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作为CB1拮抗剂的取代的哌嗪

阅读：50发布：2022-03-20

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1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体：
式中：
1 2
Ar 和Ar 独立地为芳基或杂芳基，
1 1 3
其中Ar 被一个或多个独立地选自Y 或Y 的基团取代，以及
2 1 3
Ar 被一个或多个独立地选自Y 或Y 的基团取代，
2
条件是当Ar 为吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮原子不在相对于连接哌嗪环的点的对位；
1 2 3
条件是至少一个Ar 或Ar 被至少一个独立地选自Y 的基团取代；
n和m独立地为0或1；
2 2
A选自：-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR)-和-(C(R)2)q-，其中q是1、2或3；
2 3
B选自：-N(R)-、-C(O)-和-(C(R)2)r-，其中r是1、2或3，
2
条件是当B为-C(O)-时，A为-C(O)-或-(C(R)2)q-；
X选自：H、烷基、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷
2 2 2 2 2
基、-C(R)＝C(R)-芳基、-C(R)＝C(R)-杂芳基、-OR、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、
4 4 6 6 2
-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C(R)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)
2
芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基
2
和-(C(R)2)s-芳基，其中s是0、1或2；
2
其中X的所述-(C(R)2)s-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-杂芳基的每个杂芳基部
2 2 2 2
分、所述-C(R)＝C(R)-芳基的每个芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基
2
部分、所述-(C(R)2)s-芳基的每个芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的每个芳
2
基部分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的每个苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个苯并部分、以及所述苯并稠合的杂环烯基的每个苯并部分为未取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团任选取代：-C(＝NH)-O-烷
1 3
基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y，以及
X的每个所述的环烷基、所述-S(O)2-环烷基的每个所述环烷基部分、每个所述的杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的每个所述环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个所述杂环烷基部分、以及所述苯并稠合的杂环烯基的每个所述的杂环烯基部分为未取代的或
2
被一个或多个独立地选自Y 的基团任选取代；
1 5 2
每个R 独立地选自：烷基、卤代烷基、-亚烷基-N(R)2、-亚烷基-OR、-亚烷基-N3、-亚烷基-CN以及亚烷基-O-S(O)2-烷基；或者
1
两个连接到相同环碳原子上的R 形成羰基；
p是0、1、2、3或4；
2
每个R 独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，
2
其中R 的所述的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为未取代的或
1 3
被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代；
3 2
每个R 独立地选自：H、烷基、-OR、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-OH、未取代的芳基和
1 3
被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代的芳基；
4
每个R 独立地选自：H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基和-S(O)2杂环烷基；
4
其中R 的每个所述的芳基、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2芳基的每个芳基部分、以及所述-C(O)-杂芳基和所述-S(O)2杂芳基的每个杂芳基部分为未取代的或
1 3
被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代；
5
每个R 独立地选自H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳
2
基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH，
5
其中R 的每个所述芳基和所述-S(O)2-芳基的每个所述芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；
1
每个Y 独立地选自以下的基团：烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环
2 2 2
烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基
5
和-N(R)2，
1
其中Y 的每个芳基、每个杂芳基、所述O-芳基的每个芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)O-芳基的每个芳基部分、所述苄基的每个芳基部分、所述-O-亚烷基-芳基的每个芳基部
1
分，以及Y 的所述-O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-亚烷基-杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
1
两个Y 基团形成-O-CH2-O-基团；
2
每个Y 独 立地选自以下的 基团：烷基、卤代烷基、芳基、-亚烷基- 芳
4
基、-CN、-OH、-C(O)- 烷 基、-S(O)2- 环 烷 基、- 亚 烷 基 -N(R)2、-C(O)- 亚 烷
4
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤代烷基，
2
其中Y 的每个所述的芳基和所述-C(O)-芳基的每个所述的芳基部分
是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
2
两个Y 基团形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
连接到环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯基或杂环
2
烷环的相同环碳原子上的两个Y 取代基与它们均连接的环碳原子一起形成羰基；
3 6 6 7 8
每个Y 独立地选自：-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-Q-L1-R、-O-Q-L2-R、-O-Q-CN、-O-Q
6 6 6 6 6
-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2，
2
条件是当A是-C(O)-，或当m＝N＝0且X是-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基时，则Ar
1 3 1 3
被至少一个Y 或Y 基团取代，其中Y 或Y 独立地选自：环烷基、苄基、芳基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-环烷基、-S-芳基、-S-卤代烷基、-S-环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-亚烷
1 3
基-C(O)-O-烷基和-O-亚烷基-芳基，其中所述Y 或Y 的每个苄基和每个芳基部分，以及
1 3
所述Y 或Y 基团的所述-O-芳基、所述-S-芳基、所述-S(O)2-芳基、所述-C(O)-芳基、所述-C(O)O-芳基、所述-C(O)O-杂芳基、所述-C(O)O-杂环烷基、所述-O-亚烷基-芳基的每个芳基部分和每个杂芳基部分为未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团所取代；
每个-Q-是二价基团，其独立地选自：-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-，
其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分被1-3个独立地选自 和Z的基团取代，其中t是0、1、2或3；
每个L1独立地选自以下的基团：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-和-OC(O)-；
每个L2是-C(O)O-；
6
每个R 独立地选自以下的基团：H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代
1
的芳基、被一个或多个独立地选自Y 的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独
1
立地选自Y 的基团取代的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2，或者
6
两个R 基团与它们连接的氮原子一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、或苯并稠合的杂环烷基；
7 6
每个R 独立地选自以下的基团：H、烷基、-N(R)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳
6
基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R)2；
8 6
每个R 独立地选自以下的基团：烷基、-N(R)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、
6
杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R)2；以及
每个Z独立地选自以下的基团：烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于：
1 2
Ar 和Ar 独立地为(C6-C10)芳基或(C2-C10)杂芳基，
1 1 3
Ar 被一个或多个独立地选自Y 或Y 的基团取代，以及
1 3
Ar2被一个或多个独立地选自Y 或Y 的基团取代，
2
条件是当Ar 是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮原子不在相对于与哌嗪环的结合点的对位；
1 2 3
条件是至少一个Ar 或Ar 被至少一个独立地选自Y 的基团取代；
n和m独立地是0或1；
2 2
A独立地选自：-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR)-和-(C(R)2)q-，其中q是1、2或3；
2 3
B选自-N(R)-、-C(O)-和-(C(R)2)r-其中r是1、2或3，
2
条件是当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R)2)q-；
2 3
进一步的条件是当A是-C(O)-时，则Ar 被一个或多个独立地选自Y 的基团所取代；
X 选 自 以 下 的 基 团：H、(C1-C6) 烷 基、-S-(C1-C6) 烷 基、-S(O)2-(C1-C6) 烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂
2 2 2 2
环烯基-、(C2-C10)杂环烷基、-C(R)＝C(R)-(C6-C10)芳基、-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳
2 4 4 6 6
基、-OR、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-S-(C6-C10)芳基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C
2
(R)2)s-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-N＝O、-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)
2 2
芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基和-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基，其中s是0、1或2，
2 2
其中X的所述-(C(R)2)s-(C2-C10)杂芳基的每个所述(C2-C10)杂芳基部分、所述C(R)
2 2 2
＝C(R)-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所述C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基的每个所述(C2-C10)杂芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的每个所述(C2-C10)杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所
3
述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的每个所述(C2-C10)杂芳基部分、所述-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所述-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个所
2
述(C6-C10)芳基部分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基的每个所述苯并部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基的每个所述苯并部分以及所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基的每个所述苯并部分是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团任选取代：-C(＝NH)-O-(C1-C6)烷基、-C(＝
1 3
N-(C1-C6)烷基)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C2-C10)杂环烷基、Y 和Y，X的每个所述的(C3-C10)环烷基、所述-S(O)2-(C3-C10)环烷基的每个所述(C3-C10)环烷基部分、每个所述的(C2-C10)杂环烷基、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基的每个所述(C3-C10)环烷基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基的每个所述(C2-C10)杂环烷基部分、以及所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基的每个所述(C2-C10)杂环烯基部分是未取代的
2
或被一个或多个独立地选自Y 的基团任选取代；
1 5
每个R 独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R)2、-(C1-C6)
2
亚烷基-OR、-(C1-C6)亚烷基-N3、-(C1-C6)亚烷基-CN和(C1-C6)亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基；或者
1
两个连接到相同环碳原子上的R 基团形成羰基；
p是0、1、2、3或4；
2
每个R 独立地为H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C10)杂环烷基，
2 1 3
其中R 的所述(C6-C10)芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代；
3 2
每个R 独立地选自以下的基团：H、(C1-C6)烷基、-OR、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷
1 3
基、-(C1-C6)亚烷基-OH、未取代的(C6-C10)芳基和被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代的(C6-C10)芳基；
4
每个R 独立地选自以下的基团：H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)杂环烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2(C6-C10)芳基、-S(O)2(C2-C10)杂芳基和-S(O)2(C3-C10)杂环烷基；
4
其中R 的每个所述的(C6-C10)芳基、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个芳基部
分、所述-S(O)2(C6-C10)芳基的每个芳基部分以及所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基和所
1 3
述-S(O)2(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y的基团任选取代；
5
每个R 独立地选自以下的基团：H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷
2
基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-芳基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH，
5
其中R 的每个所述的(C6-C10)芳基和所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分是未取代的或被一个或多个独立独立地选自Z的基团任选取代；
1
每个Y 独立地选自以下的基团：(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C2-C10)杂环烯基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、苄基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、-O-(C6-C10)烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-(C2-C10)杂环烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)芳基、-S-(C2-C10)杂芳基、-S-(C3-C10)环烷基、-S-(C2-C10)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C2-C10)杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代
2
烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-N(R)
2 2
C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)OH、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷
5
基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基和-N(R)2，
1
其中Y 的每个(C6-C10)芳基、每个(C6-C10)杂芳基、所述-O-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的每个芳基部
1
分、所述苄基的每个芳基部分和所述-O-(C1-C6)亚烷基-芳基的每个芳基部分，以及Y 的所述O-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述C(O)-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
1
两个Y 基团形成-O-CH2-O-基团；
2
每个Y 独立地选自以下的基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-CN、-OH、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-(C1-C6)亚
2 4
烷基-N(R)2、-C(O)-(C1-C6)亚烷基-N(R)2、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，
2
其中Y 的每个所述(C6-C10)芳基和所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个所述(C6-C10)芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
2
两个Y 基团形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
两个所述的连接到(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C2-C10)
2
杂环烷基、苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基或(C2-C10)杂环烷环的相同的环碳原子上的Y 取代基与它们都连接的环碳原子一起形成羰基；以及
3 6 6 7 8
每个Y 独立地选自-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-Q-L1-R、-O-Q-L2-R、-O-Q-CN、-O-Q-
6 6 6 6 6
C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2，
条件是当A是-C(O)-，或当m＝n＝0且X是-C(O)-(C6-C10)芳基或-C(O)-(C2-C10)
2 1 3 1 3
杂芳基时，则Ar 被至少一个Y 或Y 基团取代，所述Y 或Y 基团独立地选自以下基团：
(C3-C10)环烷基、苄基、(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C3-C10)环烷基、-S-(C6-C10)芳基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-S--(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中所述
1 3 1 3
Y 或Y 基团的每个苄基和每个(C6-C10)芳基部分、以及所述Y 或Y 的所述-O-(C6-C10)芳基、所述-S-(C6-C10)芳基、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基、所述-C(O)-(C6-C10)芳基、所述-C(O)O-(C6-C10)芳基、所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、所述-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基和所述-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的每个芳基部分和每个杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团所取代；
每个-Q-是二价基团，其独立地选自：-(C1-C6)亚烷基-、-(C1-C6)亚烯基-、-(C1-C6)亚炔基-、-(C3-C10)亚环烷基-、-(C2-C10)亚杂环烷基-、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-、-(C3-C10)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-(C3-C10)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-，
其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分被1-3个独立地选自 和Z的基团任选取代，其中t是0、1、2或3；
每个L1独立地选自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-和-OC(O)-；
每个L2是-C(O)O-；
6
每个R 独立地选自以下的基团：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、
1
(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立地选自Y 的
1
基团取代的(C6-C10)芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、被一个或多个独立地选自Y 的基团取代的(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C2-C10)杂芳基和(C1-C6)亚烷基-N(R4)2，或者
6
两个R 基团与它们连接的氮原子一起形成(C2-C10)杂芳基、(C2-C10)杂环烷基、(C2-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基；
7 6
每个R 独立地选自：H、(C1-C6)烷基、-N(R)2、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、和取代的(C2-C10)杂芳基，其中所述的
6
取代基独立地选自Z和-C(O)N(R)2；
8 6
每个R 独立地选自以下的基团：(C1-C6)烷基、-N(R)2、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基和取代的(C2-C10)杂芳基，其中，
6
所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R)2；以及
每个Z独立地选自：(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基和-CN。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
3 6
特征在于，至少一个Y 基团是-C(O)N(R)2。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
6
特征在于：每个R 独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
3 7
特征在于，至少一个Y 基团是-O-Q-L1-R。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，-Q-是未取代的-亚烷基-。
7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
-Q-是被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的-亚烷基-，其中t是0、
1、2或3。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
-Q-是被甲基和 取代的-亚烷基-。
9.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
-Q-是被1-3个基团Z取代的-亚烷基-，其中每个Z独立地选自烷基。
10.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，L1是-O-。
11.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，L1是-OC(O)-。
12.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
7 6
特征在于，其中R 选自H、烷基、-N(R)2、环烷基和杂环烷基。
13.根据权利要求12述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
7
特征在于，R 是四氢吡喃。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
至少一个Y3基团是
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，Q是未取代的-亚烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
Q是被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的-亚烷基-，其中t是0、1、
2或3。
17.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
3 8
特征在于，至少一个Y 基团是-O-Q-L2-R。
18.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
8 6
其特征在于，R 选自烷基、-N(R)2、环烷基和杂环烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
8
其特征在于，R 是环丙基。
20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 2
特征在于，Ar 和Ar 是芳基。
21.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1
特征在于，Ar 是苯基。
22.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，Ar 是苯基。
23.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 2
特征在于，Ar 和Ar 是苯基。
24.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2 3 1
其特征在于，Ar 是被一个Y 基团和一个Y 基团取代的苯基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2 3 1
其特征在于，Ar 是相对于与哌嗪环的结合点在4位上被一个Y 基团和在2位上被一个Y基团取代的苯基。
26.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1 1 3
其特征在于，Ar 是被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代的苯基。
27.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1 1
其特征在于，Ar 是相对于与哌嗪环的结合点，在4位上被一个Y 基团取代的苯基。
28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 2
特征在于，Ar 是芳基且Ar 是杂芳基。
29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1 2
其特征在于，Ar 是苯基且Ar 是吡啶基。
30.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 2
