敏感性或抵抗的推断水平相关。已知与IFG比较，
IGT鉴定更大百分率的前驱糖尿病群体。IFG状况与更低的胰岛素分泌相关，而已知IGT状
况与胰岛素抵抗强烈相关。已执行众多研究证实具有正常FPG值的IGT个体处于关于心血
管疾病增加的危险中。具有正常FPG值的患者可以具有异常餐后葡萄糖值，并且通常未意
识到其关于前驱糖尿病、糖尿病和心血管疾病的危险。
[0076] “空腹血浆葡萄糖（FPG）测试”是在8小时空腹后测量血糖水平的简单测试。根据ADA，100-125 mg/dL的血糖浓度视为IFG，并且限定前驱糖尿病，而≥126 mg/dL限定糖尿
病。如由ADA所述的，FPG是诊断糖尿病和前驱糖尿病的优选测试，这是由于其易于使用、
患者可接受性、更低成本和相对重现性。FPG测试中的弱点是患者在空腹葡萄糖水平改变前
朝向2型糖尿病大大进展。
病。如由ADA所述的，FPG是诊断糖尿病和前驱糖尿病的优选测试，这是由于其易于使用、
患者可接受性、更低成本和相对重现性。FPG测试中的弱点是患者在空腹葡萄糖水平改变前
朝向2型糖尿病大大进展。
[0077] “口服葡萄糖耐量测试（OGTT）”，是葡萄糖的动态测量，它是在75 g葡萄糖饮料的经口摄入后患者的血糖水平的餐后测量。常规测量包括在测试开始时的空腹血样，1小时
时间点血样，和2小时时间点血样。在2小时时间点时患者的血糖浓度限定葡萄糖耐量的
水平：正常葡萄糖耐量（NGT）<140 mg/dL血糖；葡萄糖耐量受损（IGT）= 140-199 mg/dL血
糖；糖尿病≥200 mg/dL血糖。如由ADA所述的，即使已知OGTT在诊断前驱糖尿病和糖尿
病方面是更灵敏和特异的，但它不推荐用于常规临床使用，这是由于其弱重现性和在实践
中执行的困难。
时间点血样，和2小时时间点血样。在2小时时间点时患者的血糖浓度限定葡萄糖耐量的
水平：正常葡萄糖耐量（NGT）<140 mg/dL血糖；葡萄糖耐量受损（IGT）= 140-199 mg/dL血
糖；糖尿病≥200 mg/dL血糖。如由ADA所述的，即使已知OGTT在诊断前驱糖尿病和糖尿
病方面是更灵敏和特异的，但它不推荐用于常规临床使用，这是由于其弱重现性和在实践
中执行的困难。
[0078] “空腹胰岛素测试”测量血浆中循环成熟形式的胰岛素。高胰岛素血症的目前定义是困难的，这是由于胰岛素免疫测定的标准化的缺乏，与胰岛素原形式的交叉反应性，和在
用于测定的分析要求上没有一致性。在测定内的CVs范围为3.7％-39％，并且在测定间的
CVs范围为12％-66％。因此，空腹胰岛素在临床环境下通常不测量，并且局限于研究环境。
用于测定的分析要求上没有一致性。在测定内的CVs范围为3.7％-39％，并且在测定间的
CVs范围为12％-66％。因此，空腹胰岛素在临床环境下通常不测量，并且局限于研究环境。
[0079] “高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术（HI钳夹技术）”在全世界视为用于测量患者中的胰岛素抵抗的“黄金标准”。它在临床环境中执行，要求将2个导管插入患者内，并且患者必
须保持固定高达6小时。HI钳夹技术涉及通过胰岛素输注产生稳态高胰岛素血症，连同平
行葡萄糖输注以便定量维持血糖正常（血液中正常浓度的葡萄糖；也称为血糖量正常）所需
的葡萄糖量。结果是胰岛素依赖性葡萄糖处置速率（Rd）的测量，测量通过肌肉（主要地）和
脂肪组织的葡萄糖的外周摄取。葡萄糖摄取的这个速率通过M注明，其为在稳态条件下通
过胰岛素作用的全身葡萄糖代谢。因此，高M指示高胰岛素敏感性，并且较低的M值指示减
少的胰岛素敏感性，即胰岛素抵抗。HI钳夹技术要求3个受过训练的专业人员以执行该程
序，包括胰岛素和葡萄糖经过2-4小时的同时输注和每5分钟的频繁血液取样用于分析胰
岛素和葡萄糖水平。由于HI钳夹技术所需的高成本、复杂性和时间，这个程序严格局限于
临床研究环境。
须保持固定高达6小时。HI钳夹技术涉及通过胰岛素输注产生稳态高胰岛素血症，连同平
行葡萄糖输注以便定量维持血糖正常（血液中正常浓度的葡萄糖；也称为血糖量正常）所需
的葡萄糖量。结果是胰岛素依赖性葡萄糖处置速率（Rd）的测量，测量通过肌肉（主要地）和
脂肪组织的葡萄糖的外周摄取。葡萄糖摄取的这个速率通过M注明，其为在稳态条件下通
过胰岛素作用的全身葡萄糖代谢。因此，高M指示高胰岛素敏感性，并且较低的M值指示减
少的胰岛素敏感性，即胰岛素抵抗。HI钳夹技术要求3个受过训练的专业人员以执行该程
序，包括胰岛素和葡萄糖经过2-4小时的同时输注和每5分钟的频繁血液取样用于分析胰
岛素和葡萄糖水平。由于HI钳夹技术所需的高成本、复杂性和时间，这个程序严格局限于
临床研究环境。
[0080] “肥胖”指由过量体脂肪限定的慢性状况。正常量的体脂肪（表示为体重的百分率）在女性中是25-30％，并且在男性中是18-23％。具有超过30％体脂肪的女性和具有超过
25％体脂肪的男性视为肥胖的。
25％体脂肪的男性视为肥胖的。
[0081] “体重指数，（或BMI）”指使用个体的高度和重量以估计个体的体脂肪的量的计算。太多的体脂肪（例如肥胖）可以导致疾病和其他健康问题。BMI是研究肥胖的许多临床医生
和研究者的测量选择。BMI使用考虑到个体的高度和重量的数学公式进行计算。BMI等于以
2
千克表示的个人的重量除以平方化的以米表示的高度。（BMI=kg/m）。具有小于19的BMI
的受试者视为体重过轻，而具有19 – 25的BMI的那些视为正常重量，而25 – 29的BMI
一般视为超重，而具有30或更多的BMI的个体一般视为肥胖的。病态肥胖指具有40或更
大的BMI的受试者。
和研究者的测量选择。BMI使用考虑到个体的高度和重量的数学公式进行计算。BMI等于以
2
千克表示的个人的重量除以平方化的以米表示的高度。（BMI=kg/m）。具有小于19的BMI
的受试者视为体重过轻，而具有19 – 25的BMI的那些视为正常重量，而25 – 29的BMI
一般视为超重，而具有30或更多的BMI的个体一般视为肥胖的。病态肥胖指具有40或更
大的BMI的受试者。
[0082] “胰岛素抵抗相关病症”指与胰岛素抵抗的受试者中的相关（例如共病态）或流行增加的疾病、病症或状况。例如，动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心肌缺血、血糖异
常、高血压、代谢综合征、多囊卵巢综合征、神经病、肾病、慢性肾疾病、脂肪肝疾病等。
常、高血压、代谢综合征、多囊卵巢综合征、神经病、肾病、慢性肾疾病、脂肪肝疾病等。
[0083] I. 生物标记本文描述的生物标记使用代谢组学谱分析技术发现。此类代谢组学谱分析技术在下文
所述的实施例以及美国专利号7,005,255和7,329,489以及美国专利7,635,556、美国专利
7,682,783、美国专利7,682,784和美国专利7,550,258中更详细地描述，所有这些专利的
完整内容引入本文作为参考。
所述的实施例以及美国专利号7,005,255和7,329,489以及美国专利7,635,556、美国专利
7,682,783、美国专利7,682,784和美国专利7,550,258中更详细地描述，所有这些专利的
完整内容引入本文作为参考。
[0084] 一般地，代谢谱可以对于来自诊断有状况例如胰岛素抵抗的人受试者以及来自人受试者的一个或多个其他组（例如具有正常葡萄糖耐量的健康对照受试者、具有葡萄糖耐
量受损的受试者、具有胰岛素抵抗的受试者、或具有已知葡萄糖处置速率）的生物样品进行
测定。关于胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关病症的代谢谱随后可以与关于来自受试者的一个
或多个其他组的生物样品的代谢谱比较。比较可以使用模型或算法例如本文描述的那些进
行。与另一个组（例如胰岛素敏感性的健康对照受试者）比较，在来自胰岛素抵抗或具有相
关病症的受试者的样品的代谢谱中差异存在的那些分子，包括以统计上显著的水平差异存
在的那些分子，可以被鉴定为区分这些组的生物标记。
量受损的受试者、具有胰岛素抵抗的受试者、或具有已知葡萄糖处置速率）的生物样品进行
测定。关于胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关病症的代谢谱随后可以与关于来自受试者的一个
或多个其他组的生物样品的代谢谱比较。比较可以使用模型或算法例如本文描述的那些进
行。与另一个组（例如胰岛素敏感性的健康对照受试者）比较，在来自胰岛素抵抗或具有相
关病症的受试者的样品的代谢谱中差异存在的那些分子，包括以统计上显著的水平差异存
在的那些分子，可以被鉴定为区分这些组的生物标记。
[0085] 用于在本文公开的方法中使用的生物标记可以得自与葡萄糖处置、胰岛素抵抗和/或前驱糖尿病有关的生物标记的任何来源。与胰岛素抵抗有关的用于在本文公开的方法
中使用的生物标记包括表4中列出的那些及其子集。在一个实施方案中，生物标记包括与
表4中列出的一种或多种另外的生物标记组合的癸酰肉碱和/或辛酰肉碱，所述另外的生
物标记例如2-羟基丁酸盐、油酸和亚油酰LPC、棕榈酸盐、硬脂酸盐及其组合。用于与本文
公开的那些组合使用的另外生物标记包括于2008年7月17日提交的国际专利申请公开号
WO 2009/014639和美国申请号12/218,980中公开的那些，其整体引入本文作为参考。在一
个方面，生物标记与胰岛素抵抗关联。
中使用的生物标记包括表4中列出的那些及其子集。在一个实施方案中，生物标记包括与
表4中列出的一种或多种另外的生物标记组合的癸酰肉碱和/或辛酰肉碱，所述另外的生
物标记例如2-羟基丁酸盐、油酸和亚油酰LPC、棕榈酸盐、硬脂酸盐及其组合。用于与本文
公开的那些组合使用的另外生物标记包括于2008年7月17日提交的国际专利申请公开号
WO 2009/014639和美国申请号12/218,980中公开的那些，其整体引入本文作为参考。在一
个方面，生物标记与胰岛素抵抗关联。
[0086] 与葡萄糖处置、胰岛素抵抗和相关病症或状况（例如胰岛素敏感性受损、胰岛素抵抗或前驱糖尿病）关联的用于在本文公开的方法中使用的生物标记包括表4中列出的那些
中的一种或多种。此类生物标记允许将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素受损或胰岛素敏
感性的。表4中列出的任何生物标记（单独或组合）可以在本文公开的方法中使用。此外，可
以使用表4中列出的2种或更多生物标记的任何组合；例如，生物标记例如癸酰肉碱或辛酰
肉碱可以与表4中列出的一种或多种另外的生物标记（例如2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨
酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬氨酸、α-谷氨酰-亮
氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸、半胱氨酸、尿酸盐）组合用于公开方法的任何中。在另一个实
施方案中，生物标记例如癸酰肉碱或辛酰肉碱可以与2-羟基丁酸盐组合用于本文公开的
方法的任何中。此外，癸酰肉碱或辛酰肉碱与2-羟基丁酸盐的此类组合可以与表4中列出
的一种或多种另外的生物标记进一步组合用于在本文公开的方法中使用。在一个实施方案
中，用于在公开的方法中使用的生物标记包括2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸
和棕榈酸盐的组合。在另一个实施方案中，用于在公开的方法中使用的生物标记包括2-羟
基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸和硬脂酸盐的组合。此类组合还可以与胰岛素抵抗
的临床测量或预测物组合，例如体重指数、空腹血浆胰岛素或C-肽测量。可以在本文公开
的方法中使用的另外组合的例子包括下文实施例中提供的那些。
中的一种或多种。此类生物标记允许将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素受损或胰岛素敏
感性的。表4中列出的任何生物标记（单独或组合）可以在本文公开的方法中使用。此外，可
以使用表4中列出的2种或更多生物标记的任何组合；例如，生物标记例如癸酰肉碱或辛酰
肉碱可以与表4中列出的一种或多种另外的生物标记（例如2-羟基丁酸盐、3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、亚油酸、亚
麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝氨酸、硬脂酸盐、苏氨
酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬氨酸、α-谷氨酰-亮
氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸、半胱氨酸、尿酸盐）组合用于公开方法的任何中。在另一个实
施方案中，生物标记例如癸酰肉碱或辛酰肉碱可以与2-羟基丁酸盐组合用于本文公开的
方法的任何中。此外，癸酰肉碱或辛酰肉碱与2-羟基丁酸盐的此类组合可以与表4中列出
的一种或多种另外的生物标记进一步组合用于在本文公开的方法中使用。在一个实施方案
中，用于在公开的方法中使用的生物标记包括2-羟基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸
和棕榈酸盐的组合。在另一个实施方案中，用于在公开的方法中使用的生物标记包括2-羟
基丁酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、肌酸和硬脂酸盐的组合。此类组合还可以与胰岛素抵抗
的临床测量或预测物组合，例如体重指数、空腹血浆胰岛素或C-肽测量。可以在本文公开
的方法中使用的另外组合的例子包括下文实施例中提供的那些。
[0087] 在一个实施方案中，用于在区分或帮助区分胰岛素敏感性受损的受试者与不具有胰岛素敏感性受损的受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一种或多种。在
另一个方面，用于在将受试者诊断为胰岛素抵抗中使用的生物标记包括表4中列出的那些
中的一种或多种。在另一个例子中，用于在区分胰岛素抵抗的受试者与并非胰岛素抵抗的
受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一种或多种。在另外一个例子中，用
于在区分胰岛素抵抗的受试者与胰岛素敏感性的受试者中使用的生物标记包括表4中列
出的那些中的一种或多种。在另一个例子中，用于在将受试者分类或帮助将受试者分类为
具有空腹葡萄糖水平受损或葡萄糖耐量受损的受试者中使用的生物标记包括表4中列出
的那些中的一种或多种。在另一个例子中，用于在鉴定进行通过施用胰岛素抵抗治疗学治
疗的受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一种或多种。在另外一个例子
中，用于在鉴定进入临床试验内的受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一
种或多种，所述临床试验针对在治疗胰岛素抵抗或相关状况中的有效性施用测试组合物。
另一个方面，用于在将受试者诊断为胰岛素抵抗中使用的生物标记包括表4中列出的那些
中的一种或多种。在另一个例子中，用于在区分胰岛素抵抗的受试者与并非胰岛素抵抗的
受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一种或多种。在另外一个例子中，用
于在区分胰岛素抵抗的受试者与胰岛素敏感性的受试者中使用的生物标记包括表4中列
出的那些中的一种或多种。在另一个例子中，用于在将受试者分类或帮助将受试者分类为
具有空腹葡萄糖水平受损或葡萄糖耐量受损的受试者中使用的生物标记包括表4中列出
的那些中的一种或多种。在另一个例子中，用于在鉴定进行通过施用胰岛素抵抗治疗学治
疗的受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一种或多种。在另外一个例子
中，用于在鉴定进入临床试验内的受试者中使用的生物标记包括表4中列出的那些中的一
种或多种，所述临床试验针对在治疗胰岛素抵抗或相关状况中的有效性施用测试组合物。
[0088] 用于在本文公开的方法中使用的另外生物标记包括与表4中列出的生物标记有关的代谢产物。此外，此类另外的生物标记在与表4中的生物标记组合中也可以是有用的，
例如作为生物标记和此类另外的生物标记的比。此类代谢产物可以通过给定途径中的接近
而涉及，或在有关途径中或与有关途径相关。与表4中列出的一种或多种生物标记有关的
生物化学途径包括涉及此类生物标记的形成的途径，涉及此类生物标记的降解的途径，和/
或其中涉及生物标记的途径。例如，表4中列出的一种生物标记是2-羟基丁酸盐。用于在
本发明的方法中使用的关于2-羟基丁酸盐的另外生物标记包括2-羟基丁酸盐形成、代谢
或利用中涉及的酶、辅因子、基因等中的任何。例如，来自2-羟基丁酸盐形成途径的潜在生
物标记包括乳酸脱氢酶、羟基丁酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、γ-胱硫醚酶、支链α-酮酸脱氢
酶等。这个途径和有关途径中的底物、中间产物和酶还可以用作用于葡萄糖处置和/或胰
岛素抵抗的生物标记。例如，与2-羟基丁酸盐有关的另外生物标记包括乳酸脱氢酶（LDH）
或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）的激活。在另一个实施方案中，
其中涉及2-羟基丁酸盐的途径是柠檬酸盐途径（TCA途径）。当进入TCA循环内的流量减
少时，一般存在2-羟基丁酸盐的溢流。因此，涉及TCA循环的酶、辅因子、基因等中的任何
还可以是用于葡萄糖处置、胰岛素抵抗和相关病症的生物标记。此外，涉及此类途径的此类
酶、辅因子、基因等与下述生物标记的比也可以在本文公开的方法中使用：3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、癸酰肉碱、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、
亚油酸、亚麻酸、十七酸、辛酰肉碱、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬
氨酸、α-谷氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸盐、半胱氨酸、尿酸盐。
例如作为生物标记和此类另外的生物标记的比。此类代谢产物可以通过给定途径中的接近
而涉及，或在有关途径中或与有关途径相关。与表4中列出的一种或多种生物标记有关的
生物化学途径包括涉及此类生物标记的形成的途径，涉及此类生物标记的降解的途径，和/
或其中涉及生物标记的途径。例如，表4中列出的一种生物标记是2-羟基丁酸盐。用于在
本发明的方法中使用的关于2-羟基丁酸盐的另外生物标记包括2-羟基丁酸盐形成、代谢
或利用中涉及的酶、辅因子、基因等中的任何。例如，来自2-羟基丁酸盐形成途径的潜在生
物标记包括乳酸脱氢酶、羟基丁酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、γ-胱硫醚酶、支链α-酮酸脱氢
酶等。这个途径和有关途径中的底物、中间产物和酶还可以用作用于葡萄糖处置和/或胰
岛素抵抗的生物标记。例如，与2-羟基丁酸盐有关的另外生物标记包括乳酸脱氢酶（LDH）
或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）的激活。在另一个实施方案中，
其中涉及2-羟基丁酸盐的途径是柠檬酸盐途径（TCA途径）。当进入TCA循环内的流量减
少时，一般存在2-羟基丁酸盐的溢流。因此，涉及TCA循环的酶、辅因子、基因等中的任何
还可以是用于葡萄糖处置、胰岛素抵抗和相关病症的生物标记。此外，涉及此类途径的此类
酶、辅因子、基因等与下述生物标记的比也可以在本文公开的方法中使用：3-羟基丁酸盐、
3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、癸酰肉碱、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、
亚油酸、亚麻酸、十七酸、辛酰肉碱、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬
氨酸、α-谷氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸盐、半胱氨酸、尿酸盐。
[0089] 此外，与表4中列出的生物标记有关的代谢产物和途径可以用作用于胰岛素抵抗的另外生物标记的来源。例如，与2-羟基丁酸盐有关的代谢产物和途径还可以是胰岛素抵
抗的生物标记，例如α-酮酸、3-甲基-2-氧代丁酸盐和3-甲基-2-氧代戊酸盐。此外，涉
及支链α-酮酸生物合成、代谢和利用的其他代谢产物和试剂还可以用作胰岛素抵抗或相
关状况的生物标记。
抗的生物标记，例如α-酮酸、3-甲基-2-氧代丁酸盐和3-甲基-2-氧代戊酸盐。此外，涉
及支链α-酮酸生物合成、代谢和利用的其他代谢产物和试剂还可以用作胰岛素抵抗或相
关状况的生物标记。
[0090] 任何数目的生物标记都可以在本文公开的方法中使用。即，公开的方法可以包括一种生物标记、2种或更多生物标记、3种或更多生物标记、4种或更多生物标记、5种或更多
生物标记、6种或更多生物标记、7种或更多生物标记、8种或更多生物标记、9种或更多生物
标记、10种或更多生物标记、15种或更多生物标记等的水平的测定，包括表4中的所有生物
标记的组合。在另一个方面，用于在公开的方法中使用的生物标记数目包括约25种或更少
生物标记、20种或更少、15种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种
或更少、或5种或更少生物标记的水平。在另一个方面，用于在公开的方法中使用的生物标
记数目包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20或25种生物标记的水平。可以在
本文公开的方法的任何中使用的生物标记（和在某些情况下的另外变量）的特定组合的例
子公开于实施例中（例如实施例中论述的模型包括生物标记的特定组合）。生物标记可以连
同或不连同特定模型中存在的另外变量一起使用。
生物标记、6种或更多生物标记、7种或更多生物标记、8种或更多生物标记、9种或更多生物
标记、10种或更多生物标记、15种或更多生物标记等的水平的测定，包括表4中的所有生物
标记的组合。在另一个方面，用于在公开的方法中使用的生物标记数目包括约25种或更少
生物标记、20种或更少、15种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种
或更少、或5种或更少生物标记的水平。在另一个方面，用于在公开的方法中使用的生物标
记数目包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20或25种生物标记的水平。可以在
本文公开的方法的任何中使用的生物标记（和在某些情况下的另外变量）的特定组合的例
子公开于实施例中（例如实施例中论述的模型包括生物标记的特定组合）。生物标记可以连
同或不连同特定模型中存在的另外变量一起使用。
[0091] 本文公开的生物标记还可以用于生成胰岛素抵抗得分（“IR得分”），以预测受试者的葡萄糖处置速率或胰岛素抵抗的概率用于在公开的方法的任何中使用。任何方法或算法
可以基于表4中的生物标记用于生成IR得分用于在本公开内容的方法中使用。此类方法
和算法包括下文实施例中提供的那些，例如实施例3。
可以基于表4中的生物标记用于生成IR得分用于在本公开内容的方法中使用。此类方法
和算法包括下文实施例中提供的那些，例如实施例3。
[0092] 生物标记、实验对象组和算法可以提供大于常规方法的用于检测或预测葡萄糖处置和/或胰岛素抵抗的灵敏度水平，所述常规方法例如口服葡萄糖耐量测试、空腹血浆葡
萄糖测试、血红蛋白A1C（和估计的平均葡萄糖，eAG）、空腹血浆胰岛素、空腹胰岛素原、脂连
蛋白、HOMA-IR等。在某些实施方案中，本文提供的生物标记、实验对象组和算法提供大于
约55％、56％、57％、58％、59％、60％或更大的灵敏度水平。
萄糖测试、血红蛋白A1C（和估计的平均葡萄糖，eAG）、空腹血浆胰岛素、空腹胰岛素原、脂连
蛋白、HOMA-IR等。在某些实施方案中，本文提供的生物标记、实验对象组和算法提供大于
约55％、56％、57％、58％、59％、60％或更大的灵敏度水平。
[0093] 在其他实施方案中，本文公开的生物标记、实验对象组和算法可以提供大于常规方法的用于检测或预测受试者中的葡萄糖处置和/或胰岛素抵抗的特异性水平，所述常规
方法例如经口葡萄糖耐量测试、空腹血浆葡萄糖测试、脂连蛋白等。在某些实施方案中，本
文提供的生物标记、实验对象组和算法提供大于约80％、85％、90％或更大的特异性水平。
方法例如经口葡萄糖耐量测试、空腹血浆葡萄糖测试、脂连蛋白等。在某些实施方案中，本
文提供的生物标记、实验对象组和算法提供大于约80％、85％、90％或更大的特异性水平。
[0094] 此外，使用表中列出的生物标记和模型的本文公开的方法可以与分别状况的临床诊断测量组合使用。与临床诊断（例如口服葡萄糖耐量测试、空腹血浆葡萄糖测试、游离脂
肪酸测量、血红蛋白A1C（和估计的平均葡萄糖，eAG）测量、空腹血浆胰岛素测量、空腹胰岛
素原测量、空腹C-肽测量、葡萄糖敏感性（β细胞指数）测量、脂连蛋白测量、尿酸测量、收
缩和舒张血压测量、甘油三酯测量、甘油三酯/HDL比、胆固醇（HDL、LDL）测量、LDL/HDL比、
腰臀比、年龄、糖尿病（T1D和/或T2D）的家族史、心血管疾病的家族史）的组合可以促进公
开的方法，或证实公开的方法的结果（例如促进或证实诊断、监控进展或退化、和/或测定
对前驱糖尿病的倾向）。
肪酸测量、血红蛋白A1C（和估计的平均葡萄糖，eAG）测量、空腹血浆胰岛素测量、空腹胰岛
素原测量、空腹C-肽测量、葡萄糖敏感性（β细胞指数）测量、脂连蛋白测量、尿酸测量、收
缩和舒张血压测量、甘油三酯测量、甘油三酯/HDL比、胆固醇（HDL、LDL）测量、LDL/HDL比、
腰臀比、年龄、糖尿病（T1D和/或T2D）的家族史、心血管疾病的家族史）的组合可以促进公
开的方法，或证实公开的方法的结果（例如促进或证实诊断、监控进展或退化、和/或测定
对前驱糖尿病的倾向）。
[0095] 任何合适的方法可以用于检测生物样品中的生物标记，以便测定一种或多种生物标记的水平。合适的方法包括层析（例如HPLC、气相层析、液相层析）、质谱法（例
如MS、MS-MS）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、抗体连接、其他免疫化学技术及其组合（例如
LC-MS-MS）。此外，例如通过使用测量与希望测量的一种或多种生物标记水平关联的化合物
（或多种化合物）的水平的测定，可以间接检测一种或多种生物标记的水平。
如MS、MS-MS）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、抗体连接、其他免疫化学技术及其组合（例如
LC-MS-MS）。此外，例如通过使用测量与希望测量的一种或多种生物标记水平关联的化合物
（或多种化合物）的水平的测定，可以间接检测一种或多种生物标记的水平。
[0096] 在某些实施方案中，在样品中生物标记的水平分析或检测前，用于在生物标记的检测中使用的生物样品转换成分析样品。例如，在某些实施方案中，可以执行蛋白质提取，
以在通过例如液相层析（LC）或串联质谱法（MS-MS）或其组合分析前转换样品。在其他实施
方案中，样品可以在分析过程中例如通过串联质谱法进行转换。
以在通过例如液相层析（LC）或串联质谱法（MS-MS）或其组合分析前转换样品。在其他实施
方案中，样品可以在分析过程中例如通过串联质谱法进行转换。
[0097] II. 诊断法本文描述的生物标记可以用于诊断或帮助诊断受试者是否具有疾病或状况，例如胰岛
素抵抗，或具有胰岛素抵抗相关病症（例如血糖异常）。例如，用于在诊断或帮助诊断受试者
是否是胰岛素抵抗中使用的生物标记包括表4那些鉴定的生物标记中的一种或多种。在一
个实施方案中，生物标记包括表4中鉴定的那些中的一种或多种及其组合。表4中列出的
任何生物标记以及表4中列出的生物标记的任何组合可以用于诊断法中。在一个实施方案
中，生物标记包括癸酰肉碱或辛酰肉碱。在另一个例子中，生物标记包括与任何其他生物标
记组合的癸酰肉碱或辛酰肉碱，其它生物标记例如下文列出的那些：2-羟基丁酸盐、3-羟
基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、
亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝氨酸、硬脂
酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬氨酸、α-谷
氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸、半胱氨酸、尿酸盐，包括油酸、亚油酰LPC、2-羟基
丁酸盐、棕榈酸盐、肌酸或其组合。在另一个实施方案中，生物标记的组合包括例如与2-羟
基丁酸盐组合的癸酰肉碱或辛酰肉碱的那些，其与下文鉴定的任何其他生物标记进一步组
合：3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨
酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬
氨酸、α-谷氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸盐、半胱氨酸、尿酸盐。
素抵抗，或具有胰岛素抵抗相关病症（例如血糖异常）。例如，用于在诊断或帮助诊断受试者
是否是胰岛素抵抗中使用的生物标记包括表4那些鉴定的生物标记中的一种或多种。在一
个实施方案中，生物标记包括表4中鉴定的那些中的一种或多种及其组合。表4中列出的
任何生物标记以及表4中列出的生物标记的任何组合可以用于诊断法中。在一个实施方案
中，生物标记包括癸酰肉碱或辛酰肉碱。在另一个例子中，生物标记包括与任何其他生物标
记组合的癸酰肉碱或辛酰肉碱，其它生物标记例如下文列出的那些：2-羟基丁酸盐、3-羟
基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨酸、甘氨酸、
亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝氨酸、硬脂
酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬氨酸、α-谷
氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸、半胱氨酸、尿酸盐，包括油酸、亚油酰LPC、2-羟基
丁酸盐、棕榈酸盐、肌酸或其组合。在另一个实施方案中，生物标记的组合包括例如与2-羟
基丁酸盐组合的癸酰肉碱或辛酰肉碱的那些，其与下文鉴定的任何其他生物标记进一步组
合：3-羟基丁酸盐、3-甲基-2-氧代-丁酸、精氨酸、甜菜碱、肌酸、二十二碳四烯酸、谷氨
酸、甘氨酸、亚油酸、亚麻酸、十七酸、油酸、油酰-LPC、棕榈酸盐、棕榈油酸、棕榈酰-LPC、丝
氨酸、硬脂酸盐、苏氨酸、色氨酸、亚油酰-LPC、1,5-脱水葡萄糖醇、硬脂酰-LPC、谷氨酰缬
氨酸、α-谷氨酰-亮氨酸、十七碳烯酸、α-酮丁酸盐、半胱氨酸、尿酸盐。
[0098] 用于诊断或帮助诊断受试者是否具有疾病或状况、例如胰岛素抵抗或具有胰岛素抵抗相关病症的方法可以使用表4中鉴定的一种或多种生物标记执行。诊断（或帮助诊断）
受试者是否具有疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病的方法包括：（1）分析来自受试
者的生物样品，以测定样品中的表4中列出的胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，
和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性
和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，以便诊断（或帮助诊断）受试者是否是胰岛素抵抗的。
当此类方法用于帮助诊断疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病时，该方法的结果可以
连同在受试者是否具有给定疾病或状况的临床测定中有用的其他方法（或其结果）一起使
用。在受试者是否具有疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病的临床测定中有用的方
法是本领域已知的。例如，在受试者是胰岛素抵抗还是处于胰岛素抵抗的危险中的临床测
定中有用的方法包括例如葡萄糖处置速率（Rd、M-wbm、M-ffm）、体重测量、腰围测量、BMI测
定、腰臀比、甘油三酯测量、胆固醇（HDL、LDL）测量、LDL/HDL比、甘油三酯/HDL比、年龄、糖
尿病（T1D和/或T2D）的家族史、心血管疾病的家族史、肽YY测量、C-肽测量、血红蛋白A1C
测量和估计的平均葡萄糖（eAG）、脂连蛋白测量、空腹血浆葡萄糖测试（例如口服葡萄糖耐
量测试、空腹血浆葡萄糖测试）、游离脂肪酸测量、空腹血浆胰岛素和胰岛素原测量、收缩和
舒张血压测量、尿酸盐测量等。用于受试者是否具有胰岛素抵抗的临床测定的方法包括高
胰岛素正常葡萄糖钳夹技术（HI钳夹技术）。
受试者是否具有疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病的方法包括：（1）分析来自受试
者的生物样品，以测定样品中的表4中列出的胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，
和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性
和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，以便诊断（或帮助诊断）受试者是否是胰岛素抵抗的。
当此类方法用于帮助诊断疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病时，该方法的结果可以
连同在受试者是否具有给定疾病或状况的临床测定中有用的其他方法（或其结果）一起使
用。在受试者是否具有疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病的临床测定中有用的方
法是本领域已知的。例如，在受试者是胰岛素抵抗还是处于胰岛素抵抗的危险中的临床测
定中有用的方法包括例如葡萄糖处置速率（Rd、M-wbm、M-ffm）、体重测量、腰围测量、BMI测