特征在于，Ar 是杂芳基且Ar 是芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1 2
其特征在于，Ar 是吡啶基且Ar 是苯基。
32.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 2
特征在于，Ar 和Ar 是杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1
其特征在于，Ar 是吡啶基。
34.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，Ar 是吡啶基。
35.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1 2
其特征在于，Ar 和Ar 是吡啶基。
36.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2 3 1
特征在于，Ar 是被一个Y 基团和一个Y 基团取代的吡啶基。
37.根据权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2 3 1
其特征在于，Ar 是在相对于结合哌嗪环的点在4位上被一个Y 基团和在2位上被一个Y基团取代的吡啶基。
38.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 1 3
特征在于，Ar 是被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代的吡啶基。
39.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1 1
特征在于，Ar 是相对于结合哌嗪环的点，在4位上被一个Y 基团取代的吡啶基。
40.根据权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，Ar 是：
41.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，m＝0且n＝0。
42.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
3
特征在于，m＝0，n＝1且B是-(C(R)2)r-。
43.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，r＝1。
44.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和-亚烷基-OH。
45.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和-(CH2)-OH。
46.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和-(CH2)2-OH。
47.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和-(CH2)3-OH。
48.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和-烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和甲基。
50.根据权利要求48所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H和乙基。
51.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，m＝1，n＝0且A是-(C(R)2)q-。
52.根据权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，每个R 独立地是H或烷基。
53.根据权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，q是1且每个R 是H。
54.根据权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，q是2且每个R 独立地选自H和烷基。
55.根据权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，m＝1，n＝0且A是-C(O)-。
56.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，m＝1，n＝0且A是-S(O)2-。
57.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2 3
特征在于，m＝1，n＝1，且A是-(C(R)2)q-，B是-(C(R)2)r-。
58.根据权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，每个R 是H。
59.根据权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，r＝1。
60.根据权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，q＝1。
61.根据权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3 2 2
其特征在于，每个R 独立地选自烷基和-OR，其中每个R 独立地是H或烷基。
62.根据权利要求57所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，m＝1，n＝1，且A是-CH2-，B是-C(CH3)(OH)-。
63.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，m＝1，n＝1，且A是-CH2-，B是-CH(OH)-。
64.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，m＝1，n＝1，A是-C(＝N-OR)-。
65.根据权利要求64所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，R 是H。
66.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，m＝1，n＝1，A是-(C(R)2)q-且B是-C(O)-。
67.根据权利要求66所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，q是1。
68.根据权利要求67所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，R 是H。
69.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
3
特征在于，m＝1，n＝1，A是-C(O)-且B是-(C(R)2)r-。
70.根据权利要求69所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立地选自H、-OH和-烷基。
71.根据权利要求69所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，r是1。
72.根据权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
3
其特征在于，每个R 独立的选自H和烷基。
73.根据权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，
B选自-C(OH)(CH3)-、-C(OH)(CH2CH3)-和-C(OH)H-。
74.根据权利要求71所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，B是-CH2-。
75.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
6
特征在于，m＝1，n＝1，A是-C(O)-且B是-N(R)-。
76.根据权利要求75所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
6
其特征在于，R 是H。
77.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，X是H。
78.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，X是烷基。
79.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，X是环烷基。
80.根据权利要求79所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，X是环丙基。
81.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，X是-(C(R)2)s-芳基，其中X的芳基部分是未取代的。
82.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
2
其特征在于，X是-(C(R)2)s-芳基，其中X的芳基部分被一个或多个独立地选自-C(＝
1 3
NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代。
83.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，X是-(C(R)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分是未取代的。
84.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
2
特征在于，X是-(C(R)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分被一个或多个独立地选自-C(＝
1 3
NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代。
85.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，p＝0。
86.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1
特征在于，p＝1且R 是烷基。
87.根据权利要求86所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，
1
其特征在于，R 是甲基。
88.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，p＝2。
89.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其
1
特征在于，两个R 基团一起形成羰基。
90.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，其具有以下的通式(IA)：
91.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，其具有以下的通式(IB)：
92.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其特征在于，其具有以下的通式(IC)：
93.一种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，其选自以下的化合物：
94.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体；以及至少一种药学上可接受的载体。
95.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体；以及除权利要求1的化合物之外的至少一种其它的活性剂。
96.根据权利要求95所述的组合物，其特征在于，所述至少一种其它的活性剂选自中枢作用的药剂和外周作用的药剂。
97.根据权利要求95所述的组合物，其特征在于，所述至少一种其它的活性剂选自组胺-3受体拮抗剂和NPY5拮抗剂。
98.根据权利要求95所述的组合物，其特征在于，所述至少一种其它的活性剂选自微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。
99.药物组合物，其包括至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，以及至少一种降低胆固醇的化合物。
100.根据权利要求99所述的组合物，其特征在于，所述至少一种降低胆固醇的化合物是至少一种固醇吸收抑制剂或至少一种5α-甾烷醇吸收抑制剂。
101.根据权利要求99所述的组合物，其特征在于，所述至少一种降低胆固醇的化合物是至少一种取代的β-丙内酰胺化合物或取代的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体。
102.根据权利要求99所述的组合物，其特征在于，所述至少一种降低胆固醇的化合物是依泽麦布。
103.一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下疾病或病症的方法：心理障碍、焦虑、精神分裂症、抑郁症、滥用精神药品症、药物滥用症、药物依赖症、酒精依赖症、尼古丁依赖症、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动困难症、帕金森病、健忘症、老年性痴呆、阿尔茨海默病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎性疾病、动脉粥样硬化、吉兰-巴雷综合征、病毒性脑炎、脑血管意外和颅脑创伤，所述方法包括给予所述有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体。
104.一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下疾病或病症的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、II型糖尿病、耐胰岛素的疾病、肝脏脂肪代谢障碍、脂肪肝、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、上瘾行为、胃肠疾病和心血管痰病，所述方法包括给予所述有需要的患者有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体。
105.根据权利要求104所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脏脂肪代谢障碍和脂肪肝。
106.一种降低有需要的患者的身体状况评分的方法，其包括给予所述的有需要的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体。
107.一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下疾病或病症的方法：心理障碍、焦虑、精神分裂症、抑郁症、滥用精神药品症、药物滥用症、药物依赖症、酒精依赖症、尼古丁依赖症、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动困难症、帕金森病、健忘症、老年性痴呆、阿尔茨海默病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎性疾病、动脉粥样硬化、吉兰-巴雷综合征、病毒性脑炎、脑血管意外和颅脑创伤，所述方法包括给予所述有需要的患者有效量的权利要求95-102中的任意一项所述的组合物。
108.一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下疾病或病症的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、II型糖尿病、耐胰岛素的痰病、肝脏脂肪代谢障碍、脂肪肝、神经炎性痰病、认知障碍、精神病、上瘾行为、胃肠疾病和心血管疾病，所述方法包括给予所述有需要的患者有效量的权利要求95-102中的任意一项所述的组合物。
109.一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下痰病或病症的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脏脂肪代谢障碍和脂肪肝，所述方法包括给予所述有需要的患者有效量的如权利要求95-102中的任意一项所述的组合物。
110.一种降低有需要的患者的身体状况评分的方法，其包括给予所述的有需要的患者有效量的如权利要求95-102中的任意一项所述的组合物。
111.一种将脂肪沉积向蛋白增加的动物的能量分配方法，其包括给予所述的动物有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体。
112.一种将脂肪沉积向蛋白增加的动物的能量分配方法，其包括给予所述的动物有效量的根据要求95-102中任意一项所述的组合物。

说明书全文

作为CB1拮抗剂的取代的哌嗪

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2007年6月28日提交的申请号为60/946873的美国申请的优先权，其全部内容在此纳入本文中作为参考。

背景技术

[0003] CB1受体(大麻素受体1)是大脑里存在的最丰富的神经调节受体之一，并以高水平在海马、大脑皮层、小脑和基底神经节中表达(如Wilson等人，Science，2002年296卷，678-682号)。诸如吡唑衍生物(如利莫那班(如U.S.6432984))的选择性的CB1受体拮抗剂可以用来治疗多种疾病，譬如肥胖症和代谢综合征(如Bensaid等人Molecular Pharmacology，2003 vol.63，no.4，pp.908-9 14；Trillou 等 人 Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002vol.284，R345-R353；Kirkham，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002 vol.284，R343-R344)，神经炎性疾病(如Adam，等人Expert Opin.Ther.Patents，2002，vol.12，no.10，1475-1489；U.S.6,642,258)，认知疾病和精神病(如Adam等人Expert Opin.Ther.Pat.，2002，vol.12，pp.1475-1489)，上瘾症(如戒烟；美国专利公开文本2003/0087933)，肠胃疾病(如Lange等人J.Med.Chem.2004，卷47，627-643)以及心血管疾病(如Porter等人Pharmacologyand Therapeutics，2001卷90，45-60；
Sanofi-Aventis Publication，Bear StearnsConference，New York，September 14，2004，
19-24页)。
[0004] 存在大量的临床前和临床数据支持CB1受体拮抗剂/反向激动剂用于肥胖症的治疗。
[0005] 大麻制剂(大麻)用于医疗和康乐已有5000多年的历史。大麻对精神有影响的主要成分被确定为Delta-9-四氢大麻酚(Delta-9-THC)，其是从大麻植物中分离的60多种相关大麻素化合物之一。Delta-9-THC已被证明通过与大麻素(CB)受体相互作用的兴奋剂起作用。目前，已经鉴定出两种大麻素受体亚型：CB1和CB2。发现CB1受体亚型主要分布于中枢神经系统，其也较少地存在于外周神经系统和各种外周组织器官中。发现CB2受体亚型主要出现在淋巴组织和细胞中。迄今为止，已出三种内生的激动剂(内源性大麻素)，其与CB1和CB2受体(极乐胺(anandamine)、花生四烯酸(2-arachidonyl glycerol)和诺拉丁醚(noladin ether))相互作用。
[0006] 遗传性肥胖的大鼠和小鼠，在其与摄食行为有关的大脑区域都存在着显著提高的内源性大麻素水平，这(Di Marzo等人2001Nature 410：822-825)。另外，在进行节食的正常或偏瘦的动物中也观察到有水平升高的内源性大麻素(Kirkham等人British Journal of Pharmacology 2002，136(4)550-557)。
[0007] 用Delta-9-THC疗法观察到内源性大麻素的外源应用能引起相同的生理效应，所述疗法包括食欲刺激(Jamshida等人British Journal ofPharmacology 2001，134：1151-1154)、镇痛、活动减少、体温过低和全身僵硬。
[0008] CB1(CB1-/-)和CB2(CB2-/-)受体敲除小鼠已被用来阐述这两种大麻素受体亚型的具体作用。此外，对于配体如用作两种受体的激动剂的delta-9-THC，这些小鼠可以识别哪种受体亚型介导特定的生理效应。CB1-/-小鼠，而不是CB2-/-小鼠抵抗激动剂的行为效应，譬如delta-9-THC。CB1-/-动物也显示对与以下两种情况相关的体重增益有抵抗：长期摄入高脂肪食物以及与急性禁食引起的食欲刺激效应。
[0009] 这些发现表明，通过选择性地激活CB1受体亚型，外源和内源的大麻素受体激动剂在增加食物的吸收和体重方面起着明显的作用。
[0010] 已有大量综述报道大麻素受体配体的治疗潜力(Exp.Opin.Ther.Pat.1998，8，301-313；Exp.Opin.Ther.Pat.2000，10，1529-1538；Trends in Pharm.Sci.2000，21，
218-224；Exp.Opin.Ther.Pat.2002，12(10)，1475-1489)。
[0011] 已知至少有一种被鉴定为CB1受体拮抗剂/反向激动剂的化合物(SR-141716A；利莫那班)用于临床试验中治疗肥胖症。
[0012] 采用CB1受体拮抗剂利莫那班的临床试验也观察到有抗糖尿病的作用，其单独为体重减轻的原因(Scheen A.J.，等人Lancet，2006in press)。CB1受体mRNA位于郎格汉岛的α-和β-细胞中，据报道，CB1受体激动剂能减小体外胰腺β细胞对糖负荷应答的的胰岛素释放(Juan-Pico等人，Ceu Calcium，39，(2006)，155-162)。与此相一致的还有Bermudez-Siva等人(Eur J Pharmacol.，531(2006)，282-284)报道在大鼠中ip注入糖负荷之后，CB1受体激动剂会增加糖耐受。当单独给予时，在实验中增加的糖耐受的这种效应被CB1受体拮抗剂逆转。因此，利莫那班的功效可能是因为胰腺上的直接作用。也可能是CB1受体拮抗剂通过脂联素的作用间接影响胰岛素的敏感性(Chandran等人，Diabetes care，26，(2003)，2442-2450)，脂联素通过CB1受体拮抗剂而升高(Cota等人J Clin Invest.，
112(2003)，423-431；Bensaid等人，Mol Pharmacol.，63(2003，908-914)。事实上，已有报道指出，内源性大麻素水平在肥胖症和糖尿病小鼠的胰腺、脂肪组织，肥胖症或二型糖尿病患者中的血浆和脂肪组织增加(Matias等人，J Clin Endocrinol and Metab.，91(2006)，
3171-3180)，表明大麻素升高可能对2型糖尿病发作起诱发作用。
[0013] 但是，仍然有改进大麻素试剂的需要，尤其是具有较少副作用和改进的功效的特异性CB1受体拮抗剂。
[0014] WO 95/25443、U.S.5,464,788和U.S.5,756,504描述了N-芳基哌嗪化合物，其用于治疗早产、停产和痛经。然而，其中没有一个示例的N芳基哌嗪化合物在哌嗪环的1-和2-位上有芳基和/或杂芳基取代基。
[0015] WO 01/02372和美国公开申请2003/0186960描述了治疗或预防与神经疾病有关的神经细胞损伤的环化氨基酸衍生物。然而，在其中的例子中，其中没有一个示例的3-芳基哌嗪2-酮在哌嗪环的1和2位上具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0016] WO 96/01656描述了用于药理学筛选过程中的放射性元素标记的取代的哌嗪，其包括标记的N-芳基哌嗪。然而，其中没有一个示例的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-和2-位上有芳基和/或杂芳基取代基。
[0017] U.S.5,780,480描述N-芳基哌嗪，其用作纤维蛋白原受体拮抗剂以抑制纤维蛋白原与血小板的结合，并用于抑制血小板的聚集。然而，其中没有一个示例的N-芳基哌嗪在哌嗪环的1-和2-位上有芳基和/或杂芳基取代基。
[0018] WO 03/008559描述了用于治疗疾病或病症的胆碱类似物。然而，举例的唯一取代的哌嗪衍生物是N-(2-羟乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-哌嗪。
[0019] JP 3-200758、JP 4-26683和JP 4-364175描述了N，N’-二芳基哌嗪(即1，4-二芳基哌嗪)，其通过使二(2-羟乙基)芳基胺与胺(如苯胺)反应制备而成。然而，没有对1，2-双取代的哌嗪进行举例说明。
[0020] WO 97/22597描述了多种1，2，4-三元取代的哌嗪衍生物，其作为速激肽拮抗剂以治疗速激肽介导的疾病，如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等等。然而，其中没有一个示例的1，2，4-三元取代的哌嗪衍生物在哌嗪环的1-和2-位上都有芳基和/或杂芳基取代基。
[0021] EP 0268222、WO 88/01131、U.S.4,917,896和U.S.5,073,544描述了通过皮肤增强活性剂的渗透的包括氮杂环己烷的组合物，所述的氮杂环己烷包括N-酰基和N，N’-二酰基哌嗪。然而，其中没有一个示例的N-酰基或N，N’-二酰基哌嗪在哌嗪环的1-和2-位上都有芳基和/或杂芳基取代基。
[0022] U.S.6,528,529描述了包括N，N’-二取代的哌嗪的化合物，其对毒蕈碱型乙酰胆碱受体有选择性，并用于治疗疾病，如阿尔茨海默氏病。然而，其中没有一个示例的N，N’-二取代的哌嗪在哌嗪环的1和2位上都有芳基和/或杂芳基。
[0023] NL 6603256描述了各种生物活性的哌嗪衍生物。然而，其中没有一个示例的哌嗪衍生物在哌嗪环的1和2位上都有芳基和/或杂芳基取代基。
[0024] 等人，J.Med.Chem.2002，45，3280-3285，描述了1，2，3，4，10，14b-六氢-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪[1，2-a]己内酰胺的合成。然而，其中没有描述哌嗪中间体在哌嗪环的1和2位上含有取代的芳基和/或杂芳基取代基。
[0025] WO 2007/018460和WO 2007/018459描述了包含化合物、组合物的三环哌啶和哌嗪，以及它们用于治疗肥胖、精神病和神经性疾病中的方法。然而，其公开的化合物中没有一个化合物在哌嗪环的1和2位上都具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。
[0026] WO 2007/020502描述了作为大麻素受体配体(尤其是CB1受体配体)的吡咯烷酮化合物，及其在治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或病况中的用途。然而，公开的化合物中没有一个化合物在哌嗪环上的1和2位上都具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。
[0027] WO 2007/057687和WO2006/060461描述了哌嗪衍生物及其作为CB1拮抗剂和在治疗各种由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或病况中的用途。然而，在本领域中仍然需要在哌嗪环周围具有不同官能团取代模型的选择性的CB1拮抗剂。发明内容
[0028] 在其多个实施方式中，本发明提供新颖的取代的哌嗪化合物，作为选择性的CB1受体拮抗剂治疗各种疾病，包括但不限于：代谢综合征(如肥胖、腰围、腹围、血脂谱和胰岛素敏感性)、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管疾病。
[0029] 本发明的选择性的CB1受体拮抗剂是具有如式(I)所示的结构的哌嗪衍生物：
[0030]
[0031] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体，式中：
[0032] Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，
[0033] 其中，Ar1被一个或多个独立地选自Y1或Y3的基团取代，以及
[0034] Ar2被一个或多个独立地选自Y1或Y3的基团取代，
[0035] 条件是当Ar2是吡啶或嘧啶，所述吡啶或嘧啶的氮原子不在相对于结合到哌嗪环的点的对位；
[0036] 条件是至少一个Ar1或Ar2被至少一个独立地选自Y3的基团取代；
[0037] n和m独立地是0或1；
[0038] A选自：-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；
[0039] B选自：-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1、2或3，
[0040] 条件是当B是-C(O)-，那么A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
[0041] X选自：H、烷基、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-芳基、-C(R2)＝C(R2)-杂芳基、-OR2、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R4)2、-NR4R6、-N(R6)2、-(C(R2)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R2)2)s-芳基，其中s是0、1或2，
[0042] 其中，X的所述-O-芳基的每个芳基部分、所述-(C(R2)2)s-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-芳基的每个芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-(C(R2)2)s-芳基的每个芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的每个苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个苯并部分以及所述苯并稠合的杂环烯基的的每个苯并部分是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团所任选取代：-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y1和Y3，以及
[0043] X的每个所述的环烷基，所述-S(O)2-环烷基的每个环烷基部分、每个所述的杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的每个环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个杂环烷基部分，以及所述苯并稠合的杂环烯基的每个杂环烯基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y2的基团所取代；
[0044] 每个R1独立地选自：烷基、卤代烷基、-亚烷基-N(R5)2、-亚烷基-OR2、亚烷基-N3、-亚烷基-CN以及亚烷基-O-S(O)2-烷基；或者
[0045] 两个连接到相同环碳原子上的R1基团形成羰基；
[0046] p是0、1、2、3或4；
[0047] 每个R2独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
[0048] 其中R2的每个所述的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基独立地是未取代的或被一1 3
个或多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代；
[0049] 每个R3独立地选自以下的基团：H、烷基、-OR2、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-OH、1 3
未取代的芳基，以及被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代的芳基；
[0050] 每个R4独立地选自以下的基团：H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基和-S(O)2杂环烷基；
[0051] 其中R4的每个所述的芳基、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述
[0052] -S(O)2芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-杂芳基和所述-S(O)2杂芳基的每个杂1 3
芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代；
[0053] 每个R5独立地选自以下的基团：H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷2
基、-S(O)2-芳基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH，
[0054] 其中R5的每个所述的芳基和所述-S(O)2-芳基的每个芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；
[0055] 每个Y1独立地选自以下的基团：烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环2 2 2
烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基以
5
及-N(R)2，
[0056] 其中Y1的每个芳基、每个杂芳基、所述-O-芳基的每个芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)O-芳基的每个芳基部分、所述苄基的每个芳基部分和所述-O-亚烷基-芳基的每1
个芳基部分，以及Y 的所述-O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-亚烷基-杂芳基的每个杂芳基部分是未取代或者被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
[0057] 两个Y1基团形成-O-CH2-O-基团；
[0058] 每个Y2独立地选自以下的基团：烷基、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳4
基、-CN、-OH、-C(O)- 烷 基、-S(O)2- 环 烷 基、- 亚 烷 基 -N(R)2，-C(O)- 亚 烷
4
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤代烷基，
[0059] 其中Y2的每个所述的芳基和所述-C(O)-芳基的每个芳基部分是未取代的或被一2
个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者两个Y 基团形成-O-CH2CH2-O-基团；或者[0060] 两个连接到环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯
2
基或杂环烷基环的相同碳环原子上的所述的Y 取代基与它们都连接的环碳原子一起形成羰基；
[0061] 每个Y3独立地选自：-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8、-O-Q-CN、6 6 6 6 6
-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2；
[0062] 条件是当A是-C(O)-，或当m＝n＝0和X是-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基时，则2 1 3
Ar 被至少一个独立地选自以下基团的Y 或Y 基团所取代：环烷基、苄基、芳基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-环烷基、-S-芳基、-S-卤代烷基、-S--环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-亚烷
1 3
基-C(O)-O-烷基和-O-亚烷基-芳基，其中所述Y 或Y 基团的每个苄基和每个芳基部分、
1 3
以及所述Y 或Y 基团的所述-O-芳基、所述-S-芳基、所述-S(O)2-芳基、所述-C(O)-芳基、所述-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基、和-O-亚烷基-芳基的每个芳基部分和每个杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自Z的基团取代；
[0063] 每个-Q-是二价集团，其独立地选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-，
[0064] 其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分被1-3个独立地选自 和Z的基团任选取代，其中t是0、1、2或3；
[0065] 每个L1独立地选自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-和-OC(O)-；
[0066] 每个L2是-C(O)O-；
[0067] 每个R6独立地选择由以下基团：H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立地选自Y1的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立地选自Y1的基团取代的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2，或者
[0068] 两个R6基团与它们连接的氮原子一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
[0069] 每个R7独立地选自以下基团：H、-N(R6)2、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R6)2；
[0070] 每个R8独立地选自以下基团：烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中，所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R6)2；以及[0071] 每个Z独立地选自以下基团：烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN。
[0072] 在另一实施方式中，本发明还提供一种包括至少一种上述式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物的组合物，或本文描述的它的多个实施方式，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及药学上可接受的载体。
[0073] 在另一个实施方式中，本发明还提供一种包括至少一种上述式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物的组合物，或本文描述的它的多个实施方式，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其与至少一种本文所述的降低胆固醇的化合物或其它药物活性剂结合。
[0074] 在又一个实施方式中，本发明提供一种治疗、减轻或改善代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、血脂谱和胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管疾病的方法，该方法包括将有效量的至少一种式(I)的化合物或其如本文所描述的多种实施方式，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯给予有需要的患者。
[0075] 在再一个实施方式中，本发明还提供治疗血管疾病、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、豆固醇血症、血管炎症、代谢综合征、中风、糖尿病、肥胖和/或降低有需要的患者的固醇的方法，该方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包括至少一种式(I)的化合物或其如本文所描述的多种实施方式，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及至少一种降低胆固醇的化合物。

具体实施方式

[0076] 本发明的选择性的CB1受体拮抗剂化合物是哺乳动物CB1受体的选择性的CB1受体拮抗剂，优选的是人CB1受体及其变体的选择性的CB1受体拮抗剂。哺乳动物CB1受体也包括在啮齿类动物、灵长类动物和其它哺乳动物物种中发现的CB1受体。
[0077] 在一个实施方式中，本发明的选择性的CB1受体拮抗剂化合物是以如下结合亲和力(本文中描述的测量值为Ki(CB1))结合到CB1受体的选择性的CB1受体拮抗剂：约2μM或更少、或约1μM或更少、或约400nM或更少、或约200nM或更少、或约100nM或更少、或约10nM或更少。这些范围包括它们之间的所有的数值和子区间。
[0078] 在一个实施方式中，本发明的选择性的CB1受体拮抗剂化合物是CB1受体亲和力与CB2受体亲和力的比值(Ki(CB1)∶Ki(CB2)，如本文中测得)为约1∶2或更大、约1∶10或更大、约1∶25或更大、约1∶50或更大、约1∶75或更大、约1∶90或更大的选择性的CB1受体拮抗剂。这些范围包括它们之间的所有的数值和子区间。
[0079] 因此，在一个实施方式中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂具有通过本文的描述而测得的CB1受体亲和力至少为400nM或更小，且CB1与CB2受体亲和力(即Ki(CB1)∶Ki(CB2))的比值为至少1∶2或更大。在另一个实施方式中，CB1受体亲和力为约200nM或更小，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶10或更大。在另一个实施方式中，CB1受体亲和力为约100nM或更小，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶25或更大。在又一个实施方式中，CB1受体亲和力为约10nM或更小，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶75或更大。在又一个实施方式中，CB1受体亲和力为约10nM或更小，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为约1∶90或更大。这些范围包括它们之间的所有的数值和子区间。
[0080] 在一个实施方式中，本发明提供式(I)的选择性的CB1受体拮抗剂化合物或其药1 2
学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，其中，各个取代基(即X、Ar、Ar 等)如本文所限定。
[0081] 在另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，式中：
[0082] Ar1和Ar2独立地是(C6-C10)芳基或(C2-C10)杂芳基，其中
[0083] Ar1被一个或多个独立地选自Y1或Y3取代的基团取代，且
[0084] Ar2被一个或多个独立地选自Y1或Y3取代的基团取代，
[0085] 条件是当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮原子不在相对于结合至哌嗪环的点的对位；
[0086] 条件是至少一个Ar1或Ar2被至少一个独立地选自Y3的基团取代；n和m独立地是为0或1；
[0087] A选自以下基团：-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；
[0088] B选自以下基团：-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1、2或3，
[0089] 条件是当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
[0090] X 选 自 以 下 基 团：H、(C1-C6) 烷 基、-S-(C1-C6) 烷 基、-S(O)2-(C1-C6) 烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂2 2 2 2
环烯基-、-(C2-C10)杂环烷基、-C(R)＝C(R)-(C6-C10)芳基、-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳
2 4 4 6 6
基、-OR、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-S-(C6-C10)芳基、-N(R)2、-NRR，-N(R)2、-(C
2
(R)2)s-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-N＝O、-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)
2 2
芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基和-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基，其中s是0、1或2，[0091] 其中，X的所述-O-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-(C(R2)2)s-(C2-C10)杂芳
2
基的每个(C2-C10)杂芳基部分、所述-O-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(R)＝
2 2 2
C(R)-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基的每个(C2-C10)杂芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的每个(C2-C10)杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的
3
每个(C2-C10)杂芳基部分、所述-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所
2
述-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基的每个苯并部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基的每个苯并部分、和所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基的每个苯并部分是未取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团所任选取代：-C(＝NH)-O-(C1-C6)、-C(＝N-(C1-C6)烷基)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-(C1-C6)亚烷
1 3
基-O-(C2-C10)杂环烷基、Y 和Y ；
[0092] X的每个所述(C3-C10)环烷基、所述-S(O)2-(C3-C10)环烷基的每个(C3-C10)环烷基部分、每个(C2-C10)杂环烷基、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基的每个(C3-C10)环烷基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基的每个(C2-C10)杂环烷基部分和所述苯并稠合的2
(C2-C10)杂环烯基的每个(C2-C10)杂环烯基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y的基团任选取代；
[0093] 每个R1独立地选自以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷5 2
基-N(R)2、-(C1-C6)-亚烷基-OR、-(C1-C6)亚烷基-N3、-(C1-C6)亚烷基-CN、和(C1-C6)亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基；或者
[0094] 两个连接到相同环碳原子上的R1基团形成羰基；
[0095] p是0、1、2、3或4；
[0096] 每个R2独立地是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C10)杂环烷基，
[0097] 其中R2的每个所述的(C6-C10)芳基(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、或(C2-C10)1 3
杂环烷基选择性地是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团所取代；
[0098] 每个R3独立地选自以下基团：H、(C1-C6)烷基、-OR2、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷1 3
基、-(C1-C6)亚烷基-OH、未取代的(C6-C10)芳基、和被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团所取代的(C6-C10)芳基；
[0099] 每个R4独立地选自以下基团：H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)杂环烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2(C6-C10)芳基、-S(O)2(C2-C10)杂芳基和-S(O)2(C3-C10)杂环烷基；
[0100] 其中R4的每个所述(C6-C10)芳基、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2(C6-C10)芳基的每个芳基部分、以及所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基和所述
1 3
的-S(O)2(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y的基团任选取代；
[0101] 每个R5独立地选自以下基团：H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷2
基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-芳基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH，
[0102] 其中R5的每个所述的(C6-C10)芳基和所述的-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分是未取代的或被一个或多个独立选自Z的基团所任选取代；
[0103] 每个Y1独立地选自以下基团：(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C2-C10)杂环烯基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、苄基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、-O-(C6-C10)烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-(C2-C10)杂环烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)芳基、-S-(C2-C10)杂芳基、-S-(C3-C10)环烷基、-S-(C2-C10)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C2-C10)杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代2
烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-N(R)
2 2
C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)OH、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷
5
基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基和-N(R)2，
[0104] 其中，Y1的每个(C6-C10)芳基、每个(C6-C10)杂芳基、所述-O-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个芳基部分、所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的每个芳基部1
分、所述苄基的每个芳基部分和所述-O-(C1-C6)亚烷基-芳基的每个芳基部分，以及Y 的所述-O-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团所任选取代；或者[0105] 两个Y1基团形成-O-CH2-O-基团；
[0106] 每个Y2独立地选自以下基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-CN、-OH、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环2 4
烷 基、-(C1-C6) 亚 烷 基 -N(R)2、-C(O)-(C1-C6) 亚 烷 基 -N(R)2、-C(O)-O-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，
[0107] 其中Y2的每个所述的(C6-C10)芳基和所述-C(O)-(C6-C10)芳基的每个(C6-C10)芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者
[0108] 两个Y2基团形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
[0109] 两个所述的连接到(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基、苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基或(C2-C10)杂环烷基环的相同环碳原子上2
的Y 取代基与它们都结合的环碳原子一起形成羰基；
[0110] 每个Y3独立地选自-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8、-O-Q-CN、-6 6 6 6 6
O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2、和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2；
[0111] 条件是当A是-C(O)-，或当m＝n＝0且X是-C(O)-(C6-C10)芳基或-C(O)-(C2-C10)2 1 3
杂芳基时，则Ar 被至少一个独立地选自以下基团的Y 或Y 基团取代：(C3-C10)环烷基、苄基、(C6-C10)芳基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C3-C10)环烷基、-S-(C6-C10)芳基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-S-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-(C1-C6)亚烷
1 3
基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、和-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中所述Y 或Y 基团
1 3
的每个苄基和每个(C6-C10)芳基部分以及所述Y 或Y 基团的所述-O-(C6-C10)芳基、所述-S-(C6-C10)芳基、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基、所述-C(O)-(C6-C10)芳基、所述-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基和-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的每个芳基部分和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团取代；
[0112] 每个-Q-是二价基团，其独立地选自：-(C1-C6)亚烷基-、-(C1-C6)亚烯基-、-(C1-C6)亚炔基-、-(C3-C10)亚环烷基-、-(C2-C10)亚杂环烷基-、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-、-(C3-C10)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-(C3-C10)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-，
[0113] 其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分被1-3个独立地选自 和Z的基团所任选取代，其中t是0、1、2或3；
[0114] 每个L1独立地选自以下基团：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-和-OC(O)-；
[0115] 每个L2是-C(O)O-；
[0116] 每个R6独立地选自以下基团：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、1
(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立地选自Y 的
1
基团取代的(C6-C10)芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、被一个或多个独立地选自Y 的基团取代的(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C2-C10)杂芳基、和(C1-C6)亚烷基-N(R4)2，或者
[0117] 两个R6基团与它们连接的氮原子一起形成(C2-C10)杂芳基、(C2-C10)杂环烷基、(C2-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基；
[0118] 每个R7独立地选自以下基团：H、(C1-C6)烷基、-N(R6)2、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基和取代的(C2-C10)杂芳基，其6
中所述的取代基独立选自Z和-C(O)N(R)2；
[0119] 每个R8独立地选自以下基团：(C1-C6)烷基、-N(R6)2、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基和取代的(C2-C10)杂芳基，其中6
所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R)2；以及
[0120] 每 个 Z独 立 地 选 自 以 下 基 团：(C1-C6)烷 基、卤 素、(C1-C6)卤 代 烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基和-CN。
[0121] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-C(O)N(R6)2。
[0122] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-C(O)N(R6)2，其中每个R6独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH。
[0123] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7。
[0124] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中-Q-是未取代的-亚烷基-。
[0125] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是O-Q-L1-R7，其中-Q-是被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的-亚烷基-，其中t是0、1、2、或3。
[0126] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中-Q-是被甲基和 取代的-亚烷基-。
[0127] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中-Q-是被1-3个基团Z取代的-亚烷基-，其中每个Z独立地选自-烷基。
[0128] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中L1是-O-。
[0129] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中L1是-OC(O)-。
[0130] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L1-R7，其中R7选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基。在一个这样的实施方式中，R7是-NH2。在另一个这样的实7
施方式中，R 是四氢吡喃。
[0131] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是
[0132]
[0133] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是其中Q是未取代的-亚烷基-。在另一个这样的实施方式中，Q是被1-3个独立地选自
和Z的基团取代的-亚烷基，其中t是0、1、2、或3。
[0134] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-L2-R8。在一个这样的实施方式中，R8选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基。在一个这样的实施方式中，R8是NH2。在另一个这样的实施方式中，R8是环丙基。
[0135] 在另一个实施方式的式(I)中，至少一个基团Y3是-O-Q-CN。
[0136] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1和Ar2是芳基。
[0137] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是苯基。
[0138] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是苯基。
[0139] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1和Ar2都是苯基。
[0140] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是被一个Y3基团和一个Y1基团取代的苯基。
[0141] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是在环的4位(相对于结合到哌嗪氮原子的环的点)上被一个Y3基团和在环的2位(相对于结合到哌嗪氮原子的环的点)上被一个Y1基团取代的苯基。
[0142] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是被一个或多个独立地选自Y1和Y3的基团取代的苯基。
[0143] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是被一个在4位上的Y1基团取代的苯基。
[0144] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是芳基且Ar2是杂芳基。
[0145] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是苯基且Ar2是吡啶基。
[0146] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是杂芳基且Ar2是芳基。