定、腰臀比、甘油三酯测量、胆固醇（HDL、LDL）测量、LDL/HDL比、甘油三酯/HDL比、年龄、糖
尿病（T1D和/或T2D）的家族史、心血管疾病的家族史、肽YY测量、C-肽测量、血红蛋白A1C
测量和估计的平均葡萄糖（eAG）、脂连蛋白测量、空腹血浆葡萄糖测试（例如口服葡萄糖耐
量测试、空腹血浆葡萄糖测试）、游离脂肪酸测量、空腹血浆胰岛素和胰岛素原测量、收缩和
舒张血压测量、尿酸盐测量等。用于受试者是否具有胰岛素抵抗的临床测定的方法包括高
胰岛素正常葡萄糖钳夹技术（HI钳夹技术）。
[0099] 在另一个例子中，关于疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病的生物标记的鉴定允许诊断（或用于帮助诊断）呈现疾病或状况的一种或多种症状的受试者中的此类疾病
或状况。例如，诊断（或帮助诊断）受试者是否具有胰岛素抵抗的方法包括（1）分析来自呈
现胰岛素抵抗的一种或多种症状的受试者的生物样品，以测定样品中选自表4中列出的生
物标记的胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标
记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，
以便诊断（或帮助诊断）受试者是否具有胰岛素抵抗。关于胰岛素抵抗的生物标记还可以
用于将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素敏感性或具有胰岛素敏感性受损。如下文实施例
2中所述，鉴定可以用于将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素敏感性或具有胰岛素敏感性受
损的生物标记。表4中的生物标记可以用于将受试者分类为具有空腹葡萄糖水平受损或葡
萄糖耐量受损或正常葡萄糖耐量（例如实施例12显示基于某些生物标记的水平的测量，将
受试者分类为具有葡萄糖耐量受损或正常葡萄糖耐量）。因此，生物标记可以指示随着葡萄
糖处置速率增加而增加和减少的化合物。通过测定关于每个组（胰岛素抵抗、胰岛素受损、
胰岛素敏感）的生物标记的合适参考水平，可以适当地诊断受试者。这种方法的结果可以与
帮助诊断胰岛素抵抗或相关病症的临床测定的结果组合。
或状况。例如，诊断（或帮助诊断）受试者是否具有胰岛素抵抗的方法包括（1）分析来自呈
现胰岛素抵抗的一种或多种症状的受试者的生物样品，以测定样品中选自表4中列出的生
物标记的胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标
记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，
以便诊断（或帮助诊断）受试者是否具有胰岛素抵抗。关于胰岛素抵抗的生物标记还可以
用于将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素敏感性或具有胰岛素敏感性受损。如下文实施例
2中所述，鉴定可以用于将受试者分类为胰岛素抵抗、胰岛素敏感性或具有胰岛素敏感性受
损的生物标记。表4中的生物标记可以用于将受试者分类为具有空腹葡萄糖水平受损或葡
萄糖耐量受损或正常葡萄糖耐量（例如实施例12显示基于某些生物标记的水平的测量，将
受试者分类为具有葡萄糖耐量受损或正常葡萄糖耐量）。因此，生物标记可以指示随着葡萄
糖处置速率增加而增加和减少的化合物。通过测定关于每个组（胰岛素抵抗、胰岛素受损、
胰岛素敏感）的生物标记的合适参考水平，可以适当地诊断受试者。这种方法的结果可以与
帮助诊断胰岛素抵抗或相关病症的临床测定的结果组合。
[0100] 增加的胰岛素抵抗与如通过HI钳夹技术测量的葡萄糖处置速率（Rd）关联。如下文例示的，执行代谢组学分析，以鉴定与葡萄糖处置速率（Rd）关联的生物标记。这些生物标
记可以在数学模型中使用，以测定受试者的葡萄糖处置速率。个体的胰岛素敏感性可以使
用这种模型进行测定。使用代谢组学分析，发现了可以在简单血液测试中使用的代谢产物
例如表4中提供的那些的实验对象组，以预测如通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术的“黄
金标准”测量的胰岛素抵抗。
记可以在数学模型中使用，以测定受试者的葡萄糖处置速率。个体的胰岛素敏感性可以使
用这种模型进行测定。使用代谢组学分析，发现了可以在简单血液测试中使用的代谢产物
例如表4中提供的那些的实验对象组，以预测如通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术的“黄
金标准”测量的胰岛素抵抗。
[0101] 执行独立研究，以鉴定当与多项式算法一起使用时使得能够早期检测受试者中的胰岛素抵抗中的改变的一组生物标记。在一个方面，本文提供的生物标记可以用于为临床
医生提供指示受试者是胰岛素抵抗的概率的概率得分（“IR得分”）。该得分基于关于生物标
记和/或生物标记的组合在临床上显著改变的参考水平。参考水平可以衍生自算法或由关
于葡萄糖处置受损的指数计算。IR得分将受试者置于从正常（即，胰岛素敏感性的）到胰岛
素抵抗到高度抵抗的胰岛素抵抗范围中。疾病进展或缓解可以通过定期测定和监控IR得
分进行监控。对治疗干预的应答可以通过监控IR得分进行测定。IR得分还可以用于评估
药物功效。
医生提供指示受试者是胰岛素抵抗的概率的概率得分（“IR得分”）。该得分基于关于生物标
记和/或生物标记的组合在临床上显著改变的参考水平。参考水平可以衍生自算法或由关
于葡萄糖处置受损的指数计算。IR得分将受试者置于从正常（即，胰岛素敏感性的）到胰岛
素抵抗到高度抵抗的胰岛素抵抗范围中。疾病进展或缓解可以通过定期测定和监控IR得
分进行监控。对治疗干预的应答可以通过监控IR得分进行测定。IR得分还可以用于评估
药物功效。
[0102] 因此，公开内容还提供了用于测定受试者的胰岛素抵抗得分（IR得分）的方法，其可以使用样品中表4中鉴定的一种或多种生物标记，和（2）比较样品中一种或多种胰岛素
抵抗生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗参考水平，以便测定受试者的胰
岛素抵抗得分执行。该方法可以采用选自表4中列出的那些的任何数目的标记，包括1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10种或更多标记。通过任何方法包括统计法例如回归分析，多个标记可以
与给定状况例如胰岛素抵抗关联。
抵抗生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗参考水平，以便测定受试者的胰
岛素抵抗得分执行。该方法可以采用选自表4中列出的那些的任何数目的标记，包括1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10种或更多标记。通过任何方法包括统计法例如回归分析，多个标记可以
与给定状况例如胰岛素抵抗关联。
[0103] 任何合适的方法可以用于分析生物样品，以便测定样品中一种或多种生物标记的水平。合适的方法包括层析（例如HPLC、气相层析、液相层析）、质谱法（例如MS、MS-MS）、酶
联免疫吸附测定（ELISA）、抗体连接、其他免疫化学技术及其组合。此外，例如通过使用测量
与希望测量的一种或多种生物标记水平关联的化合物（或多种化合物）水平的测定，可以间
接测量一种或多种生物标记的水平。
联免疫吸附测定（ELISA）、抗体连接、其他免疫化学技术及其组合。此外，例如通过使用测量
与希望测量的一种或多种生物标记水平关联的化合物（或多种化合物）水平的测定，可以间
接测量一种或多种生物标记的水平。
[0104] 在测定一种或多种生物标记的水平后，水平可以与疾病或状况参考水平或一种或多种生物标记的参考曲线比较，以测定关于样品中一种或多种生物标记各自的评定
（rating）。评定可以使用任何算法集合，以产生关于受试者的得分例如胰岛素抵抗（IR）得
分。该算法可以考虑到与疾病或状况例如胰岛素抵抗有关的任何因素，包括生物标记的数
目、生物标记与疾病或状况的关联等。
（rating）。评定可以使用任何算法集合，以产生关于受试者的得分例如胰岛素抵抗（IR）得
分。该算法可以考虑到与疾病或状况例如胰岛素抵抗有关的任何因素，包括生物标记的数
目、生物标记与疾病或状况的关联等。
[0105] 在一个例子中，受试者的预测的胰岛素抵抗水平可以用于测定受试者是胰岛素抵抗的概率（即，测定受试者的IR得分）。例如，使用利用表4中列出的一种或多种生物标记生
成的标准化曲线，预测具有胰岛素抵抗水平9的受试者可以具有胰岛素抵抗的10％概率。
可替代地，在另一个例子中，预测具有胰岛素抵抗水平3的受试者可以具有胰岛素抵抗的
90％概率。
成的标准化曲线，预测具有胰岛素抵抗水平9的受试者可以具有胰岛素抵抗的10％概率。
可替代地，在另一个例子中，预测具有胰岛素抵抗水平3的受试者可以具有胰岛素抵抗的
90％概率。
[0106] III. 监控疾病或状况进展/退化本文生物标记的鉴定允许监控受试者中胰岛素抵抗或相关状况的进展/退化。监控受
试者中胰岛素抵抗或相关状况的进展/退化的方法包括（1）分析来自受试者的第一种生物
样品，以测定在第一个时间点从受试者中获得的第一种样品中表4中列出的关于胰岛素抵
抗的一种或多种生物标记及其组合的水平，（2）分析来自受试者的第二种生物样品，以测定
一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在第二个时间点从受试者中获得，和（3）比较
第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记的水平，以
便监控受试者中疾病或状况的进展/退化。该方法的结果指示受试者中胰岛素抵抗的过程
（即，进展或退化，如果任何改变）。
试者中胰岛素抵抗或相关状况的进展/退化的方法包括（1）分析来自受试者的第一种生物
样品，以测定在第一个时间点从受试者中获得的第一种样品中表4中列出的关于胰岛素抵
抗的一种或多种生物标记及其组合的水平，（2）分析来自受试者的第二种生物样品，以测定
一种或多种生物标记的水平，所述第二种样品在第二个时间点从受试者中获得，和（3）比较
第一种样品中一种或多种生物标记的水平与第二种样品中一种或多种生物标记的水平，以
便监控受试者中疾病或状况的进展/退化。该方法的结果指示受试者中胰岛素抵抗的过程
（即，进展或退化，如果任何改变）。
[0107] 在一个实施方案中，该方法的结果可以基于胰岛素抵抗（IR）得分，这是受试者中胰岛素抵抗的概率的表示，并且可以随着时间过去进行监控。通过比较来自第一个时间点
样品的IR得分与来自至少第二个时间点样品的IR得分，可以测定IR的进展或退化。监控
受试者中胰岛素抵抗、前驱糖尿病和/或2型糖尿病的进展/退化的此类方法包括（1）分析
来自受试者的第一种生物样品，以测定关于在第一个时间点从受试者中获得的第一种样品
的IR得分，（2）分析来自受试者的第二种生物样品，以测定第二个IR得分，所述第二种样
品在第二个时间点从受试者中获得，和（3）比较第一种样品中的IR得分与第二种样品中的
IR得分，以便监控受试者中胰岛素抵抗、前驱糖尿病和/或2型糖尿病的进展/退化。从第
一个到第二个时间点在胰岛素抵抗的概率中的增加指示受试者中胰岛素抵抗的进展，而从
第一个到第二个时间点在概率中的减少指示受试者中胰岛素抵抗的退化。
样品的IR得分与来自至少第二个时间点样品的IR得分，可以测定IR的进展或退化。监控
受试者中胰岛素抵抗、前驱糖尿病和/或2型糖尿病的进展/退化的此类方法包括（1）分析
来自受试者的第一种生物样品，以测定关于在第一个时间点从受试者中获得的第一种样品
的IR得分，（2）分析来自受试者的第二种生物样品，以测定第二个IR得分，所述第二种样
品在第二个时间点从受试者中获得，和（3）比较第一种样品中的IR得分与第二种样品中的
IR得分，以便监控受试者中胰岛素抵抗、前驱糖尿病和/或2型糖尿病的进展/退化。从第
一个到第二个时间点在胰岛素抵抗的概率中的增加指示受试者中胰岛素抵抗的进展，而从
第一个到第二个时间点在概率中的减少指示受试者中胰岛素抵抗的退化。
[0108] 使用本发明用于进展监控的生物标记和算法，可以指导或帮助临床医生决定实现预防措施，例如饮食限制、锻炼和/或早期阶段药物治疗。
[0109] IV. 测定对疾病或状况的倾向本文鉴定的生物标记还可以用于测定未显示疾病或状况的任何症状的受试者是否倾
向于发展此类状况，所述疾病或状况例如胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关状况，如例如心肌
梗塞、心肌缺血、冠状动脉疾病、肾病、慢性肾疾病、高血压、葡萄糖耐量受损、动脉粥样硬
化、血脂异常或血糖异常。生物标记可以例如用于测定受试者是否倾向于发展或变得例如
胰岛素抵抗。测定不具有特定疾病或状况（例如胰岛素抵抗受损、胰岛素抵抗或具有胰岛素
抵抗相关状况）的症状的受试者是否倾向于发展特定疾病或状况的此类方法包括：（1）分
析来自受试者的生物样品，以测定样品中表4中列出的一种或多种生物标记的水平，和（2）
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的疾病或状况阳性和/或
疾病或状况阴性参考水平，以便测定受试者是否倾向于发展分别的疾病或状况。例如，关于
胰岛素抵抗的生物标记的鉴定允许测定不具有胰岛素抵抗的症状的受试者是否倾向于发
展胰岛素抵抗。测定不具有胰岛素抵抗的症状的受试者是否倾向于变为胰岛素抵抗的方法
包括：（1）分析来自受试者的生物样品，以测定样品中表4中列出的一种或多种生物标记
的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵
抗-阳性和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，以便测定受试者是否倾向于发展胰岛素抵抗。
该方法的结果可以连同在受试者是否倾向于发展疾病或状况的临床测定中有用的其他方
法（或其结果）一起使用。
向于发展此类状况，所述疾病或状况例如胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关状况，如例如心肌
梗塞、心肌缺血、冠状动脉疾病、肾病、慢性肾疾病、高血压、葡萄糖耐量受损、动脉粥样硬
化、血脂异常或血糖异常。生物标记可以例如用于测定受试者是否倾向于发展或变得例如
胰岛素抵抗。测定不具有特定疾病或状况（例如胰岛素抵抗受损、胰岛素抵抗或具有胰岛素
抵抗相关状况）的症状的受试者是否倾向于发展特定疾病或状况的此类方法包括：（1）分
析来自受试者的生物样品，以测定样品中表4中列出的一种或多种生物标记的水平，和（2）
比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的疾病或状况阳性和/或
疾病或状况阴性参考水平，以便测定受试者是否倾向于发展分别的疾病或状况。例如，关于
胰岛素抵抗的生物标记的鉴定允许测定不具有胰岛素抵抗的症状的受试者是否倾向于发
展胰岛素抵抗。测定不具有胰岛素抵抗的症状的受试者是否倾向于变为胰岛素抵抗的方法
包括：（1）分析来自受试者的生物样品，以测定样品中表4中列出的一种或多种生物标记
的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与一种或多种生物标记的胰岛素抵
抗-阳性和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平，以便测定受试者是否倾向于发展胰岛素抵抗。
该方法的结果可以连同在受试者是否倾向于发展疾病或状况的临床测定中有用的其他方
法（或其结果）一起使用。
[0110] 在测定样品中一种或多种生物标记的水平后，将该水平与疾病或状况-阳性和/或疾病或状况-阴性参考水平比较，以便预测受试者是否倾向于发展疾病或状况，例如胰
岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病。对应于疾病或状况-阳性参考水平在样品中一个或多
个生物标记的水平（例如与参考水平相同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水
平的最低限度和/或最大限度、和/或在参考水平的范围内的水平）指示受试者倾向于发展
疾病或状况。对应于疾病或状况-阴性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例
如与参考水平相同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最
大限度、和/或在参考水平的范围内的水平）指示受试者不倾向于发展疾病或状况。此外，
与疾病或状况-阴性参考水平比较在样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种
或多种生物标记的水平可以指示受试者倾向于发展疾病或状况。与疾病-状况-阳性参考
水平比较在样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平
指示受试者不倾向于发展疾病或状况。
岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病。对应于疾病或状况-阳性参考水平在样品中一个或多
个生物标记的水平（例如与参考水平相同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水
平的最低限度和/或最大限度、和/或在参考水平的范围内的水平）指示受试者倾向于发展
疾病或状况。对应于疾病或状况-阴性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例
如与参考水平相同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最
大限度、和/或在参考水平的范围内的水平）指示受试者不倾向于发展疾病或状况。此外，
与疾病或状况-阴性参考水平比较在样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种
或多种生物标记的水平可以指示受试者倾向于发展疾病或状况。与疾病-状况-阳性参考
水平比较在样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平
指示受试者不倾向于发展疾病或状况。
[0111] 例如，在测定样品中一种或多种生物标记的水平后，将该水平与胰岛素抵抗-阳性和/或胰岛素抵抗-阴性参考水平比较，以便预测受试者是否倾向于发展胰岛素抵抗。对
应于胰岛素抵抗-阳性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例如与参考水平相
同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最大限度、和/或
在参考水平的范围内的水平）指示受试者倾向于发展胰岛素抵抗。对应于胰岛素抵抗-阴
性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例如与参考水平相同、与参考水平基本
上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最大限度、和/或在参考水平的范围内
的水平）指示受试者不倾向于发展胰岛素抵抗。此外，与胰岛素抵抗-阴性参考水平比较在
样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平指示受试者
倾向于发展胰岛素抵抗。与胰岛素抵抗-阳性参考水平比较在样品中差异存在（特别是以
统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平指示受试者不倾向于发展胰岛素抵抗。
应于胰岛素抵抗-阳性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例如与参考水平相
同、与参考水平基本上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最大限度、和/或
在参考水平的范围内的水平）指示受试者倾向于发展胰岛素抵抗。对应于胰岛素抵抗-阴
性参考水平在样品中一个或多个生物标记的水平（例如与参考水平相同、与参考水平基本
上相同、高于和/或低于参考水平的最低限度和/或最大限度、和/或在参考水平的范围内
的水平）指示受试者不倾向于发展胰岛素抵抗。此外，与胰岛素抵抗-阴性参考水平比较在
样品中差异存在（特别是以统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平指示受试者
倾向于发展胰岛素抵抗。与胰岛素抵抗-阳性参考水平比较在样品中差异存在（特别是以
统计上显著的水平）的一种或多种生物标记的水平指示受试者不倾向于发展胰岛素抵抗。
[0112] 此外，还有可能测定对评估不具有疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的受试者是否倾向于发展疾病或状况特异的参考水平。例如，有可能测定用于评
估受试者中发展疾病或状况的不同危险程度（例如低、中、高）的生物标记的参考水平。此类
参考水平可以用于与来自受试者的生物样品中一种或多种生物标记的水平比较。
估受试者中发展疾病或状况的不同危险程度（例如低、中、高）的生物标记的参考水平。此类
参考水平可以用于与来自受试者的生物样品中一种或多种生物标记的水平比较。
[0113] 实施例13举例说明基于某些生物标记的测量预测受试者是否将进展至具有葡萄糖耐量受损或血脂异常。
[0114] V. 监控治疗功效：提供的生物标记还允许评估组合物用于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病
或2型糖尿病的功效。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定还允许评估组合物用于治
疗胰岛素抵抗的功效以及评估2种或更多组合物用于治疗胰岛素抵抗的相对功效。此类评
估可以用于例如功效研究以及用于治疗疾病或状况的组合物的前导选择。此外，此类评估
可以用于监控外科手术和/或生活方式干预对受试者中的胰岛素抵抗的功效。外科手术包
括肥胖症治疗手术，而生活方式干预包括饮食改变或减少、锻炼程序等。
或2型糖尿病的功效。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定还允许评估组合物用于治
疗胰岛素抵抗的功效以及评估2种或更多组合物用于治疗胰岛素抵抗的相对功效。此类评
估可以用于例如功效研究以及用于治疗疾病或状况的组合物的前导选择。此外，此类评估
可以用于监控外科手术和/或生活方式干预对受试者中的胰岛素抵抗的功效。外科手术包
括肥胖症治疗手术，而生活方式干预包括饮食改变或减少、锻炼程序等。
[0115] 因此，在一个此类实施方案中，提供的是评估组合物用于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗或相关状况的功效的方法，其包括：（1）分析来自具有疾病或状况例如胰岛素抵
抗或相关状况且目前或先前用组合物治疗的受试者（或受试者组）的生物样品（或样品组），
以测定选自表4中列出的生物标记的用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和
（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与（a）从受试者中先前获得的生物样品中一种
或多种生物标记的水平，其中先前获得的生物样品得自用组合物治疗前的受试者，（b）一种
或多种生物标记的疾病或状况-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的疾病或状况-阴
性参考水平，（d）一种或多种生物标记的疾病或状况-进展-阳性参考水平，和/或（e）一
种或多种生物标记的疾病或状况-倒退-阳性参考水平。比较的结果指示组合物用于治疗
分别的疾病或状况的功效。
抗或相关状况且目前或先前用组合物治疗的受试者（或受试者组）的生物样品（或样品组），
以测定选自表4中列出的生物标记的用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和
（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与（a）从受试者中先前获得的生物样品中一种
或多种生物标记的水平，其中先前获得的生物样品得自用组合物治疗前的受试者，（b）一种
或多种生物标记的疾病或状况-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的疾病或状况-阴
性参考水平，（d）一种或多种生物标记的疾病或状况-进展-阳性参考水平，和/或（e）一
种或多种生物标记的疾病或状况-倒退-阳性参考水平。比较的结果指示组合物用于治疗
分别的疾病或状况的功效。
[0116] 在另一个实施方案中，评估外科手术对于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗或相关状况的功效的方法，其包括（1）分析来自具有胰岛素抵抗或相关状况且先前已经历外科手
术的受试者（或受试者组）的生物样品（或样品组），以测定选自表4中列出的生物标记的用
于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水
平与（a）从受试者中先前获得的生物样品中一种或多种生物标记的水平，其中先前获得的
生物样品得自经历外科手术前的受试者或在经历外科手术后立即获得，（b）一种或多种生
物标记的胰岛素抵抗-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阴性参考水
平，（d）一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-进展-阳性参考水平，和/或（e）一种或多种
生物标记的胰岛素抵抗-倒退-阳性参考水平。比较的结果指示外科手术对于治疗分别的
疾病或状况的功效。在一个实施方案中，外科手术是胃肠外科手术，例如肥胖症治疗手术。
术的受试者（或受试者组）的生物样品（或样品组），以测定选自表4中列出的生物标记的用
于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水
平与（a）从受试者中先前获得的生物样品中一种或多种生物标记的水平，其中先前获得的
生物样品得自经历外科手术前的受试者或在经历外科手术后立即获得，（b）一种或多种生
物标记的胰岛素抵抗-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阴性参考水
平，（d）一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-进展-阳性参考水平，和/或（e）一种或多种
生物标记的胰岛素抵抗-倒退-阳性参考水平。比较的结果指示外科手术对于治疗分别的
疾病或状况的功效。在一个实施方案中，外科手术是胃肠外科手术，例如肥胖症治疗手术。
[0117] 随着时间过去一种或多种生物标记的水平中的改变（如果存在的话）可以指示受试者中疾病或状况的进展或退化。为了表征受试者中给定疾病或状况的过程，第一种样品
中一种或多种生物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种
和第二种样品中生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的分别的疾病或
状况阳性和/或疾病或状况阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平
随着时间过去增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于疾病
或状况-阳性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阴性参考水平），那么结果指示疾病或
状况的进展。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得
更类似于疾病或状况-阴性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阳性参考水平），那么结
果指示疾病或状况的退化。
中一种或多种生物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种
和第二种样品中生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的分别的疾病或
状况阳性和/或疾病或状况阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平
随着时间过去增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于疾病
或状况-阳性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阴性参考水平），那么结果指示疾病或
状况的进展。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得
更类似于疾病或状况-阴性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阳性参考水平），那么结
果指示疾病或状况的退化。
[0118] 例如，为了表征受试者中胰岛素抵抗的过程，第一种样品中一种或多种生物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样品中生物标
记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或胰岛素抵
抗-阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减
少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平
（或更不类似于胰岛素抵抗-阴性参考水平），那么结果指示胰岛素抵抗进展。如果比较指
示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于胰岛素抵抗-阴
性参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平），那么结果指示胰岛素抵抗退化。
记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或胰岛素抵
抗-阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减
少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平
（或更不类似于胰岛素抵抗-阴性参考水平），那么结果指示胰岛素抵抗进展。如果比较指
示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于胰岛素抵抗-阴
性参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平），那么结果指示胰岛素抵抗退化。
[0119] 第二种样品可以在获得第一种样品后的任何时间段从受试者中获得。在一个方面，第二种样品在第一种样品后，或在组合物施用、外科手术或生活方式干预起始后1、2、3、
4、5、6或更多天获得。在另一个方面，第二种样品在第一种样品后，或在组合物施用、外科手
术或生活方式干预起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周获得。在另一个方面，第二种样
品可以在第一种样品后，或在组合物施用、外科手术或生活方式干预起始后1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、11、12或更多月获得。
4、5、6或更多天获得。在另一个方面，第二种样品在第一种样品后，或在组合物施用、外科手
术或生活方式干预起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周获得。在另一个方面，第二种样
品可以在第一种样品后，或在组合物施用、外科手术或生活方式干预起始后1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、11、12或更多月获得。
[0120] 受试者中疾病或状况例如胰岛素抵抗或前驱糖尿病、2型糖尿病的过程还可以通过下述进行表征：比较第一种样品中一种或多种生物标记的水平、第二种样品中一种或
多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样品中生物标记的水平与疾病或状况-进
展-阳性和/或疾病或状况-退化-阳性参考水平的比较结果。如果比较指示一种或多种
生物标记的水平随着时间过去增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变
得更类似于疾病或状况-进展-阳性参考水平（或更不类似于疾病或状况-退化-阳性参
考水平），那么结果指示疾病或状况进展。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时
间过去增加或减少，以变得更类似于疾病或状况-退化-阳性参考水平（或更不类似于疾病
或状况-进展-阳性参考水平），那么结果指示疾病或状况退化。
多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样品中生物标记的水平与疾病或状况-进
展-阳性和/或疾病或状况-退化-阳性参考水平的比较结果。如果比较指示一种或多种
生物标记的水平随着时间过去增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变
得更类似于疾病或状况-进展-阳性参考水平（或更不类似于疾病或状况-退化-阳性参
考水平），那么结果指示疾病或状况进展。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时
间过去增加或减少，以变得更类似于疾病或状况-退化-阳性参考水平（或更不类似于疾病
或状况-进展-阳性参考水平），那么结果指示疾病或状况退化。
[0121] 与本文描述的其他方法一样，在监控受试者中疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的进展/退化的方法中做出的比较可以使用各种技术执行，包括简单
比较、一种或多种统计分析及其组合。
比较、一种或多种统计分析及其组合。