[0147] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是吡啶基且Ar2是苯基。
[0148] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1和Ar2是杂芳基。
[0149] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是吡啶基。
[0150] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是吡啶基。
[0151] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1和Ar2都是吡啶基。
[0152] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是被一个Y3基团和一个Y1基团取代的吡啶基。
[0153] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是在2位上被一个Y3基团和在4位上被一个Y1基团取代的吡啶基，所述的取代位相对于哌嗪环的结合点。
[0154] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是被一个或多个独立地选自Y1和Y3的基团取代的吡啶基。
[0155] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar1是在相对于哌嗪环的结合点的4位上被一个Y1基团取代的吡啶基。
[0156] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar2是：
[0157]1 3
[0158] 其中Y 和Y 如本文中多限定。1 2 3
[0159] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 或Ar 被一个Y 基团取代。1 2 3
[0160] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 或Ar 被两个Y 基团取代。1 2 3
[0161] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 或Ar 被三个Y 基团取代。1 2 3
[0162] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 或Ar 被四个Y 基团取代。1 2 3
[0163] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 或Ar 被五个Y 基团取代。1 2 1
[0164] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 和/或Ar 被两个Y 基团取代。1 2 1
[0165] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 和/或Ar 被三个Y 基团取代。1 2 1
[0166] 在另一个实施方式的式(I)中，Ar 和/或Ar 被四个Y 基团取代。1
[0167] 在另一个实施方式的式(I)中，每个Y 独立地选自卤素、CN和烷基，包括(C1-C6)1
烷基。在一个实施方式中，每个Y 独立地选自Cl、F、CN和甲基。
[0168] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝0且n＝0。3
[0169] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝0，n＝1，且B是-(C(R)2)r-。在一个这样的3
实施方式中，r＝1。在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H和-亚烷基-OH。
3
在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H和-(CH2)-OH。在另一个这样的实施方
3 3
式中，每个R 独立地选自H和-(CH2)2-OH。在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H和-(CH2)3-OH。
3
[0170] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝0，n＝1，且B是-(C(R)2)r-，其中r＝1，且3 3
每个R 独立地选自H和烷基。在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H和甲基。
3
在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H和乙基。
2
[0171] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝0，且A是-(C(R)2)q-。在一个这样的2 2
实施方式中，每个R 独立地是H和烷基。在另一个这样的实施方式中，q是1且每个R 是
2
H。在另一个这样的实施方式中，q是2且每个R 独立地选自H和烷基。
[0172] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝0，且A是-C(O)-。
[0173] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝0，且A是-S(O)2-。2
[0174] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝1，且A是-(C(R)2)q-，以及B3 2
是-(C(R)2)r-。在一个这样的实施方式中，每个R 是H。在一个这样的实施方式中，r＝1。
3
在另一个这样的实施方式中，q＝1。在另一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自烷基
2 2
和-OR，其中每个R 独立地是H和烷基。在另一个这样的实施方式中，m＝1，n＝1，且A是-CH2-，以及B是-C(CH3)(OH)-。在另一个这样的实施方式中，m＝1，n＝1，且A是-CH2-，以及B是-CH(OH)-。
[0175] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝1，A是-C(＝N-OR2)-。在一个这样的2
实施方式中，R 是H。
[0176] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝1，A是-(C(R2)2)q-且B是-C(O)-。在2
一个这样的实施方式中，q是1。在另一个这样的实施方式中，q是1且R 是H。
[0177] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，且B是-(C(R3)2)r-。在3
一个这样的实施方式中，每个R 独立地选自H、-OH和-烷基。在一个这样的实施方式中，r
3
是1。在另一个这样的实施方式中，r是1且每个R 独立地选自H和烷基。在另一个这样的实施方式中，r＝1且B选自-C(OH)(CH3)-、-C(OH)(CH2CH3)-、-C(OH)H-。在另一个这样的实施方式中，r＝1且B是-CH2-。
[0178] 在另一个实施方式的式(I)中，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，且B是-N(R6)-。在一6
个这样的实施方式中，R 是H。
[0179] 在另一个实施方式的式(I)中，X是H。
[0180] 在另一个实施方式的式(I)中，X是烷基。
[0181] 在另一个实施方式的式(I)中，X是环烷基。
[0182] 在另一个实施方式的式(I)中，X是环丙基。
[0183] 在另一个实施方式的式(I)中，X是-(C(R2)2)s-芳基，其中X的芳基部分是未取代的。
[0184] 在另一个实施方式的式(I)中，X是-(C(R2)2)s-芳基，其中X的芳基部分是被一个或多个独立地选自以下基团的基团取代的：-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷1 3
基、-C(O)OH，-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y。
[0185] 在另一个实施方式的式(I)中，X是-(C(R2)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分是未取代的。
[0186] 在另一个实施方式的式(I)中，X是-(C(R2)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分是被一个或多个独立地选自以下基团的基团所取代的：-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷1 3
基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基/Y 和Y。
[0187] 在另一个实施方式的式(I)中，p＝0。
[0188] 在另一个实施方式的式(I)中，p＝1，且R1是烷基。
[0189] 在另一个实施方式的式(I)中，p＝1，且R1是甲基。
[0190] 在另一个实施方式的式(I)中，p＝2。在一个这样的实施方式中，两个R1一起形成羰基。
[0191] 在另一个实施方式的式(I)中，本发明涉及以下式(IA)的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体：
[0192]
[0193] 其中所述式的变量(如X、B、A、R1、Ar1、Ar2、n、m和p)如上述的式(I)所限定。
[0194] 在另一个实施方式的式(I)中，本发明涉及以下的式(IB)的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体：
[0195]
[0196] 其中所述式的变量(如X、B、A、R1、Ar1、Ar2、n、m和p)如上述的式(I)所限定。
[0197] 在另一个实施方式的式(I)中，本发明涉及以下的式(IC)的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体：
[0198]1 1 2
[0199] 其中所述式的变量(如X、B、A、R、Ar、Ar、n、m和p)如上述的式(I)所限定。
[0200] 在一些实施方式中，如果n＝1且m＝1时，则X连接到B，B连接到A，且A连接到哌嗪的氮原子上，如以下的式所示：
[0201]
[0202] 在一些实施方式中，如果n＝0且m＝1时，则X直接连接到A且A连接到哌嗪环上的氮原子上，如以下的式所示：
[0203]
[0204] 在一些实施方式中，如果n＝1且m＝0时，则X直接连接到B且B直接连接到哌嗪环上的氮原子上，如以下的式所示：
[0205]
[0206] 在一些实施方式中，如果n和m＝0时，则X直接连接到哌嗪环上的氮原子上，如以下的式所示：
[0207]
[0208] 在本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0209]
[0210] 式中：
[0211] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0212] p是0、1、或2；
[0213] Y3 选 自 以 下 的 基 团：-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8和-O-Q-CN，
[0214] 条件是当A是-C(O)-，则Y3不是-C(O)N(H)2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2N(H)2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基或-S(O)2N((C1-C6)烷基)2；
[0215] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2、或3；
[0216] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0217] v是0或1；
[0218] X选自H、烷基、环烷基、-C((R2)2)s-芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述的芳基和所述的杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选1 3
自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y的基团取代；
[0219] 且A、B、R2、R6、R7、R8、L1、L2、Z、n、m和s如上所限定。
[0220] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0221]
[0222] 式中：
[0223] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0224] p是0、1、或2；
[0225] Y3选自-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8和-O-Q-CN，[0226] 条件是当A是-C(O)-时，则Y3不是-C(O)N(H)2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2N(H)2、-S(O)2NH(C1-C6)烷基或-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2；
[0227] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0228] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0229] v是0或1；
[0230] X选自H、烷基、环烷基、-C((R2)2)s-芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选1 3
自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y的基团取代；
[0231] 且A、B、R2、R6、R7、R8、L1、L2、Z、n、m和s如上所限定。
[0232] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0233]
[0234] 式中：1
[0235] 每个R 独立地选自烷基和-C(O)-；
[0236] p是0、1或2；3 6
[0237] Y 是-C(O)N(R)2，3
[0238] 条件是当A是-C(O)-时，则Y 不是-C(O)N(H)2、-C(O)NH(C1-C6)烷基或-C(O)N((C1-C6)烷基)2；6
[0239] 每个R 独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH；1
[0240] 每个Y 独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0241] V是0或1；2 2
[0242] X选自H、烷基、环烷基、-C((R)2)s-芳基、-C((R)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选1 3
自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和Y的基团取代；
2
[0243] 且R、A、B、n、m、和s如上所限定。
[0244] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0245]
[0246] 式中，
[0247] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0248] p是0、1或2；
[0249] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0250] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0251] 每个Z独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0252] L1是-O-或-OC(O)-；
[0253] L2是-C(O)O-；7
[0254] R 选自H、烷基、-NH2、环烷基和杂环烷基；8
[0255] R 选自烷基、-NH2、环烷基和杂环烷基；1
[0256] 每个Y 独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0257] v是0或1；2 2
[0258] X选自H、烷基、环烷基、-C((R)2)s-芳基、-C((R)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被1-3个独立地1
选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y 和
3
Y 的基团取代；
2
[0259] 且R、A、B、n、m、和s如上文所限定。
[0260] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0261]
[0262] 式中：1
[0263] 每个R 独立地选自烷基和-C(O)-；
[0264] P是0、1或2；3 7 8
[0265] Y 选自-O-Q-L1-R、-O-Q-L2-R 或-O-Q-CN；
[0266] Q是未取代的-(C1-C3)亚烷基-或-被 或1-3个独立地选自烷基的基团取代的(C1-C3)亚烷基；
[0267] L1是-O-或-OC(O)-；
[0268] L2是-C(O)O-；7 6
[0269] R 选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；8 6
[0270] R 选自烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0271] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0272] v是0或1；
[0273] X选自H、烷基、环烷基、-C((R2)2)s-芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被1个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、1 3
Y 和Y 的基团取代；
[0274] 且R2、A、B、n、m和s如上文所限定。
[0275] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0276]
[0277] 式中：1
[0278] 每个R 独立地选自烷基和-C(O)-；
[0279] p是0、1或2；3 6
[0280] Y 是-C(O)N(R)2，3
[0281] 条件是当A是-C(O)-时，则Y 不是-C(O)N(H)2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、或-C(O)N((C1-C6)烷基)2；6
[0282] 每个R 独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH；1
[0283] 每个Y 独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0284] V是0或1；2 2
[0285] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R)2)s-芳基、杂芳基、-C((R)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基或-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环1 3
烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0286] m＝1；
[0287] n＝1；2
[0288] A是-C(O)-或-(C(R)2)q-；2
[0289] B是-C(O)-或-(C(R)2)r-；2
[0290] R 是H；3
[0291] 每个R 独立地选自H、烷基、-OH、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基；
[0292] q＝1或2；
[0293] r＝1或2；以及
[0294] s＝1或2。
[0295] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0296]
[0297] 式中：
[0298] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0299] p是0、1或2；
[0300] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0301] Q是未取代的亚烷基或被-3给独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0302] 每个Z独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0303] L1是-O-或-OC(O)-；
[0304] L2是-C(O)O-；
[0305] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0306] R8选自烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0307] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0308] v是0或1；
[0309] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y1和Y3的基团取代；
[0310] m＝1；
[0311] n＝1；
[0312] A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
[0313] B是-C(O)-或-(C(R3)2)r-；
[0314] R2是H；
[0315] 每个R3独立地选自H、烷基、-OH、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基；
[0316] q＝1或2；
[0317] r＝1或2；以及
[0318] s＝1或2。
[0319] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0320]
[0321] 式中：
[0322] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0323] p是0、1或2；
[0324] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0325] Q是未取代的-(C1-C3)亚烷基-或-被 或1-3个独立地选自烷基的基团取代的(C1-C3)亚烷基；
[0326] L1是-O-或-OC(O)-；
[0327] L2是-C(O)O-；
[0328] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0329] R8选自烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0330] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0331] v是0或1；
[0332] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)r-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚1 3
烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0333] m＝1；
[0334] n＝1；
[0335] A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
[0336] B是-C(O)-or-(C(R3)2)r-；
[0337] R2是H；
[0338] 每个R3独立地选自H、烷基、-OH、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基；
[0339] q＝1或2；
[0340] r＝1或2；以及
[0341] s＝1或2。
[0342] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0343]
[0344] 式中：
[0345] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0346] P是0、1或2；
[0347] Y3是-C(O)N(R6)2，条件是当A是-C(O)-时，则Y3不是-C(O)N(H)2、-C(O)NH(C1-C6)烷基
[0348] 或-C(O)N((C1-C6)烷基)2；
[0349] 每个R6独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH；
[0350] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0351] v是0或1；
[0352] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y1和Y3的基团取代；
[0353] m＝1；
[0354] n＝0；
[0355] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(C(R2)2)q-或-C(＝N-OR2)-；
[0356] 每个R2独立地选自H和烷基；
[0357] q＝1或2；
[0358] 且s＝1或2。
[0359] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0360]
[0361] 式中：
[0362] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0363] P是0、1或2；
[0364] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0365] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0366] 每个Z独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0367] L1是-O-或-OC(O)-；
[0368] L2是-C(O)O-；7 6
[0369] R 选自H、烷基、-N(R)2、环烷基和杂环烷基；8 6
[0370] R 选自烷基、-N(R)2、环烷基或杂环烷基；1
[0371] 每个Y 独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0372] v是0或1；2 2
[0373] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R)2)s-芳基、杂芳基、-C((R)2)s-杂芳2
基、-OR、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚
1 3
烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0374] m＝1；
[0375] n＝0；2 2
[0376] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(C(R)2)q-或-C(＝N-OR)-；2
[0377] 每个R 独立地选自H和烷基；
[0378] q＝1或2；以及
[0379] s＝1或2。
[0380] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0381]
[0382] 式中：
[0383] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0384] P是0、1或2；
[0385] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0386] Q是未取代的-(C1-C3)亚烷基或被 或1-3个独立地选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0387] L1是-O-或-OC(O)-；
[0388] L2是-C(O)O-；
[0389] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0390] R8选自烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0391] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0392] v是0或1；
[0393] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚1 3
烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0394] m＝1；
[0395] n＝0；
[0396] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(C(R2)2)q-或-C(＝N-OR2)-；
[0397] 每个R2独立地选自H和烷基；
[0398] q＝1或2；以及
[0399] s＝1或2。
[0400] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0401]
[0402] 式中：
[0403] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0404] p是0、1或2；
[0405] Y3是-C(O)N(R6)2；
[0406] 每个R6独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH；
[0407] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0408] V是0或1；
[0409] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、1 3
Y 和Y 的基团取代；
[0410] m＝0；
[0411] n＝1；
[0412] B是-(C(R3)2r-，
[0413] 每个R2独立地选自H和烷基；
[0414] 每个R3独立地选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基；
[0415] r＝1或2；以及
[0416] s＝1或2。
[0417] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0418]
[0419] 式中：
[0420] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0421] P是0、1或2；
[0422] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0423] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0424] 每个Z独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0425] L1是-O-或-OC(O)-；
[0426] L2是-C(O)O-；
[0427] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0428] R8选自烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0429] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0430] v是0或1；
[0431] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y1和Y3的基团取代；
[0432] m＝0；
[0433] n＝1；
[0434] B是-(C(R3)2)r-，
[0435] 每个R2独立地选自H和烷基；
[0436] 每个R3独立地选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH，和-亚烷基-O-烷基；
[0437] r＝1或2；以及
[0438] s＝1或2。
[0439] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0440]
[0441] 式中；
[0442] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0443] p是0、1或2；
[0444] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0445] Q是未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被 或1-3个独立地选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0446] L1是-O-或-OC(O)-；
[0447] L2是-C(O)O-；7 6
[0448] R 选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；8 6
[0449] R 选自烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；1
[0450] 每个Y 独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0451] v是0或1；2 2
[0452] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R)2)s-芳基、杂芳基、-C((R)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷1 3
基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0453] m＝0；
[0454] n＝1；3
[0455] B是-(C(R)2)r-，2
[0456] 每个R 独立地选自H和烷基；
[0457] 每个R3独立地选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基；
[0458] r＝1或2；以及
[0459] s＝1或2。
[0460] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0461]
[0462] 式中：
[0463] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0464] P是0、1或2；
[0465] Y3是-C(O)N(R6)2；
[0466] 每个R6独立地选自H、烷基和-亚烷基-OH；
[0467] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0468] V是0或1；
[0469] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环1 3
烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0470] 每个R2独立地选自H和烷基；以及
[0471] s＝1或2。
[0472] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0473]
[0474] 式中：1
[0475] 每个R 独立地选自烷基和-C(O)-；
[0476] p是0、1或2；
[0477] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0478] Q是未取代的亚烷基或被1-3个独立地选自 和Z的基团取代的亚烷基，其中t是0、1、2或3；
[0479] 每个Z独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0480] L1是-O-或-OC(O)-；
[0481] L2是-C(O)O-；
[0482] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0483] R8选自烷基、-N(R6)2、环烷基和杂环烷基；
[0484] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0485] v是0或1；
[0486] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，X的所述其中芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被1-3个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂1 3
环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0487] 每个R2独立地选自H和烷基；以及
[0488] s＝1或2。
[0489] 在本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体的另一实施方式中，为下式的化合物：
[0490]
[0491] 式中：
[0492] 每个R1独立地选自烷基和-C(O)-；
[0493] P是0、1或2；
[0494] Y3选自-O-Q-L1-R7、-O-Q-L2-R8或-O-Q-CN；
[0495] Q是未取代的-(C1-C3)亚烷基或被 或1-3个独立地选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0496] L1是-O-或-OC(O)-；
[0497] L2是-C(O)O-；
[0498] R7选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0499] R8选自烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0500] 每个Y1独立地选自卤素、-CN和烷基；
[0501] v是0或1；
[0502] X选自H、烷基、环烷基、芳基、-C((R2)2)s-芳基、杂芳基、-C((R2)2)s-杂芳基、-OR2、-O-芳基和-O-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚1 3
烷基-O-杂环烷基、Y 和Y 的基团取代；
[0503] 每个R2独立地选自H和烷基；以及
[0504] s＝1或2。
[0505] 在一个实施方式中，Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，其中所述Ar1和Ar2中至少3 1 2 1
一个被一个或多个独立选自Y 的基团取代，以及Ar 和Ar 被一个或多个独立地选自Y 的
1 2
基团任选另外取代。例如，Ar 和/或Ar 的所述芳基和杂芳基的非限制性的例子包括苯基、萘基、吡啶基(如2-，3-，和4-吡啶基)、嘧啶基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、呋喃基等，其被一
1
个或多个(如1、2、3或4)独立地选自如本文中限定的Y 的基团取代。
[0506] 在一个实施方式中，A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-、和-(C(R2)2)q-，其中q2
是1、2或3。例如，当A是-(C(R)2)q-时，A的非限制性的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-C
2
H(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-等。当A是C(＝N-OR)-时，A的非限制性的例子包括-C(＝N-OH)-、-C(＝N-OCH3)-、-C(＝N-OCH2CH3)-、-C(＝N-OCH(CH3)2)-、-C(＝N-OC(CH3)3)-、-C(＝N-O-苯基)等。
[0507] 在一个实施方式中，B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1、2或3。例3
如，当B是-(C(R)2)r-时，B的非限制性的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)
2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-、-CH(OH)-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2CH(CH3)-、-CH(CH(OH)(CH3))-、-CH(CH3)CH2CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2CH(OCH3)-、-CH(OCH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH3)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2-、-CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(CH2OCH2CH3)-等。当B
2
是-N(R)-时，B的非限制性的例子包括-NH-、-N(烷基)-、-N(芳基)-，其中术语“烷基”和“芳基”如本文中所限定。
[0508] 在一个实施方式中，X选自H、烷基、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯2 2 2 2 2
并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-芳基、-C(R)＝C(R)-杂芳基、-OR、-O-亚
4 4 6 6 2
烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C(R)2)s-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳
2
基、-(C(R)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)
2 2
＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R)2)s-芳基，其中s是0、1或2。当X是烷基时，X的非限制性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基，等等。当X是-S-烷基时，X的非限制性的例子包括：-S-甲基、-S-乙基、-S-(正丙基)、-S-(异丙基)、-S-(正丁基)、-S-(异丁基)，-S-(仲丁基)、-S-(叔丁基)、-S-(正戊基)、-S-(异戊基)、-S-(新戊基)、-S-(正己基)、-S-(异己基)等。当X是-S(O)2-烷基时，X的非限制的例子包括-S(O)2-甲
基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-(正丙基)、-S(O)2-(异丙基)、-S(O)2-(正丁基)、-S(O)2-(异丁基)、-S(O)2-(仲丁基)、-S(O)2-(叔丁基)、-S(O)2-(正戊 基)、-S(O)2-(异 戊
基)、-S(O)2-(新戊基)、-S(O)2-(正己基)、-S(O)2-(异己基)等。当X是-S(O)2-环烷基时，X的非限制性的例子包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-环庚基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-(二环[2.1.1]己基)、-S(O)2-(二环[2.2.1]庚烯基)、-S(O)2-(二环[3.1.1]庚烯基)、-S(O)2-(二环[2.2.2]辛烯基)、-S(O)2-(二环[3.2.1]辛烯基)，等等。当X是-S(O)2-芳基时，X的非限制性的例子包括：-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等。当X是-O-芳基时，X的非限制性的例子包括；-O-苯基、-O-萘基等等。
当X是-O-杂芳基时，X的非限制性的例子包括-O-吡啶基、-O-氮杂吲哚基、-O-苯并咪唑基、-O-苯并呋喃基、-O-呋喃基、-O-吲哚基等等。当X是-S(O)2-杂芳基时，X的非限制性的例子包括：-S(O)2-吡啶基、-S(O)2-氮杂吲哚基、-S(O)2-苯并咪唑基、-S(O)2-苯并呋喃基、-S(O)2-呋喃基、-S(O)2-吲哚基等等。当X是环烷基时，X的非限制性的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚烯基、二
2
环[3.1.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基等等。当X是-(C(R)2)s-杂
2 2 2
芳基是，X的非限制性的例子包括：-(C(R)2)s-吡啶基、-(C(R)2)s-氮杂吲哚基、-(C(R)2)
2 2 2
s-苯并咪唑基、-(C(R)2)s-苯并呋喃基、-(C(R)2)s-呋喃基、-(C(R)2)s-吲哚基等等。当X是苯并稠合的环烷基时，X的非限制性的例子包括：1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢化茚基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基等等。当X是苯并稠合的杂环烷基时，X的非限制性的例子包括：3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]苯硫基、1，3-二氢-苯并[c]苯硫基等等。当X是苯并稠合的杂环烯基时，X的非限制性的例子包括：2H-苯并[1，4]噁嗪基、4H-色烯基、4H-色烯基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、4H-苯并[1，4]噁嗪基等等。当X是杂环烷基时，X的非限制性的例子包括：吗啉基、哌嗪基、哌啶
2
基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基，等等。当X是-C(R)
2
＝C(R)-芳基时，X的非限制性的例子包括：-CH＝CH-芳基、-C(CH3)＝CH-芳基、-CH＝C(CH3)-芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-芳基、-C(苯基)＝CH-芳基、-C(苯基)＝C(CH3)-芳
2 2
基，其中“芳基”包括，例如，如上述列举的芳基基团。当X是-C(R)＝C(R)-杂芳基时，X的非限制性的例子包括：-CH＝CH-杂芳基、-C(CH3)＝CH-杂芳基、-CH＝C(CH3)-杂芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-杂芳基、-C(苯基)＝CH-杂芳基、-C(苯基)＝C(CH3)-杂芳基，其
2 2
中“杂芳基”包括，例如，如上述列举的杂芳基基团。当X是-OR 时，R 如本文中所限定。因此，X包括-OH、-O-烷基(其中术语“烷基”如上所限定)，以及-O-芳基(其中术语“芳基”如上所限定)。当X是-O-亚烷基-O-烷基时，X的非限制性的例子包括：-O-CH2-O-CH3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3、-O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3等等。当X是-S-芳基时，X的非限制性的例子包括：-S-苯
4
基、S-萘基等等。当X-N(R)2时，X的非限制性的例子包括：-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH-C(O)-O-烷基、-N(烷基)-C(O)-O-烷基、-N(芳基)-C(O)-O-烷基、-NH-C(O)烷基、-N(烷基)-C(O)烷基和-N(芳基)-C(O)烷
2
基，其中术语“烷基”和“芳基”如上所限定。当X是-(C(R)2)s-杂芳基时，X的非限制性的
2 2 2
例子包括：杂芳基、-C(R)2-杂芳基、-(C(R)2)2-杂芳基，其中R 和术语“杂芳基”如本文中
2
所限定，以及-(C(R)2)s-包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-等等。当X是-C(O)-O-烷基时，X的非限制性的例子包括：-C(O)-O-(甲基)、-C(O)-O-(乙基)、-C(O)-O-(正丙基)、-C(O)-O-(异丙基)、-C(O)-O-(正丁基)、-C(O)-O-(异丁基)、-C(O)-O-(仲丁基)、-C(O)-O-(叔丁基)、-C(O)-O-(正戊基)、-C(O)-O-(异戊基)、-C(O)-O-(新戊基)等等。当X是-C(O)-芳基时，X的非限制性的例子包括：-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等等。当X是-C(O)-杂芳基时，X的非限制性的例子包括：-C(O)-吡啶基、-C(O)-氮杂吲哚基、-C(O)-苯并咪唑基、-C(O)-苯并苯硫基、-C(O)-呋喃基、-C(O)-呋咱基、-C(O)-吲哚基、-C(O)-异喹啉基等等。当X是-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基时，其“烷基”和“芳基”部分可独立地包括本文中所述的
2 2
任意的烷基和芳基基团。同样地，当X是-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基时，所述的R 基团
2 2
和“芳基”部分如本文中所限定。当X是-(C(R))s-芳基时，X的非限制性的例子包括芳
2 2 2 2
基、-C(R)2-芳基、-(C(R)2)2-芳基，其中R 和术语“芳基”如本文中所限定，且“-(C(R)2)
2 2
s-”如上所限定。X的所述杂芳基、所述-(C(R)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R)＝
2 2 2
C(R)-芳基的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基
2
的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R)2)s-芳基的芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的苯并部分、以及所述苯并稠合的
1 3 1
杂环烯基的苯并部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团取代，其中Y
3
和Y 如本文中所限定，以及X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的杂环烷基部分和
2
所述苯并稠合的杂环烯基的杂环烯基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Y 的基
2
团取代，其中Y 如本文中多限定。
[0509] 在一个实施方式中，每个R1独立地选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-N(R5)2、-亚烷2 1 1
基-OR、亚烷基-N3和亚烷基-O-S(O)2-烷基。当R 是烷基时，R 的非限制性的例子包括：
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己
1 1
基、异己基等等。当R 是卤代烷基时，R 的非限制性的例子包括：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、
1
-CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、-CCl3等等。当R 是亚烷基-N3或亚烷基-O-S(O)2-烷基时，其亚烷基部分可包括本文所述的任意的亚烷基(例如-CH2、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-等)类似地，亚烷基-O-S(O)2-烷基的“烷基”部分可包括本文所述的任意的烷基
1 5 1
(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)。当R 是-亚烷基-N(R)2时，R 的非限制性的例子包
5 3 5 5 5 3 5
括：-CH2-N(R)2、-CH(CH)-N(R)2、-CH2CH2-N(R)2、-CH2CH2CH2-N(R)2、-CH(CH)CH2CH2-N(R)2
5 1 5 5
等等，其中每个R 如本文中所独立限定。例如，R 的-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-环
1
丙基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH等等。当R 是-亚
2 1 2 2 2 2
烷基-OR 时，R 的非限制性的例子包括：-CH2-OR、-CH(CH3)-OR、-CH2CH2-OR、-CH(OR)
2 2 1 2
CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2-OR，其中R 如本文中所限定。例如，R 的所述-亚烷基-OR 的
2
“-OR”部分可以是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-苯基。或者，两个连接到相同环碳
1
原子上的R 基团可形成羰基，例如如下所示：
[0510]
[0511] 在一个实施方式中，每个R2独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。2 2
当R 是烷基时，R 的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲
2 2
丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R 的非限制性的
2 2
例子包括：苯基、萘基等。当R 是杂芳基时，R 的非限制性的例子包括包含如下的杂芳基：
氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹喔啉基、苯硫基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吲唑基、噻二唑基、咪唑基、苯并[b]苯硫基、四唑基、吡唑基等。当
2 2
R 是环烷基时，R 的非限制性的例子包括包含如下的环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己
2 2
基、金刚烷基、降冰片基(norbornyl)等。当R 是杂环烷基时，R 的非限制性的例子包括包含如下的杂环烷基：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等，其中每个所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以是未取代的或
1 3
被一个或多个独立地选自如本文所限定的Y 和Y 的基团所取代。
[0512] 在一个实施方式中，每个R3独立地选自H、烷基、未取代的芳基(或被一个或多个1 2 3
独立的选自Y 的基团取代的芳基)、-OR、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH。当R 是烷
3
基时，R 的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
3 3
基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R 的非限制性的例子包括：
苯基、萘基等，其中所述的芳基可以是未取代的或被一个或多个独立地选自如本文所限定
1 3 3 2 3
的Y 和Y 的基团取代。当R 是-OR 时，R 的非限制性的例子包括：-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-
3 3
OCH(CH3)2、-O-苯基等。当R 是亚烷基-O-烷基时，R 的非限制性的例子包括：-O-CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3、-O-CH(OCH
3
3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3等。当R 是-亚烷基-OH时，
3
R 的非限制性的例子包括：-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
[0513] 在一个实施方式中，每个R4独立地选自H烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂4 4
芳基和-S(O)2杂环烷基。当R 是烷基时，R 的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当
4 4
R 是芳基时，R 的非限制性的例子包括：苯基、萘基等，其中所述的芳基可以是未取代的
1 3 4
或被一个或多个独立地选自本文中所限定的Y 或Y 的基团取代。当R 是-C(O)-O-烷
4
基时，R 的非限制性的例子包括：-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2-CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)
4
CH2-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH-(CH3)2等。当R 是-C(O)-烷
4
基时，R 的非限制性的例子包括：-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH-(CH3)
4 4
CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-C(O)-芳基时，R 的非限制性的例子包
1 3
括：-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等，其被一个或多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代。当
4 4
R 是-S(O)2芳基时，R 的非限制性的例子包括：-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等，其被一个或
1 3
多个独立地选自Y 和Y 的基团任选取代。
[0514] 在一个实施方式中，每个R5独立地选自H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环2 5 5
烷基、-S(O)2-芳基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH。当R 是烷基时，R 的非选择性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、
5 5
异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R 的非选择性的例子包括：苯基、萘基等，其中所述的芳基可以是未取代的或被一个或多个独立弟弟选自本文所限定的Z的基
5 5
团所取代的。当R 是-S(O)2-烷基时，R 的非限制性的例子包括：-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH-(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH(CH3)-CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH-(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)
5
CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-S(O)2-环烷基
5
时，R 的非限制性的例子包括：-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环
5
己基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-十氢化萘基(decalyl)等。当R
2 5
是-C(O)-N(R)2时，R 的非限制性的例子包括-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-N(芳基)2，其中术语“芳基”
1
和“烷基”如上文所限定，且所述“芳基”可以是未取代的或被一个或多个本文限定的Y
5 5
的基团取代。当R 是-C(O)-烷基时，R 的非限制性的例子包括：-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2-CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH-(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2-CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)
5
CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-亚烷基-OH
5
时，R 的非限制性的例子包括：-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)
5 5
CH3等。当R 是-S(O)2芳基时，R 的非限制性的例子包括：-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等，
1
其被一个或多个独立地选自Y 的基团所任选取代。
[0515] 在一个实施方式中，每个Y1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环2 2 2
烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基
5 1 1
和-N(R)2。当Y 是烷基时，Y 的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
1 1
异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当Y 是环烷基时，Y
1
的非限制性的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等。当Y 是
1
杂环烷基时，Y 的非限制性的例子包括：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四
1 1
氢苯硫基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。当Y 是杂环烯基时，Y 的非限制性的例子包括：
2H-苯并[1，4]噁嗪基、4H-色烯基、4H-色烯基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、4H-苯并[1，4]
1 1 1 1
噁嗪基等。当Y 是卤素时，Y 的非限制性的例子包括：氯、溴和碘。当Y 是卤代烷基时，Y的非限制性的例子包括：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、-CCl3等。当
1 1
Y 是-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性的例子包括：苄基、-亚乙基-苯基、-亚丙基-苯
1 1
基、-亚甲基-萘基和-亚乙基-萘基等。当Y 是芳基时，Y 的非限制性的例子包括：苯
1 1
基、萘基等。当Y 是杂芳基时，Y 的非限制性的例子包括：氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹喔啉基、苯硫基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吲唑基、
1 1
噻二唑基、咪唑基，苯并[b]苯硫基、四唑基、吡唑基等。当Y 是-O-芳基时，Y 的非限制性
1 1
的例子包括：-O-苯基、-O-萘基等。当Y 是-S-芳基时，Y 的非限制性的例子包括：-S-苯
1 1
基、-S-萘基等。当Y 是-S(O)2-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2-CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)
1
CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S(O)2-环
1
烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊
1 1