[0122] 该方法的结果可以连同在受试者中疾病或状况的进展/退化的临床监控中有用的其他方法（或其结果）一起使用。
[0123] 如上文与诊断（或帮助诊断）疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的方法结合描述的，任何合适的方法可以用于分析生物样品，以便测定样品中一种或多
种生物标记的水平。此外，一种或多种生物标记的水平，包括表4中所有生物标记的组合，
或其任何部分，可以测定且用于监控受试者中分别的疾病或状况的进展/退化的方法中。
种生物标记的水平。此外，一种或多种生物标记的水平，包括表4中所有生物标记的组合，
或其任何部分，可以测定且用于监控受试者中分别的疾病或状况的进展/退化的方法中。
[0124] 可以执行此类方法，以监控受试者中疾病或状况发展的过程，例如具有前驱糖尿病的受试者中前驱糖尿病至2型糖尿病的过程，或可以用于不具有疾病或状况的受试者
（例如怀疑倾向于发展疾病或状况的受试者）中，以便监控对疾病或状况的倾向的水平。
（例如怀疑倾向于发展疾病或状况的受试者）中，以便监控对疾病或状况的倾向的水平。
[0125] 来自全世界的临床研究已得到执行，以测试抗糖尿病疗法例如二甲双胍或阿卡波糖是否可以预防前驱糖尿病患者中的糖尿病进展。这些研究已显示此类疗法可以预防糖尿
病发作。根据美国糖尿病预防计划（U.S. Diabetes Prevention Program）（DPP），二甲双胍
使至糖尿病的进展率减少38％，并且生活方式和锻炼干预使至糖尿病的进展率减少56％。
由于此类成功，ADA已修订其2008年糖尿病防治指南（2008 Standards of Medical Care
in Diabetes），以在关于2型糖尿病的预防/延迟的节段中包括下述陈述“：除生活方式建
议之外，二甲双胍可在具有高风险（组合的IFG和IGT加上其他风险因素）的人以及肥胖且
小于60岁的人中考虑”。
病发作。根据美国糖尿病预防计划（U.S. Diabetes Prevention Program）（DPP），二甲双胍
使至糖尿病的进展率减少38％，并且生活方式和锻炼干预使至糖尿病的进展率减少56％。
由于此类成功，ADA已修订其2008年糖尿病防治指南（2008 Standards of Medical Care
in Diabetes），以在关于2型糖尿病的预防/延迟的节段中包括下述陈述“：除生活方式建
议之外，二甲双胍可在具有高风险（组合的IFG和IGT加上其他风险因素）的人以及肥胖且
小于60岁的人中考虑”。
[0126] 制药公司已执行研究，以评估特定类别的药物例如PPAR类别的胰岛素致敏物（例如莫格列他（muraglitozar）是否可以预防糖尿病进展。类似于DPP试验，这些研究中的一
些已显示用于预防糖尿病的极大希望和成功，而其他已暴露如通过目前IR诊断学限定的，
当给予一般前驱糖尿病群体时，与某些抗糖尿病药理学处理相关的一定量的危险。制药公
司需要可以鉴定且分层高危前驱糖尿病的诊断学，因此它们可以更有效和安全地评估其前
驱糖尿病治疗候选物的功效。在某些实施方案中，鉴定为更胰岛素抵抗的受试者更可能响
应胰岛素致敏物组合物。
些已显示用于预防糖尿病的极大希望和成功，而其他已暴露如通过目前IR诊断学限定的，
当给予一般前驱糖尿病群体时，与某些抗糖尿病药理学处理相关的一定量的危险。制药公
司需要可以鉴定且分层高危前驱糖尿病的诊断学，因此它们可以更有效和安全地评估其前
驱糖尿病治疗候选物的功效。在某些实施方案中，鉴定为更胰岛素抵抗的受试者更可能响
应胰岛素致敏物组合物。
[0127] 考虑口服葡萄糖耐量测试（OGTT）程序在临床环境中的稀少，直接测量空腹样品中的胰岛素抵抗的新诊断测试将使得临床医生能够更早鉴定且分层朝向前驱糖尿病和2型
糖尿病的病因学移动的患者。
糖尿病的病因学移动的患者。
[0128] VI. 对治疗的应答者和非应答者的鉴定：提供的生物标记还允许鉴定在其中用于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病
或2型糖尿病的组合物是有效的受试者（即，患者响应治疗）。例如，用于胰岛素抵抗的生物
标记的鉴定还允许评估受试者对用于治疗胰岛素抵抗的组合物的应答，以及评估对用于治
疗胰岛素抵抗的2种或更多组合物的相对患者应答。此类评估可以例如在用于某些受试者
的用于治疗疾病或状况的组合物的选择中，或在进入治疗或临床试验的过程内的受试者选
择中使用。
或2型糖尿病的组合物是有效的受试者（即，患者响应治疗）。例如，用于胰岛素抵抗的生物
标记的鉴定还允许评估受试者对用于治疗胰岛素抵抗的组合物的应答，以及评估对用于治
疗胰岛素抵抗的2种或更多组合物的相对患者应答。此类评估可以例如在用于某些受试者
的用于治疗疾病或状况的组合物的选择中，或在进入治疗或临床试验的过程内的受试者选
择中使用。
[0129] 因此，还提供的是预测患者对用于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的组合物的应答的方法，其包括（1）分析来自具有疾病或状况例如胰岛素抵
抗、前驱糖尿病或2型糖尿病且目前或先前用组合物治疗的受试者（或受试者组）的生物样
品（或样品组），以测定选自表4中列出的生物标记的用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标
记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与（a）从受试者中先前获得的生
物样品中一种或多种生物标记的水平，其中先前获得的生物样品得自用组合物治疗前的受
试者，（b）一种或多种生物标记的疾病或状况-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的
疾病或状况-阴性参考水平，（d）一种或多种生物标记的疾病或状况-进展-阳性参考水
平，和/或（e）一种或多种生物标记的疾病或状况-倒退-阳性参考水平。比较的结果指
示患者对用于治疗分别的疾病或状况的组合物的应答。
抗、前驱糖尿病或2型糖尿病且目前或先前用组合物治疗的受试者（或受试者组）的生物样
品（或样品组），以测定选自表4中列出的生物标记的用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标
记的水平，和（2）比较样品中一种或多种生物标记的水平与（a）从受试者中先前获得的生
物样品中一种或多种生物标记的水平，其中先前获得的生物样品得自用组合物治疗前的受
试者，（b）一种或多种生物标记的疾病或状况-阳性参考水平，（c）一种或多种生物标记的
疾病或状况-阴性参考水平，（d）一种或多种生物标记的疾病或状况-进展-阳性参考水
平，和/或（e）一种或多种生物标记的疾病或状况-倒退-阳性参考水平。比较的结果指
示患者对用于治疗分别的疾病或状况的组合物的应答。
[0130] 随着时间过去一种或多种生物标记的水平中的改变（如果存在的话）可以指示受试者对治疗学的应答。为了表征受试者中给定治疗学的过程，第一种样品中一种或多种生
物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样品中
生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的分别的疾病或状况阳性和/或
疾病或状况阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增
加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于疾病或状况-阳性参
考水平（或更不类似于疾病或状况-阴性参考水平），那么结果指示患者不响应治疗学。如
果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于疾病或
状况-阴性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阳性参考水平），那么结果指示患者响应
治疗学。
物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样品中
生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的分别的疾病或状况阳性和/或
疾病或状况阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增
加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于疾病或状况-阳性参
考水平（或更不类似于疾病或状况-阴性参考水平），那么结果指示患者不响应治疗学。如
果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于疾病或
状况-阴性参考水平（或更不类似于疾病或状况-阳性参考水平），那么结果指示患者响应
治疗学。
[0131] 例如，为了表征对用于胰岛素抵抗的治疗学的患者应答，第一种样品中一种或多种生物标记的水平、第二种样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一种和第二种样
品中生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或
胰岛素抵抗-阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去
增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于胰岛素抵抗-阳性
参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阴性参考水平），那么结果指示不响应治疗学。如果
比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于胰岛素抵
抗-阴性参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平），那么结果指示响应治疗学。
品中生物标记的水平的比较结果可以与一种或多种生物标记的胰岛素抵抗-阳性和/或
胰岛素抵抗-阴性参考水平比较。如果比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去
增加或减少（例如与第一种样品比较在第二种样品中），以变得更类似于胰岛素抵抗-阳性
参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阴性参考水平），那么结果指示不响应治疗学。如果
比较指示一种或多种生物标记的水平随着时间过去增加或减少，以变得更类似于胰岛素抵
抗-阴性参考水平（或更不类似于胰岛素抵抗-阳性参考水平），那么结果指示响应治疗学。
[0132] 第二种样品可以在获得第一种样品后的任何时间段从受试者中获得。在一个方面，第二种样品在第一种样品后1、2、3、4、5、6或更多天获得。在另一个方面，第二种样品在
第一种样品后，或在用组合物处理起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周获得。在另一个
方面，第二种样品可以在第一种样品后，或在用组合物处理起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12或更多月获得。
第一种样品后，或在用组合物处理起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多周获得。在另一个
方面，第二种样品可以在第一种样品后，或在用组合物处理起始后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12或更多月获得。
[0133] 与本文描述的其他方法一样，在测定对用于受试者中疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的治疗学的患者应答的方法中做出的比较可以使用各种技术
执行，包括简单比较、一种或多种统计分析及其组合。
执行，包括简单比较、一种或多种统计分析及其组合。
[0134] 该方法的结果可以连同在测定对用于受试者中疾病或状况的治疗学的患者应答中有用的其他方法（或其结果）一起使用。
[0135] 如上文与诊断（或帮助诊断）疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病或2型糖尿病的方法结合描述的，任何合适的方法都可以用于分析生物样品，以便测定样品中一种或
多种生物标记的水平。此外，一种或多种生物标记的水平，包括表4中所有生物标记的组
合，或其任何部分，可以测定且用于监控受试者中分别的疾病或状况的进展/退化的方法
中。
多种生物标记的水平。此外，一种或多种生物标记的水平，包括表4中所有生物标记的组
合，或其任何部分，可以测定且用于监控受试者中分别的疾病或状况的进展/退化的方法
中。
[0136] 可以执行此类方法，以监控对用于受试者中疾病或状况发展的治疗学的患者应答，例如具有前驱糖尿病的受试者中前驱糖尿病至2型糖尿病的过程，或可以用于不具有
疾病或状况的受试者（例如怀疑倾向于发展疾病或状况的受试者）中，以便监控对疾病或状
况的倾向的水平。
疾病或状况的受试者（例如怀疑倾向于发展疾病或状况的受试者）中，以便监控对疾病或状
况的倾向的水平。
[0137] 制药公司已执行研究，以评估特定类别的药物例如PPARγ类别的胰岛素致敏物是否可以预防糖尿病进展。这些研究中的一些已显示用于预防糖尿病的极大希望和成功，
而其他已暴露如通过目前IR诊断学限定的，当给予一般前驱糖尿病群体时，与某些抗糖尿
病药理学处理相关的一定量的危险。制药公司需要可以鉴定应答者和非应答者的诊断学，
以便分层高危前驱糖尿病，以更有效和安全地评估其前驱糖尿病治疗候选物的功效。区分
对治疗学的非应答和应答患者的新诊断测试将使得制药公司能够鉴定且分层患者，所述患
者可能响应用于可能响应治疗学的某些群组（cohorts）的治疗剂和靶向特异性治疗学。
而其他已暴露如通过目前IR诊断学限定的，当给予一般前驱糖尿病群体时，与某些抗糖尿
病药理学处理相关的一定量的危险。制药公司需要可以鉴定应答者和非应答者的诊断学，
以便分层高危前驱糖尿病，以更有效和安全地评估其前驱糖尿病治疗候选物的功效。区分
对治疗学的非应答和应答患者的新诊断测试将使得制药公司能够鉴定且分层患者，所述患
者可能响应用于可能响应治疗学的某些群组（cohorts）的治疗剂和靶向特异性治疗学。
[0138] VII. 就调节生物标记中的活性筛选组合物的方法本文提供的生物标记还允许就调节与疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病、2型糖
尿病相关的生物标记中的活性筛选组合物，这可以用于治疗疾病或状况。此类方法包括就
调节选自分别表中列出的分别生物标记的一种或多种生物标记的水平中的活性测定测试
化合物。此类筛选测定可以在体外和/或在体内执行，并且可以在测试组合物的存在下，以
对于测定此类生物标记的调节有用的本领域已知的任何形式，例如细胞培养测定、器官培
养测定和体内测定（例如涉及动物模型的测定）。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定
还允许就调节与胰岛素抵抗相关的生物标记中的活性筛选组合物，这可以用于治疗胰岛素
抵抗。筛选对于治疗胰岛素抵抗有用的组合物的方法包括就调节表4中一种或多种生物标
记的水平中的活性测定测试组合物。尽管在这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用
如上所述的一种或多种分别的生物标记，其他疾病和状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病也
可以依照这种方法进行诊断或帮助诊断。
尿病相关的生物标记中的活性筛选组合物，这可以用于治疗疾病或状况。此类方法包括就
调节选自分别表中列出的分别生物标记的一种或多种生物标记的水平中的活性测定测试
化合物。此类筛选测定可以在体外和/或在体内执行，并且可以在测试组合物的存在下，以
对于测定此类生物标记的调节有用的本领域已知的任何形式，例如细胞培养测定、器官培
养测定和体内测定（例如涉及动物模型的测定）。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定
还允许就调节与胰岛素抵抗相关的生物标记中的活性筛选组合物，这可以用于治疗胰岛素
抵抗。筛选对于治疗胰岛素抵抗有用的组合物的方法包括就调节表4中一种或多种生物标
记的水平中的活性测定测试组合物。尽管在这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用
如上所述的一种或多种分别的生物标记，其他疾病和状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病也
可以依照这种方法进行诊断或帮助诊断。
[0139] 用于就调节疾病或状况（例如胰岛素抵抗或相关病症）的一种或多种生物标记中的活性筛选组合物的方法，包括（1）使一种或多种细胞与组合物接触，（2）分析一种或多种
细胞或与细胞相关的生物样品中的至少一部分，以测定选自表4中提供的生物标记的疾病
或状况的一种或多种生物标记的水平；和（3）比较一种或多种生物标记的水平与关于一种
或多种生物标记的预定标准水平，以测定组合物是否调节一种或多种生物标记的水平。在
一个实施方案中，用于就调节胰岛素抵抗的一种或多种生物标记中的活性筛选组合物的方
法包括（1）使一种或多种细胞与组合物接触，（2）分析一种或多种细胞或与细胞相关的生物
样品中的至少一部分，以测定选自表4中提供的生物标记的胰岛素抵抗的一种或多种生物
标记的水平；和（3）比较一种或多种生物标记的水平与关于一种或多种生物标记的预定标
准水平，以测定组合物是否调节一种或多种生物标记的水平。如上所述，细胞可以在体外和
/或体内与组合物接触。关于一种或多种生物标记的预定标准水平可以是在不存在组合物
的情况下在一种或多种细胞中一种或多种生物标记的水平。关于一种或多种生物标记的预
定标准水平还可以是在不与组合物接触的对照细胞中一种或多种生物标记的水平。
细胞或与细胞相关的生物样品中的至少一部分，以测定选自表4中提供的生物标记的疾病
或状况的一种或多种生物标记的水平；和（3）比较一种或多种生物标记的水平与关于一种
或多种生物标记的预定标准水平，以测定组合物是否调节一种或多种生物标记的水平。在
一个实施方案中，用于就调节胰岛素抵抗的一种或多种生物标记中的活性筛选组合物的方
法包括（1）使一种或多种细胞与组合物接触，（2）分析一种或多种细胞或与细胞相关的生物
样品中的至少一部分，以测定选自表4中提供的生物标记的胰岛素抵抗的一种或多种生物
标记的水平；和（3）比较一种或多种生物标记的水平与关于一种或多种生物标记的预定标
准水平，以测定组合物是否调节一种或多种生物标记的水平。如上所述，细胞可以在体外和
/或体内与组合物接触。关于一种或多种生物标记的预定标准水平可以是在不存在组合物
的情况下在一种或多种细胞中一种或多种生物标记的水平。关于一种或多种生物标记的预
定标准水平还可以是在不与组合物接触的对照细胞中一种或多种生物标记的水平。
[0140] 此外，该方法可以进一步包括分析一种或多种细胞或与细胞相关的生物样品中的至少一部分，以测定疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病和2型糖尿病的一种或多种
非生物标记化合物的水平。非生物标记化合物的水平随后可以与一种或多种生物标记化合
物的预定标准水平比较。
非生物标记化合物的水平。非生物标记化合物的水平随后可以与一种或多种生物标记化合
物的预定标准水平比较。
[0141] 任何合适的方法可以用于分析一种或多种细胞或与细胞相关的生物样品中的至少一部分，以便测定一种或多种生物标记的水平（或非生物标记化合物的水平）。合适的方
法包括层析（例如HPLC、气相层析、液相层析）、质谱法（例如MS、MS-MS）、ELISA、抗体连接、其
他免疫化学技术、生物化学或酶促反应或测定、及其组合。此外，例如通过使用测量与希望
测量的一种或多种生物标记（或非生物标记化合物）水平关联的化合物（或多种化合物）水
平的测定，可以间接测量一种或多种生物标记的水平（或非生物标记化合物的水平）。
法包括层析（例如HPLC、气相层析、液相层析）、质谱法（例如MS、MS-MS）、ELISA、抗体连接、其
他免疫化学技术、生物化学或酶促反应或测定、及其组合。此外，例如通过使用测量与希望
测量的一种或多种生物标记（或非生物标记化合物）水平关联的化合物（或多种化合物）水
平的测定，可以间接测量一种或多种生物标记的水平（或非生物标记化合物的水平）。
[0142] VIII. 鉴定潜在药物靶的方法本公开内容还提供了鉴定用于疾病或状况例如胰岛素抵抗和相关状况的潜在药物靶
的方法，其使用表4中列出的生物标记。用于鉴定用于疾病或状况例如胰岛素抵抗和相关
状况的潜在药物靶的方法包括：（1）鉴定选自表4中列出的生物标记的与用于胰岛素抵抗
的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学途径；和（2）鉴定影响一个或多个鉴定
的生物化学途径中的至少一个的试剂（例如酶、辅因子等），所述试剂是用于胰岛素抵抗的
潜在药物靶。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定还允许鉴定用于胰岛素抵抗的潜在
药物靶。用于鉴定用于胰岛素抵抗的潜在药物靶的方法包括（1）鉴定选自表4中与用于胰
岛素抵抗的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学途径；和（2）鉴定影响一个或
多个鉴定的生物化学途径中的至少一个的蛋白质（例如酶），所述蛋白质是用于胰岛素抵抗
的潜在药物靶。尽管在这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用如上所述的一种或多
种分别的生物标记，用于其他疾病和状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病的潜在药物靶也可
以依照这种方法进行鉴定。
的方法，其使用表4中列出的生物标记。用于鉴定用于疾病或状况例如胰岛素抵抗和相关
状况的潜在药物靶的方法包括：（1）鉴定选自表4中列出的生物标记的与用于胰岛素抵抗
的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学途径；和（2）鉴定影响一个或多个鉴定
的生物化学途径中的至少一个的试剂（例如酶、辅因子等），所述试剂是用于胰岛素抵抗的
潜在药物靶。例如，用于胰岛素抵抗的生物标记的鉴定还允许鉴定用于胰岛素抵抗的潜在
药物靶。用于鉴定用于胰岛素抵抗的潜在药物靶的方法包括（1）鉴定选自表4中与用于胰
岛素抵抗的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学途径；和（2）鉴定影响一个或
多个鉴定的生物化学途径中的至少一个的蛋白质（例如酶），所述蛋白质是用于胰岛素抵抗
的潜在药物靶。尽管在这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用如上所述的一种或多
种分别的生物标记，用于其他疾病和状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病的潜在药物靶也可
以依照这种方法进行鉴定。
[0143] 在另一个实施方案中，是鉴定能够调节胰岛素抵抗的生物标记水平的试剂的方法，该方法包括：分析在第一个时间点来自受试者的生物样品，以测定表4中列出的一种或
多种生物标记的水平，使生物样品与测试试剂接触，分析在第二个时间点的生物样品，以测
定一种或多种生物标记的水平，所述第二个时间点是与测试试剂接触后的时间；和比较在
第一个时间点的样品中一种或多种生物标记的水平与在第二个时间点的样品中一种或多
种生物标记的水平，以鉴定能够调节一种或多种生物标记的水平的试剂。
多种生物标记的水平，使生物样品与测试试剂接触，分析在第二个时间点的生物样品，以测
定一种或多种生物标记的水平，所述第二个时间点是与测试试剂接触后的时间；和比较在
第一个时间点的样品中一种或多种生物标记的水平与在第二个时间点的样品中一种或多
种生物标记的水平，以鉴定能够调节一种或多种生物标记的水平的试剂。
[0144] 用于在此类方法中使用的测试试剂包括能够调节样品中生物标记的水平的任何试剂。此类试剂包括但不限于小分子、核酸、多肽、抗体及其组合。核酸试剂包括反义核酸、
双链RNA、干扰RNA、核酶等。此外，测试试剂可以靶向影响本发明的生物标记的途径或包括
此类生物标记的途径中的任何组分。
双链RNA、干扰RNA、核酶等。此外，测试试剂可以靶向影响本发明的生物标记的途径或包括
此类生物标记的途径中的任何组分。
[0145] 在一个实施方案中，与表4中列出的一种或多种生物标记相关的生物化学途径包括涉及此类生物标记的形成的途径，涉及此类生物标记的降解的途径，和/或其中涉及生
物标记的途径。例如，表4中列出的一种生物标记。用于胰岛素抵抗治疗学的潜在靶因此
可以由2-羟基丁酸盐形成、代谢或利用中涉及的酶、辅因子、基因等中的任何鉴定。例如，
在2-羟基丁酸盐形成途径中的潜在靶包括乳酸脱氢酶、羟基丁酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、
γ-胱硫醚酶、支链α-酮酸脱氢酶等。此类潜在靶可以靶向用于表达的任何修饰，例如表
达的增加或减少。这个途径和有关途径中的底物和酶可以是用于治疗干预和药物靶的候选
物。例如，就靶向2-羟基丁酸盐而言，乳酸脱氢酶（LDH）或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链
α-酮酸脱氢酶（BCKDH）活化的抑制可以用作胰岛素抵抗的治疗性处理。在另一个实施方
案中，其中涉及2-羟基丁酸盐的途径是柠檬酸盐途径（TCA途径）。当进入TCA循环内的流
量减少时，一般存在2-羟基丁酸盐的溢流。因此，涉及TCA循环的酶、辅因子、基因等中的
任何还可以是用于能够调节生物标记的水平或用于治疗胰岛素抵抗和相关病症的试剂的
潜在治疗开发的靶。
物标记的途径。例如，表4中列出的一种生物标记。用于胰岛素抵抗治疗学的潜在靶因此
可以由2-羟基丁酸盐形成、代谢或利用中涉及的酶、辅因子、基因等中的任何鉴定。例如，
在2-羟基丁酸盐形成途径中的潜在靶包括乳酸脱氢酶、羟基丁酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、
γ-胱硫醚酶、支链α-酮酸脱氢酶等。此类潜在靶可以靶向用于表达的任何修饰，例如表
达的增加或减少。这个途径和有关途径中的底物和酶可以是用于治疗干预和药物靶的候选
物。例如，就靶向2-羟基丁酸盐而言，乳酸脱氢酶（LDH）或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链
α-酮酸脱氢酶（BCKDH）活化的抑制可以用作胰岛素抵抗的治疗性处理。在另一个实施方
案中，其中涉及2-羟基丁酸盐的途径是柠檬酸盐途径（TCA途径）。当进入TCA循环内的流
量减少时，一般存在2-羟基丁酸盐的溢流。因此，涉及TCA循环的酶、辅因子、基因等中的
任何还可以是用于能够调节生物标记的水平或用于治疗胰岛素抵抗和相关病症的试剂的
潜在治疗开发的靶。
[0146] 此外，与表4中列出的生物标记有关的代谢产物和途径可以用作用于治疗筛选的靶。例如，与2-羟基丁酸盐有关的代谢产物和途径还可以是用于胰岛素抵抗治疗学的靶，
例如α-酮酸、3-甲基-2-氧代丁酸盐和3-甲基-2-氧代戊酸盐。此外，涉及支链α-酮
酸生物合成、代谢和利用的其他代谢产物和试剂还可以用作用于治疗胰岛素抵抗或相关病
症的治疗开发的靶。
例如α-酮酸、3-甲基-2-氧代丁酸盐和3-甲基-2-氧代戊酸盐。此外，涉及支链α-酮
酸生物合成、代谢和利用的其他代谢产物和试剂还可以用作用于治疗胰岛素抵抗或相关病
症的治疗开发的靶。
[0147] 用于鉴定用于疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病和2型糖尿病的潜在药物靶的另一种方法包括：（1）鉴定选自表4列出的生物标记的与用于胰岛素抵抗的一种或多
种生物标记相关的一个或多个生物化学途径，和胰岛素抵抗的一种或多种非生物标记化合
物，和（2）鉴定影响一个或多个鉴定的生物化学途径中的至少一个的蛋白质，所述蛋白质是
用于疾病或状况的潜在药物靶。例如，用于鉴定用于胰岛素抵抗的潜在药物靶的方法包括
（1）鉴定选自表4的与用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学
途径，和胰岛素抵抗的一种或多种非生物标记化合物；和（2）鉴定影响一个或多个鉴定的
生物化学途径中的至少一个的蛋白质，所述蛋白质是用于胰岛素抵抗的潜在药物靶。
种生物标记相关的一个或多个生物化学途径，和胰岛素抵抗的一种或多种非生物标记化合
物，和（2）鉴定影响一个或多个鉴定的生物化学途径中的至少一个的蛋白质，所述蛋白质是
用于疾病或状况的潜在药物靶。例如，用于鉴定用于胰岛素抵抗的潜在药物靶的方法包括
（1）鉴定选自表4的与用于胰岛素抵抗的一种或多种生物标记相关的一个或多个生物化学
途径，和胰岛素抵抗的一种或多种非生物标记化合物；和（2）鉴定影响一个或多个鉴定的
生物化学途径中的至少一个的蛋白质，所述蛋白质是用于胰岛素抵抗的潜在药物靶。
[0148] 鉴定与一种或多种生物标记（或非生物标记化合物）相关的一个或多个生物化学途径（例如生物合成和/或代谢（分解代谢）途径）。在鉴定生物化学途径后，鉴定影响至少
一个途径的一种或多种蛋白质。优选地，鉴定影响超过一个途径的那些蛋白质。
一个途径的一种或多种蛋白质。优选地，鉴定影响超过一个途径的那些蛋白质。
[0149] 一种代谢产物（例如途径中间产物）的积累可以指示代谢产物下游的‘封闭（block）’的存在，并且封闭可以导致下游代谢产物（例如生物合成途径的产物）的低/不存
在的水平。以类似方式，代谢产物的不存在可以指示起因于无活性或无功能的酶或起因于
需要底物以产生产物的生物化学中间产物的不能利用的代谢产物上游途径中的‘封闭’的
存在。可替代地，代谢产物的水平中的增加可以指示产生异常蛋白质的遗传突变，所述异常
蛋白质导致代谢产物的过度生产和/或累积，这随后导致其他相关生物化学途径的改变且
导致通过途径的正常流量的失调；进一步地，生物化学中间代谢产物的积累可以是毒性的
或可以损害用于有关途径的必需中间产物的生产。可能途径之间的关系是目前未知的，并
且这个数据可以揭示此类关系。
在的水平。以类似方式，代谢产物的不存在可以指示起因于无活性或无功能的酶或起因于
需要底物以产生产物的生物化学中间产物的不能利用的代谢产物上游途径中的‘封闭’的
存在。可替代地，代谢产物的水平中的增加可以指示产生异常蛋白质的遗传突变，所述异常
蛋白质导致代谢产物的过度生产和/或累积，这随后导致其他相关生物化学途径的改变且
导致通过途径的正常流量的失调；进一步地，生物化学中间代谢产物的积累可以是毒性的
或可以损害用于有关途径的必需中间产物的生产。可能途径之间的关系是目前未知的，并
且这个数据可以揭示此类关系。
[0150] 鉴定为潜在药物靶的蛋白质随后可以用于鉴定可能是用于治疗特定疾病或状况例如胰岛素抵抗的潜在候选物的组合物，包括用于基因疗法的组合物。
[0151] IX. 治疗的方法在另一个方面，提供了用于治疗疾病或状况例如胰岛素抵抗、前驱糖尿病和2型糖尿
病的方法。该方法一般涉及用有效量的一种或多种生物标记治疗具有疾病或状况例如胰岛
素抵抗、前驱糖尿病和2型糖尿病的受试者，与不具有疾病或状况的健康受试者比较，所述
一种或多种生物标记在具有疾病或状况的受试者中是降低的。可以施用的生物标记可以包
括与不具有那种疾病或状况的受试者比较，在疾病或状况中减少的表4的一种或多种生物
标记。此类生物标记可以基于生物标记化合物的身份（即，化合物名称）进行分离。尽管在
这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用如上所述的一种或多种分别的生物标记，其
他疾病或状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病也可以依照这种方法进行治疗。
病的方法。该方法一般涉及用有效量的一种或多种生物标记治疗具有疾病或状况例如胰岛
素抵抗、前驱糖尿病和2型糖尿病的受试者，与不具有疾病或状况的健康受试者比较，所述
一种或多种生物标记在具有疾病或状况的受试者中是降低的。可以施用的生物标记可以包
括与不具有那种疾病或状况的受试者比较，在疾病或状况中减少的表4的一种或多种生物
标记。此类生物标记可以基于生物标记化合物的身份（即，化合物名称）进行分离。尽管在
这个例子中讨论的是胰岛素抵抗，但通过使用如上所述的一种或多种分别的生物标记，其
他疾病或状况例如前驱糖尿病和2型糖尿病也可以依照这种方法进行治疗。
[0152] X. 使用用于其他疾病或状况的生物标记的方法在另一个方面，用于特定疾病或状况的本文公开的至少一些生物标记还可以是用于其
他疾病或状况的生物标记。例如，认为至少一些胰岛素抵抗生物标记可以在本文描述的方
法中用于其他疾病或状况（例如代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）、高血压、心血管疾病、
非酒精性脂肪性肝炎（NASH））。即，本文就胰岛素抵抗而言描述的方法还可以用于诊断（或
帮助诊断）疾病或状况，例如2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌
病、PCOS、NASH、心肌梗塞、心肌缺血、肾病、慢性肾疾病（ckd）或高血压，监控此类疾病或状
况的进展/退化的方法，评估用于治疗此类疾病或状况的组合物的功效的方法，就在调节
与此类疾病或状况相关的生物标记中的活性筛选组合物的方法，鉴定用于此类疾病和状况
的潜在药物靶的方法，和治疗此类疾病和状况的方法。此类方法可以如本文就胰岛素抵抗
而言描述的进行。
他疾病或状况的生物标记。例如，认为至少一些胰岛素抵抗生物标记可以在本文描述的方
法中用于其他疾病或状况（例如代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）、高血压、心血管疾病、
非酒精性脂肪性肝炎（NASH））。即，本文就胰岛素抵抗而言描述的方法还可以用于诊断（或
帮助诊断）疾病或状况，例如2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌
病、PCOS、NASH、心肌梗塞、心肌缺血、肾病、慢性肾疾病（ckd）或高血压，监控此类疾病或状
况的进展/退化的方法，评估用于治疗此类疾病或状况的组合物的功效的方法，就在调节
与此类疾病或状况相关的生物标记中的活性筛选组合物的方法，鉴定用于此类疾病和状况