基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-降冰片基等。当Y 是-S(O)2-芳基时，Y
1 1
的非限制性的例子包括：-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等。当Y 是-亚烷基-CN时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CH2-CN、-O-CH2CH2-CN、-CH2CH2CH2CN、-O-CH(CH3)-CN、-O-CH(CN)
1 1
CH2CH-(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-CN等。当Y 是-C(O)-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH-(CH3)2
1 1
等。当Y 是-亚烷基-OH时，Y 的非限制性的例子包括：-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2C
1 1
H2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。当Y 是-C(O)-芳基时，Y 的非限制性的例子包
1 1
括：-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。当Y 是-C(O)-卤代烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CF2CF3、-C(O)-CH2Br、-C(O)-
1 1
CH2Cl、-C(O)-CCl3等。当Y 是-C(O)O-烷基时，Y 的非限制性的例子包括-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH
2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)-CH2CH3、-C(O)-O-CH2C
1 2 1
H2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-N(R)C(O)-烷基时，Y 的非限制性的的例子包括：-NH-C(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基和-N(芳基)-C(O)-烷基，其中术语“烷基”和“芳基”如上所限
1 2 2 1
定。当Y 是-N(R)C(O)-N(R)2时，Y 的非限制性的例子包括：-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-NH-烷基、-NHC(O)-NH-芳基、-N(烷基)C(O)-NH-烷基、-N(烷基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基等。当
1 1
Y 是-O-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CH2CH2-CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH3、-O-C(CH3)3、-O-CH2CH2-CH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)2、-O-CH2-CH2CH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-O
1
-CH2CH(CH3)-CH2CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-O-卤
1
代烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH2CF3、-O-CF2CF3、-O
1 1
-CH2Br、-O-CH2Cl、-O-CCl3等。当Y 是-O-亚烷基-C(O)OH时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CH2-C(O)OH、-O-CH2CH2-C(O)OH、-CH2CH2CH2C(O)OH、-O-CH(CH3)-C(O)OH、-O-CH(C(O)
1 1
OH)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)OH等。当Y 是-S-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)2、-S-CH(CH3)CH2CH3、-S-C(CH3)3、-S-CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)-CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)
2、-S-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)-CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S-CH2CH2CH(
1 1
CH3)-CH2CH3、-S-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S-卤代烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S-CH2CF3、-S-CF2CF3、-S-CH2Br、-S-CH2Cl、-S-CCl3等。当
1 1
Y 是-亚烷基-OH时，Y 的非限制性的例子包括：-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH
1 1
(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。当Y 是-亚烷基-C(O)-O-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CH2-C(O)O-CH3、-O-CH2-C(O)O-CH2CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH2-C(O)O-CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-C(O)O-CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-CH3、-O-CH(C(O)
1 1
OCH3)CH2CH-(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)O-CH3等。当Y 是-O-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性的例子包括：-O-CH2-苯基、-O-CH2CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、-O-CH2CH(CH3)-苯
1 5 1
基、-OC(CH3)2-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基等。当Y 是-N(R)2时，Y 的非限制性的例子包括：-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-环丙基
1
、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH等。任意Y 基团的芳基或杂芳基部分可以是未取代的或被一个或多个独立地选自本文限定的Z的基团取代。
[0516] 在一个实施方式中，每个Y2独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、-亚烷2
基-芳基、-CN、-OH、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷 基、-亚烷基-N(R)2、-C(O)-亚 烷
4 2 2
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤代烷基。当Y 是烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH-(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(
2
CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y
2 2 2
是芳基时，Y 的非限制性的例子包括：苯基、萘基等。当Y 是-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性的例子包括：-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2CH(CH3)-苯基、-C(CH3)2-苯
2 2
基、-CH(CH2CH3)-苯基等。当Y 是-C(O)-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)
2
CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH-(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S(O)2-环烷基
2
时，Y 的非限制性的例子包括：-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环
2 2 2
己基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-金刚烷基等。当Y 是-亚烷基-N(R)2时，Y 的非限制
2 2 2 2
性的例子包括：-CH2-N(R)2、-CH(CH3)-N(R)2、-CH2CH2-N(R)2、-CH2CH2CH2-N(R)2、-CH(CH3)
2 2 2 2 2
CH2CH2-N(R)2等，其中每个R 独立地如上文所限定。例如，Y 的-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)等。
2 4 2 4
当Y 是-C(O)-亚烷基-N(R)2时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-CH2-N(R)2、-C(O)-CH(C
4 4 4 4
H3)-N(R)2、-C(O)-CH2CH2-N(R)2、-C(O)-CH2CH2CH2-N(R)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2-N(R)2等，其
4 2 4 4
中每个R 独立地如本文中所限定。例如，Y 的-C(O)-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NH-C(O)-O-CH3、-NH-C(O)-O-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-O-CH3、-N(CH3)-C(O)-O-CH2CH3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O
2 2
)-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH2CH3等。当Y 是-C(O)-O-烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2-CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)
2 2
CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-C(O)-芳基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等，其可选择性地被一个或多个独立地选自Z的基团所取代。
2 2
当Y 是-C(O)-卤代烷基时，Y 的非限制性的例子包括：-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CF2CF3、-C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2Cl、-C(O)-CCl3等。
[0517] 在一个实施方式中，每个Y3独立地选自-C(O)N(R6)2、-S(O)2N(R6)2、-O-Q-L1-R7、-O8 6 6 6 6
-Q-L2-R、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2以及-O-Q-N(R)
6 6
C(O)N(R)2。在一个实施方式中，每个R 独立地选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、未取代的芳
1
基(或被一个或多个(如1、2、3或4或更多个)独立地选自Y 的基团取代的芳基)、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2。
[0518] 当R6是烷基时，R6的非限制性的例子包括本文所限定的烷基的任意实例，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0519] 当R6是卤代烷基时，R6的非限制性的例子包括本文限定的烷基的任意实例，包括CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、-CCl3等。
[0520] 当R6是烷氧基时，R6的“烷基”部分包括本文限定的任意的烷基基团。非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0521] 当R6是环烷基或杂环烷基时，R6的非限制性的例子包括本文所述的环烷基或杂烷基的任意的例子。
[0522] 当R6是芳基时，R6的非限制性的例子包括本文所述的芳基的任意例子，其包括苯6 1 1
基、萘基等。当R 被一个或多个(如1、2、3或4或更多个)Y 基团取代的芳基时，每个Y 可
1
独立地选自上述的Y 的任意的非限制性的例子。
[0523] 当R6是-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2时，亚烷基和杂芳基的非限制性的例子包括上述的任意的这种基团。
[0524] 当两个R6基团与它们连接的氮原子一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基时，这些杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和苯并稠合的杂环烷基的非限制性的例子包括上述的任意的那些这样的基团。
[0525] 在一个实施方式中，每个-Q-是二价基团，其独立地选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚
烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-或-亚烷基-亚环烷基-亚烷基，其中所述
Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分选择性地被1-3个独立地选自和Z的基团取代，其中t是0、1、2或3。这些亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔
基、亚环烷基-、-亚杂环烷基-的非限制性的例子包括上述的任意的那些这样的基团。当Q是-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-或-亚
烷基-亚环烷基-亚烷基时，在沿着亚烷基链的一个或多个位置上引入二价环烷基基团，这将在下文描述。环烷基基团通过除去亚烷基链的相同碳原子上的两个氢或亚烷基链上的两个邻近或非邻近的碳原子上每个碳原子上的氢而得到。这些环化的基团可被引入到本发明化合物的Q中的亚烯基和亚炔基链中。Z如本文限定。
[0526] 在一个实施方式中，每个L1独立地选自以下的基团：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-和-OC(O)-。在一个实施方式中，每个L2是-C(O)O-。
[0527] 在一个实施方式中，每个R7独立地选自以下基团：H、烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)6 7
N(R)2。R 的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的非限定性的例子包括本文所述的任意的那些基团。
[0528] 在一个实施方式中，每个R8独立地选自以下基团：烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)6 6 8
N(R)2，其中Z和-C(O)N(R)2各自如本文中所限定。R 的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的非限定性的例子包括本文所述的任意的那些基团。
[0529] 在一个实施方式中，每个Z独立地选自以下基团：烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN。术语“烷基”、“卤素”、“卤代烷基”和“-O-烷基”如本文中所限定。
[0530] 本发明的范围还包括本文所述的式(I)的化合物的代谢物或其多个实施方式，即通过给药在体内形成的化合物。代谢物的一些例子包括：
[0531] (i)如果本发明的化合物含有甲基，则为其羟甲基衍生物(如-CH3→-OH或-C(R)2H→-C(R)2OH，其中每个R独立地是式(I)的任意的相应的取代基)；
[0532] (ii)如果本发明的化合物含有烷氧基，则为其羟基衍生物(-OR→-OH，其中R是式(I)的任意相应的取代基)；
[0533] (iii)如果本发明的化合物含有三级氨基，则为其二级氨基(-N(R)2→-NHR，其中每个R独立地是式(I)的对应的二级或三级氨基取代基)；
[0534] (iv)如果本发明的化合物含有二级氨基，则为其一级氨基衍生物(-NHR→-NH2，其中R是式(I)的任意的相应的二级或一级氨基取代基)；
[0535] (v)如果本发明的化合物含有苯基，则为其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；
[0536] (vi)如果本发明的化合物含有酰胺基，则为其羧酸衍生物(-CONH2→-COOH)。
[0537] 除非另有说明，在本文全文中使用的以下的术语应该理解为具有以下的含义：
[0538] 术语“患者”包括人和/或其他动物。动物包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括人和其他哺乳动物。在一些实施方式中，患者为人。在另外的实施方式中，患者为非人动物。在一些实施方式中，非人的动物包括伴侣动物。伴侣动物的例子包括：家猫(猫科动物)、狗(犬科)、兔、马(马)、豚鼠、啮齿动物(如大鼠、小鼠、沙鼠或大脸鼠)、灵长类(如猴)和鸟类(如鸽子(pegion)、鸽(dove)、鹦鹉、长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉或金丝雀)。在一些实施方式中，所述动物是猫科动物(如家猫)。在一些实施方式中，所述动物是犬齿动物。犬齿动物包括如野生或动物园的犬齿动物，例如狼、小狼和狐狸。犬齿动物也包括狗，尤其是家养的狗，例如纯种和/或杂种伴侣狗、展览犬、工犬、牧犬、猎犬、门卫犬、警犬、赛犬和/或实验室犬。在一些实施方式中，非人的动物包括野生动物；家畜(如食用动物和/或用于其他产品的动物，如肉、家禽、鱼、牛奶、黄油、蛋、毛、皮、羽毛和/或羊毛)；负重动物；研究动物、伴侣动物、以及为/在动物园饲养的动物、野生的动物和/或杂技团的动物。在其它的实施方式中，非人的动物包括灵长类动物，如猴子和大猿。在其它的实施方式中，动物包括牛(如肉牛或奶牛)、猪(公猪或猪)、羊(如山羊或绵羊)、马(如马)、犬齿动物(如狗)、猫科动物(如家猫)、骆驼、鹿、羚羊、兔、豚鼠、啮齿动物(如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠或大脸鼠)、鲸类(如鲸、海豚、或小鲸)、鳍足动物(如海豹或海象)。在其它的实施方式中，动物包括鸟类。鸟类包括与商业或非商业饲养相关的鸟。例如，这些包括鸭类动物，如天鹅、鹅和鸭子；鸠鸽科动物，如鸽和鸽子(如家养的鸽子)；雉科，如鹌鹑、松鸡和火鸡；
Thesienidae，如饲养的鸡；鹦鹉科动物，如长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉(如作宠物或市场买卖用的长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉)；猎鸟；和平胸鸟类，如鸵鸟。在一些实施方式中，动物包括鱼。例如，鱼包括硬骨鱼组(如硬骨鱼)，例如鲑鱼目(其包括鲑鱼家族)和鲈形目(其包括黑鲈家族)。鱼的例子包括鲑鱼家族、鮨类家族、鲷类家族、热带淡水鱼家族、黑鲈家族、三色鹦嘴鱼(如三线鸡鱼)和蓝眼睛吸盘鱼(吸盘鱼属(Plecostomus spp))。鱼的其它例子包括，例如鲶鱼、黑鲈、金枪鱼、大比目鱼、北极嘉鱼、鲟鱼、大菱鲆、比目鱼、鲤鱼、罗非鱼、条纹鱼、鳗鱼、海鲷、鲱鱼、琥珀鱼、鲶科鱼和遮目鱼。在其他的实施方式中，动物包括有袋的动物(如袋鼠)；爬虫动物(如甲虫)；两栖动物(如，农田饲养的青蛙)；甲壳类(如龙虾、螃蟹、小虾或对虾)；软体动物(如章鱼和贝类)以及其它经济价值重要的动物。
[0539] “身体状况评分”是指动物重量/年龄比的评价和身高/重量比的评价以及其肌肉与脂肪的相对比例的评价。在腰椎骨的横向突上的臀的点之间的组织覆盖的量，和肋部与低于尾部的髋骨的覆盖量的基础上，用内眼进行评价。将每只动物与表中画出的动物进行比较分级。分级表示为范围为1-8的评分。如本文中所述，1-8分的身体状况如下所述：
[0540]分数 描述
1 赢弱的。肋骨、腰椎骨、盆骨和所有骨形突
出部分从远处看很明显。没有可辨别的脂肪。
明显肌肉丧失。
2 非常瘦。容易看见肋骨、腰椎骨、盆骨结
合。无明显的脂肪、一些较明显的其它多骨突
出。最小限度肌肉丧失。
3 瘦。容易地触摸肋骨且可看见不明显的脂肪。
看见椎骨的顶部。盆骨突出。明显腰部并缺乏
腹部褶皱。
4 重量不够。肋骨有最少限度的脂肪覆盖，容易
触摸。从上轻易地看到腰部。腹部褶皱明显。
5 理想的。可触摸的肋骨没有多余的脂肪覆盖。
从上看时，观察到腰部在肋部之后。侧看腹部
有褶皱。
6 超重的。可触摸的肋骨有稍微多余的脂肪覆
盖。从上可看见到腰部但不突出。腹部褶皱明
显。
7 重的。肋骨触摸困难，有较多脂肪覆盖。腰部
和尾部有明显脂肪堆积。没有腰部或很难看到
腰部。可存在腹部褶皱。
8 肥胖。肋骨在很多的脂肪覆盖下，触摸不到或
分数 描述
用明显压力才能触摸到。腰部区域和尾部堆积
相当多的脂肪。没有腰部。没有腹部褶皱。可
存在明显的腹部膨胀。
[0541]
[0542] “烷基”是指脂肪族烃基，其可以是直链或支链的且在链上包括约1-20个碳原子。在一个实施方式中，烷基链上含有约1-约12个碳原子。在另一实施方式中，烷基链上含有约1-约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链烷基链上。“低级烷基”指链上具有约1-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。合适的烷基的非限制性的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基或癸基。
[0543] “亚烷基”指通过除去以上限定的烷基的氢原子而得到的二价基团。亚烷基的非限制性的例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。在一个实施方式中，亚烷基的链上含有约1-18个碳原子，其可以是直链的或支链的。在另一实施方式中，亚烷基的链上含有约1-12个碳原子，其可以是直链的或支链的。在另一实施方式中，亚烷基可以是低级亚烷基。“低级亚烷基”指链上含有约1-6个碳原子的亚烷基，其可以是直链的或支链的。
[0544] ″烯基″指含有至少一个碳碳双键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，且链上可包含约2-约15个碳原子。在一个实施方式中，烯基链上含有约2-约12个碳原子。在另一实施方式中，烯基链上含有约2-约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基链接到直链烯基链上。“低级烷基”指链上含有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。术语“取代的烯基”指可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的烯基，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
[0545] “亚烯基”指通过除去上述限定的烯基上的氢原子而得到的二价基团。
[0546] “炔基”指含有至少一个碳碳三键的脂肪烃基，其可以是直链或支链的且链上含有约2-约15个碳原子。在一个实施方式中，炔基链上含有约2-约12个碳原子。在另一实施方式中，炔基链上含有约2-约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基、丙基连接到直链炔基链上。“低级炔基”指链上有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。合适的炔基的非限制性的例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”指可被一个或多个相同或不同的取代基取代的炔基，每个取代基独立地选自烷基、芳基或环烷基。
[0547] “芳基”(有时缩写为“ar”或“Ar”)指含有约6-约14个碳原子或约6-约10个碳原子的芳香单环或多环系统。所述芳基可选择性地被一个或多个可相同或不同且如本文中所限定的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性的例子包括苯基、萘基和联苯基。
[0548] “芳氧基”是指-O-芳基基团，其中芳基如上所限定。所述芳氧基基团通过醚氧键连接到主要部分。
[0549] “亚芳基”指通过除去上述的芳基中的氢原子而得到的二价芳基基团。例如，亚芳基的非限制性的例子包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。“杂芳基”指包含约5-约14个或约5-约10个环原子的芳香单环或多环系统，其中一个或多个环原子是除碳以外的其它元素，如单独的氮、氧或硫或其组合。在一个实施方式中，杂芳基含有约5-约6个环原子。所述“杂芳基”可选择性地被一个或多个相同或不同且如本文所限定的“环系取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子用作环原子。杂芳基的氮原子可选择性地被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性的例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三唑基、苯并噻唑基等。
[0550] “环烷基”指含有约3-约13个或约5-约10个碳原子的非芳香单或多环系统。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。所述环烷基可选择性地被一个或多个可相同或不同且如上文所限定的“环系取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性的例子包括1-十氢化萘、降冰片基、金刚烷基等。
[0551] “亚环烷基”指通过除去上述的环烷基上的氢原子而得到的二价环烷基基团。亚环烷基的非限制性的例子包括：
[0552]等。
[0553] “含有一个或多个亚环烷基的亚烷基”指结合到亚环烷基的一个或两个开放的化合价上的亚烷基。类似地，“含有一个或多个亚环烷基的亚烯基(或亚炔基)”指结合到亚环烷基的一个或两个开放的化合价上的亚烯基(或亚炔基)。
[0554] “杂环烷基”指含有约3-约10个或约5-约10个环原子的非芳香饱和的单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是除碳原子以外的其它元素，例如单独的氮、氧或硫或者其组合。环系统中没有邻近的氧和/或硫原子。在一个实施方式中，杂环烷基含有约5-约6个环原子。杂环烷基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫在环中作为环原子。所述杂环烷基可选择性地被一个或多个可相同或不同且如本文中所限定的“环系取代基”取代。所述杂环烷基的氮或硫原子可选择性地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性的例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二噁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。
[0555] “杂环烯基”指含有约3-约10个或约5-约10个环原子的非芳香非饱和的单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是除碳原子以外的其它元素，例如单独的氮、氧或硫或者其组合。环系统中没有邻近的氧和/或硫。杂环烯基具有至少一个双键，其中所述的双键可在两个环碳原子之间，在环碳原子与环杂原子之间(例如在环碳原子与环氮原子之间)，或者在两个环杂原子之间(如在两个氮原子之间)。如果环中有多于一个的双键，每个双键独立地如本文中所限定。在另一实施方式中，杂环烯基含有约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。所述杂环烯基可选择性地被一个或多个可相同或不同且如本文中限定的“环系取代基”取代。所述杂环烯基的氮或硫原子可选择性地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烯基环的非限制性的例子包括噻唑啉基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-呋喃、2，5-二氢-呋喃，等。
[0556] “苯并稠合的杂环烯基”指一个或多个苯环稠合在其上的以上限定的杂环烯基，以至于每个苯环与所述环烷基环共用两个环碳原子。在一个实施方式中，所述苯并稠合的杂环烯基通过杂环烯基连接到所述分子的其余部分上。在另一实施方式中，所述苯并稠合的杂环烯基通过苄基连接到所述分子的其余部分上。苯并稠合的环烷基的非限制性的例子是4H-色烯、色烯-4-酮、1H-异色烯等。
[0557] “苯并稠合的环烷基”指一个或多个苯环稠合在其上的以上限定的环烷基，以至于每个苯环与所述环烷基环共用两个环碳原子。在一个实施方式中，苯并稠合的环烯基通过所述环烯基连接到所述分子的其余部分上。在另一实施方式中，苯并稠合的环烯基通过苄基连接到所述分子的其余部分上。苯并稠合的环烷基的非限制性的例子是2，3-二氢化茚基和四氢萘基：
[0558]
[0559] 以及二苯并稠合的环烷基的非限制性的例子是芴基；
[0560] 以及
[0561] 苊基
[0562]
[0563] “苯并稠合的杂环烷基”指一个或多个苯环稠合在其上的以上限定的杂环烷基，以至于每个苯环与所述杂环烷基环共用两个环碳原子。在一个实施方式中，所述苯并稠合的杂环烷基通过杂环烯基连接到所述分子的其余部分上。在另一实施方式中，所述苯并稠合的杂环烷基通过苄基连接到所述分子的其余部分上。苯并稠合的杂环烷基的非限制性的例子是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂苊。
[0564] “环烯基”指含有约3-约10或约5-约10个碳原子的非芳香的单或多环系统，其含有至少一个碳-碳双键。在一个实施方式中，环烯基环含有约5-约7个环原子。所述环烯基可选择性地被一个或多个可相同或不同且如上所限定的“环系取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性的例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性的例子是降冰片烯基。
[0565] “卤素”(或“卤基”)指氟、氯、溴或碘基。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
[0566] “卤代烷基”指烷基中的一个或多个氢原子被以上限定的卤素原子取代的上述的烷基。
[0567] “环系取代基”指连接到芳香或非芳香环系统的取代基，例如其置换环系统上的可用氢。环系取代基可以相同或不同，且如本文中所述。
[0568] “烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。连接主要部分的键是通过醚氧键。
[0569] 关于化合物中的基团的数量(如取代基、基团或环)，除非另有规定，短语“一个或多个”和“至少一个”指在化学允许的范围内的多个基团，且这些基团的最大的数量的确定在本领域的技术人员的知识范围内。
[0570] 关于有一个或多个取代基的主要部分的取代，本文使用的术语“独立地”指主要部分可被任意的列举的取代基单独地或组合地取代，且可以任意数量的使用化学上可能的取代基。作为非限制性的例子，独立地被一个或多个烷基或卤素取代基取代的苯基可包括氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲苯基、二甲苯基、2-氯-3-甲苯基、2，3-二氯-4-甲苯基等。
[0571] 如本文所使用的，术语“组合物”意图包括含有特定量的特定成分的产品，和组定量的特定成分直接或间接得到的产品。
[0572] 作为键的波浪线 通常指可能的异构体或其组合物，如含有(R)-和(S)-立体化学体。例如
[0573] 意指包含
[0574] 此外，当手性中心(立体中心)的立体化学体没有明确地指出，则指任意的单个可能的异构体或其混合物。因此，例如
[0575] 意指包含
[0576] 伸进环系统的直线，如：
[0577]
[0578] 表明指示线(键)可连接到任意的可取代的环碳原子上。当存在于本发明的化合物中时，含杂原子的环系统可选择性地用环系取代基在可用的环碳原子、可用的环杂原子或两种原子上取代，但这必须满足适当的化合价规则。
[0579] 除非另有说明，如本领域公知，从具体原子伸出且在键的端部没有画出基团的键表明通过所述的键有甲基连接至该原子。例如
[0580] 代表
[0581] 还应该注意的是，在本文的文字中、方案、实施例、结构式和本文的表格中任何含不满足价态的碳或杂原子都假设具有氢原子以满足化合价。
[0582] 术语“取代的”指指定碳原子上的一个或多个氢原子被选择的指定基团置换，条件是所述指定的原子的正常价态在当前的情况下不会超过规定，且取代后形成稳定的化合物。取代基和/或变体的组合也是允许的，只要这种组合能形成稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这一种化合物，即足够稳定以能经受反应混合物分离为有用程度的纯度，且制成有治疗效果的药剂。
[0583] 术语“任选取代”指用特定的基团或部分进行选择性的取代。
[0584] 术语“分离的”或化合物“以分离形式”指从合成方法或天然源或其组合分离后，所述的化合物的物理状态。术语“纯的”或化合物“以纯的形式”指从本文所述的纯化方法或技术人员熟知的纯化方法而得到的所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述的标准分析技术或技术人员熟知的技术鉴定。
[0585] 当化合物中的官能团表述成“保护的”，这是指该基团为修饰形式以在化合物进行反应时排除保护位上的不需要的副反应。合适的保护基可通过那些本领域的技术人员和参考标准的教科书如T.W.Greene等人的ProtectiveGroups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York进行识别。
[0586] 当任意的变体(如芳基、杂环、R2等)在任何的结构或任意的式(如式I)中出现超过1次，其每种情况的定义都独立于所有其它情况时的定义。
[0587] 本发明的化合物的前药和溶剂化物也在此描述。本文使用的术语“前药”表示药物前体的化合物，其在给予患者之后，经代谢或化学过程发生化学转化以形成式I的化合物或其盐和/或溶剂化物。前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)Volume 14of theA.C.S.Symposium Series，以 及in Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，其全部内容在此并入本文中作为参考。
[0588] “溶剂化物”指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理联合。这种物理联合包括离子和共价结合(包括氢键)的可变程度。在某些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性的例子包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”也是溶剂化物，其中溶剂分子是H2O。
[0589] 本发明的一种或多种化合物也作为溶剂化物存在，或选择性地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备一般公知。因此，例如M.Caira等人J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，
601-611(2004)描述了在乙酸乙酯和水中的抗真菌的氟康唑的溶剂化物制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似的制备在E.C.van Tonder等人AAPS PharmsciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人Chem.Commun.，603-604(2001)中有描述。一般的非限制性的方法包括：在高于室温的温度下，溶解需要的溶剂(有机或水或其混合物)的需要的量的本发明的化合物，接着以足以形成结晶的速率冷却溶液，再用标准的方法分离。分析技术(如I.R.光谱)表明作为溶剂化物(或水合物)的晶体中的溶剂(或水)的存在。
[0590] 式(I)的化合物形成盐，其也包含在本发明的范围内。除非另有说明，提及本文的式(I)的化合物理解为包括提及它的盐。本文中使用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及用无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)的化合物含有碱性基团，例如但并不限于哌嗪，以及含有酸性基团，例如但并不限于羧酸时，可形成两性离子(内盐)，其包含在本文中的术语“盐”内。尽管其他的盐也是有用的，优选的是药学上可接受的(即无毒、生理上可接受)的盐。例如，通过使式(I)的化合物与一定量的(如等量的)酸或碱在介质(如一种其中盐沉淀的介质或含水介质)中进行反应，接着冻干，可形成式(I)的化合物的盐。如下讨论了一般认为适合于从碱(或酸)性药物化合物形成药学上有用的盐的酸(或碱)，例如S.Berge等人Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson 等 人 The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；in The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。这些文献在此并入本文中作为参考。
[0591] 示范性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯并硫酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoates)、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯基磺酸盐)、十一酸盐等等。
[0592] 示范性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、有机碱盐(如有机胺)如苄行(benzathines)、二乙胺、二环己胺、海巴明(hydrabamines)(用N，N-二(去氢枞酸基)乙二胺制成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇(tromethamine)，以及带氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等。含氮的碱可用试剂分成四分之一，如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)，长链的卤化物(如癸烷基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)，以及其它的碱。
[0593] 所有这些酸式盐和碱式盐意欲作为本发明的范围内的药学上可接受的盐，且所有的酸和碱的盐被认为是本发明的目的的相应化合物的游离形式的等同体。
[0594] 本发明的化合物可含有不对称的和手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。需要了解的是，本发明的化合物及其所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物合并了双键或稠合的环，则正反形式及其混合物都包含在本发明的范围内。
[0595] 基于物理化学区分，采用本领域技术人员熟知的方法如通过色谱法和/或分级结晶，将非对映异构体混合物分离为它们单独的非对映异构体。对映异构体可通过如下方法分离：通过与合适的光学活性化合物(如手性辅助物如手性乙醇或Mosher酸氯)的反应将对映异构体混合物转换成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(如水解)成相应的纯的对映异构体。而且，本领域的技术人员将会认识到任何本发明的任意的化合物可以是阻转异构体(如取代的联芳基)。这些阻转异构体被认为是本发明的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
[0596] 式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和前药可以互变异构体的形式存在，(如酰胺或亚氨基醚)。所有的这些互变异构体形式认为是本发明的一部分。
[0597] 本发明的化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物的那些)的所有的立体异构体(如几何异构体、光学异构体等)，例如因在多个取代基上的不对称碳可存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至在缺少不对称碳时也存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式都包含在本发明的范围内。例如，本发明的化合物的单个的立体异构体可大致上不含其它的异构体，或者可以作为外消旋物与所有其它的或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，其如IUPAC 1974建议中所限定。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用意欲平等地用于本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
[0598] 本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文中所述的那些相同，但是实际上一个或多个原子用原子量或质子数不同于自然界通常发现的原子量和质子数的原子取代。可用于本发明的化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
别如 H、H、C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。
[0599] 某些同位素标记的式I的化合物(如用3H和14C标记的那些)用于化合物中和/3 14
或底物组织分布试验中。氚(即 H)和碳-14(即 C)同位素因其易于制备和检测而特别优
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选。而且，含较重的同位素的取代基如氘(即 H)可具有某些治疗优势，这是因为其更好的代谢稳定性(如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)并因此可在某些情况下优选使用。
同位素标记的式I的化合物可通常通过以下的类似于在方案和/或实施例中描述的那些方法来制备，通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
[0600] 式(I)的化合物的多晶型物，以及式(I)的化合物的及其盐、溶剂化物和前药的多晶型物都包含在本发明的范围内。
[0601] 在又一实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及药学上可接受的载体。
[0602] 术语“药物组合物”也意欲包括大批组合物和由多于一种(如2、3、4或更多种)药物活性剂组成的单个的剂量单位，所述药物活性剂例如，本发明的化合物和选自本文所述的其它试剂列表中的其它试剂，以及任意的药学非活性赋形剂。所述大批组合物和每个单个的剂量单元可含有固定量的前述的“超过一种药物活性剂”。所述的大批组合物是还没有形成单独剂量单位的物质。例示性的剂量单位是口服剂量单位如片剂、丸剂等等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也意欲包括给予前述的大批组合物及单个的剂量单位。
[0603] 非限定的剂量单位形式可包括片剂、丸剂、胶囊、缓释丸剂、缓释片剂、缓释胶囊、粉末、颗粒或溶剂或混合物(即酏剂、酊剂、糖浆、乳剂、悬液)的形式。例如，式(I)的一种或多种化合物或其盐或溶剂化物可无限制地与一种或多种药学上可接受的液体载体(如乙醇、甘油或水)，和/或一种或多种粘结剂(如淀粉、凝胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖，和/或天然或合成橡胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠)，羧甲基纤维素，聚乙二醇，石蜡等)，和/或崩解剂、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等等组合。此外，单位剂量形式可包括但不限于药学上可接受的润滑剂(如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠)和崩解剂(如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土和黄原胶)。赋形剂或添加剂的量的范围可为治疗组合物的总重量的约0.1-约90％(重量)。本领域的技术人员理解载体、赋形剂和添加剂(如果存在)的量可以改变。
[0604] 在另一实施方式中，本发明提供一种治疗、减轻或改善以下的疾病或病症的方法：精神失调、焦虑、精神分裂症、忧郁、作用于精神的药物滥用、药物滥用和/或依赖、酒精依赖症、尼古丁依赖症、神经病、偏头痛、应激、癫痫症、运动障碍、帕金森病、健忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默病、进食障碍、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不孕症、炎症、感染、癌症、神经炎症，尤其是动脉粥样硬化或格林巴利综合征、病毒性脑炎、脑血管意外和颅脑外伤。
[0605] 在又一个实施方式中，本发明提供治疗、减轻或改善有需要治疗的患者的肥胖症状，其包括给予所述的患者有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
[0606] 在另一实施方式中，本发明提供治疗、减轻或改善有需要的患者的以下疾病的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、血脂谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管疾病，其包括给予所述的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和药学上可接受的载体。
[0607] 在另一实施方式中，本发明提供治疗、减轻或改善有需要的患者的肝脂肪沉积症和/或脂肪肝疾病(包括但不限于非酒精的脂肪肝疾病)，其包括给予所述的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和药学上可接受的载体。
[0608] 在另一实施方式中，本发明提供一种降低有需要的患者的身体状况评分(BCS)的方法，其包括给予所述的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯(选择性地至少一种其它的活性剂一起)以及一种或多种药学上可接受的载体。在一个实施方式中，BCS从肥胖降低到理想值。在另一实施方式中，BCS从肥胖降低到重、偏重或理想值。在另一实施方式中，BCS从肥胖降低到重。在另一实施方式中，BCS从肥胖降低到偏重。在另一实施方式中，BCS从重降低到偏重或理想值。在另一实施方式中，BCS从重降低到理想值。在另一实施方式中，BCS从偏重降低到理想值。
[0609] 在其它的实施方式中，本发明提供一种减小有需要的患者的腹围的方法。该方法包括给予所述的患者至少一种有效量的组合物，所述组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯(选择性地与至少一种其它的活性剂一起)以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方式中，患者是非人的动物。在一些这样的实施方式中，例如，所述患者可以是伴侣动物，如狗、猫或马。取最后的肋骨后面的最宽的点到骨盆的前面测量周长。
[0610] 在其它的实施方式中，本发明提供一种重新分配的方法，其中动物的能量从脂肪沉积分配到蛋白质的增加。该方法包括给予所述的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯(选择性地与至少一种其它的活性剂一起)以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方式中，患者是非人的动物。在一些这样的实施方式中，例如患者可以是食用动物，如牛、猪、绵羊、山羊或家禽(鸡、火鸡等)。在其他的实施方式中，所述动物是马。
[0611] 在其它的实施方式中，本发明提供一种治疗、减轻或改善有需要的患者的以下的疾病的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、血脂谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管疾病，其包括给予所述的患者有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
[0612] 在又一实施方式中，本发明提供治疗、减慢或改善有需要治疗的患者的肥胖症状，其包括给予所述的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及药学上可接受的载体。
[0613] 式(I)的化合物可用作CB1受体拮抗剂，以治疗、减轻或改善以下疾病：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、血脂谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为(如停止抽烟)、胃肠疾病和心血管疾病(如胆固醇和甘油三酸酯的值升高)。预期本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯可用于治疗上述的一种或多种疾病。具体而言，本发明的式(I)的化合物用于治疗肥胖。
[0614] “有效量”或“治疗有效量”是用来描述有效地抑制CB1受体因而在合适的患者中产生所需要的治疗效果的本发明的化合物或组合物的量。
[0615] 式(I)的选择性的CB1受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯可以治疗有效的量和方式进行给药，以治疗特定的疾病。给予哺乳动物病人或患者式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯)的选择性的CB1受体拮抗剂的日给药剂量为约1mg/kg-约50mg/kg(其中单位mg/kg指每Kg体重的患者所用的式(I)的选择性的CB1受体拮抗剂化合物的量)，或约1mg/kg-约25mg/kg，或约1mg/kg-约10mg/Kg。
[0616] 或者，日给药剂量可以是约1mg-约50mg，或约1mg-约25mg，或约5mg-约20mg。在一个实施方式中，所述日给药剂量可以是约0.01mg/kg-约1mg/kg。在另一实施方式中，所述日给药剂量可以是约1mg/kg-约10mg/kg。在另一实施方式中，所述日给药剂量可以是约1mg/kg-约25mg/Kg。尽管单独地给予式(I)的选择性的CBi受体拮抗剂化合物或其盐、溶剂化物或酯可能有效，但是也可以多剂量给药。然而，确切的剂量可容易地通过主治医生确定，该剂量取决于以下的因素：给予的化合物的药力、患者的年龄、体重、身体状况和反应。
[0617] 本发明的治疗组合物可以任何方便的剂量形式给药，优选的是口服剂量形式如胶囊、片剂、粉末、扁囊、悬液或溶液。所述制剂和药物组合物可使用常规药学上可接受的且常用的技术来制备。
[0618] 尤其是在兽医领域，可采用一种或多种途径将本发明的化合物给予动物患者。例如，可以通过以下方式口服给予化合物：胶囊、大药丸、片剂(如咀嚼治疗)、粉末、灌注液、酏剂、扁囊、溶液、糊剂、悬液，或者饮用(如放入饮用水或作为口腔或舌下药剂)。所述化合物可替代性地(或额外地)通过加有药的食物(如当给予非人的动物时)给药，例如可以通过分散在食物中或用作表面包衣或以小球或液体的形式加入食完的食物中或单独喂。所述化合物也可以肠胃外的方式给药(替代性地或额外地)，例如通过输液或腹腔内、肌肉、血管、气管或皮下注射。预期其它的给药途径(如局部、鼻腔内、直肠等)也可使用。任何这些给药途径的药剂可用例如本领域常用的各种技术制备。在一些实施方式中，约5-约70％(重量)的兽药制剂(如粉末或片剂)包括有效成分。
[0619] 合适的固体载体在本领域熟知，例如，其包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖和乳糖。片剂、粉末、扁囊和胶囊可用作适合于口服给药的固体剂量形式。
[0620] 为制备栓剂，有效成分可均匀地分散在在低温融化的石蜡中(如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)。例如，这种分散剂可通过例如搅拌得到。熔融的均匀混合物可倒入尺寸便利的模具中，使其冷却，然后固化。
[0621] 液体形式的制剂包括溶剂、悬液和乳液。例如，在一些实施方式中，水或水-亚丙基乙二醇溶液用于胃肠外注射。液体形式的制剂也可以包括鼻腔内给药的溶液。
[0622] 适合于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体联合。
[0623] 例如，固体形式的制剂还包括意欲在使用之前短时间转化成液体形式的制剂以口服或胃肠外给药的那些制剂。这些液体形式包括溶液、悬液和乳液。
[0624] 在一些实施方式中，本发明的化合物制备为透皮输送。例如，透皮组合物可以是例如药膏、霜剂、气雾剂和/或乳液，且能包含在基质或存储型的透皮贴片上，为此目的，其在本领域内是常见的。
[0625] 预期有效成分可合并入动物食物中。合适量的本发明的化合物可放置入市售的食物产品中以达到所需要的剂量水平。放置入食物中的本发明的化合物的量视喂食动物的频率而定。本发明的化合物或组合物可在粒化之前置入食物混合物中。或者，通过在食物颗粒上涂上本发明的化合物或组合物以制成加有药的食物。
[0626] 在一些实施方式中，本发明提供一种治疗有本发明描述的指征的鱼的方法。这种方法包括将有效量的本发明的化合物(或组合物)(选择性地与一种或多种本文所述的添加活性剂一起)给予鱼或鱼群。通常的给药是通过给鱼喂食有效量的本发明的化合物实现，或者将鱼浸入到含有有效量的本发明化合物的溶液中实现。还应该理解的是，本发明的化合物可通过将本发明的化合物应用到鱼池或其它的容纳动物的含水区中给药，且使鱼通过鳃吸收化合物，或者使鱼吸入本发明混合物的剂量。对于具体动物的单独治疗，如具体的鱼(如在兽医或养鱼池设置)，直接注射或用含有发明混合物的渗透释放装置单独地注射或与其它药剂混合注射也是给予本发明的化合物的可选择的方法。例如，合适的给药途径包括静脉、皮下、肌肉内、喷洒、浸蘸或直接将化合物加入容纳体积的水中。
[0627] 在其它的实施方式中，本发明提供一种组合物，其包括：(a)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及(b)至少一种附加的有效成分。因此，预期适合于通过至少一种式(I)的化合物的治疗的任何的指征都可以使用至少一种式(I)的化合物与至少一种附加的有效成分一起治疗。这种附加的有效成分可以与至少一种或多种本发明的化合物联合以形成单个的组合物使用，或者所述有效成分可制成单独(同时或按次序地)给予的形式。这种附加的有效成分在本文中有描述或本领域的技术人员公知。非限制性的例子包括中心作用的药剂和外周作用的药剂。中心作用的药剂的非限制性的例子包括组胺-3受体拮抗剂，如美国专利6,720,328(并入本文作为参考)公开的那些。这种组胺-3受体拮抗剂的非限制性的例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂化物、异构体、酯、前药等)：
[0628]
[0629] 组胺-3受体拮抗剂的非限制性的其它例子包括美国专利7,105,505中公开的那些(并入本文中作为参考)。这种组胺-3受体拮抗剂的非限制性的例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂化物、异构体、酯、前药等)：
[0630]
[0631] 中心作用的药剂的其它的非限制性的例子包括神经肽Y5(NPY5)拮抗剂，如美国专利6,982,267公开的那些(并入本文中作为参考)。这种组胺NPY5受体拮抗剂的非限制性的例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂化物、异构体、酯、前药等)：
[0632]
[0633] 外周作用的药剂的非限制性的例子包括微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂。TM
MTP抑制剂的非限制性的例子包括得乐泰派(dirlotapide)(Slentrol ，Pfizer)。附加的有效成分的其它的非限制性的例子如本文中所述
[0634] 在另一实施方式中，本发明提供一种组合物，其包括：(a)至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及(b)至少一种降低胆固醇的化合物。
[0635] 本发明还包括联合治疗药物，其包括：(a)第一量的至少一种选择性的CB1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯；以及(b)第二量的至少一种降低胆固醇的化合物，其中所述第一量和第二量一起包含治疗有效量，以治疗或预防脉管疾病、糖尿病、肥胖、高血脂、代谢综合征或降低患者的血浆中的固醇浓度。
[0636] 本发明还提供药物组合物，以治疗或预防脉管疾病、糖尿病、肥胖、高血脂、代谢综合征或降低患者的血浆中的固醇浓度，该药物组合物包括治疗有效量的上述组合物或联合治疗药物以及药学上可接受的载体。
[0637] 在再一实施方式中，本发明的组合物和联合药物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及至少一种或多种抗糖尿病药。抗糖尿病药的非限制性的例子包括磺酰基尿素、二甲双胍、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、仿肠降糖素(incretin mietics)、DPP-IV(二肽基肽酶-4或DPP-4)抑制剂、糖尿病相关肽类似物、胰岛素(包括口服胰岛素)，以及草药提取剂。
[0638] 磺酰尿素的非限制性的例子包括甲苯磺丁脲 乙酰苯磺酰环己脲 甲磺氮草脲 氯磺丙脲 格列吡嗪
(Glucotrol(RO)、格列本脲(glyburide)( 和 )、
格列美脲 和格列齐特 二甲双胍的非限制性的例子包括若格
列奈(repaglinide) 和美格列奈(mateglinide)
[0639] 双胍的非限制性的例子包括二甲双胍(metformin)
[0640] 噻唑烷二酮也称格列嗪类(glitazines)，其非限制性的例子包括罗格列酮(rosiglitazone) 皮格列酮(pioglitazone) 和曲格列嗪
(troglitazine)
[0641] 葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性的例子包括米格列醇(miglitol) 和阿卡波糖(acarbose) 仿肠降糖素的非限制性的例子包括GLP拮
抗剂如艾塞那肽(exenatide)和重组促胰岛素分泌肽(exendin-4)，市场上的是
(Amylin Pharmaceuticals，Inc.以及Eli Lilly and Company)。糖尿病相关肽类似物的非限制性的例子包括醋酸普兰林肽(pramlintide acetate)( Amylin
Pharmaceuticals，Inc.)。
[0642] DPP4抑制剂和其它抗糖尿病药剂的非限制性的例子包括：西他列汀(sitagliptin)(市售的是 从Merck可买到，吡嗪基的DPP-IV衍生物，
如WO-2004085661中揭示的那些，双环四氢吡嗪DPP IV抑制剂，如WO-03004498中揭
示的那些、PHX1149(从Phenomix公司可买到)、ABT-279和ABT-341(从Abbott可买
到，参 见 WO-2005023762和 WO-2004026822)、ALS-2-0426( 从 Alantos 和 Servier 可买到)、ARI 2243(从ArisaphPharmaceuticals公司可买到，美国专利06803357和
06890898)、硼酸DPP-IV抑制剂，如美国专利申请06/303,661揭示的那些、BI-A和
BI-B(从Boehringer Ingelheim可买到)、黄嘌呤基的DPP-IV抑制剂如WO-2004046148、WO-2004041820、WO-2004018469、WO-2004018468和WO-2004018467中描述的那些、沙格 列 汀 (saxagliptin)(Bristol-Meyers Squibb 和 Astra Zenica)、Biovitrim ( 由Santhera Pharmaceuticals开发(以前称Graffinity))、MP-513(Mitsubishi Pharma)、NVP-DPP-728(qv)以及结构上相关的1-((S)-γ-取代的脯氨酰)-(S)-2-氰基吡咯烷化合物和NVP-DPP-728(qv)、DP-893(Pfizer)、维达列汀(vildagliptin)的类似物(Novartis Institutes forBioMedical Research Inc)、四氢异喹啉3-羧酰胺衍生物如美国专
利申请06/172081中描述的那些，N-取代的2-氰基吡咯烷，包括LAF-237如PCT申请
WO-00034241、WO-00152825、WO-02072146和WO-03080070、WO-09920614、WO-00152825和WO-02072146描述的那些，SYR-322(Takeda)、地格列汀、SNT-189546、Ro-0730699、BMS-2、Aurigene、ABT-341、Dong-A、GSK-2、HanAll、LC-15-0044、SYR-619、Bexel、苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)和ALS-2-0426。其它的抗糖尿病药的非限制性的例子包括甲福明二甲双胍、噻唑烷二酮(TZD)和钠葡萄糖共转运-2抑制剂如达巴格列净(dapagliflozin)(Bristol Meyers Squibb)和舍格列净(sergliflozin)(GlaxoSmithKline)，以及FBP酶(果糖1，6-二磷酸酶)抑制剂。
[0643] 在又一实施方式中，本发明的组合物和联合药物包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及至少一种固醇吸收抑制剂或至少一种5α-甾醇吸收抑制剂。
[0644] 在本发明的又一实施方式中，其提供联合治疗药物，其包括：(a)第一量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯；以及(b)第二量的至少一种降低胆固醇的化合物，其中所述第一量和第二量一起包括治疗有效量，以治疗或预防一种或多种以下疾病：脉管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征，或者降低患者的血浆中的固醇浓度。
[0645] 在又一实施方式中，本发明提供一种治疗或预防脉管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征，或者降低患者的血浆中的固醇浓度中的一种或多种的药物组合物，其包括治疗有效量的组合物或联合治疗药物，其包括：(a)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯；(b)降低胆固醇的化合物；以及(c)药学上可接受的载体。