的潜在药物靶的方法，和治疗此类疾病和状况的方法。此类方法可以如本文就胰岛素抵抗
而言描述的进行。
[0153] XI. 其他方法还考虑了使用本文讨论的生物标记的其他方法。例如，美国专利号7,005,255；
7,329,489；7,550,258；7,550,260；7,553,616；7,635,556；7,682,782；和7,682,784中描
述的方法可以使用包括本文公开的一种或多种生物标记的小分子谱进行。
实施例
7,329,489；7,550,258；7,550,260；7,553,616；7,635,556；7,682,782；和7,682,784中描
述的方法可以使用包括本文公开的一种或多种生物标记的小分子谱进行。
实施例
[0154] I. 一般方法A. 代谢谱的鉴定
分析每种样品以测定几百种代谢产物的浓度。分析技术例如GC-MS（气相层析-质谱
法）和LC-MS（液相层析-质谱法）用于分析代谢产物。多个等分试样是同时和平行分析的，
并且在合适的质量控制（QC）后，重组衍生自每次分析的信息。每个样品根据数千个特征进
行表征，这最终总计数百个化学种类。使用的技术能够鉴定新和化学上未命名的化合物。
分析每种样品以测定几百种代谢产物的浓度。分析技术例如GC-MS（气相层析-质谱
法）和LC-MS（液相层析-质谱法）用于分析代谢产物。多个等分试样是同时和平行分析的，
并且在合适的质量控制（QC）后，重组衍生自每次分析的信息。每个样品根据数千个特征进
行表征，这最终总计数百个化学种类。使用的技术能够鉴定新和化学上未命名的化合物。
[0155] B. 统计分析：使用几种统计方法分析数据，以鉴定对于区分可限定群体（例如胰岛素抵抗和对照、胰
岛素抵抗和胰岛素敏感性、胰岛素抵抗和2型糖尿病）有用的在可限定群体或亚群（例如与
对照生物样品比较或与胰岛素敏感性患者比较，关于胰岛素抵抗生物样品的生物标记）中
以差异水平存在的分子（已知、命名的代谢产物或未命名的代谢产物）。还鉴定了在可限定
群体或亚群中的其他分子（已知、命名的代谢产物或未命名的代谢产物）。
岛素抵抗和胰岛素敏感性、胰岛素抵抗和2型糖尿病）有用的在可限定群体或亚群（例如与
对照生物样品比较或与胰岛素敏感性患者比较，关于胰岛素抵抗生物样品的生物标记）中
以差异水平存在的分子（已知、命名的代谢产物或未命名的代谢产物）。还鉴定了在可限定
群体或亚群中的其他分子（已知、命名的代谢产物或未命名的代谢产物）。
[0156] 随机森林分析（Random forest analyses）用于将样品分类为组（例如疾病或健康、胰岛素抵抗或正常胰岛素敏感性）。随机森林给出我们可以如何良好地将在新数据集中
的个体分类为每个组的估计，这与t检验形成对比，所述t检验测试关于2个群体的未知平
均值是否不同。随机森林基于实验单位和化合物的连续取样产生一组分类树。随后基于来
自所有分类树的大多数投票分类每个观察。
的个体分类为每个组的估计，这与t检验形成对比，所述t检验测试关于2个群体的未知平
均值是否不同。随机森林基于实验单位和化合物的连续取样产生一组分类树。随后基于来
自所有分类树的大多数投票分类每个观察。
[0157] 使用随机森林回归法和单变量关联/线性回归法执行回归分析，以构建这样的模型，其用于鉴定与疾病或疾病指示剂（例如Rd）相关的生物标记化合物，且随后鉴定根据例
如葡萄糖利用水平用于将个体分类为正常、胰岛素受损或胰岛素抵抗的生物标记化合物。
在这些分析中鉴定用于预测疾病或疾病的测量（例如Rd）和与疾病或疾病的测量（例如Rd）
正或负相关的生物标记化合物。在这些分析中鉴定的所有生物标记化合物是统计上显著的
（p<0.05，q<0.1）。
如葡萄糖利用水平用于将个体分类为正常、胰岛素受损或胰岛素抵抗的生物标记化合物。
在这些分析中鉴定用于预测疾病或疾病的测量（例如Rd）和与疾病或疾病的测量（例如Rd）
正或负相关的生物标记化合物。在这些分析中鉴定的所有生物标记化合物是统计上显著的
（p<0.05，q<0.1）。
[0158] 递归分割使‘独立’变量（Y）与独立（‘预测物’）变量（X）的集合有关，以便揭露 –或简单地理解 –难懂的关系Y=f（X）。用JMP程序（SAS）执行该分析，以生成决策树。数
据“拆分”的统计显著性可以通过计算p值置于更定量的立足点上，这区别相对于随机事件
的拆分的质量。数据每次“拆分”成树的结点或分支的显著性水平计算为p值，这区别相对
于随机事件的拆分的质量。它作为LogWorth给出，所述LogWorth是原始p值的负log10。
据“拆分”的统计显著性可以通过计算p值置于更定量的立足点上，这区别相对于随机事件
的拆分的质量。数据每次“拆分”成树的结点或分支的显著性水平计算为p值，这区别相对
于随机事件的拆分的质量。它作为LogWorth给出，所述LogWorth是原始p值的负log10。
[0160] 实施例2：胰岛素抵抗的生物标记2A：与胰岛素抵抗关联的生物标记的鉴定
发现与胰岛素抵抗的度量葡萄糖处置速率（即，Rd）关联的生物标记。生物标记的起始
实验对象组随后对于靶向测定的开发进行缩小（以测定来自生物样品的生物标记的水平）。
还开发了预测受试者中胰岛素抵抗的算法。
发现与胰岛素抵抗的度量葡萄糖处置速率（即，Rd）关联的生物标记。生物标记的起始
实验对象组随后对于靶向测定的开发进行缩小（以测定来自生物样品的生物标记的水平）。
还开发了预测受试者中胰岛素抵抗的算法。
[0161] 使用几种研究开发与胰岛素抵抗关联的生物标记的起始实验对象组。在第一个研究中，从113个消瘦、肥胖或糖尿病受试者中收集血浆样品，所述受试者已接受用3种不同
的噻唑烷二酮药物（T=曲格列酮，R=罗格列酮，或P=吡格列酮）之一的处理（表1）。在处理
前从受试者中获得的基线样品（S = 基线）充当对照。从每个受试者中获得1 – 3个血浆
样品，其中在基线（所有受试者；A）以及药物处理12周（B）或4周（C）后收集样品（表2）。
在每次抽血后通过高胰岛素正常葡萄糖（HI）钳夹技术在每个受试者中测量葡萄糖处置速
率。收集总共198个血浆样品用于分析。
的噻唑烷二酮药物（T=曲格列酮，R=罗格列酮，或P=吡格列酮）之一的处理（表1）。在处理
前从受试者中获得的基线样品（S = 基线）充当对照。从每个受试者中获得1 – 3个血浆
样品，其中在基线（所有受试者；A）以及药物处理12周（B）或4周（C）后收集样品（表2）。
在每次抽血后通过高胰岛素正常葡萄糖（HI）钳夹技术在每个受试者中测量葡萄糖处置速
率。收集总共198个血浆样品用于分析。
[0162] 表1. 研究1群组的性别和处理
[0163] 表2. 研究1群组的处理和收集时间
[0164] 在第二个研究中，从对于年龄和性别平衡的402个受试者中收集血浆样品。受试者经历HI钳夹技术，以测定每个个体的葡萄糖处置速率（Rd）。基于口服葡萄糖耐量
测试（OGTT）或空腹血浆葡萄糖测试（FPGT），受试者的葡萄糖耐量指定为正常葡萄糖耐量
（NGT）、空腹葡萄糖受损（IFG）或葡萄糖耐量受损（IGT）。群组在表3中描述。
测试（OGTT）或空腹血浆葡萄糖测试（FPGT），受试者的葡萄糖耐量指定为正常葡萄糖耐量
（NGT）、空腹葡萄糖受损（IFG）或葡萄糖耐量受损（IGT）。群组在表3中描述。
[0165] 表3. 群组描述，研究2缩写
Rd：葡萄糖处置速率
NGT：正常葡萄糖耐量（OGTT，<140 mg/dL或< 7.8 mmol/L）
IFG：空腹葡萄糖受损（空腹血浆葡萄糖，100-125 mg/dL或5.6-6.9 mmol/L）
IGT：葡萄糖耐量受损（OGTT，140-199 mg/dL或7.8 – 11.0 mmol/L）。
Rd：葡萄糖处置速率
NGT：正常葡萄糖耐量（OGTT，<140 mg/dL或< 7.8 mmol/L）
IFG：空腹葡萄糖受损（空腹血浆葡萄糖，100-125 mg/dL或5.6-6.9 mmol/L）
IGT：葡萄糖耐量受损（OGTT，140-199 mg/dL或7.8 – 11.0 mmol/L）。
[0166] 通过GC-MS和LC-MS分析来自2个研究的所有样品，以鉴定且定量样品中存在的小分子。在样品中检测到超过400种化合物。
[0167] 执行统计分析，以测定作为生物标记有用的化合物。如图9中举例说明的，鉴定的生物标记在生物化学途径中并且通过区分个体类别（即，NGT-IS、NGT-IR、IGT、IFG）间的显
著性分开。图9突出显示了对于得自代谢产物的总体生物化学谱分析的t检验统计分析的
p 值的热图图解表示中的生物标记获得的生物化学谱，所述代谢产物也从NGT-IS、NGT-IR、
IGT和IFG受试者中收集的血浆中测量。列1-5指定关于每个列出的生物标记的下述比较：
1，NGT-IS与NGT-IR比较；2，NGT-IS与IGT比较；3，NGT-IR与IGT比较；4，NGT-IS与IFG
比较；5，IGT与IFG比较（白色，统计上最显著的（p ≤ 1.0E-16）；淡灰色（1.0E-16 ≤ p ≤
0.001），深灰色（0.001 ≤ p ≤ 0.01），和黑色，不显著（p ≥ 0.1））。例如，2-羟基丁酸盐
和肌酸是用于区分NGT-IS受试者与NGT-IR受试者和NGT-IS受试者与IGT受试者的显著
生物标记。脂肪酸有关的生物标记（即，棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、十七烷酸盐、10-十九
烷酸盐、亚油酸盐、二高亚油酸盐、stearidonate、二十二碳四烯酸盐、二十二碳五烯酸盐、
二十二碳六烯酸盐和十七酸盐）是用于区分NGT-IS受试者与IGT受试者的显著标记。此外，
酰基肉碱（即，酰基肉碱、辛酰肉碱、癸酰肉碱、月桂酰肉碱、肉碱、3-脱氢肉碱、乙酰肉碱、丙
酰肉碱、丁酰肉碱、异丁酰肉碱、异戊酰肉碱、己酰肉碱）、溶血甘油磷脂（包括甘油磷酸胆碱
（GPC）和溶血甘油磷酸胆碱（LPC）；即，1-二十碳三烯酰-甘油磷酸胆碱、2-棕榈酰-甘油
磷酸胆碱、1-十七酰甘油磷酸胆碱、1-硬脂酰甘油磷酸胆碱、1-油酰甘油磷酸胆碱、1-亚油
酰甘油磷酸胆碱和1-十六酰甘油磷酸胆碱）、和N-酰基磷酸乙醇胺（即，1-棕榈酰-甘油磷
酸乙醇胺、1-花生酰-甘油磷酸乙醇胺、1-亚油酰-甘油磷酸乙醇胺、1-油酰-甘油磷酸乙
醇胺）是用于区分NGT-IS受试者与NGT-IR受试者、NGT-IS受试者与IFG受试者、和NGT-IS
受试者与IGT受试者的显著标记。
著性分开。图9突出显示了对于得自代谢产物的总体生物化学谱分析的t检验统计分析的
p 值的热图图解表示中的生物标记获得的生物化学谱，所述代谢产物也从NGT-IS、NGT-IR、
IGT和IFG受试者中收集的血浆中测量。列1-5指定关于每个列出的生物标记的下述比较：
1，NGT-IS与NGT-IR比较；2，NGT-IS与IGT比较；3，NGT-IR与IGT比较；4，NGT-IS与IFG
比较；5，IGT与IFG比较（白色，统计上最显著的（p ≤ 1.0E-16）；淡灰色（1.0E-16 ≤ p ≤
0.001），深灰色（0.001 ≤ p ≤ 0.01），和黑色，不显著（p ≥ 0.1））。例如，2-羟基丁酸盐
和肌酸是用于区分NGT-IS受试者与NGT-IR受试者和NGT-IS受试者与IGT受试者的显著
生物标记。脂肪酸有关的生物标记（即，棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、十七烷酸盐、10-十九
烷酸盐、亚油酸盐、二高亚油酸盐、stearidonate、二十二碳四烯酸盐、二十二碳五烯酸盐、
二十二碳六烯酸盐和十七酸盐）是用于区分NGT-IS受试者与IGT受试者的显著标记。此外，
酰基肉碱（即，酰基肉碱、辛酰肉碱、癸酰肉碱、月桂酰肉碱、肉碱、3-脱氢肉碱、乙酰肉碱、丙
酰肉碱、丁酰肉碱、异丁酰肉碱、异戊酰肉碱、己酰肉碱）、溶血甘油磷脂（包括甘油磷酸胆碱
（GPC）和溶血甘油磷酸胆碱（LPC）；即，1-二十碳三烯酰-甘油磷酸胆碱、2-棕榈酰-甘油
磷酸胆碱、1-十七酰甘油磷酸胆碱、1-硬脂酰甘油磷酸胆碱、1-油酰甘油磷酸胆碱、1-亚油
酰甘油磷酸胆碱和1-十六酰甘油磷酸胆碱）、和N-酰基磷酸乙醇胺（即，1-棕榈酰-甘油磷
酸乙醇胺、1-花生酰-甘油磷酸乙醇胺、1-亚油酰-甘油磷酸乙醇胺、1-油酰-甘油磷酸乙
醇胺）是用于区分NGT-IS受试者与NGT-IR受试者、NGT-IS受试者与IFG受试者、和NGT-IS
受试者与IGT受试者的显著标记。
[0168] 线性回归用于使个别化合物的基线水平与葡萄糖处置速率（Rd）关联，如通过关于每个个体的正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术测量的。这种分析随后为随机森林分析，以鉴定
对于Rd建模最有用的变量。进一步地，生物标记的起始实验对象组对于用于检测某些生物
标记的水平的靶向测定的开发向下缩小。如下表4中列出的，如通过HI钳夹技术测量的，发
现了与胰岛素敏感性的指示剂关联的生物标记（即，葡萄糖处置速率（Rd）、Mffm或Mwbm）。
对于Rd建模最有用的变量。进一步地，生物标记的起始实验对象组对于用于检测某些生物
标记的水平的靶向测定的开发向下缩小。如下表4中列出的，如通过HI钳夹技术测量的，发
现了与胰岛素敏感性的指示剂关联的生物标记（即，葡萄糖处置速率（Rd）、Mffm或Mwbm）。
[0169] 表4. 胰岛素抵抗生物标记1
参见http://www.hmdb.ca。
参见http://www.hmdb.ca。
[0170] 2B：用于胰岛素抵抗的生物标记的评估和模型的开发为了评估鉴定的生物标记，从401个空腹受试者中收集血浆样品，并且分别在表4和
6中描述的IR标记和模型用于预测个体的葡萄糖处置速率，且用于预测受试者是胰岛素敏
感性还是胰岛素抵抗的。预测的葡萄糖处置速率（Rd）随后用于根据其葡萄糖耐量将个体
分类为具有正常葡萄糖耐量（NGT）、葡萄糖耐量受损（IGT）或2型糖尿病（T2D）。群组在表
5中描述。
6中描述的IR标记和模型用于预测个体的葡萄糖处置速率，且用于预测受试者是胰岛素敏
感性还是胰岛素抵抗的。预测的葡萄糖处置速率（Rd）随后用于根据其葡萄糖耐量将个体
分类为具有正常葡萄糖耐量（NGT）、葡萄糖耐量受损（IGT）或2型糖尿病（T2D）。群组在表
5中描述。
[0171] 表5. 群组描述缩写：IFG：空腹葡萄糖受损；IGT：葡萄糖耐量受损；NGT-IR：正常葡萄糖耐量-胰岛素
抵抗的；NGT-IS：正常葡萄糖耐量-胰岛素敏感性的；BMI：体重指数；Rd：葡萄糖处置速率；
SD：标准差。
抵抗的；NGT-IS：正常葡萄糖耐量-胰岛素敏感性的；BMI：体重指数；Rd：葡萄糖处置速率；
SD：标准差。
[0172] 使用表4中列出的生物标记1-25，使用如下所述的2种不同但相似的策略生成模型。第一种方法使用变量选择策略，其中3个核心变量保持恒定并且其他变量一个一个地
加入。在第二种方法中，使用4中列出的生物标记1-25生成所有可能的模型。在2种方法
中，测试每个模型以评估变量选择对诊断参数的影响。
加入。在第二种方法中，使用4中列出的生物标记1-25生成所有可能的模型。在2种方法
中，测试每个模型以评估变量选择对诊断参数的影响。
[0173] 第一种策略使用变量/模型选择策略，其使用多重线性回归（MLR）分析中的核心变量。数据集由401个样品组成，并且使用的结果变量是葡萄糖处置速率的平方根
（SQRTRd）。这个策略基于3个变量的核心和根据交叉验证的性能测量（R-平方、灵敏度、特
异性）加进的变量。
（SQRTRd）。这个策略基于3个变量的核心和根据交叉验证的性能测量（R-平方、灵敏度、特
异性）加进的变量。
[0174] 使用包括体重指数（BMI）、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱和肌酸的各种组合变量的核心，下述化合物中的一个或多个可以以可比较的R-平方、灵敏度和特异性加
入模型中：
亚油酸；
二十二碳四烯酸；
甘氨酸；
十七酸；
亚麻酸；
棕榈酸盐
色氨酸；
油酸；
3-甲基-2-氧代-丁酸；
硬脂酸盐。
入模型中：
亚油酸；
二十二碳四烯酸；
甘氨酸；
十七酸；
亚麻酸；
棕榈酸盐
色氨酸；
油酸；
3-甲基-2-氧代-丁酸；
硬脂酸盐。
[0175] 第二种策略使用变量/模型选择策略，其使用多重线性回归（MLR）分析中的所有可能变量。这个策略还使用来自关于数据集的401个受试者的样品和葡萄糖处置速率的平
方根（SQRTRd）作为结果变量。此外，该分析采用体重指数（BMI）的预测物变量加上开发为
测量25种生物标记化合物的25个LC靶向测定，以构建具有5和6个变量的最佳的10,000
个可能MLR模型。在鉴定起始10,000个模型后，选择具有小于或等于0.05（≤ 0.05）的
所有个别p值的模型。
方根（SQRTRd）作为结果变量。此外，该分析采用体重指数（BMI）的预测物变量加上开发为
测量25种生物标记化合物的25个LC靶向测定，以构建具有5和6个变量的最佳的10,000
个可能MLR模型。在鉴定起始10,000个模型后，选择具有小于或等于0.05（≤ 0.05）的
所有个别p值的模型。
[0176] 用5,000个可能的多重线性回归模型的建模产生具有5个变量的总共1,502个模型和具有6个变量的862个模型，其中下述6个模型是占优势的：
1. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐、棕榈油酸（在5,000个模
型中的出现或n = 332）
2. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、亚油酸（在5,000个模型中
的n = 142）
3. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、甘氨酸（在5,000个模型中
的n = 80）
4. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、硬脂酸盐（在5,000个模型
中的n = 54）
5. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、3.甲基.2.氧代.丁酸、亚油酸（在
5,000个模型中的n = 79）
6. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、3.甲基.2.氧代.丁酸、二十二碳四
烯酸（在5,000个模型中的n = 51）
由BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸和棕榈酸盐或硬脂酸盐（表6）组
成的最佳6变量模型中的2个显示在整个研究群体（n=401）或处于危险中的群体（n=275）
中的相似测试性能特征。“处于危险中的”群体是基于关于具有胰岛素抵抗的人鉴定的ADA
指导，视为处于具有胰岛素抵抗的危险中的研究群体亚集。逻辑回归建模相对于包括棕榈
酸盐的模型优选包括硬脂酸盐的6变量模型。
1. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐、棕榈油酸（在5,000个模
型中的出现或n = 332）
2. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、亚油酸（在5,000个模型中
的n = 142）
3. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、甘氨酸（在5,000个模型中
的n = 80）
4. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、苏氨酸、硬脂酸盐（在5,000个模型
中的n = 54）
5. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、3.甲基.2.氧代.丁酸、亚油酸（在
5,000个模型中的n = 79）
6. BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、3.甲基.2.氧代.丁酸、二十二碳四
烯酸（在5,000个模型中的n = 51）
由BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸和棕榈酸盐或硬脂酸盐（表6）组
成的最佳6变量模型中的2个显示在整个研究群体（n=401）或处于危险中的群体（n=275）
中的相似测试性能特征。“处于危险中的”群体是基于关于具有胰岛素抵抗的人鉴定的ADA
指导，视为处于具有胰岛素抵抗的危险中的研究群体亚集。逻辑回归建模相对于包括棕榈
酸盐的模型优选包括硬脂酸盐的6变量模型。
[0177] 表6. Rd回归模型（截断6）整体（n=401）与处于危险中（n=275）比较
[0178] 表6中的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）值得自数据集，但它们可以不同，因为它们依赖于疾病的流行。这对于测试前优势值是真实的。6.5的DLR+意指与在IS受
试者中比较，阳性测试在IR受试者中更可能是6.5倍。此外，显示测试后的优势从测试前
优势增加多少。测试前优势是在获得诊断测试前受试者是IR的优势。测试后优势是在诊
断测试后受试者是IR的优势。DLR-计算为（1-灵敏度）/特异性。0.4的值意指与在IS受
试者中比较，阴性测试在IR受试者中可能性为2.5倍低。类似地计算测试后IR优势。最
后，优势比可以计算为DLR+/DLR-（6.5/0.4=16.25），并且它意指IR优势相比于阴性测试对
于阳性测试为16倍大。
试者中比较，阳性测试在IR受试者中更可能是6.5倍。此外，显示测试后的优势从测试前
优势增加多少。测试前优势是在获得诊断测试前受试者是IR的优势。测试后优势是在诊
断测试后受试者是IR的优势。DLR-计算为（1-灵敏度）/特异性。0.4的值意指与在IS受
试者中比较，阴性测试在IR受试者中可能性为2.5倍低。类似地计算测试后IR优势。最
后，优势比可以计算为DLR+/DLR-（6.5/0.4=16.25），并且它意指IR优势相比于阴性测试对
于阳性测试为16倍大。
[0179] 为了预测基于表4中的生物标记1-25的葡萄糖处置（Rd），使用具有Rd的平方根作为独立变量和6个独立变量包括BMI的值的回归模型。使用在具有401个观察的不同数
据集上的正向选择模型构建回归模型。
据集上的正向选择模型构建回归模型。
[0180] 通过将来自数据集的6个变量测量的值代入回归方程内获得预测。因为预测的值是Rd的平方根，所以预测的值随后求平方。图3提供了基于测量在从401个胰岛素抵抗受
试者的组收集的血浆中的生物标记的实际葡萄糖处置（Rd）和预测Rd的关联的例子。
试者的组收集的血浆中的生物标记的实际葡萄糖处置（Rd）和预测Rd的关联的例子。
[0181] 2C： 模型变异开发了含或不含BMI或C-肽的其他模型，这暗示C-肽可以替换模型中的BMI（参见与
模型4比较的模型1）。4个模型如下：
（#1）BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸、棕榈酸盐（原始模型）
（#2）2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸、棕榈酸盐（不含BMI的模型 #1）
（#3）BMI、C-肽、2-羟基丁酸盐、亚油酰 GPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐（#1加上空腹C-肽）
（#4）C-肽、2-羟基丁酸盐、亚油酰 GPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐（不含BMI但含C-肽的
#1）。
模型4比较的模型1）。4个模型如下：
（#1）BMI、2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸、棕榈酸盐（原始模型）
（#2）2-羟基丁酸盐、亚油酰-LPC、癸酰-肉碱、肌酸、棕榈酸盐（不含BMI的模型 #1）
（#3）BMI、C-肽、2-羟基丁酸盐、亚油酰 GPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐（#1加上空腹C-肽）
（#4）C-肽、2-羟基丁酸盐、亚油酰 GPC、癸酰-肉碱、棕榈酸盐（不含BMI但含C-肽的
#1）。
[0182] 每个模型的结果显示于下表中。在每个表中，关于胰岛素抵抗的Rd截断是改变的。最广泛使用和公认的截断是6.0的Rd（表8中的截断6），其中具有Rd>6的受试者视
为胰岛素敏感性的，并且具有Rd<6的受试者视为胰岛素抵抗的。为了测定增加或减少Rd
截断对测试性能的作用，以Rd 5（截断5，表7）和Rd 7（截断7，表9）执行分析。虽然一些
模型表现比其他更好，但每个模型提供在选择的Rd截断值各自和具有诊断参数（AUC、灵敏
度、特异性、阴性预测值和阳性预测值）的临床上可接受的值测定在受试者中的胰岛素抵抗
的能力。
为胰岛素敏感性的，并且具有Rd<6的受试者视为胰岛素抵抗的。为了测定增加或减少Rd
截断对测试性能的作用，以Rd 5（截断5，表7）和Rd 7（截断7，表9）执行分析。虽然一些
模型表现比其他更好，但每个模型提供在选择的Rd截断值各自和具有诊断参数（AUC、灵敏
度、特异性、阴性预测值和阳性预测值）的临床上可接受的值测定在受试者中的胰岛素抵抗
的能力。
[0183] 表7：具有Rd截断值5的模型的诊断参数
[0184] 表8：具有Rd截断值6的模型的诊断参数
[0185] 表9：具有Rd截断值7的模型的诊断参数
[0186] 实施例3：预测的Rd对于生成IR得分是有用的使用上文鉴定的生物标记和模型预测的葡萄糖处置速率（Rd）对于测定受试者中胰岛
素抵抗的概率是有用的。可以生成提供个体是胰岛素抵抗的概率的“IR得分”。Rd越高，胰
岛素抵抗的概率越低并且IR得分越低。相反，Rd越低，个体是胰岛素抵抗的概率越高并且
IR得分越高。几种方法可以用于测定胰岛素抵抗的概率。
素抵抗的概率是有用的。可以生成提供个体是胰岛素抵抗的概率的“IR得分”。Rd越高，胰
岛素抵抗的概率越低并且IR得分越低。相反，Rd越低，个体是胰岛素抵抗的概率越高并且
IR得分越高。几种方法可以用于测定胰岛素抵抗的概率。
[0187] 3A：概率得分算法随后使用概率得分算法生成用于预测受试者中胰岛素抵抗的标准概率曲线。为了获
得“概率得分”，从用于生成预测的葡萄糖处置速率的回归模型获得预测值和个别预测误差
（并非平均值的预测误差）。个体的值随后作为正常随机变量进行处理，其中平均值等于预
测的值和标准差等于预测误差。随后通过计算具有上述平均值和标准差的正常随机变量小
于6的平方根的概率获得概率。
得“概率得分”，从用于生成预测的葡萄糖处置速率的回归模型获得预测值和个别预测误差
（并非平均值的预测误差）。个体的值随后作为正常随机变量进行处理，其中平均值等于预
测的值和标准差等于预测误差。随后通过计算具有上述平均值和标准差的正常随机变量小
于6的平方根的概率获得概率。
[0188] 对于回归分析，2个误差测量一般与预测值相关。一个测量是平均值的标准误。这个值用于建立关于真实平均值的置信区间。95％置信区间意指在95％的时间，该程序将产
生含有真实平均值的区间。关于预测的误差的第二个测量是预测误差。这涉及个体而不是
平均值。95％预测区间意指在95％的时间，该程序将产生含有未来观察的区间。
生含有真实平均值的区间。关于预测的误差的第二个测量是预测误差。这涉及个体而不是
平均值。95％预测区间意指在95％的时间，该程序将产生含有未来观察的区间。
[0189] 随后关于这些误差的公式如下：-1 2
（1）标准误是x’0（X’X）x0s 的平方根
2 -1
（2）预测误差是s[1 + x’0（X’X）x0]的平方根，
2
其中X是所有预测物的矩阵，s 是MSE（均方误差），并且x’是关于一个个体的预测
物值的值的矢量（具有1用于截距）。（该公式得自Rawlings，O.，Pantula，S.，Dickey，D.，
Applied Regression Analysis，第146页，1998，Springer-Verlag New York Inc.）。
（1）标准误是x’0（X’X）x0s 的平方根
2 -1
（2）预测误差是s[1 + x’0（X’X）x0]的平方根，
2
其中X是所有预测物的矩阵，s 是MSE（均方误差），并且x’是关于一个个体的预测
物值的值的矢量（具有1用于截距）。（该公式得自Rawlings，O.，Pantula，S.，Dickey，D.，
Applied Regression Analysis，第146页，1998，Springer-Verlag New York Inc.）。
[0190] 对于上文开发的概率得分计算，对于具有预测的值作为平均值和预测误差作为标准差的个体假定正态分布。随后计算这个随机变量小于6的概率。因此，计算是使用标准
正态分布的Prob（（6 – 预测值）/预测误差> 0）。因为最后模型中的应答是Rd的平方
根，所以上述变成6的平方根。
正态分布的Prob（（6 – 预测值）/预测误差> 0）。因为最后模型中的应答是Rd的平方
根，所以上述变成6的平方根。
[0191] 随后基于使用本文公开的模型的预测葡萄糖处置速率生成标准概率曲线，其可以用于预测受试者具有IR的概率（或IR得分）。标准曲线在图1A中提供，其可以用于测定个
体的IR得分。例如，如图1A中所示，具有预测Rd 9的受试者可以针对标准曲线进行标绘，
并且随后鉴定为具有10的IR得分。10的IR得分指示受试者具有胰岛素抵抗的10％概
率。可替代地，通过针对标准曲线标绘值，具有预测Rd值3的受试者可以鉴定为具有90的
IR得分。受试者的90得分指示受试者具有胰岛素抵抗的90％概率。
体的IR得分。例如，如图1A中所示，具有预测Rd 9的受试者可以针对标准曲线进行标绘，
并且随后鉴定为具有10的IR得分。10的IR得分指示受试者具有胰岛素抵抗的10％概
率。可替代地，通过针对标准曲线标绘值，具有预测Rd值3的受试者可以鉴定为具有90的
IR得分。受试者的90得分指示受试者具有胰岛素抵抗的90％概率。
[0192] 使用表4中的胰岛素抵抗生物标记1-25，分析在I期临床试验中在基线从23个男性和女性II型糖尿病患者中收集的血清和血浆样品。得自这个靶向分析的生物标记的实
验对象组的测量水平用于计算关于每个受试者的预测Rd和相关IR得分（IR的概率）。这
些计算使用如上所述的模型并且在图2中举例说明的参考曲线上标绘。如图2中举例说明
的，来自这个模型的大多数预测值落入关于胰岛素抵抗受试者的预测范围中（Rd=0 - 6），
并且指示受试者是胰岛素抵抗的概率。结果在测定的预测的灵敏度和特异性内。
验对象组的测量水平用于计算关于每个受试者的预测Rd和相关IR得分（IR的概率）。这
些计算使用如上所述的模型并且在图2中举例说明的参考曲线上标绘。如图2中举例说明
的，来自这个模型的大多数预测值落入关于胰岛素抵抗受试者的预测范围中（Rd=0 - 6），
并且指示受试者是胰岛素抵抗的概率。结果在测定的预测的灵敏度和特异性内。
[0193] 对于某些受试者，预测的Rd值与测量的Rd的关联不如先前用非糖尿病群组获得的一样高。在正向选择回归模型中通过使用测量的Rd值开发另一个模型。使用具有3个
变量（油酰-LPC、肌酸和癸酰-肉碱）的精制模型，测量的和预测的Rd之间的关联得到改善，
并且中值绝对误差减少为0.81。因此，表4中的生物标记1-25对于预测在糖尿病受试者中
以及在前驱糖尿病受试者中的胰岛素抵抗是非常有用的（例如经由一种或多种生物标记的
建模）。
变量（油酰-LPC、肌酸和癸酰-肉碱）的精制模型，测量的和预测的Rd之间的关联得到改善，
并且中值绝对误差减少为0.81。因此，表4中的生物标记1-25对于预测在糖尿病受试者中
以及在前驱糖尿病受试者中的胰岛素抵抗是非常有用的（例如经由一种或多种生物标记的
建模）。
[0194] 3B：生成IR得分的逻辑回归执行逻辑回归分析作为计算概率得分的另一种方法。逻辑回归以具有预测物的模型的
方式建立概率的模型，例如Y = 0是Rd ≥ 6的事件，并且Y = 1是Rd < 6的事件。逻辑
回归模型是Prob（Yj = 1）= exp（b0 + b1x1 + b2x2 + … + bpxp）/（1 + exp（b0 + b1x1
th th th
+ b2x2 + … + bpxp），其中b1是i 系数，并且xi是关于j 受试者的i 预测物变量的值。
使用这种方法用由IR生物标记实验对象组生成的模型之一的例子在下文描述。
方式建立概率的模型，例如Y = 0是Rd ≥ 6的事件，并且Y = 1是Rd < 6的事件。逻辑
回归模型是Prob（Yj = 1）= exp（b0 + b1x1 + b2x2 + … + bpxp）/（1 + exp（b0 + b1x1
th th th
+ b2x2 + … + bpxp），其中b1是i 系数，并且xi是关于j 受试者的i 预测物变量的值。
使用这种方法用由IR生物标记实验对象组生成的模型之一的例子在下文描述。
[0195] 在这个例子中，预测物是：Y = 0是Rd ≥ 6的事件，并且Y = 1是Rd < 6的事件。逻辑回归模型是Prob（Yj = 1）= exp（b0 + b1x1 + b2x2 + … + bpxp）/（1 + exp（b0 +
th th th
b1x1 + b2x2 + …. + bpxp），其中bi是i 系数，并且xi是关于j 受试者的i 预测物变量
的值。对于401受试者数据集，选择含有油酰-GPC代替亚油酰-GPC的模型。使用似然比
检验（表11），棕榈酸盐是不显著的，因此它从模型中脱离。该模型用JMP（SAS Institute，
Inc.，Cary，NC）拟合。使用的系数在下表10中提供。
th th th
b1x1 + b2x2 + …. + bpxp），其中bi是i 系数，并且xi是关于j 受试者的i 预测物变量
的值。对于401受试者数据集，选择含有油酰-GPC代替亚油酰-GPC的模型。使用似然比
检验（表11），棕榈酸盐是不显著的，因此它从模型中脱离。该模型用JMP（SAS Institute，
Inc.，Cary，NC）拟合。使用的系数在下表10中提供。
[0196] 表10：关于逻辑回归模型的系数项目 系数 标准误 卡方 p值
截距 -8.39967 1.411962 35.38985 <0.0001
BMI 0.241821 0.040489 35.67024 <0.0001
2-羟基丁酸盐 0.579104 0.097499 35.2786 <0.0001
油酰-GPC -0.13138 0.047544 7.63558 0.0057
癸酰_肉碱 -10.4667 3.995164 6.863571 0.0088
肌酸 0.178803 0.067436 7.030164 0.0080
截距 -8.39967 1.411962 35.38985 <0.0001
BMI 0.241821 0.040489 35.67024 <0.0001
2-羟基丁酸盐 0.579104 0.097499 35.2786 <0.0001
油酰-GPC -0.13138 0.047544 7.63558 0.0057
癸酰_肉碱 -10.4667 3.995164 6.863571 0.0088
肌酸 0.178803 0.067436 7.030164 0.0080
[0197] 表11：效应似然比检验来源 Nparm DFL-R卡方 p值
BMI 1 1 44.65507 <0.0001
2-羟基丁酸盐 1 1 43.39072 <0.0001
油酰-GPC 1 1 8.103003 0.0044
癸酰_肉碱 1 1 8.530153 0.0035
肌酸 1 1 7.243963 0.0071
BMI 1 1 44.65507 <0.0001
2-羟基丁酸盐 1 1 43.39072 <0.0001
油酰-GPC 1 1 8.103003 0.0044
癸酰_肉碱 1 1 8.530153 0.0035
肌酸 1 1 7.243963 0.0071
[0198] 接受者操作特征（Receiver Operating Characteristic）（ROC）曲线在图4中提供，而曲线下面积（AUC）是0.87155。
[0199] 下述模型在表5中所述的群组上使用，以测定给定受试者是胰岛素敏感性（高）还是胰岛素抵抗的（低）：
Prob（Rd < 6）= exp（-8.3997 + 0.2418*BMI + 0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*
油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）/（1 + exp（-8.3997 + 0.2418*BMI +
0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）。
Prob（Rd < 6）= exp（-8.3997 + 0.2418*BMI + 0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*
油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）/（1 + exp（-8.3997 + 0.2418*BMI +
0.5791*2-羟基丁酸盐 – 0.1314*油酰-GPC – 10.4667*癸酰肉碱+ 0.1788*肌酸）。
[0200] 使用这种模型的结果在下表（表12）中呈现。描述为低的受试者对于胰岛素抵抗是“阳性的”（即，受试者是胰岛素抵抗的），并且描述为高的受试者对于胰岛素抵抗的“阴性
的”（即，受试者是胰岛素敏感性的）。
的”（即，受试者是胰岛素敏感性的）。
[0201] 表12：混淆矩阵:测试
低 高
实际 低92 51
高33 225
低 高
实际 低92 51
高33 225
[0202] 该模型具有64％的灵敏度、87％的特异性、74％的PPV和82％的NPV。
[0203] 实施例4：基于预测的Rd和相关的IR得分，用于处理和临床试验的患者分层基于IR得分的胰岛素抵抗受试者的鉴定可以用于鉴定用于胰岛素致敏物处理的受试
者、用于由空腹血样鉴定IR-T2D和IR-前驱糖尿病的受试者分层、和测量IR。
者、用于由空腹血样鉴定IR-T2D和IR-前驱糖尿病的受试者分层、和测量IR。
[0204] 2型糖尿病（T2DM）预防试验已证实由于胰岛素致敏物在成功预防中的一致趋势IR的意义。表4中列出的生物标记1-25在从16个受试者中收集的血浆样品中进行测量，所
述受试者服用胰岛素致敏物莫格列他。收集用莫格列他处理前（C-Mur_1）和后（D-Mur_2）
的样品。如图5中所示，基于表4中列出的生物标记1-25测定的预测Rd（右图）中的改变
随着对于胰岛素致敏物的处理而增加，这与如通过HI钳夹技术（左图）测量的实际Rd一致。
述受试者服用胰岛素致敏物莫格列他。收集用莫格列他处理前（C-Mur_1）和后（D-Mur_2）
的样品。如图5中所示，基于表4中列出的生物标记1-25测定的预测Rd（右图）中的改变
随着对于胰岛素致敏物的处理而增加，这与如通过HI钳夹技术（左图）测量的实际Rd一致。
[0205] 4A：预测Rd和IR得分鉴定用于胰岛素致敏物类别药物的高危IR受试者的用途如上所述，已知受试者越是胰岛素抵抗的，受试者将具有对于胰岛素致敏物化合物的
应答越大。因此，IR得分的生成可以用于鉴定用于由胰岛素致敏物组合物处理的高危IR受
试者。
应答越大。因此，IR得分的生成可以用于鉴定用于由胰岛素致敏物组合物处理的高危IR受
试者。
[0206] 例如，使用本文提供的生物标记和模型，可以鉴定可能是用于胰岛素致敏物治疗学的良好候选物的受试者。如图1B中所示，具有小于或等于5的预测葡萄糖处置速率的受
试者将具有大于或等于70％机会是胰岛素抵抗的。此类个体随后可以选择用于胰岛素致敏
物处理或选择用于进入临床试验内。
试者将具有大于或等于70％机会是胰岛素抵抗的。此类个体随后可以选择用于胰岛素致敏
物处理或选择用于进入临床试验内。
[0207] 4B：基于IR生物标记的受试者分类以及与OGTT和FPG测试结果的比较对于选自表5中所述的群组的401个受试者各自的2小时OGTT和葡萄糖处置（M）值
在图10中标绘。数据显示某些胰岛素抵抗（IR）个体可以具有如通过2小时OGTT测量的
正常葡萄糖耐量（NGT），而一些葡萄糖耐量受损（IGT）受试者可能具有正常胰岛素敏感性。
在图10中标绘。数据显示某些胰岛素抵抗（IR）个体可以具有如通过2小时OGTT测量的
正常葡萄糖耐量（NGT），而一些葡萄糖耐量受损（IGT）受试者可能具有正常胰岛素敏感性。
[0208] 关于592个受试者各自的空腹血浆葡萄糖和M值在图11中标绘。数据显示空腹血浆葡萄糖可以在IR受试者中的正常水平内（<100mg/dl）。因此，当考虑到IR状态时，某
些个体可以看起来具有正常葡萄糖水平，但实际上是前驱糖尿病的。此外，基于空腹血浆葡
萄糖测量分类为糖尿病和前驱糖尿病的一些受试者可以是胰岛素敏感性的（即，正常的）。
些个体可以看起来具有正常葡萄糖水平，但实际上是前驱糖尿病的。此外，基于空腹血浆葡
萄糖测量分类为糖尿病和前驱糖尿病的一些受试者可以是胰岛素敏感性的（即，正常的）。
[0209] 实施例5：生物标记和算法与关于葡萄糖耐量和2型糖尿病的目前临床测试的比较
IR生物标记模型的性能与表5中所述的401个受试者群组中的OGTT和FPG测试结果
比较。IR生物标记模型具有比其他目前使用的临床测试中任一更好的灵敏度、特异性、阳性
预测值和阴性预测值。IR生物标记与目前用于测量胰岛素抵抗和2型糖尿病的临床测定的
比较结果在表13中概括。
IR生物标记模型的性能与表5中所述的401个受试者群组中的OGTT和FPG测试结果
比较。IR生物标记模型具有比其他目前使用的临床测试中任一更好的灵敏度、特异性、阳性
预测值和阴性预测值。IR生物标记与目前用于测量胰岛素抵抗和2型糖尿病的临床测定的
比较结果在表13中概括。
[0210] 表13. 在本申请中的IR生物标记与目前用于测量胰岛素抵抗和2型糖尿病的临床测定的比较
测试 灵敏度（％） 特异性（％） PPV（％） NPV（％）
IR生物标记模型 62.2 93.8 83.2 83.3
OGTT 46.2 92.5 75.3 77.6
FPG 33.6 85.5 56.1 50.0
测试 灵敏度（％） 特异性（％） PPV（％） NPV（％）
IR生物标记模型 62.2 93.8 83.2 83.3
OGTT 46.2 92.5 75.3 77.6
FPG 33.6 85.5 56.1 50.0
[0211] 就与Rd得自HI钳夹技术的葡萄糖处置速率测量的关联评估来自表5中所述的受试者亚集的血浆样品，其具有可用于胰岛素、葡萄糖处置（Rd）、脂连蛋白以及来自OGTT和
HOMA-IR测试的结果的数据。分析来自369个受试者的总共369个血浆样品。不包括具有
漏失值的受试者；14个受试者漏失空腹胰岛素值，并且2个另外受试者漏失关于脂连蛋白
的值。这些结果和用IR模型对相同369个受试者获得的结果：SQRTRD ~ BMI + 2 羟基丁
酸盐 + 亚油酸盐（x）+ 亚油酰_GPC + 癸酰肉碱显示于表14中。IR模型与Rd显著关联
（p值 = 2.01E-54），并且显示比其他标记或模型中的任何更好的R值。基于AUC、灵敏度、
特异性、阴性预测值和阳性预测值，IR模型还具有比其他测试中的任何更好的诊断性能。此
外，本文提供的生物标记和模型证实与HI钳夹技术比较与葡萄糖处置相似的关联。
HOMA-IR测试的结果的数据。分析来自369个受试者的总共369个血浆样品。不包括具有
漏失值的受试者；14个受试者漏失空腹胰岛素值，并且2个另外受试者漏失关于脂连蛋白
的值。这些结果和用IR模型对相同369个受试者获得的结果：SQRTRD ~ BMI + 2 羟基丁
酸盐 + 亚油酸盐（x）+ 亚油酰_GPC + 癸酰肉碱显示于表14中。IR模型与Rd显著关联
（p值 = 2.01E-54），并且显示比其他标记或模型中的任何更好的R值。基于AUC、灵敏度、
特异性、阴性预测值和阳性预测值，IR模型还具有比其他测试中的任何更好的诊断性能。此
外，本文提供的生物标记和模型证实与HI钳夹技术比较与葡萄糖处置相似的关联。
[0212] 表14. IR模型与测定受试者中胰岛素敏感性的其他常用测试、算法和生物标记的比较
Dx测试 N R P值 AUC 灵敏度 特异性 NPV PPV
IR模型 369 0.71 2.01E-54 74.8 59.5 90.1 75.8 81.1
OGTT 369 NA NA 68.0 43.7 92.2 74.3 75.9
FPG 369 -0.16 0.002072 58.7 31.8 85.6 53.3 70.8
HOMA-IR 369 -0.56 1.44E-31 70.0 50.8 89.3 71.1 77.8
脂连蛋白 369 0.31 7.44E-10 57.6 35.0 80.3 47.8 70.4
Dx测试 N R P值 AUC 灵敏度 特异性 NPV PPV
IR模型 369 0.71 2.01E-54 74.8 59.5 90.1 75.8 81.1
OGTT 369 NA NA 68.0 43.7 92.2 74.3 75.9
FPG 369 -0.16 0.002072 58.7 31.8 85.6 53.3 70.8
HOMA-IR 369 -0.56 1.44E-31 70.0 50.8 89.3 71.1 77.8
脂连蛋白 369 0.31 7.44E-10 57.6 35.0 80.3 47.8 70.4
[0213] 实施例6：监控在肥胖症治疗手术后的胰岛素抵抗在3个时间点从105个受试者收集血浆样品用于代谢谱分析。在基线（“A”，手术前；
n=43），手术后、重量减轻前（“B”，手术后约3.4个月；n=27），和手术后、重量减轻后（“C”，手
术后约16.4个月；n=35）收集血浆样品。如通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术法测量的，
胰岛素敏感性在手术后和在重量减轻前对于许多受试者改善。如图7中所示，2-羟基丁酸
盐（2HB）水平随着这些受试者中的胰岛素敏感性增加而减少。对于许多受试者，胰岛素敏
感性在重量减轻前改善（图7，左图），而2HB在肥胖症治疗手术后减少（图7，右图），并且减
少随着重量减轻变得更显著。此外，代谢产物例如乳酸盐的比不具有此类显著改善。
n=43），手术后、重量减轻前（“B”，手术后约3.4个月；n=27），和手术后、重量减轻后（“C”，手
术后约16.4个月；n=35）收集血浆样品。如通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术法测量的，
胰岛素敏感性在手术后和在重量减轻前对于许多受试者改善。如图7中所示，2-羟基丁酸
盐（2HB）水平随着这些受试者中的胰岛素敏感性增加而减少。对于许多受试者，胰岛素敏
感性在重量减轻前改善（图7，左图），而2HB在肥胖症治疗手术后减少（图7，右图），并且减
少随着重量减轻变得更显著。此外，代谢产物例如乳酸盐的比不具有此类显著改善。
[0214] 除2HB外，其他IR生物标记的水平在肥胖症治疗手术后也改变。下表（表15）显示了表4中生物标记1-25的水平显示当患者已变得更少胰岛素抵抗时，在肥胖症治疗手术
受试者中在手术后和重量减轻后的预期改变。
受试者中在手术后和重量减轻后的预期改变。
[0215] 表15：在肥胖症治疗手术后在IR生物标记中的改变A，在手术前的基线水平。C，当受试者更少胰岛素抵抗时，手术后、重量减轻后的水平。
生物标记 p值 avg_A avg_C
谷氨酸 3.04E-10 42.1438 25.03594
2-羟基丁酸盐 6.9E-09 7.054138 4.036692
亚麻酸 1.92E-07 2.165038 1.44484
色氨酸 4.96E-06 11.65414 9.467885
硬脂酸（硬脂酸盐） 1.31E-05 14.07902 11.43068
甘氨酸 2.93E-05 14.07231 16.7935
棕榈酰-LPC 4.87E-05 32.87684 26.17387
肌酸 0.000309 6.707253 4.902922
十七酸 0.003052 0.499124 0.418034
棕榈酸盐 0.003538 44.98923 37.27746
辛酰肉碱 0.008151 0.031148 0.025135
亚油酸 0.010973 20.56562 17.47978
癸酰肉碱 0.017438 0.05137 0.042486
丝氨酸 0.018057 14.14932 15.15901
棕榈油酸 0.021881 4.60217 3.926733
1-5-脱水葡萄糖醇 0.027855 25.26796 19.33572
3-羟基丁酸盐 0.039985 9.490739 14.10837
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.042559 0.763369 1.011802
二十二碳四烯酸 0.059759 0.355993 0.416227
甜菜碱 0.0734 4.191903 3.823797
苏氨酸 0.157488 15.80487 14.63062
亚油酰-LPC 0.164853 10.91704 10.3207
油酸 0.333929 117.3331 111.9031
精氨酸 0.43392 17.45961 17.77525
油酰-LPC 0.755347 7.451764 7.515243
生物标记 p值 avg_A avg_C
谷氨酸 3.04E-10 42.1438 25.03594
2-羟基丁酸盐 6.9E-09 7.054138 4.036692
亚麻酸 1.92E-07 2.165038 1.44484
色氨酸 4.96E-06 11.65414 9.467885
硬脂酸（硬脂酸盐） 1.31E-05 14.07902 11.43068
甘氨酸 2.93E-05 14.07231 16.7935
棕榈酰-LPC 4.87E-05 32.87684 26.17387
肌酸 0.000309 6.707253 4.902922
十七酸 0.003052 0.499124 0.418034
棕榈酸盐 0.003538 44.98923 37.27746
辛酰肉碱 0.008151 0.031148 0.025135
亚油酸 0.010973 20.56562 17.47978
癸酰肉碱 0.017438 0.05137 0.042486
丝氨酸 0.018057 14.14932 15.15901
棕榈油酸 0.021881 4.60217 3.926733
1-5-脱水葡萄糖醇 0.027855 25.26796 19.33572
3-羟基丁酸盐 0.039985 9.490739 14.10837
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.042559 0.763369 1.011802
二十二碳四烯酸 0.059759 0.355993 0.416227
甜菜碱 0.0734 4.191903 3.823797
苏氨酸 0.157488 15.80487 14.63062
亚油酰-LPC 0.164853 10.91704 10.3207
油酸 0.333929 117.3331 111.9031
精氨酸 0.43392 17.45961 17.77525
油酰-LPC 0.755347 7.451764 7.515243
[0216] 在IR模型中使用IR生物标记（表4A和4B）预测在基线（A）和在重量减轻后（C）受试者的葡萄糖处置速率（Rd）。在时间C在受试者中预测的Rd高于（4.14）在时间A的那
种（0.783），并且预测是统计上显著的（p值 = 4.45E-09），指示受试者对胰岛素的敏感性
增加，即受试者变得更少胰岛素抵抗的。这与上文显示的用高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术
数据获得的胰岛素敏感性的Rd测量一致。因此，表4A和4B中的IR生物标记可以用于测
定在生活方式干预后受试者中胰岛素抵抗中的改变，生活方式干预在这种情况下是肥胖症
治疗手术。
种（0.783），并且预测是统计上显著的（p值 = 4.45E-09），指示受试者对胰岛素的敏感性
增加，即受试者变得更少胰岛素抵抗的。这与上文显示的用高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术
数据获得的胰岛素敏感性的Rd测量一致。因此，表4A和4B中的IR生物标记可以用于测
定在生活方式干预后受试者中胰岛素抵抗中的改变，生活方式干预在这种情况下是肥胖症
治疗手术。
[0217] 如图6中所示，使用表4A和4B中列出的生物标记模型预测的Rd与使用HI钳夹技术测量的Rd值一致。此外，图6显示预测的Rd在基线（手术前）低，此时受试者是胰岛
素抵抗的，并且该水平在手术后、重量减轻后（手术后）增加，此时受试者是更少胰岛素抵抗
的。
素抵抗的，并且该水平在手术后、重量减轻后（手术后）增加，此时受试者是更少胰岛素抵抗
的。
[0218] 实施例7： 影响生物化学途径的IR靶组合物的鉴定本申请中鉴定的生物标记可以用于鉴定与胰岛素抵抗关联的另外生物标记，或可以用
于鉴定通过影响生物标记涉及其中的一个或多个生物化学途径、能够修饰一种或多种公开
的生物标记的水平的治疗组合物。另外的生物标记可以涉及作为给定生物化学途径或相关
途径中上游或下游的公开的生物标记。
于鉴定通过影响生物标记涉及其中的一个或多个生物化学途径、能够修饰一种或多种公开
的生物标记的水平的治疗组合物。另外的生物标记可以涉及作为给定生物化学途径或相关
途径中上游或下游的公开的生物标记。
[0219] 7A：2-羟基丁酸盐2-羟基丁酸盐（2HB）的水平在肥胖症治疗手术后在受试者中改变。图7显示受试者中
2HB的水平从基线（A）到手术后、重量减轻后（C）减少。生物化学2-羟基丁酸盐（2HB）以
及相关生化试剂和生物化学途径代表关于胰岛素抵抗的另外生物标记，以及对于IR和2型
糖尿病治疗有用的治疗剂和药物靶。2-羟基丁酸盐不视为酮体，并且它不衍生自乙酰辅酶
A。3种已知的酮体是丙酮、乙酰乙酸和3-羟基丁酸。随着氨基酸（Met、Thr、a-氨基丁酸
盐）的分解增加发现2HB。2HB是在慢性氧化性应激状况的过程中肝谷胱甘肽合成的标记。
2HB的水平从基线（A）到手术后、重量减轻后（C）减少。生物化学2-羟基丁酸盐（2HB）以
及相关生化试剂和生物化学途径代表关于胰岛素抵抗的另外生物标记，以及对于IR和2型
糖尿病治疗有用的治疗剂和药物靶。2-羟基丁酸盐不视为酮体，并且它不衍生自乙酰辅酶
A。3种已知的酮体是丙酮、乙酰乙酸和3-羟基丁酸。随着氨基酸（Met、Thr、a-氨基丁酸
盐）的分解增加发现2HB。2HB是在慢性氧化性应激状况的过程中肝谷胱甘肽合成的标记。
[0220] 在生物化学上，2HB常规已知直接由2-酮丁酸盐，也称为α-酮丁酸盐产生。（参见图8）。高半胱氨酸转向进入反式硫化途径内，以形成用于维持谷胱甘肽水平的半胱氨酸和
2-酮丁酸盐。2KB也由苏氨酸和甲硫氨酸的分解代谢形成（图8）。在图8中所述的途径和
相关途径中的底物和酶是用于治疗干预和药物靶的候选物。例如，乳酸脱氢酶的抑制（LDH）
或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH，参见下文）的激活可以证明用于
治疗胰岛素抵抗的治疗学。
2-酮丁酸盐。2KB也由苏氨酸和甲硫氨酸的分解代谢形成（图8）。在图8中所述的途径和
相关途径中的底物和酶是用于治疗干预和药物靶的候选物。例如，乳酸脱氢酶的抑制（LDH）
或羟基丁酸脱氢酶（HBDH）或支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH，参见下文）的激活可以证明用于
治疗胰岛素抵抗的治疗学。
[0221] 类似地，2HB也涉及柠檬酸循环（TCA循环）。如图8中所示，当例如从2KB进入TCA循环内的流量减少时，2HB产生增加。因此，能量代谢中的微妙改变（例如NADH/NAD+比中的
改变）将影响TCA循环流量，并且因此将增加2HB的产生。乳酸脱氢酶（LDH）水平在胰岛素
抵抗过程中增加，并且在肌肉中的LDH同工酶再分布也在糖尿病研究中发生。此外，LDH活
性的超表达干扰在胰岛β-细胞类型中的正常葡萄糖代谢和胰岛素分泌。因此， TCA循环
中涉及2HB的代谢产物、试剂和/或因子还可以用作胰岛素抵抗的生物标记或可以证明用
于治疗胰岛素抵抗的治疗学。
改变）将影响TCA循环流量，并且因此将增加2HB的产生。乳酸脱氢酶（LDH）水平在胰岛素
抵抗过程中增加，并且在肌肉中的LDH同工酶再分布也在糖尿病研究中发生。此外，LDH活
性的超表达干扰在胰岛β-细胞类型中的正常葡萄糖代谢和胰岛素分泌。因此， TCA循环
中涉及2HB的代谢产物、试剂和/或因子还可以用作胰岛素抵抗的生物标记或可以证明用
于治疗胰岛素抵抗的治疗学。
[0222] 此外，涉及2HB的代谢产物和生物化学途径可以用于本发明的方法中。例如，α-酮酸例如3-甲基-2-氧代丁酸盐和3-甲基-2氧代戊酸盐可以是有用的。3-甲基-2-氧
代丁酸盐水平在进行性胰岛素抵抗状态中增加。3-甲基-2-氧代丁酸盐（来自缬氨酸）和
3-甲基-2-氧代戊酸盐（来自异亮氨酸）通过t检验是显著的。
代丁酸盐水平在进行性胰岛素抵抗状态中增加。3-甲基-2-氧代丁酸盐（来自缬氨酸）和
3-甲基-2-氧代戊酸盐（来自异亮氨酸）通过t检验是显著的。
[0223] 此外，脱氢酶对随着状况例如胰岛素抵抗发生的能量代谢中的改变是特别敏感的（例如以产生通过NADH的抑制）。因此，由于事件例如高脂质氧化，NADH/NAD+比中的轻微升
高在胰岛素抵抗状态中可以是预期的。
高在胰岛素抵抗状态中可以是预期的。
[0224] 实施例8：通过LC-MS-MS用于测定人血浆中生物标记的水平的靶向测定开发了用于测量EDTA人血浆中表16A中列出的生物标记各自的方法。人血浆样品用
内部标准进行掺合，并且实施如下所述的蛋白质沉淀。在离心后，取出上清液且使用4个不
同层析系统（柱/移动相组合）注入Waters Acquity/Thermo Quantum Ultra LC-MS-MS系
统上。
内部标准进行掺合，并且实施如下所述的蛋白质沉淀。在离心后，取出上清液且使用4个不
同层析系统（柱/移动相组合）注入Waters Acquity/Thermo Quantum Ultra LC-MS-MS系
统上。
[0225] 针对分别的内部标准亲本或产物离子的峰面积测量分别亲本或产物离子的峰面积。使用由在每次运行前立即制备的强化校正标准生成的加权线性最小二乘方回归分析执
行定量。
行定量。
[0226] 通过将研究样品加入96孔板的个别孔中制备样品。此外，在96孔板中还包括校正、空白样品、空白-IS样品、和质量控制样品。通过将组合的校正掺合溶液加入水中制备
校正标准。关于各种化合物的校正标准靶浓度在表16B中指示。随后，将乙腈/水/乙醇
（1:1:2）加入每个孔中，并且将组合的内部标准工作溶液加入每个研究样品，以及对照、校
正标准和空白-IS样品中。将甲醇加入每个样品中，剧烈震荡至少2分钟，并且倒转数次以
确保适当混合。样品随后以3000 rpm在室温离心5分钟，直至产生澄清上层。将澄清有机
上清液转移至干净的自动采样瓶，且用于如下文提供的通过LC-MS-MS的分析。
校正标准。关于各种化合物的校正标准靶浓度在表16B中指示。随后，将乙腈/水/乙醇
（1:1:2）加入每个孔中，并且将组合的内部标准工作溶液加入每个研究样品，以及对照、校
正标准和空白-IS样品中。将甲醇加入每个样品中，剧烈震荡至少2分钟，并且倒转数次以
确保适当混合。样品随后以3000 rpm在室温离心5分钟，直至产生澄清上层。将澄清有机
上清液转移至干净的自动采样瓶，且用于如下文提供的通过LC-MS-MS的分析。
[0227] 关于LC-MS-MS的仪器条件：化合物组1（棕榈酸盐（16:0）、二十二碳四烯酸、油酸盐（18:1（n-9））+1359、硬脂酸
盐（18:0）、十七酸盐（17:0）、亚油酸盐（18:2（n-6））、亚麻酸盐（18:2（n-6））、棕榈油酸、顺
式-10-十七碳烯酸）:
用于化合物组1的质谱条件
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（Selected Reaction Monitoring）（SRM），负模式
用于化合物组1的层析条件移动相A1：
水/碳酸氢铵，500:1
移动相B1： ACN/MeOH（1:1）
等度:
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟]
0 15 85 0.5
HPLC柱Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
盐（18:0）、十七酸盐（17:0）、亚油酸盐（18:2（n-6））、亚麻酸盐（18:2（n-6））、棕榈油酸、顺
式-10-十七碳烯酸）:
用于化合物组1的质谱条件
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（Selected Reaction Monitoring）（SRM），负模式
用于化合物组1的层析条件移动相A1：
水/碳酸氢铵，500:1
移动相B1： ACN/MeOH（1:1）
等度:
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟]
0 15 85 0.5
HPLC柱Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
[0229] 化合物组2（2-羟基丁酸盐，3-甲基-2-氧代丁酸盐，3-羟基丁酸盐）:用于化合物组2的质谱条件 来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（SRM），负模式
用于化合物组2的层析条件（
移动相A2： 水0.01％甲酸
移动相B1： ACN/MeOH（1:1）
梯度:
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟] 谱
0 99 1 0.4
1.0 60 40 0.4 6
1.4 60 40 0.4 6
1.5 99 1 0.4 6
HPLC柱：Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
监视器: 选择性反应监控（SRM），负模式
用于化合物组2的层析条件（
移动相A2： 水0.01％甲酸
移动相B1： ACN/MeOH（1:1）
梯度:
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟] 谱
0 99 1 0.4
1.0 60 40 0.4 6
1.4 60 40 0.4 6
1.5 99 1 0.4 6
HPLC柱：Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
[0230] 靶针洗涤程序使用具有0.500 mL的靶冲洗体积的异丙醇用于强溶剂洗涤和水用于洗涤后的弱溶剂
洗涤。
洗涤。
[0231] 化合物组3（亚油酰-溶血-GPC、油酰-溶血-GPC、棕榈酰-溶血-GPC、硬脂酰-溶血-GPC、辛酰肉碱、癸酰肉碱、肌酸、丝氨酸、精氨酸、甘氨酸、甜菜碱、谷氨酸、苏氨酸、色氨
酸、α-谷氨酰-亮氨酸、谷氨酰-缬氨酸）:
用于化合物组3的质谱条件
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（SRM），正模式
用于化合物组3的层析条件
移动相A2 水0.01％甲酸
移动相B2 ACN/水（700:300），3.2 g甲酸铵（= 50 mM）
梯度:
时间[分钟] ％A2 ％B2 流动[mL/分钟] 谱
0 98 2 0.5
0.5 98 2 0.5 6
1.0 10 90 0.5 6
2.0 10 90 0.5 6
2.1 98 2 0.6 6
A2 = 水 0.01％甲酸，
B2 = ACN/水（700:300），3.2 g甲酸铵（= 50 mM）
HPLC柱Biobasic SCX，微米2.1 × 50 mm，Thermo 。
酸、α-谷氨酰-亮氨酸、谷氨酰-缬氨酸）:
用于化合物组3的质谱条件
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（SRM），正模式
用于化合物组3的层析条件
移动相A2 水0.01％甲酸
移动相B2 ACN/水（700:300），3.2 g甲酸铵（= 50 mM）
梯度:
时间[分钟] ％A2 ％B2 流动[mL/分钟] 谱
0 98 2 0.5
0.5 98 2 0.5 6
1.0 10 90 0.5 6
2.0 10 90 0.5 6
2.1 98 2 0.6 6
A2 = 水 0.01％甲酸，
B2 = ACN/水（700:300），3.2 g甲酸铵（= 50 mM）
HPLC柱Biobasic SCX，微米2.1 × 50 mm，Thermo 。
[0232] 靶针洗涤程序使用具有0.500 mL的靶冲洗体积的异丙醇用于强溶剂洗涤和水用于洗涤后的弱溶剂
洗涤。
洗涤。
[0233] 化合物组4（1,5-脱水葡萄糖醇）:用于化合物组4（1,5-脱水葡萄糖醇）的质谱条件
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（SRM），负模式
用于化合物组4（1,5-脱水葡萄糖醇）的层析条件
移动相A1 水/碳酸氢铵，500:1
移动相B1 ACN/MeOH（1:1）
等度
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟] 谱
0 15 85 0.5
HPLC柱：Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
来源类型: HESI来源
监视器: 选择性反应监控（SRM），负模式
用于化合物组4（1,5-脱水葡萄糖醇）的层析条件
移动相A1 水/碳酸氢铵，500:1
移动相B1 ACN/MeOH（1:1）
等度
时间[分钟] ％A％B流动[mL/分钟] 谱
0 15 85 0.5
HPLC柱：Acquity C 18 BEH，1.7微米 2.1 × 100 mm，水。
[0234] 靶针洗涤程序使用具有0.500 mL的靶冲洗体积的异丙醇用于强溶剂洗涤和水用于洗涤后的弱溶剂
洗涤。
洗涤。
[0235] 表16A：
[0236] 表16B：校正标准靶浓度参考标准 STDA， 靶浓STDB， 靶浓度STDC， 靶浓度STDD， 靶浓度STDE， 靶浓度（ug/mL） STDF， 靶浓度
度（ug/mL） （ug/mL） （ug/mL） （ug/mL） （ug/mL）
棕榈酸盐（16:0） 5.000 10.000 25.000 80.000 140.000 200.000
二十二碳四烯酸 0.050 0.100 0.250 0.800 1.400 2.000
油 酸 盐（18:110.000 20.000 50.000 160.000 280.000 400.000
（n-9））+1359
硬脂酸盐（18:0） 2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
十七酸盐（17:0） 0.025 0.050 0.125 0.400 0.700 1.000
亚油酸盐（18:22.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
（n-6））
亚麻酸盐（18:20.150 0.300 0.750 2.400 4.200 6.000
（n-6））
棕榈油酸 1.000 2.000 5.000 16.000 28.000 40.000
亚油酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
油酰-溶血-GPC 2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
棕榈酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
辛酰肉碱氯化物 0.003 0.006 0.015 0.048 0.084 0.120
癸酰肉碱氯化物 0.003 0.006 0.015 0.048 0.084 0.120
2-羟基丁酸盐 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
3-甲基-2-氧代丁0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
酸盐
3-羟基丁酸盐 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
1,5-脱水葡萄糖醇2.000 4.000 10.000 32.000 56.000 80.000
肌酸 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
丝氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
精氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
甘氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
甜菜碱 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
谷氨酸 1.000 2.000 5.000 16.000 28.000 40.000
苏氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
色氨酸 0.400 0.800 2.000 6.400 11.200 16.000
γ-谷氨酰-亮氨0.010 0.020 0.050 0.160 0.280 0.400
酸
谷氨酰-缬氨酸 0.010 0.020 0.050 0.160 0.280 0.400
硬脂酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
顺式-10-十七碳烯0.025 0.050 0.125 0.400 0.700 1.000
酸
度（ug/mL） （ug/mL） （ug/mL） （ug/mL） （ug/mL）
棕榈酸盐（16:0） 5.000 10.000 25.000 80.000 140.000 200.000
二十二碳四烯酸 0.050 0.100 0.250 0.800 1.400 2.000
油 酸 盐（18:110.000 20.000 50.000 160.000 280.000 400.000
（n-9））+1359
硬脂酸盐（18:0） 2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
十七酸盐（17:0） 0.025 0.050 0.125 0.400 0.700 1.000
亚油酸盐（18:22.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
（n-6））
亚麻酸盐（18:20.150 0.300 0.750 2.400 4.200 6.000
（n-6））
棕榈油酸 1.000 2.000 5.000 16.000 28.000 40.000
亚油酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
油酰-溶血-GPC 2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
棕榈酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
辛酰肉碱氯化物 0.003 0.006 0.015 0.048 0.084 0.120
癸酰肉碱氯化物 0.003 0.006 0.015 0.048 0.084 0.120
2-羟基丁酸盐 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
3-甲基-2-氧代丁0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
酸盐
3-羟基丁酸盐 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
1,5-脱水葡萄糖醇2.000 4.000 10.000 32.000 56.000 80.000
肌酸 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
丝氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
精氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
甘氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
甜菜碱 0.500 1.000 2.500 8.000 14.000 20.000
谷氨酸 1.000 2.000 5.000 16.000 28.000 40.000
苏氨酸 1.250 2.500 6.250 20.000 35.000 50.000
色氨酸 0.400 0.800 2.000 6.400 11.200 16.000
γ-谷氨酰-亮氨0.010 0.020 0.050 0.160 0.280 0.400
酸
谷氨酰-缬氨酸 0.010 0.020 0.050 0.160 0.280 0.400
硬脂酰-溶血-GPC2.500 5.000 12.500 40.000 70.000 100.000
顺式-10-十七碳烯0.025 0.050 0.125 0.400 0.700 1.000
酸
[0237] 实施例9：在另外的统计分析中使用IR生物标记以建模IR和在独立群组中评估模型
各种统计技术（Bayesian弹性网（Bayesian elastic net）、线性回归、逻辑回归等）用
于通过连续模型或分类模型测定受试者的胰岛素抵抗状态，其使用来自对于如表16A中列
出的编号1-24的生物标记开发的靶向测定的数据。线性回归模型的变异用于关联24个独
立生物标记化合物的基线水平与对于每个个体如通过正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术测量
的葡萄糖处置速率（表示为Mffm或Mwbm的Rd）。使用来自表3中所述的群组的399个非糖
尿病受试者生成模型。
各种统计技术（Bayesian弹性网（Bayesian elastic net）、线性回归、逻辑回归等）用
于通过连续模型或分类模型测定受试者的胰岛素抵抗状态，其使用来自对于如表16A中列
出的编号1-24的生物标记开发的靶向测定的数据。线性回归模型的变异用于关联24个独
立生物标记化合物的基线水平与对于每个个体如通过正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术测量
的葡萄糖处置速率（表示为Mffm或Mwbm的Rd）。使用来自表3中所述的群组的399个非糖
尿病受试者生成模型。
[0238] 表17显示使用IR生物标记的另外模型，以测定受试者的胰岛素抵抗。对于表17A和17B，生物标记在第一列中列出，并且模型名称和模型编号分别在第一行和第二行中列
出。如所示的对某些生物标记执行数据转换（例如求平方、平方根等）。由*分开的生物标
记指示关于标记的值相乘，并且获得的乘积与所示系数一起在模型中使用。
出。如所示的对某些生物标记执行数据转换（例如求平方、平方根等）。由*分开的生物标
记指示关于标记的值相乘，并且获得的乘积与所示系数一起在模型中使用。
[0239] 3种统计方法用于生成连续模型用于表17A中列出的Rd（Mwbm或Mffm）预测。用于生成用于预测Rd的模型的一种统计方法利用Bayesian弹性网方法，用先前对调谐
参数之一指定的γ，从而使得仅存在一个调谐参数。第二种统计方法使用多因子减少
（Multifactor Reduction）（MDR）分析（Ritchie等人，2001 American Journal of Human
Genetics 69:138-147）和广义多因子降维（Generalized Multifactor Dimensionality
Reduction）（GMDR）分析（Lou等人，2007 American Journal of Human Genetics 80：
1125-1137）的组合，以鉴定预测胰岛素抵抗或Rd的化合物和临床协变量。在变量选择后，
使用Statav11（Davidson，R.,和J. G. MacKinnon. 1993. Estimation and Inference
in Econometrics. New York：Oxford University Press）的最小二乘方回归，求最小二
乘方最小值，用于生成用于预测表示为Mffm或Mwbm的Rd的模型。最后，使用正向选择技
术的多重线性回归用于生成另外的连续模型。
参数之一指定的γ，从而使得仅存在一个调谐参数。第二种统计方法使用多因子减少
（Multifactor Reduction）（MDR）分析（Ritchie等人，2001 American Journal of Human
Genetics 69:138-147）和广义多因子降维（Generalized Multifactor Dimensionality
Reduction）（GMDR）分析（Lou等人，2007 American Journal of Human Genetics 80：
1125-1137）的组合，以鉴定预测胰岛素抵抗或Rd的化合物和临床协变量。在变量选择后，
使用Statav11（Davidson，R.,和J. G. MacKinnon. 1993. Estimation and Inference
in Econometrics. New York：Oxford University Press）的最小二乘方回归，求最小二
乘方最小值，用于生成用于预测表示为Mffm或Mwbm的Rd的模型。最后，使用正向选择技
术的多重线性回归用于生成另外的连续模型。
[0240] 执行统计分析，以生成模型以将受试者分类为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的，其使用用于使IR个体与IS个体分离的各种阈值。使用基于最佳化接受者操作特征（AUC）曲
线下面积的逻辑回归，生成用于将受试者分类为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的方法。逻辑
回归在上文实施例3B中更详细地描述。关于Rd的各种截断使用逻辑回归进行建模（Mffm：
37、39、45 umol/分钟/kg无脂肪物质；Mwbm：4、4.5、5.6 mg/kg/分钟）。利用这种方法的模
型在表17B中提供。
线下面积的逻辑回归，生成用于将受试者分类为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的方法。逻辑
回归在上文实施例3B中更详细地描述。关于Rd的各种截断使用逻辑回归进行建模（Mffm：
37、39、45 umol/分钟/kg无脂肪物质；Mwbm：4、4.5、5.6 mg/kg/分钟）。利用这种方法的模
型在表17B中提供。
[0241] 关于受试者分类的另一种方法是使用随机森林分析。随机森林基于实验单位和化合物的连续取样产生一组分类树。随后基于来自所有分类树的大多数投票分类每个观察。
使用这种方法生成的模型在表17B中列出。
使用这种方法生成的模型在表17B中列出。
[0242] 当考虑空腹胰岛素时，存在在随机森林分析中突出的4个变量。代替具有复杂森林，我们使用例如在R-包中的"rpart"拟合4个个别树。对于定义为M_wbm <= 5.6的IR，
4个树在下文列出。
（1）如果BMI>=26.55，那么IR
（2）如果AHB>=5.0802，那么IR
（3）如果亚油酰GPC < 15.60359，那么IR
（4）如果胰岛素 >=35.925，那么IR
代替计算IR的概率，我们可以计算危险得分：对于满足的（4）个条件中的每一个，指定
一个点（此处，可能得分是0、1、2、3、4）。例如，假设受试者具有BMI = 25、AHB = 5.2、亚油
酰GPC = 17和胰岛素 = 36。那么得分是0 + 1 + 1 + 1 = 3。
4个树在下文列出。
（1）如果BMI>=26.55，那么IR
（2）如果AHB>=5.0802，那么IR
（3）如果亚油酰GPC < 15.60359，那么IR
（4）如果胰岛素 >=35.925，那么IR
代替计算IR的概率，我们可以计算危险得分：对于满足的（4）个条件中的每一个，指定
一个点（此处，可能得分是0、1、2、3、4）。例如，假设受试者具有BMI = 25、AHB = 5.2、亚油
酰GPC = 17和胰岛素 = 36。那么得分是0 + 1 + 1 + 1 = 3。
[0243] 使用表5中所述的群组，关于训练集（training set）的统计学如下，如果2-4的得分视为“阳性的”： 灵敏度 = 83％，特异性= 83％，PPV = 74％，NPV = 90％；并且对于
测试集，统计学如下：灵敏度 = 77％，特异性= 84％，PPV = 75％，NPV = 86％。
测试集，统计学如下：灵敏度 = 77％，特异性= 84％，PPV = 75％，NPV = 86％。
[0244] 在某些连续模型中包括临床参数、空腹胰岛素作为变量，用于预测Rd和某些分类模型。
[0245] 胰岛素抵抗模型。
[0246] 表17 A. 预测作为连续变量的个体的葡萄糖处置速率的回归模型应答表示为Mffm、Mwbm或其统计转换；平方根（sqrt），自然对数（ln）。
[0247] 表17B. 根据IR状态（IR与非IR比较）使用生物标记分类受试者的逻辑回归模型
[0248] 表17C：使用用于危险得分测定的IR生物标记根据IR状态受试者的随机森林分类
模型编号 模型名称 考虑的变量
1 RFG1_1 所有24种IR生物标记代谢产物
2 RFG1_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
3 RFG2_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
4 RFG3_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
5 RFG1_3 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
6 RFG2_2 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
7 RFG3_2 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
8 RFF1_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
9 RFF1_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
10 RFF1_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
11 RFF1_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPCBMI
12 RFF1_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPCBMI，甘氨酸
13 RFF2_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
14 RFF2_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
15 RFF2_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
16 RFF2_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI
17 RFF2_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI，甘氨酸
18 RFF3_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
19 RFF3_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
20 RFF3_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
21 RFF3_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI
22 RFF3_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI，甘氨酸
危险得分模型
仅应用于G1（IR定义为M_wbm <= 5.6）
RS1 BMI >=26.55
2-羟基丁酸盐 >= 5.08021
亚油酰-LPGC < 15.60359
胰岛素 >= 35.925
对满足的每个条件指定一个点（因此，0-4是可能得分）。
模型编号 模型名称 考虑的变量
1 RFG1_1 所有24种IR生物标记代谢产物
2 RFG1_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
3 RFG2_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
4 RFG3_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
5 RFG1_3 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
6 RFG2_2 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
7 RFG3_2 胰岛素，BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
8 RFF1_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
9 RFF1_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
10 RFF1_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
11 RFF1_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPCBMI
12 RFF1_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPCBMI，甘氨酸
13 RFF2_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
14 RFF2_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
15 RFF2_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
16 RFF2_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI
17 RFF2_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI，甘氨酸
18 RFF3_1 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
19 RFF3_2 BMI，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，甘氨酸
20 RFF3_3 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC
21 RFF3_4 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI
22 RFF3_5 胰岛素，2-羟基丁酸盐，亚油酰-LPC，BMI，甘氨酸
危险得分模型
仅应用于G1（IR定义为M_wbm <= 5.6）
RS1 BMI >=26.55
2-羟基丁酸盐 >= 5.08021
亚油酰-LPGC < 15.60359
胰岛素 >= 35.925
对满足的每个条件指定一个点（因此，0-4是可能得分）。
[0249] 通过比较预测的Rd与如通过正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术测量的实际Rd值，就性能评估每个模型。表18A提供了使用Rsquare度量关于每个连续模型的性能概括，并且表
18B提供了分类模型，性能概括包括曲线下面积（AUC）、特异性、灵敏度、阳性预测值（PPV）
和阴性预测值（NPV）。
18B提供了分类模型，性能概括包括曲线下面积（AUC）、特异性、灵敏度、阳性预测值（PPV）
和阴性预测值（NPV）。
[0250] 表18 A. 预测作为连续变量的个体的葡萄糖处置速率的回归模型应答表示为Mffm、Mwbm或其统计转换；平方根（sqrt），自然对数（ln）。Rsq1 = 对未转
换的数据求R平方；Rsq2 = 对转换的数据求R平方。^2指示该项目是求平方的。
目项 盐酸榈棕、酸肌、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸肌、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB CPG酰油、BHA、IMB CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸肌、CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB 、2^盐酸七十、BHB、盐酸腺上肾、盐酸氨谷、酸氨色、盐酸油榈棕、酸氨苏、2^碱菜甜、盐酸麻亚、酸氨甘、酸肌、CPG酰油亚、盐酸腺上肾、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸氨缬酮、盐酸脂硬、盐酸七十 酸氨甘、盐酸腺上肾、盐酸脂硬、盐酸麻亚、2^碱菜甜、碱菜甜、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB、素岛胰 BHA、素岛胰 IMB、素岛胰 CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油、BHA、IMB、素岛胰 盐酸麻亚、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 盐酸麻亚、CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 碱菜甜、2^盐酸七十、盐酸氨谷、2^碱菜甜、酸氨苏、盐酸麻亚、盐酸脂硬、酸氨色、CPG酰油亚、2^素岛胰、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 2^素岛胰、盐酸麻亚、2^碱菜甜、CPG酰油亚、碱菜甜、盐酸脂硬、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB 碱肉酰癸、BHA、IMB 酸氨甘、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油、BHA、IMB CPG酰油亚、素岛胰、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、IMB 2^盐酸腺上肾、2^酸肌、2^碱菜甜、酸氨苏、CPG酰油亚、盐酸麻亚、酸氨缬酮、盐酸油榈棕、酸氨甘、盐酸腺上肾、IMB、碱肉酰癸、BHA 缬酮、碱菜甜、盐酸油榈棕、2^盐酸七十、2^酸肌、酸氨苏、盐酸麻亚、盐酸腺上肾、盐酸脂硬、2^碱菜甜、酸氨缬酮、CPG酰油亚、酸氨甘、碱肉酰癸、IMB、BHA 2^酸氨 BHA、素岛胰 碱肉酰癸、BHA、素岛胰 酸氨甘、BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 BHA、IMB、素岛胰 IMB、素岛胰 盐酸七十、CPG酰油亚、2^BHA、酸氨色、盐酸氨谷、盐酸麻亚、酸氨苏、2^碱菜甜、盐酸脂硬、酸氨缬酮、2^素岛胰、IMB、酸氨甘、碱肉酰癸、BHA、素岛胰 酸氨苏、2^盐酸七十、CPG酰油亚、酸氨缬酮、盐酸麻亚、酸氨甘、2^碱菜甜、2^素岛胰、IMB、盐酸脂硬、碱肉酰癸、BHA、素岛胰
2qsR 15.0 94.0 05.0 64.0 34.0 54.0 94.0 05.0 45.0 35.0 05.0 84.0 34.0 14.0 25.0 94.0 45.0 45.0 95.0 33.0 73.0 53.0 43.0 43.0 54.0 73.0 14.0 83.0 83.0 93.0 92.0 84.0
1qsR 84.0 74.0 74.0 34.0 04.0 24.0 64.0 74.0 34.0 25.0 74.0 15.0 84.0 64.0 24.0 93.0 15.0 74.0 25.0 15.0 05.0 65.0 25.0 13.0 53.0 23.0 23.0 23.0 04.0 22.0 34.0 14.0 63.0 04.0 73.0 63.0 63.0 72.0 54.0 34.0
答应 mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwM mbwM ）mbwM（nl mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwM mbwM ）mbwM（nl mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffM mffM mffM ）mffM（nl mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffM ）mffM（nl
称名型模 1_MBWMledoM_CC 1_MBWMledoM_MM a1_MBWMledoM_MM 2_MBWMledoM_MM 3_MBWMledoM_MM 4_MBWMledoM_MM 5_MBWMledoM_MM a5_MBWMledoM_MM 2MBWledoM_RMA 2_MBWledoM_LJ 4_MBWledoM_LJ 6_MBWMledoM_MM 7_MBWMledoM_MM 8_MBWMledoM_MM 9_MBWMledoM_MM 01_MBWMledoM_MM 11_MBWMledoM_MM 21_MBWMledoM_MM 31_MBWMledoM_MM 41_MBWMledoM_MM 1MBWledoM_RMA 1_MBWledoM_LJ 3_MBWledoM_LJ 1_MFFMledoM_MM 2_MFFMledoM_MM 3_MFFMledoM_MM 4_MFFMledoM_MM 5_MFFMledoM_MM 1MFFledoM_RMA 2MFFledoM_RMA 2_MFFledoM_LJ 4_MFFledoM_LJ 6_MFFMledoM_MM 7_MFFMledoM_MM 8_MFFMledoM_MM 9_MFFMledoM_MM 01_MFFMledoM_MM 11_MFFMledoM_MM 1_MFFledoM_LJ 3_MFFledoM_LJ
# 1 2 3 4 5 6 7 8 9 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12 22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33 43 53 63 73 83 93 04
换的数据求R平方；Rsq2 = 对转换的数据求R平方。^2指示该项目是求平方的。
目项 盐酸榈棕、酸肌、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸肌、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB CPG酰油、BHA、IMB CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸肌、CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB 、2^盐酸七十、BHB、盐酸腺上肾、盐酸氨谷、酸氨色、盐酸油榈棕、酸氨苏、2^碱菜甜、盐酸麻亚、酸氨甘、酸肌、CPG酰油亚、盐酸腺上肾、碱肉酰癸、BHA、IMB 酸氨缬酮、盐酸脂硬、盐酸七十 酸氨甘、盐酸腺上肾、盐酸脂硬、盐酸麻亚、2^碱菜甜、碱菜甜、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB、素岛胰 BHA、素岛胰 IMB、素岛胰 CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油、BHA、IMB、素岛胰 盐酸麻亚、CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 盐酸麻亚、CPG酰油、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 CPG酰油亚、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 碱菜甜、2^盐酸七十、盐酸氨谷、2^碱菜甜、酸氨苏、盐酸麻亚、盐酸脂硬、酸氨色、CPG酰油亚、2^素岛胰、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 2^素岛胰、盐酸麻亚、2^碱菜甜、CPG酰油亚、碱菜甜、盐酸脂硬、碱肉酰癸、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB 碱肉酰癸、BHA、IMB 酸氨甘、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油、BHA、IMB CPG酰油亚、素岛胰、碱肉酰癸、BHA、IMB CPG酰油亚、IMB 2^盐酸腺上肾、2^酸肌、2^碱菜甜、酸氨苏、CPG酰油亚、盐酸麻亚、酸氨缬酮、盐酸油榈棕、酸氨甘、盐酸腺上肾、IMB、碱肉酰癸、BHA 缬酮、碱菜甜、盐酸油榈棕、2^盐酸七十、2^酸肌、酸氨苏、盐酸麻亚、盐酸腺上肾、盐酸脂硬、2^碱菜甜、酸氨缬酮、CPG酰油亚、酸氨甘、碱肉酰癸、IMB、BHA 2^酸氨 BHA、素岛胰 碱肉酰癸、BHA、素岛胰 酸氨甘、BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 BHA、IMB、素岛胰 IMB、素岛胰 盐酸七十、CPG酰油亚、2^BHA、酸氨色、盐酸氨谷、盐酸麻亚、酸氨苏、2^碱菜甜、盐酸脂硬、酸氨缬酮、2^素岛胰、IMB、酸氨甘、碱肉酰癸、BHA、素岛胰 酸氨苏、2^盐酸七十、CPG酰油亚、酸氨缬酮、盐酸麻亚、酸氨甘、2^碱菜甜、2^素岛胰、IMB、盐酸脂硬、碱肉酰癸、BHA、素岛胰
2qsR 15.0 94.0 05.0 64.0 34.0 54.0 94.0 05.0 45.0 35.0 05.0 84.0 34.0 14.0 25.0 94.0 45.0 45.0 95.0 33.0 73.0 53.0 43.0 43.0 54.0 73.0 14.0 83.0 83.0 93.0 92.0 84.0
1qsR 84.0 74.0 74.0 34.0 04.0 24.0 64.0 74.0 34.0 25.0 74.0 15.0 84.0 64.0 24.0 93.0 15.0 74.0 25.0 15.0 05.0 65.0 25.0 13.0 53.0 23.0 23.0 23.0 04.0 22.0 34.0 14.0 63.0 04.0 73.0 63.0 63.0 72.0 54.0 34.0
答应 mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwM mbwM ）mbwM（nl mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwMtoor mbwM mbwM ）mbwM（nl mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffM mffM mffM ）mffM（nl mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffMtoor mffM ）mffM（nl
称名型模 1_MBWMledoM_CC 1_MBWMledoM_MM a1_MBWMledoM_MM 2_MBWMledoM_MM 3_MBWMledoM_MM 4_MBWMledoM_MM 5_MBWMledoM_MM a5_MBWMledoM_MM 2MBWledoM_RMA 2_MBWledoM_LJ 4_MBWledoM_LJ 6_MBWMledoM_MM 7_MBWMledoM_MM 8_MBWMledoM_MM 9_MBWMledoM_MM 01_MBWMledoM_MM 11_MBWMledoM_MM 21_MBWMledoM_MM 31_MBWMledoM_MM 41_MBWMledoM_MM 1MBWledoM_RMA 1_MBWledoM_LJ 3_MBWledoM_LJ 1_MFFMledoM_MM 2_MFFMledoM_MM 3_MFFMledoM_MM 4_MFFMledoM_MM 5_MFFMledoM_MM 1MFFledoM_RMA 2MFFledoM_RMA 2_MFFledoM_LJ 4_MFFledoM_LJ 6_MFFMledoM_MM 7_MFFMledoM_MM 8_MFFMledoM_MM 9_MFFMledoM_MM 01_MFFMledoM_MM 11_MFFMledoM_MM 1_MFFledoM_LJ 3_MFFledoM_LJ
# 1 2 3 4 5 6 7 8 9 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12 22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33 43 53 63 73 83 93 04
[0251] 表18B. 根据IR状态（IR与非IR比较）使用生物标记分类受试者的逻辑回归和随机森林模型
CPL- CPL-
酰 酰
2 目项 CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 物产谢代种42有所 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 油亚、盐酸丁基羟-2、IMB,素岛胰 BHA、IMB 碱菜甜、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB 碱菜甜、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB
9 0 6 5 6 8 9 9 9 0 6 5 6 8 9 9 6 4 6 8 0 4 6 8 8 1 0 4 6 8 8 1 4
CUA 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 9.0 9.0 8.0 8.0 8.0 9.0 9.0 9.0 8.0 8.0 8.0 9.0 8.0
V 29 09 98 78 78 98 09 19 48 88 18 18 48 48 48 48 78 78 78 19 19 49 09 98 09 29 78 88 48 58 48 68 19
PN .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
VP 56. 66. 26. 06. 16. 36. 46. 66. 77. 08. 27. 47. 08. 67. 77. 77. 56. 16. 16. 26. 46. 96. 26. 26. 06. 66. 77. 87. 57. 47. 27. 47. 65.
P 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CEPS 77.0 08.0 67.0 47.0 77.0 87.0 97.0 08.0 09.0 29.0 98.0 09.0 39.0 19.0 19.0 19.0 08.0 67.0 77.0 67.0 38.0 78.0 28.0 28.0 08.0 58.0 39.0 39.0 39.0 29.0 29.0 39.0 57.0
S 6 2 0 8 6 0 1 2 6 3 9 7 1 3 4 5 5 7 7 4 9 3 6 5 7 9 5 5 5 7 3 9 1
NES 8.0 8.0 8.0 7.0 7.0 8.0 8.0 8.0 6.0 7.0 5.0 5.0 6.0 6.0 6.0 6.0 7.0 7.0 7.0 8.0 7.0 8.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 8.0
值
断截 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
3
归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林 分 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林
回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森 得 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森
型 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机 险 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机
类 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随 危 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随
1
答
应 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G
称名型模 a1_1G_HC b1_1G_HC 1_1G_MM 2_1G_MM 3_1G_MM 4_1G_MM 5_1G_MM 6_1G_MM a1_1G_HC b1_1G_HC 1_1G_MM 2_1G_MM 3_1G_MM 4_1G_MM 5_1G_MM 6_1G_MM 1_1G_FR 2_1G_FR 3_1G_FR 1SR a1_2G_HC b1_2G_HC 1_2G_MM 2_2G_MM 3_2G_MM 4_2G_MM a1_2G_HC b1_2G_HC 1_2G_MM 2_2G_MM 3_2G_MM 4_2G_MM 1_2G_FR
# 1 2 3 4 5 6 7 8 9 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12 22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33
C C
PL- PL- 酸氨
酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 碱肉酰癸、IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、BHA 素岛胰、BHA CPG酰油亚、素岛胰、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、BHA 素岛胰、BHA CPG酰油亚、素岛胰、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 甘、CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、素岛胰
7 3 3 7 9 1 3 3 7 9 1 4 7 7 8 4 3 1 3 5 5 6 7 8 4 3 1 3 5 5 6 9 0 2
8.0 9.0 9.0 8.0 8.0 9.0 9.0 9.0 8.0 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 7.0 8.0 8.0
29 49 39 19 19 29 19 19 78 78 88 29 29 19 09 78 78 58 68 78 88 88 68 68 08 97 87 28 38 28 38 48 48 48
.0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
75. 07. 96. 95. 95. 26. 18. 08. 57. 86. 27. 64. 75. 06. 46. 06. 06. 65. 85. 95. 16. 26. 67. 57. 07. 17. 17. 97. 67. 67. 67. 16. 06. 95.
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
87.0 09.0 19.0 68.0 68.0 88.0 59.0 69.0 59.0 49.0 49.0 47.0 87.0 27.0 87.0 47.0 37.0 07.0 47.0 57.0 67.0 77.0 98.0 98.0 88.0 98.0 98.0 39.0 19.0 19.0 19.0 57.0 47.0 57.0
2 1 5 8 9 3 8 4 9 9 3 8 2 6 1 8 9 6 3 7 9 8 1 9 5 3 0 8 0 8 1 2 3 1
8.0 8.0 7.0 6.0 6.0 7.0 6.0 6.0 4.0 4.0 5.0 7.0 8.0 8.0 8.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 6.0 5.0 6.0 7.0 7.0 7.0
3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林
森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森
机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机
随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随
2G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F
2_2G_FR a1_3G_HC b1_3G_HC 1_3G_MM 2_3G_MM 3_3G_MM a1_3G_HC b1_3G_HC 1_3G_MM 2_3G_MM 3_3G_MM 1_3G_FR 2_3G_FR a1_1F_HC b1_1F_HC 1_1F_MM 2_1F_MM 3_1F_MM 4_1F_MM 5_1F_MM 6_1F_MM 7_1F_MM a1_1F_HC b1_1F_HC 1_1F_MM 2_1F_MM 3_1F_MM 4_1F_MM 5_1F_MM 6_1F_MM 7_1F_MM 1_1F_FR 2_1F_FR 3_1F_FR
43 53 63 73 83 93 04 14 24 34 44 54 64 74 84 94 05 15 25 35 45 55 65 75 85 95 06 16 26 36 46 56 66 76
酸 酸
氨 氨
I 甘、I I 甘、I
MB MB 酸 MB MB
、CPL-酰 、CPL-酰 CPL- 氨甘、CPL- CPL-酰 、CPL-酰 、CPL-酰
油 油 酰 酰 油 油 油
亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 CPG酰油亚、 IMB、 CPG酰油 CPG酰油亚、 IMB、 CPG酰油 油亚、盐酸丁 油亚、盐酸丁 亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 IMB、CPG IMB、 CPG酰油亚、 IMB、CPG IMB、
-2、素岛胰 -2、素岛胰 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 亚、IMB、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 亚、IMB、BHA 基羟-2、IMB 基羟-2、IMB -2、素岛胰 -2、素岛胰 -2、素岛胰 IMB、BHA 酰油亚、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 酰油亚、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA
28.0 28.0 88.0 09.0 68.0 78.0 78.0 48.0 58.0 88.0 09.0 68.0 78.0 78.0 48.0 58.0 28.0 38.0 58.0 58.0 68.0 78.0 98.0 48.0 58.0 68.0 78.0 88.0 78.0 98.0 48.0 58.0 68.0 78.0
48 58 19 19 88 09 09 98 88 68 78 58 58 48 28 28 98 88 19 19 19 09 29 98 98 19 19 29 58 78 38 48 58 68
.0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
16. 26. 36. 66. 16. 06. 36. 16. 75. 28. 97. 57. 67. 47. 07. 86. 35. 35. 95. 55. 55. 26. 86. 75. 75. 46. 36. 46. 67. 47. 37. 07. 17. 17.
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
77.0 87.0 18.0 58.0 48.0 28.0 48.0 18.0 87.0 59.0 49.0 39.0 49.0 39.0 19.0 19.0 47.0 57.0 18.0 77.0 77.0 58.0 98.0 38.0 28.0 78.0 68.0 78.0 59.0 49.0 59.0 49.0 49.0 39.0
1 3 9 8 0 5 4 3 3 1 3 5 4 2 0 8 7 4 6 9 9 2 4 8 1 3 4 5 0 6 4 5 9 2
7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 4.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 7.0 7.0 7.0 7.0 5.0 5.0 4.0 4.0 4.0 5.0
3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林 林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归
森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森 森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回
机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机 机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑
随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随 随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻
1F 1F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F
4_1F_FR 5_1F_FR a1_2F_HC b1_2F_HC 1_2F_MM 2_2F_MM 3_2F_MM 4_2F_MM 5_2F_MM a1_2F_HC b1_2F_HC 1_2F_MM 2_2F_MM 3_2F_MM 4_2F_MM 5_2F_MM 1_2F_FR 2_2F_FR 3_2F_FR 4_2F_FR 5_2F_FR a1_3F_HC b1_3F_HC 1_3F_MM 2_3F_MM 3_3F_MM 4_3F_MM 5_3F_MM a1_3F_HC b1_3F_HC 1_3F_MM 2_3F_MM 3_3F_MM 4_3F_MM
0 1
86 96 07 17 27 37 47 57 67 77 87 97 08 18 28 38 48 58 68 78 88 98 09 19 29 39 49 59 69 79 89 99 01 01
酸
氨
I 甘、I
酸 MB MB
CPL- 氨甘、CPL- CPL-酰 、CPL-酰 、CPL-酰
酰 酰 油 油 油
CPG 油亚 油亚 亚、盐 亚、盐 亚、盐
酰油亚、 、盐酸丁 、盐酸丁 酸丁基羟 酸丁基羟 酸丁基羟
素 基 基 - - -
岛胰、BHA 羟-2、IMB 羟-2、IMB 2、素岛胰 2、素岛胰 2、素岛胰
8 2 3 6 6 7
8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
68 09 09 39 29 39
.0 .0 .0 .0 .0 .0
37. 64. 74. 45. 15. 35.
0 0 0 0 0 0
49.0 37.0 37.0 08.0 87.0 97.0
2 4 5 0 8 0
5.0 7.0 7.0 8.0 7.0 8.0
5.
0
归 林 林 林 林 林
回 森 森 森 森 森
辑 机 机 机 机 机
逻 随 随 随 随 随
3F 3F 3F 3F 3F 3F
5_3F_MM 1_3F_FR 2_3F_FR 3_3F_FR 4_3F_FR 5_3F_FR
2 3 4 5 6 7
01 01 01 01 01 01
1
表18中关于逻辑回归模型的应答如下定义：
F1： IR定义为M_ffm <= 45 G1：IR定义为M_wbm <= 5.6
F2： IR定义为M_ffm <= 39 G2：IR定义为M_wbm <= 5
F3： IR定义为M_ffm <= 37 G3：IR定义为M_wbm <= 4.5
2
"octano_decano_平均值"是癸酰_肉碱和辛酰_肉碱的平均值
3
危险得分模型
仅应用于G1
RS1 BMI >=26.55
2-羟基丁酸盐 >= 5.08021
亚油酰-LPGC < 15.60359
胰岛素 >= 35.925
对满足的每个条件指定一个点（因此，0-4是可能得分）。
CPL- CPL-
酰 酰
2 目项 CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、IMB BHA、IMB BHA、素岛胰 CPG酰油亚、BHA、素岛胰 IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 物产谢代种42有所 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 油亚、盐酸丁基羟-2、IMB,素岛胰 BHA、IMB 碱菜甜、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB 碱菜甜、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB
9 0 6 5 6 8 9 9 9 0 6 5 6 8 9 9 6 4 6 8 0 4 6 8 8 1 0 4 6 8 8 1 4
CUA 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 9.0 9.0 8.0 8.0 8.0 9.0 9.0 9.0 8.0 8.0 8.0 9.0 8.0
V 29 09 98 78 78 98 09 19 48 88 18 18 48 48 48 48 78 78 78 19 19 49 09 98 09 29 78 88 48 58 48 68 19
PN .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
VP 56. 66. 26. 06. 16. 36. 46. 66. 77. 08. 27. 47. 08. 67. 77. 77. 56. 16. 16. 26. 46. 96. 26. 26. 06. 66. 77. 87. 57. 47. 27. 47. 65.
P 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CEPS 77.0 08.0 67.0 47.0 77.0 87.0 97.0 08.0 09.0 29.0 98.0 09.0 39.0 19.0 19.0 19.0 08.0 67.0 77.0 67.0 38.0 78.0 28.0 28.0 08.0 58.0 39.0 39.0 39.0 29.0 29.0 39.0 57.0
S 6 2 0 8 6 0 1 2 6 3 9 7 1 3 4 5 5 7 7 4 9 3 6 5 7 9 5 5 5 7 3 9 1
NES 8.0 8.0 8.0 7.0 7.0 8.0 8.0 8.0 6.0 7.0 5.0 5.0 6.0 6.0 6.0 6.0 7.0 7.0 7.0 8.0 7.0 8.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 8.0
值
断截 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
3
归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林 分 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林
回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森 得 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森
型 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机 险 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机
类 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随 危 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随
1
答
应 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 1G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G
称名型模 a1_1G_HC b1_1G_HC 1_1G_MM 2_1G_MM 3_1G_MM 4_1G_MM 5_1G_MM 6_1G_MM a1_1G_HC b1_1G_HC 1_1G_MM 2_1G_MM 3_1G_MM 4_1G_MM 5_1G_MM 6_1G_MM 1_1G_FR 2_1G_FR 3_1G_FR 1SR a1_2G_HC b1_2G_HC 1_2G_MM 2_2G_MM 3_2G_MM 4_2G_MM a1_2G_HC b1_2G_HC 1_2G_MM 2_2G_MM 3_2G_MM 4_2G_MM 1_2G_FR
# 1 2 3 4 5 6 7 8 9 01 11 21 31 41 51 61 71 81 91 02 12 22 32 42 52 62 72 82 92 03 13 23 33
C C
PL- PL- 酸氨
酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB CPG酰油亚、BHA、IMB、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB、素岛胰 碱肉酰癸、IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、BHA 素岛胰、BHA CPG酰油亚、素岛胰、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA IMB、BHA 素岛胰、BHA CPG酰油亚、素岛胰、BHA IMB、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 碱肉酰癸、CPG酰油亚、BHA、素岛胰 CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB 甘、CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、IMB CPL-酰油亚、盐酸丁基羟-2、素岛胰
7 3 3 7 9 1 3 3 7 9 1 4 7 7 8 4 3 1 3 5 5 6 7 8 4 3 1 3 5 5 6 9 0 2
8.0 9.0 9.0 8.0 8.0 9.0 9.0 9.0 8.0 8.0 9.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 7.0 8.0 8.0
29 49 39 19 19 29 19 19 78 78 88 29 29 19 09 78 78 58 68 78 88 88 68 68 08 97 87 28 38 28 38 48 48 48
.0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
75. 07. 96. 95. 95. 26. 18. 08. 57. 86. 27. 64. 75. 06. 46. 06. 06. 65. 85. 95. 16. 26. 67. 57. 07. 17. 17. 97. 67. 67. 67. 16. 06. 95.
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
87.0 09.0 19.0 68.0 68.0 88.0 59.0 69.0 59.0 49.0 49.0 47.0 87.0 27.0 87.0 47.0 37.0 07.0 47.0 57.0 67.0 77.0 98.0 98.0 88.0 98.0 98.0 39.0 19.0 19.0 19.0 57.0 47.0 57.0
2 1 5 8 9 3 8 4 9 9 3 8 2 6 1 8 9 6 3 7 9 8 1 9 5 3 0 8 0 8 1 2 3 1
8.0 8.0 7.0 6.0 6.0 7.0 6.0 6.0 4.0 4.0 5.0 7.0 8.0 8.0 8.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 6.0 5.0 6.0 7.0 7.0 7.0
3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林
森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森
机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机
随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随
2G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 3G 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F 1F
2_2G_FR a1_3G_HC b1_3G_HC 1_3G_MM 2_3G_MM 3_3G_MM a1_3G_HC b1_3G_HC 1_3G_MM 2_3G_MM 3_3G_MM 1_3G_FR 2_3G_FR a1_1F_HC b1_1F_HC 1_1F_MM 2_1F_MM 3_1F_MM 4_1F_MM 5_1F_MM 6_1F_MM 7_1F_MM a1_1F_HC b1_1F_HC 1_1F_MM 2_1F_MM 3_1F_MM 4_1F_MM 5_1F_MM 6_1F_MM 7_1F_MM 1_1F_FR 2_1F_FR 3_1F_FR
43 53 63 73 83 93 04 14 24 34 44 54 64 74 84 94 05 15 25 35 45 55 65 75 85 95 06 16 26 36 46 56 66 76
酸 酸
氨 氨
I 甘、I I 甘、I
MB MB 酸 MB MB
、CPL-酰 、CPL-酰 CPL- 氨甘、CPL- CPL-酰 、CPL-酰 、CPL-酰
油 油 酰 酰 油 油 油
亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 CPG酰油亚、 IMB、 CPG酰油 CPG酰油亚、 IMB、 CPG酰油 油亚、盐酸丁 油亚、盐酸丁 亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 亚、盐酸丁基羟 IMB、CPG IMB、 CPG酰油亚、 IMB、CPG IMB、
-2、素岛胰 -2、素岛胰 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 亚、IMB、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 亚、IMB、BHA 基羟-2、IMB 基羟-2、IMB -2、素岛胰 -2、素岛胰 -2、素岛胰 IMB、BHA 酰油亚、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA IMB、BHA 酰油亚、BHA 素岛胰、BHA 素岛胰、BHA
28.0 28.0 88.0 09.0 68.0 78.0 78.0 48.0 58.0 88.0 09.0 68.0 78.0 78.0 48.0 58.0 28.0 38.0 58.0 58.0 68.0 78.0 98.0 48.0 58.0 68.0 78.0 88.0 78.0 98.0 48.0 58.0 68.0 78.0
48 58 19 19 88 09 09 98 88 68 78 58 58 48 28 28 98 88 19 19 19 09 29 98 98 19 19 29 58 78 38 48 58 68
.0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0
16. 26. 36. 66. 16. 06. 36. 16. 75. 28. 97. 57. 67. 47. 07. 86. 35. 35. 95. 55. 55. 26. 86. 75. 75. 46. 36. 46. 67. 47. 37. 07. 17. 17.
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
77.0 87.0 18.0 58.0 48.0 28.0 48.0 18.0 87.0 59.0 49.0 39.0 49.0 39.0 19.0 19.0 47.0 57.0 18.0 77.0 77.0 58.0 98.0 38.0 28.0 78.0 68.0 78.0 59.0 49.0 59.0 49.0 49.0 39.0
1 3 9 8 0 5 4 3 3 1 3 5 4 2 0 8 7 4 6 9 9 2 4 8 1 3 4 5 0 6 4 5 9 2
7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 4.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 6.0 7.0 7.0 7.0 7.0 5.0 5.0 4.0 4.0 4.0 5.0
3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 林 林 林 林 林 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归 归
森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 森 森 森 森 森 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回 回
机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 机 机 机 机 机 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑 辑
随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 随 随 随 随 随 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻 逻
1F 1F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 2F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F 3F
4_1F_FR 5_1F_FR a1_2F_HC b1_2F_HC 1_2F_MM 2_2F_MM 3_2F_MM 4_2F_MM 5_2F_MM a1_2F_HC b1_2F_HC 1_2F_MM 2_2F_MM 3_2F_MM 4_2F_MM 5_2F_MM 1_2F_FR 2_2F_FR 3_2F_FR 4_2F_FR 5_2F_FR a1_3F_HC b1_3F_HC 1_3F_MM 2_3F_MM 3_3F_MM 4_3F_MM 5_3F_MM a1_3F_HC b1_3F_HC 1_3F_MM 2_3F_MM 3_3F_MM 4_3F_MM
0 1
86 96 07 17 27 37 47 57 67 77 87 97 08 18 28 38 48 58 68 78 88 98 09 19 29 39 49 59 69 79 89 99 01 01
酸
氨
I 甘、I
酸 MB MB
CPL- 氨甘、CPL- CPL-酰 、CPL-酰 、CPL-酰
酰 酰 油 油 油
CPG 油亚 油亚 亚、盐 亚、盐 亚、盐
酰油亚、 、盐酸丁 、盐酸丁 酸丁基羟 酸丁基羟 酸丁基羟
素 基 基 - - -
岛胰、BHA 羟-2、IMB 羟-2、IMB 2、素岛胰 2、素岛胰 2、素岛胰
8 2 3 6 6 7
8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
68 09 09 39 29 39
.0 .0 .0 .0 .0 .0
37. 64. 74. 45. 15. 35.
0 0 0 0 0 0
49.0 37.0 37.0 08.0 87.0 97.0
2 4 5 0 8 0
5.0 7.0 7.0 8.0 7.0 8.0
5.
0
归 林 林 林 林 林
回 森 森 森 森 森
辑 机 机 机 机 机
逻 随 随 随 随 随
3F 3F 3F 3F 3F 3F
5_3F_MM 1_3F_FR 2_3F_FR 3_3F_FR 4_3F_FR 5_3F_FR
2 3 4 5 6 7
01 01 01 01 01 01
1
表18中关于逻辑回归模型的应答如下定义：
F1： IR定义为M_ffm <= 45 G1：IR定义为M_wbm <= 5.6
F2： IR定义为M_ffm <= 39 G2：IR定义为M_wbm <= 5
F3： IR定义为M_ffm <= 37 G3：IR定义为M_wbm <= 4.5
2
"octano_decano_平均值"是癸酰_肉碱和辛酰_肉碱的平均值
3
危险得分模型
仅应用于G1
RS1 BMI >=26.55
2-羟基丁酸盐 >= 5.08021
亚油酰-LPGC < 15.60359
胰岛素 >= 35.925
对满足的每个条件指定一个点（因此，0-4是可能得分）。
[0252] 实施例11：IR生物标记的关联分析许多生物标记化合物如表19和表20中所示关联。表19含有显示基于得自靶向测定
的定量数据的生物标记配对关联分析的矩阵。表20含有关于对于其仍未开发靶向测定的
化合物的筛选数据的配对关联。此外，在IR的选择临床参数和生物标记之间的关联呈现于
表20中。关联的化合物通常在回归模型中是相互排斥的，并且因此可以用于（即代替关联
化合物）具有与上表17（模型表）中所示的那些相似的预测能力的不同模型中。
的定量数据的生物标记配对关联分析的矩阵。表20含有关于对于其仍未开发靶向测定的
化合物的筛选数据的配对关联。此外，在IR的选择临床参数和生物标记之间的关联呈现于
表20中。关联的化合物通常在回归模型中是相互排斥的，并且因此可以用于（即代替关联
化合物）具有与上表17（模型表）中所示的那些相似的预测能力的不同模型中。
[0253] 表19. 生物标记关联矩阵
[0254] 表20. 关联生物标记和临床参数配对关联 关联性
1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG）*α-酮丁酸盐 -0.5046
2-羟基丁酸盐（AHB）*1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG） -0.5413
2-羟基丁酸盐（AHB）*α-酮丁酸 0.8857
半乳糖酸*α-酮丁酸盐 0.6051
葡糖酸盐*α-酮丁酸盐 0.516
十七酸盐（17:0）*α-酮丁酸盐 0.5374
棕榈酸盐（16:0）*α-酮丁酸盐 0.5431
硬脂酸盐（18:0）*α-酮丁酸盐 0.5859
谷氨酸盐*1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG） -0.6945
谷氨酸盐*α-酮丁酸盐 0.6742
HDL_胆固醇*脂连蛋白 0.511148
脂肪_物质*BMI 0.843078
重量*BMI 0.804681
腰*BMI 0.800452
臀*BMI 0.705318
脂肪_物质_.pcnt*BMI 0.602829
BMI*HOMA 0.590842
BMI*空腹_胰岛素 0.589749
BMI*QUICKI -0.580267
RD*BMI -0.551166
BMI*空腹_C_肽 0.542661
空腹_C_肽*HOMA 0.829625
空腹_胰岛素*空腹_C_肽 0.828392
空腹_C_肽*QUICKI -0.768811
空腹_胰岛素原*空腹_C_肽 0.570761
脂肪_物质*空腹_C_肽 0.519632
RD*空腹_C_肽 -0.506727
腰*空腹_C_肽 0.501492
空腹_胰岛素*HOMA 0.979376
空腹_胰岛素*QUICKI -0.880137
空腹_胰岛素*空腹_胰岛素原 0.509757
脂肪_物质*空腹_胰岛素 0.576818
腰*空腹_胰岛素 0.502325
空腹_胰岛素原*HOMA 0.52513
空腹_FFA*棕榈酸盐（16:0） 0.552703
空腹_FFA*油酸盐（18:1（n-9）） 0.519978
空腹_FFA*亚油酸盐（18:2（n-6）） 0.504094
空腹_FFA*十七碳烯酸盐 0.503364
空腹_FFA*十七碳烯酸盐 0.503364
1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG）*α-酮丁酸盐 -0.5046
2-羟基丁酸盐（AHB）*1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG） -0.5413
2-羟基丁酸盐（AHB）*α-酮丁酸 0.8857
半乳糖酸*α-酮丁酸盐 0.6051
葡糖酸盐*α-酮丁酸盐 0.516
十七酸盐（17:0）*α-酮丁酸盐 0.5374
棕榈酸盐（16:0）*α-酮丁酸盐 0.5431
硬脂酸盐（18:0）*α-酮丁酸盐 0.5859
谷氨酸盐*1,5-脱水葡萄糖醇-1,5（AG） -0.6945
谷氨酸盐*α-酮丁酸盐 0.6742
HDL_胆固醇*脂连蛋白 0.511148
脂肪_物质*BMI 0.843078
重量*BMI 0.804681
腰*BMI 0.800452
臀*BMI 0.705318
脂肪_物质_.pcnt*BMI 0.602829
BMI*HOMA 0.590842
BMI*空腹_胰岛素 0.589749
BMI*QUICKI -0.580267
RD*BMI -0.551166
BMI*空腹_C_肽 0.542661
空腹_C_肽*HOMA 0.829625
空腹_胰岛素*空腹_C_肽 0.828392
空腹_C_肽*QUICKI -0.768811
空腹_胰岛素原*空腹_C_肽 0.570761
脂肪_物质*空腹_C_肽 0.519632
RD*空腹_C_肽 -0.506727
腰*空腹_C_肽 0.501492
空腹_胰岛素*HOMA 0.979376
空腹_胰岛素*QUICKI -0.880137
空腹_胰岛素*空腹_胰岛素原 0.509757
脂肪_物质*空腹_胰岛素 0.576818
腰*空腹_胰岛素 0.502325
空腹_胰岛素原*HOMA 0.52513
空腹_FFA*棕榈酸盐（16:0） 0.552703
空腹_FFA*油酸盐（18:1（n-9）） 0.519978
空腹_FFA*亚油酸盐（18:2（n-6）） 0.504094
空腹_FFA*十七碳烯酸盐 0.503364
空腹_FFA*十七碳烯酸盐 0.503364
[0255] 实施例12：IGT的分类表4的生物标记1-24用于根据葡萄糖耐量分类表21中所示的受试者。使用口服葡萄
糖耐量测试（OGTT），其中IGT定义为2小时OGTT >= 140，受试者分类为具有正常葡萄糖耐
量（NGT）或葡萄糖耐量受损（IGT）。使用实施例8中所述的靶向分析法，在从空腹受试者中
收集的血浆样品中测量表4中生物标记1-24的水平，并且对结果实施统计分析。使用t检
验执行生物标记的统计显著性测试，并且使用随机森林分析将受试者分类为NGT或IGT。
糖耐量测试（OGTT），其中IGT定义为2小时OGTT >= 140，受试者分类为具有正常葡萄糖耐
量（NGT）或葡萄糖耐量受损（IGT）。使用实施例8中所述的靶向分析法，在从空腹受试者中
收集的血浆样品中测量表4中生物标记1-24的水平，并且对结果实施统计分析。使用t检
验执行生物标记的统计显著性测试，并且使用随机森林分析将受试者分类为NGT或IGT。
[0256] 表21. NGT和IGT受试者的群组描述平均年龄 平均BMI ％男性 ％女性 N
NGT43.6 25.29 45.26 54.74 317
IGT46.07 27.59 40.17 59.83 82
NGT43.6 25.29 45.26 54.74 317
IGT46.07 27.59 40.17 59.83 82
[0257] 随机森林分析的结果显示测量从NGT受试者和IGT受试者收集的样品中的生物标记可以将受试者分类为NGT或IGT，在分析中不包括BMI具有~63％准确度，并且如果在
分析中包括BMI，则为~64％。结果显示于表22中的混淆矩阵中。分析还将生物标记从最
重要的排序到最不重要的，以将受试者区分为NGT或IGT。从最重要的到最不重要的次序
是：2-羟基丁酸盐、肌酸、棕榈酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、肾上腺酸盐、油酸、癸酰肉碱、亚
油酰-LPC、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、十七酸、甘氨酸、油酰-LPC、棕榈油酸、亚油酸、3-甲
基-2-氧代-丁酸、棕榈酰-LPC、色氨酸、丝氨酸、精氨酸、苏氨酸、亚麻酸、甜菜碱。如果包
括BMI，那么从最重要的到最不重要的次序是：2-羟基丁酸盐、肌酸、BMI、棕榈酸盐、硬脂
酸盐、谷氨酸盐、油酸、肾上腺酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、十七酸、辛酰肉碱、棕榈油酸、
3-羟基丁酸盐、甘氨酸、油酰-LPC、亚油酸、3-甲基-2-氧代-丁酸、棕榈酰-LPC、色氨酸、
亚麻酸、苏氨酸、丝氨酸、精氨酸、甜菜碱。
分析中包括BMI，则为~64％。结果显示于表22中的混淆矩阵中。分析还将生物标记从最
重要的排序到最不重要的，以将受试者区分为NGT或IGT。从最重要的到最不重要的次序
是：2-羟基丁酸盐、肌酸、棕榈酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、肾上腺酸盐、油酸、癸酰肉碱、亚
油酰-LPC、辛酰肉碱、3-羟基丁酸盐、十七酸、甘氨酸、油酰-LPC、棕榈油酸、亚油酸、3-甲
基-2-氧代-丁酸、棕榈酰-LPC、色氨酸、丝氨酸、精氨酸、苏氨酸、亚麻酸、甜菜碱。如果包
括BMI，那么从最重要的到最不重要的次序是：2-羟基丁酸盐、肌酸、BMI、棕榈酸盐、硬脂
酸盐、谷氨酸盐、油酸、肾上腺酸盐、癸酰肉碱、亚油酰-LPC、十七酸、辛酰肉碱、棕榈油酸、
3-羟基丁酸盐、甘氨酸、油酰-LPC、亚油酸、3-甲基-2-氧代-丁酸、棕榈酰-LPC、色氨酸、
亚麻酸、苏氨酸、丝氨酸、精氨酸、甜菜碱。
[0258] 表22. 不包含（上）或包含（下）BMI作为变量将受试者分类为NGT或IGT的混淆矩阵
[0259] 还使用t检验分析结果，以测定用于将受试者分类为NGT或IGT的最重要的生物标记。这些结果呈现于表23中。
[0260] 表23. 用于NGT与IGT受试者的分类的生物标记的T检验结果生物标记 p值 q值 IGT（平均值） NGT（平均值） RATIO
2-羟基丁酸盐 1.05E-12 3.50E-12 5.92 4.23 1.4
肌酸 8.12E-10 1.35E-09 5.83 3.93 1.48
BMI 1.33E-08 1.48E-08 28 24.87 1.13
亚油酰-LPC 8.43E-08 7.03E-08 14.08 17.41 0.81
油酸 1.31E-07 8.19E-08 103.36 81.42 1.27
肾上腺酸盐 1.47E-07 8.19E-08 0.22 0.18 1.24
棕榈酸盐 3.08E-07 1.47E-07 39.34 31.83 1.24
硬脂酸 1.26E-06 5.25E-07 14.54 12.11 1.2
十七酸 4.13E-06 1.53E-06 0.45 0.37 1.2
油酰-LPC 1.09E-05 3.65E-06 9.54 11.31 0.84
甘氨酸 9.24E-05 2.80E-05 23.62 26.74 0.88
亚油酸 0.0001 3.45E-05 17.41 14.75 1.18
3-羟基丁酸盐 0.0009 0.0002 8.43 5.92 1.42
棕榈酰-LPC 0.0023 0.0006 17.5 19.41 0.9
亚麻酸 0.0031 0.0007 3.72 3.11 1.2
谷氨酸盐 0.0083 0.0016 16.83 15.16 1.11
棕榈油酸 0.0084 0.0016 7.56 6.34 1.19
色氨酸 0.0205 0.0036 5.23 5.48 0.95
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.0206 0.0036 2.37 2.19 1.08
癸酰_肉碱 0.096 0.016 0.05 0.06 0.82
丝氨酸 0.223 0.0347 10.58 10.9 0.97
精氨酸 0.2288 0.0347 17.03 16.48 1.03
甜菜碱 0.3386 0.0491 4.24 4.31 0.98
辛酰_肉碱 0.3774 0.0524 0.03 0.03 0.88
苏氨酸 0.864 0.1153 15.35 15.3 1
2-羟基丁酸盐 1.05E-12 3.50E-12 5.92 4.23 1.4
肌酸 8.12E-10 1.35E-09 5.83 3.93 1.48
BMI 1.33E-08 1.48E-08 28 24.87 1.13
亚油酰-LPC 8.43E-08 7.03E-08 14.08 17.41 0.81
油酸 1.31E-07 8.19E-08 103.36 81.42 1.27
肾上腺酸盐 1.47E-07 8.19E-08 0.22 0.18 1.24
棕榈酸盐 3.08E-07 1.47E-07 39.34 31.83 1.24
硬脂酸 1.26E-06 5.25E-07 14.54 12.11 1.2
十七酸 4.13E-06 1.53E-06 0.45 0.37 1.2
油酰-LPC 1.09E-05 3.65E-06 9.54 11.31 0.84
甘氨酸 9.24E-05 2.80E-05 23.62 26.74 0.88
亚油酸 0.0001 3.45E-05 17.41 14.75 1.18
3-羟基丁酸盐 0.0009 0.0002 8.43 5.92 1.42
棕榈酰-LPC 0.0023 0.0006 17.5 19.41 0.9
亚麻酸 0.0031 0.0007 3.72 3.11 1.2
谷氨酸盐 0.0083 0.0016 16.83 15.16 1.11
棕榈油酸 0.0084 0.0016 7.56 6.34 1.19
色氨酸 0.0205 0.0036 5.23 5.48 0.95
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.0206 0.0036 2.37 2.19 1.08
癸酰_肉碱 0.096 0.016 0.05 0.06 0.82
丝氨酸 0.223 0.0347 10.58 10.9 0.97
精氨酸 0.2288 0.0347 17.03 16.48 1.03
甜菜碱 0.3386 0.0491 4.24 4.31 0.98
辛酰_肉碱 0.3774 0.0524 0.03 0.03 0.88
苏氨酸 0.864 0.1153 15.35 15.3 1
[0261] 实施例13：向IR相关病症的进展的预测表4中列出的生物标记1-24用于鉴定表24中所述的受试者，其将从血糖量正常进展
到血糖异常。例如，受试者可以变得越来越血糖异常，并且最终从NGT进展到IGT和/或II
型糖尿病。使用口服葡萄糖耐量测试，其中IGT定义为2小时OGTT >= 140，在基线和再次
在3年后将受试者分类为具有正常葡萄糖耐量（NGT）或葡萄糖耐量受损（IGT）。在基线具
有OGTT < 140和在3年时具有OGTT >= 140以及在OGTT测量中的差异是至少10单位的
受试者定义为“进展者”，并且在2个时间点具有OGTT < 140的受试者定义为“非进展者”
（稳定NGT）。使用实施例8中所述的靶向分析法，表4中生物标记1-25的水平在基线从空
腹受试者收集的血浆样品中测量，并且对结果实施统计分析。使用t检验执行生物标记的
统计显著性测试，并且使用随机森林分析将受试者分类为“进展者”或“非进展者”。
到血糖异常。例如，受试者可以变得越来越血糖异常，并且最终从NGT进展到IGT和/或II
型糖尿病。使用口服葡萄糖耐量测试，其中IGT定义为2小时OGTT >= 140，在基线和再次
在3年后将受试者分类为具有正常葡萄糖耐量（NGT）或葡萄糖耐量受损（IGT）。在基线具
有OGTT < 140和在3年时具有OGTT >= 140以及在OGTT测量中的差异是至少10单位的
受试者定义为“进展者”，并且在2个时间点具有OGTT < 140的受试者定义为“非进展者”
（稳定NGT）。使用实施例8中所述的靶向分析法，表4中生物标记1-25的水平在基线从空
腹受试者收集的血浆样品中测量，并且对结果实施统计分析。使用t检验执行生物标记的
统计显著性测试，并且使用随机森林分析将受试者分类为“进展者”或“非进展者”。
[0262] 表24. 非进展者与进展者比较的群组描述状况 非进展者 进展者
血糖异常 842 82
血脂异常 796 69
血糖异常 842 82
血脂异常 796 69
[0263] 同样地，使用3年结果数据鉴定进展至血脂异常的IR相关病症的受试者。基于基线样品中测量的生物标记的水平测定生物标记预测哪些受试者将进展至每种状况的能力。
使用如上所述的t检验和随机森林分析在统计上分析从生物标记测定获得的结果。使用下
表25中所示的参数测量3年结果数据。
使用如上所述的t检验和随机森林分析在统计上分析从生物标记测定获得的结果。使用下
表25中所示的参数测量3年结果数据。
[0264] 表25. IR相关疾病结果和相关的临床参数疾病结果 测量的变量 临床危险截断 疾病截断
葡萄糖耐量受损/II型糖尿病 OGTT >140-199mg/dL（IGT） ≥200mg/dL（T2D）
血脂异常 HDL <40mg/dL
根据来自全美胆固醇教育计划成人治疗小组III、美国心脏协会、NIH的美国国家心脏
肺血液研究所的指导。
葡萄糖耐量受损/II型糖尿病 OGTT >140-199mg/dL（IGT） ≥200mg/dL（T2D）
血脂异常 HDL <40mg/dL
根据来自全美胆固醇教育计划成人治疗小组III、美国心脏协会、NIH的美国国家心脏
肺血液研究所的指导。
[0265] 随机森林分析的结果显示测量基线样品中的生物标记可以预测在3年时将进展至血糖异常的受试者，在分析中不包括BMI具有~64％准确度，并且如果在分析中包括BMI，
则为~65％。结果显示于表26中的混淆矩阵中。分析还将生物标记从最重要的排序到最不
重要的，以将受试者区分为将进展至血糖异常的受试者与将不进展的那些（即，保持血糖量
正常）。从最重要的到最不重要的次序是：亚油酰-LPC、3-羟基丁酸盐、苏氨酸、肌酸、甜菜
碱、棕榈酰-LPC、油酰-LPC、甘氨酸、2-羟基丁酸盐、谷氨酸、油酸、癸酰肉碱、辛酰肉碱、色
氨酸、亚麻酸、十七酸、棕榈酸盐、亚油酸、丝氨酸、精氨酸、二十二碳四烯酸、硬脂酸盐、3-甲
基-2氧代-丁酸、棕榈油酸。如果包括BMI，那么从最重要的到最不重要的次序是：亚油
酰-LPC、3-羟基丁酸盐、甜菜碱、肌酸、苏氨酸、棕榈酰-LPC、2-羟基丁酸盐、油酰-LPC、甘氨
酸、油酸、癸酰肉碱、谷氨酸、辛酰肉碱、色氨酸、十七酸、亚麻酸、BMI、棕榈酸盐、亚油酸、丝
氨酸、硬脂酸盐、二十二碳四烯酸、精氨酸、3-甲基-2-氧代-丁酸、棕榈油酸。
则为~65％。结果显示于表26中的混淆矩阵中。分析还将生物标记从最重要的排序到最不
重要的，以将受试者区分为将进展至血糖异常的受试者与将不进展的那些（即，保持血糖量
正常）。从最重要的到最不重要的次序是：亚油酰-LPC、3-羟基丁酸盐、苏氨酸、肌酸、甜菜
碱、棕榈酰-LPC、油酰-LPC、甘氨酸、2-羟基丁酸盐、谷氨酸、油酸、癸酰肉碱、辛酰肉碱、色
氨酸、亚麻酸、十七酸、棕榈酸盐、亚油酸、丝氨酸、精氨酸、二十二碳四烯酸、硬脂酸盐、3-甲
基-2氧代-丁酸、棕榈油酸。如果包括BMI，那么从最重要的到最不重要的次序是：亚油
酰-LPC、3-羟基丁酸盐、甜菜碱、肌酸、苏氨酸、棕榈酰-LPC、2-羟基丁酸盐、油酰-LPC、甘氨
酸、油酸、癸酰肉碱、谷氨酸、辛酰肉碱、色氨酸、十七酸、亚麻酸、BMI、棕榈酸盐、亚油酸、丝
氨酸、硬脂酸盐、二十二碳四烯酸、精氨酸、3-甲基-2-氧代-丁酸、棕榈油酸。
[0266] 表26. 不包含（上）或包含（下）BMI作为变量预测向血糖异常的进展的混淆矩阵
[0267] 还使用t检验分析结果，以测定用于预测将进展至血糖异常的受试者的最重要的生物标记。这些结果呈现于表27中。
[0268] 表27. 用于预测将进展至血糖异常的生物标记的T检验结果生物标记 p值 q值 非进展者（平均值） 进展者（平均值） 比
亚油酰-LPC 1.38E-05 0.0002 16.33 13.55 0.83
2-羟基丁酸盐 0.0018 0.0128 3.78 4.25 1.12
油酰-LPC 0.0034 0.0160 8.65 7.77 0.90
丝氨酸 0.0062 0.0218 10.45 9.80 0.94
肌酸 0.0169 0.0344 3.89 4.56 1.17
BMI 0.0170 0.0344 25.15 26.26 1.04
谷氨酸 0.0173 0.0344 14.15 16.22 1.15
棕榈酸盐 0.0218 0.0377 30.07 33.20 1.10
甘氨酸 0.0244 0.0377 23.03 21.44 0.93
油酸盐 0.0382 0.0532 78.03 84.24 1.08
亚麻酸 0.0530 0.0671 2.77 3.04 1.10
精氨酸 0.0679 0.0767 12.55 13.23 1.05
棕榈酰-LPC 0.0715 0.0767 32.87 30.93 0.94
棕榈油酸 0.2391 0.2380 3.72 4.17 1.12
十七酸 0.2780 0.2583 0.38 0.40 1.03
甜菜碱 0.3009 0.2621 3.87 3.75 0.97
二十二碳四烯酸 0.3231 0.2649 0.19 0.21 1.07
硬脂酸盐 0.3916 0.2997 11.16 11.45 1.03
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.4086 0.2997 1.53 1.57 1.02
苏氨酸 0.4518 0.3122 14.72 14.87 1.01
色氨酸 0.4749 0.3122 11.18 11.27 1.01
3-羟基丁酸盐 0.4927 0.3122 6.91 5.82 0.84
癸酰_肉碱 0.7983 0.4838 0.06 0.05 0.92
辛酰_肉碱 0.9311 0.5407 0.03 0.03 0.93
亚麻酸 0.9758 0.5440 15.78 15.62 0.99
亚油酰-LPC 1.38E-05 0.0002 16.33 13.55 0.83
2-羟基丁酸盐 0.0018 0.0128 3.78 4.25 1.12
油酰-LPC 0.0034 0.0160 8.65 7.77 0.90
丝氨酸 0.0062 0.0218 10.45 9.80 0.94
肌酸 0.0169 0.0344 3.89 4.56 1.17
BMI 0.0170 0.0344 25.15 26.26 1.04
谷氨酸 0.0173 0.0344 14.15 16.22 1.15
棕榈酸盐 0.0218 0.0377 30.07 33.20 1.10
甘氨酸 0.0244 0.0377 23.03 21.44 0.93
油酸盐 0.0382 0.0532 78.03 84.24 1.08
亚麻酸 0.0530 0.0671 2.77 3.04 1.10
精氨酸 0.0679 0.0767 12.55 13.23 1.05
棕榈酰-LPC 0.0715 0.0767 32.87 30.93 0.94
棕榈油酸 0.2391 0.2380 3.72 4.17 1.12
十七酸 0.2780 0.2583 0.38 0.40 1.03
甜菜碱 0.3009 0.2621 3.87 3.75 0.97
二十二碳四烯酸 0.3231 0.2649 0.19 0.21 1.07
硬脂酸盐 0.3916 0.2997 11.16 11.45 1.03
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.4086 0.2997 1.53 1.57 1.02
苏氨酸 0.4518 0.3122 14.72 14.87 1.01
色氨酸 0.4749 0.3122 11.18 11.27 1.01
3-羟基丁酸盐 0.4927 0.3122 6.91 5.82 0.84
癸酰_肉碱 0.7983 0.4838 0.06 0.05 0.92
辛酰_肉碱 0.9311 0.5407 0.03 0.03 0.93
亚麻酸 0.9758 0.5440 15.78 15.62 0.99
[0269] 随机森林分析的结果显示测量基线样品中的生物标记可以预测在3年时将进展至血脂异常的受试者，在分析中包括或不包括BMI具有>60％准确度。结果显示于表28中的
混淆矩阵中。RF分析还将生物标记从最重要的排序到最不重要的，以区分为将进展至血脂
异常的受试者与将不进展至血脂异常的那些。从最重要的到最不重要的次序是：3-羟基丁
酸盐、二十二碳四烯酸、亚油酸、油酸、棕榈油酸、辛酰肉碱、棕榈酸盐、癸酰肉碱、亚麻酸、硬
脂酸盐、色氨酸、谷氨酸、甜菜碱、精氨酸、甘氨酸、油酰-LPC、十七酸、棕榈酰-LPC、苏氨酸、
丝氨酸、亚油酰-LPC、2-羟基丁酸盐、肌酸、3-甲基-2-氧代-丁酸。如果包括BMI，那么从
最重要的到最不重要的次序是：二十二碳四烯酸、3-羟基丁酸盐、油酸、亚油酸、棕榈油酸、
辛酰肉碱、癸酰肉碱、亚麻酸、色氨酸、棕榈酸盐、硬脂酸盐、精氨酸、甘氨酸、棕榈酰-LPC、油
酰-LPC、甜菜碱、谷氨酸、十七酸、苏氨酸、丝氨酸、亚油酰-LPC、BMI、2-羟基丁酸盐、肌酸、
3-甲基-2-氧代-丁酸。
混淆矩阵中。RF分析还将生物标记从最重要的排序到最不重要的，以区分为将进展至血脂
异常的受试者与将不进展至血脂异常的那些。从最重要的到最不重要的次序是：3-羟基丁
酸盐、二十二碳四烯酸、亚油酸、油酸、棕榈油酸、辛酰肉碱、棕榈酸盐、癸酰肉碱、亚麻酸、硬
脂酸盐、色氨酸、谷氨酸、甜菜碱、精氨酸、甘氨酸、油酰-LPC、十七酸、棕榈酰-LPC、苏氨酸、
丝氨酸、亚油酰-LPC、2-羟基丁酸盐、肌酸、3-甲基-2-氧代-丁酸。如果包括BMI，那么从
最重要的到最不重要的次序是：二十二碳四烯酸、3-羟基丁酸盐、油酸、亚油酸、棕榈油酸、
辛酰肉碱、癸酰肉碱、亚麻酸、色氨酸、棕榈酸盐、硬脂酸盐、精氨酸、甘氨酸、棕榈酰-LPC、油
酰-LPC、甜菜碱、谷氨酸、十七酸、苏氨酸、丝氨酸、亚油酰-LPC、BMI、2-羟基丁酸盐、肌酸、
3-甲基-2-氧代-丁酸。
[0270] 表28. 不包含（上）或包含（下）BMI作为变量预测向血脂异常的进展的混淆矩阵
[0271] 还使用t检验分析结果，以测定用于预测将进展至血脂异常的受试者的最重要的生物标记。这些结果呈现于表29中。
[0272] 表29. 用于预测进展至血脂异常的生物标记的T检验结果生物标记 p值 q值 非进展者（平均值） 进展者（平均值） 比
棕榈油酸 9.15E-05 0.0013 4.12 2.80 0.68
甜菜碱 0.0064 0.0372 3.75 4.26 1.14
亚麻酸 0.0079 0.0372 2.99 2.41 0.81
BMI 0.0384 0.1354 25.04 25.87 1.03
油酸 0.0562 0.1534 82.81 72.76 0.88
甘氨酸 0.0756 0.1534 23.07 21.61 0.94
棕榈酸盐 0.0815 0.1534 31.66 28.48 0.90
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.0869 0.1534 1.51 1.56 1.03
3-羟基丁酸盐 0.1384 0.1933 7.39 6.40 0.87
肌酸 0.1499 0.1933 4.19 3.78 0.90
谷氨酸 0.1506 0.1933 14.17 15.58 1.10
辛酰_肉碱 0.2147 0.2424 0.03 0.03 1.06
油酰-LPC 0.2487 0.2424 8.57 8.11 0.95
硬脂酸盐 0.2552 0.2424 11.59 10.90 0.94
癸酰_肉碱 0.2576 0.2424 0.05 0.06 1.06
丝氨酸 0.2775 0.2448 10.38 10.07 0.97
棕榈酰-LPC 0.4232 0.3514 32.24 31.18 0.97
色氨酸 0.4767 0.3738 11.00 11.18 1.02
十七酸 0.5117 0.3792 0.40 0.38 0.96
精氨酸 0.5485 0.3792 12.75 12.94 1.01
亚油酰-LPC 0.5642 0.3792 15.83 15.95 1.01
2-羟基丁酸盐 0.7579 0.4863 3.88 3.91 1.01
苏氨酸 0.8905 0.5095 14.76 14.78 1.00
亚油酸 0.8928 0.5095 16.18 15.93 0.98
二十二碳四烯酸 0.9024 0.5095 0.20 0.20 0.99
棕榈油酸 9.15E-05 0.0013 4.12 2.80 0.68
甜菜碱 0.0064 0.0372 3.75 4.26 1.14
亚麻酸 0.0079 0.0372 2.99 2.41 0.81
BMI 0.0384 0.1354 25.04 25.87 1.03
油酸 0.0562 0.1534 82.81 72.76 0.88
甘氨酸 0.0756 0.1534 23.07 21.61 0.94
棕榈酸盐 0.0815 0.1534 31.66 28.48 0.90
3-甲基-2-氧代-丁酸 0.0869 0.1534 1.51 1.56 1.03
3-羟基丁酸盐 0.1384 0.1933 7.39 6.40 0.87
肌酸 0.1499 0.1933 4.19 3.78 0.90
谷氨酸 0.1506 0.1933 14.17 15.58 1.10
辛酰_肉碱 0.2147 0.2424 0.03 0.03 1.06
油酰-LPC 0.2487 0.2424 8.57 8.11 0.95
硬脂酸盐 0.2552 0.2424 11.59 10.90 0.94
癸酰_肉碱 0.2576 0.2424 0.05 0.06 1.06
丝氨酸 0.2775 0.2448 10.38 10.07 0.97
棕榈酰-LPC 0.4232 0.3514 32.24 31.18 0.97
色氨酸 0.4767 0.3738 11.00 11.18 1.02
十七酸 0.5117 0.3792 0.40 0.38 0.96
精氨酸 0.5485 0.3792 12.75 12.94 1.01
亚油酰-LPC 0.5642 0.3792 15.83 15.95 1.01
2-羟基丁酸盐 0.7579 0.4863 3.88 3.91 1.01
苏氨酸 0.8905 0.5095 14.76 14.78 1.00
亚油酸 0.8928 0.5095 16.18 15.93 0.98
二十二碳四烯酸 0.9024 0.5095 0.20 0.20 0.99
[0273] 虽然本发明已详细地且就其具体实施方案而言进行描述，但对于本领域技术人员显而易见的是可以做出各种改变和修改，而不背离本发明的精神和范围。
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