[0646] 本文中使用的“联合治疗药物”或“联合治疗”指给予两种或更多种治疗剂，如本发明的式(I)的化合物和降低胆固醇的化合物如一种或多种取代的β-丙内酰胺或者一种或多种取代的β-内酰胺，以预防或治疗疾病，例如脉管疾病，如高脂血症(如动脉粥样硬化、高胆固醇血症或豆固醇血症)、脉管炎症、代谢综合征、中风、糖尿病、肥胖和/或降低血浆或组织中的固醇(如胆固醇)的水平。如本文使用的“脉管”包括心血管、脑血管及其组合。本发明的组合物、联合药物和治疗可通过任何合适的方式给药，所述方式产生这些化合物与身体的作用点的接触，例如在患者(如哺乳动物或人或其他动物)的血浆、肝、小肠或脑(如海马、皮层、小脑和基底神经节)中接触。这种给药包括以大体上同时的方式共同给予这些治疗剂，如以单次的片剂或具有固定有效成分比率的胶囊或以每种治疗剂的多次分开的胶囊。而且，这样的给药包括以连续的方式给予每类治疗剂。在任一情况下，使用联合疗法的治疗将给治疗疾病提供有益的效果。本文公开的联合疗法的潜在的优点可为减少单个治疗化合物的需要的量或对治疗疾病有效的治疗化合物的整体的总量。与单一疗法相比，通过使用治疗剂的联合可以减小单个的化合物的副作用，从而提高患者的顺应性。此外，可选择治疗剂以提高更宽范围的辅助效果或作用的辅助模式。
[0647] 如上述的讨论，本发明的组合物、药物组合物和联合治疗药物包括：(a)一种或多种本发明的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体和酯；以及(b)一种或多种降低胆固醇的药剂。用于本发明的降低胆固醇的药剂的非限制性的清单包括：HMG CoA还原酶抑制剂化合物如洛伐他汀(lovastatin)(如 其源自Merck&Co.)、辛伐他汀(simvastatin)(如 其源自Merck&Co.)、普伐他
汀(pravastatin)(如 源自Bristol Meyers Squibb)、阿托伐他汀
(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)(如 )、西立伐他汀、CI-981、日
伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，
5-二羟基-6-庚酸钠)、瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)( 源
自AstraZeneca Pharmaceuticals)、普伐他汀(Pravastatin)(市场上是
)、西立伐他汀、依法他汀(itavastatin)(或日本Negma Kowa的匹伐他汀、NK-104)、HMG CoA合成酶抑制剂，如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧
代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制
剂，如角鲨烯素1(squalestatin)；角鲨烯环氧酶抑制剂，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，
6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-二苯硫-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)；
固醇(如胆固醇)生物合成抑制剂如DMP-565；烟酸衍生物(如包含吡啶-3-羧酸酯结
构或吡嗪。2-羧酸酯结构的化合物，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体)例如戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)和阿西莫司(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)，和烟酸延长释放的片剂，如 氯贝丁酯；吉非洛
奇(gemilbrazol)；胆汁酸螯合剂如消胆胺(含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如 或QUESTRAN 消胆胺，其源自
Bristol-Myers Squibb)；考来替泊(colestipol)(二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，如 片剂，其来自Pharmacia)；考来维仑(colesevelam)盐酸盐
(如 片剂(聚(丙烯胺盐酸盐)，其与环盐酸盐交联和用1-溴-癸烷以及(6-溴
己基)-三甲基溴化铵烷基化)其来自Sankyo)，可溶于水的衍生物如3，3-ioene、N-(环烷基)烷胺和聚氨葡糖、不可溶的季铵化的聚苯乙烯、皂角苷及其混合物；无机胆固醇螯合剂如加蒙脱粘土的水杨酸铋、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂；回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠共同依赖的胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂)如苯并硫杂 类(benzothiepines)，例如包括2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂 1，1-二氧结构的治疗化合物，例如在PCT专利申请WO 00/38727中揭示的那些，其在此并入本文中作为参考；AcylCoA：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂，如阿伐麦布([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]磺酸、2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，之前叫作CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基尿素)，以及在P.Chang等人的“Current，New and Future Treatments inDyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000Jul；60(1)；55-93，中描述的化合物，其在此并入本文中作为参考；胆固醇酯转运蛋白(“CETP”)抑制剂，如PCT专利申请WO 00/38721和美国专利6,147,090中描述的那些化合物，其在此并入本文中作为参考；普罗布考或其衍生物如AGI-1067和揭示于美国专利6,121,319和6,147,250中的其它衍生物，其在此并入本文中作为参考；低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂如HOE-402，一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，描述于M.Huettinger等人“Hypolipidemic activity of HOE-402is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；
13：1005-12，在此并入本文中作为参考；含ω3脂肪酸(3-PUFA)的鱼油；天然水溶性的纤维，如洋车前子(psyllium)、瓜尔胶(guar)、燕麦和果胶；植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸，如用于 人造黄油的谷甾烷醇酯；烟酸受体激动剂(如HM74和
HM74A受体的激动剂，其受体描述于US2004/0142377、US2005/0004178、US2005/0154029、US6902902、WO 2004/071378、WO 2004/071394、WO 01/77320、US2003/0139343、WO
01/94385、WO 2004/083388、US2004/254224、US2004/0254224、US2003/0109673 和WO 98/56820中)，例 如 描 述 于 WO2004/033431、WO 2005/011677、WO 2005/051937、US2005/0187280、US2005/0187263、WO 2005/077950、WO2005/016867、WO2005/016870、WO2005061495、WO2006005195、WO2007059203、US2007105961、CA2574987和AU2007200621中的那些；以及以下详述的取代的β-丙内酰胺或取代的β-内酰胺固醇吸收抑制剂。
[0648] 当给予患者(如哺乳动物和人)治疗有效(固醇和/或5α-植物甾烷醇吸收抑制)量时，本文使用的“固醇吸收抑制剂”指能够抑制一种或多种固醇吸收的化合物，所述固醇包括但不限于胆固醇、植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇(avenosterol))、5α-植物甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和/或其混合物。甾烷醇吸收抑制剂的非限制性的例子包括抑制小肠胆固醇吸收的那些化合物。这些化合物在本领域是公知的并在以下描述，如在US RE 37,721、US5,631,356、US5,767,115、US5,846,966、US5,698,548、US5,633,246、US5,656,624、US5,624,920、US5,688,787、US5,756,470、US公开专利2002/0137689、WO 02/066464、WO 95/08522和WO96/19450中记述。胆固醇吸收抑制剂的非限制性的例子也包括非小分子的药剂、微生物如动物双歧杆菌动物亚种(Bifidobacteriumanimalis subsp.animalis)YIT 10394、动物双歧杆菌乳酸亚种JCM 1253、动物双歧杆菌乳酸亚种JCM 7117和伪长双歧杆菌球毛壳亚种(Bifidobacteriumpseudolongum subsp.Globosum)，这些已经被公开，如在WO2007029773中公开。每个前述的公开文献在此并入本文中作为参考。式(II)的取代的β-丙内酰胺
[0649] 在一个实施方式中，以下的式(II)或式(II)的化合物的药学上可接受的眼、溶剂化物或酯所示为用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法中的取代的β-丙内酰胺[0650]
[0651] 其中在上述的式(II)中：
[0652] Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；
[0653] Ar3是芳基或R5-取代的芳基；
[0654] X、Y和Z独立地选自以下基团；
[0655] -CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0656] R和R2独立地选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
[0657] R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；
[0658] q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r中至少一个是1，且m、n、p、q和r的和是1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0且r是1时，则m、q和n的和是1、2、3、4或5；
[0659] R4是1-5个取代基，所述取代基独立地选自以下的基团：低级烷基、-OR6、-OC(O)6 9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
R、-OC(O)OR、-O(CH2)1-5OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRSO2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、S(O)0-2R，、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7 6 6
OR、-O(CH2)1-10CONRR、-(低级亚烷基)COOR、-CH＝CH-C(O)OR、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0660] R5是 1-5取 代基，其 独 立 地选 自 以 下的 基 团：-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-SO2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7 6 6
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-(低级亚烷基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0661] R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；以及[0662] R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
[0663] 较佳地，R4是1-3个独立选择的取代基，且R5优选是1-3个独立选择的取代基。
[0664] 用于本发明的治疗组合物或联合药物的某些化合物可具有至少一个非对称的碳原子，因此，式II-XIII(如果存在的话)的化合物的所有的异构体包括对映异构体、非对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体都认为是本发明的一部分。本发明包括纯形式的和混合形式的d和i异构体，其包括外消旋混合物。可使用通常的技术制备异构体，如通过使光学上纯的或光学上富集的起始物料反应或者通过分离式II-XIII的化合物的异构体。异构体还可以包括几何异构体，如当有双键存在时。
[0665] 本领域的技术人员将会理解，对于式II-XIII的一些化合物，一种异构体可比其他异构体更有药学活性。
[0666] 式(II)的优选化合物是那些化合物，其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更优选的4 2 4 4
是(4-R)-取代的苯基。Ar 优选为苯基或R-取代的苯基，更优选的是(4-R)-取代的苯
3 5 5 1 4
基。Ar 优选为R-取代的苯基，更优选的是(4-R)-取代的苯基。当Ar 是(4-R)-取代的
4 2 3 4 5 4 6
苯基时，R 优选为卤素。当Ar 和Ar 分别是R-和R-取代的苯基时，R 优选为卤素或-OR
5 6 6 1 2
且R 优选-OR，其中R 是低级烷基或氢。特别优选的是这样的化合物，其中每个Ar 和Ar
3
是4-氟苯基且Ar 是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。
[0667] 每个X、Y和Z都优选为-CH2-。每个R1和R3都优选为氢。R和R2优选为-OR6，其中6 6 9 6 7
R 是氢，或容易代谢成羟基的基团(如，以上限定的-OC(O)R、-OC(O)OR 和-OC(O)NRR)。
[0668] m、n、p、q和r的和优选为2、3或4，更优选为3。优选的是式(II)的化合物，其中m、n和r各自为0，q是1且p是2。
[0669] 还优选的是式(II)的化合物，其中p、q和n各自为0，r是1且m是2或3。更优6
选的是这样的化合物：其中m、n和r各自为0，q是1，p是2，Z是-CH2-且R是-OR，尤其
6
是当R 是氢时。
[0670] 更优选的是式(II)的化合物，其中p、q和n各自为0，r是1，m是2，X是-CH2-且2 6 6
R 是-OR，尤其是当R 是氢时。
[0671] 优选的式(II)的其它的基团是这样的基团，其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，2 4 3 5 1
Ar 是苯基或R-取代的苯基且Ar 是R-取代的苯基。更优选的是这样的化合物，其中Ar
4 2 4 3 5
是苯基或R-取代的苯基，Ar 是苯基或R-取代的苯基，Ar 是R-取代的苯基，且m、n、p、
1 4
q和r的和是2、3或4，更优选的是3。更优选的是这样的化合物，其中Ar 是苯基或R-取
2 4 3 5
代的苯基，Ar 是苯基或R-取代的苯基，Ar 是R-取代的苯基，且其中m、n和r各自为0，q是1且p是2，或者其中p、q和n各自为0，r是1且m是2或3。
[0672] 式(III)的取代的β-丙内酰胺
[0673] 在一优选的实施方式中，以下的式(III)(依泽麦布)或式(III)的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯所示为用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法中的取代的式(II)的β-丙内酰胺：
[0674]
[0675] 式(III)的化合物可以是无水或水合形式的。含有依泽麦布化合物的产品可以从MSP Pharmaceuticals购买 依泽麦布的制剂。
[0676] 通过过本领域的技术人员熟知的各种方法可制备式(II)的化合物，例如美国专 利 5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、6,627,757、6,093,812、5,306,817、5,561,227、5,688,785和5,688,787中公开的那些方法，其每一个的全部内容在此纳入本文中作为参考。
[0677] 式(IV)的取代的β-丙内酰胺
[0678] 用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法中的取代的替代性的β-丙内酰胺如以下的式(IV)或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯所示：
[0679]
[0680] 其中，在上述的式(IV)中：
[0681] Ar1是R3-取代的芳基；
[0682] Ar2是R4-取代的芳基；
[0683] Ar3是R5-取代的芳基；
[0684] Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0685] A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0686] R1选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
[0687] R2选自氢、低级烷基和芳基；或者R1和R2一起是＝O；
[0688] q是1、2或3；
[0689] p是0、1、2、3或4；
[0690] R5是 1-3个 取代 基，其 独 立地 选 自 以下 基 团：-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2-低级烷基、-NR6S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、o-卤素、m-卤素、o-低级烷基、m-低级烷基、-(低级亚烷基)-C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6；
[0691] R3和R4独立地是1-3个取代基，其独立地选自R5、氢、p-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和p-卤素；
[0692] R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
[0693] 本领域的技术人员熟悉制备式(IV)的化合物的方法。合适的方法的非限制性的例子是美国专利5,688,990中公开的方法，其在此并入本文中作为参考。
[0694] 式(V)的取代的β-丙内酰胺
[0695] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法中取代的β-丙内酰胺如式(V)或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯所示：
[0696]
[0697] 其中，在上述的式(V)中：
[0698] A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和2
R-取代的苯并稠合的杂芳基；
[0699] Ar1是芳基或R3-取代的芳基；
[0700] Ar2是芳基或R4-取代的芳基；
[0701] Q是键或者与β-丙内酰胺的3位上的环碳形成螺环基 以及
[0702] R1选自以下基团：
[0703] -(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环，q也可以是0或1；
[0704] -(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5且r是0-5，条件是e和r的和是1-6；
[0705] -(C2-C6亚烯基＝)-；以及
[0706] -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5且g是0-5，条件是f和g的和是1-6；
[0707] R5选自：
[0708]
[0709] R6和R7独立地选自以下基团：-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH5 6 5 7
＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R 与其邻近的R，或者R 与其邻近的R 形成-CH＝
CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；
[0710] a和b独立地是0、1，、2或3，条件是两者不都是0(both are not zero)；条件是当6 7
R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6
6
烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R′s可以相同或不同；且条件是当b是
7
2或3时，则R′s可以相同或不同；以及
[0711] 当Q是键时，R1也可以选自：
[0712]
[0713] 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0714] X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
[0715] R10和R12独立地选自-OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16和-OC(O)NR14R15；
[0716] R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10和R11一起为＝O，或者R1213
和R 一起为＝O；
[0717] d是1、2或3；
[0718] h是0、1、2、3或r 4；
[0719] s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0-4；条件是s和t中至少一个是1，且m、n、p、s和t的和是1-6；条件是当p是0且t是1时，m、s和n的和是1-5；以及条件是当p是0且s是1时，m、t和n的和是1-5；
[0720] v是0或1；
[0721] j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的和是1-5；
[0722] R2是环碳原子上的1-3个取代基，其选自以下基团：氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯17 17 17
基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R -取代的芳基、R -取代的苄基、R -取
17 14 15 14 15 14 15
代的苄氧基、R -取代的芳氧基、卤素、-NR R 、NR R (C1-C6亚烷基)-、NR R C(O)(C1-C6亚
16 16 14
烷基)-、-NHC(O)R 、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R 、-C(O)R 、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧
16 14 15 14 2
基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)o-2R 、-S(O)2NR R 和-(C1-C6亚烷基)C(O)OR ；当R 是杂环烷基环上的取代基时，R2如上所限定，或R2是＝O或 以及其中R2是可取代的环
氮原子上的取代基时，R2是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、
[0723]
[0724] 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；
[0725] R3和R4独立地选自1-3个独立地选自以下的基团：(C1-C6)烷基、-OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-OC(O)NR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR16、-NR14C(O)NR15R19、-NR14S(O)2R16、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-S(O)2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-C(O)OR14、-O(CH2)1-10C(O)NR14R15、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR14、-CH＝CH-C(O)OR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0726] R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-C(O)OR14；
[0727] R9和R17独立地是1-3个独立地选自以下基团的基团：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR14R15、OH和卤素；
[0728] R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；
[0729] R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；
[0730] R18是氢或(C1-C6)烷基；以及
[0731] R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
[0732] 本领域的技术人员熟知式(V)的化合物的制备方法。合适的方法的非限制性的例子在美国专利5,656,624中公开，其并入本文中作为参考。式(VI)取代的β-丙内酰胺[0733] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法取代的β-丙内酰胺是式(vI)或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯所示的化合物：
[0734]
[0735] 其中，在上述的式(VI)中：
[0736] Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；
[0737] Ar2是芳基或R4-取代的芳基；
[0738] Ar3是芳基或R5-取代的芳基；
[0739] X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0740] R是-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9或-OC(O)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或者R1
和R 一起为＝O；
[0741] q是0或1；
[0742] r是0、1或2；
[0743] m和n独立地是0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的和是1、2、3、4或5；
[0744] R4是独立地选自以下基团的1-5个取代基：低级烷基、-OR6、-OC(O)6 9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
R、-OC(O)OR、-O(CH2)1-5OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7 6 6
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-(低级亚烷基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0745] R5 是 独 立 地 选 自 以 下 基 团 的1-5个 取 代 基：-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7 6
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)
6
OR ；
[0746] R6、R7和R8独立地选自以下基团：氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；
[0747] R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基；以及
[0748] R10是独立地选自以下基团的1-5个取代基：低级烷基、-OR6、-OC(O)6 9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
R、-OC(O)OR、-O(CH2)1-5OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、-S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
[0749] 本领域的技术人员熟知式(vI)的化合物的制备方法。合适的方法的非限制性的例子在美国专利5,624,920中公开，其并入本文中作为参考。式(vII)的取代的β-丙内酰胺
[0750] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法取代的β-丙内酰胺是式(VII)或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯所示的化合物：
[0751]
[0752] 式中：
[0753] R1是：
[0754]
[0755] R2和R3独立地选自以下基团：-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者
[0756] R1与相邻的R2，或R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-基团；
[0757] u和v独立地是0、1、2或3，条件是两者不都是0；条件是当R2是-CH＝3
CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R 是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝
2
CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，每个R 可以相同或不同；且条件是当u是2或3时，
3
每个R 可以相同或不同；
[0758] R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、8
5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R)-或-S(O)0-2-，e是0、1、
2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚烯基)-；B-(C4-C6亚链二烯(alkadienylene))-；B-(CH2t-Z-(C2-C6亚烯基)-，其中Z如上所限定，且其中t是0、1、2或3，条件是t和亚烯基链上的碳原子数的和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5且g是0、1、2、3、4或5，条件是f和g的和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所限定，条件是t和亚烯基链上的碳原子数的和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所限定且a、b和d独立地是0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的和是0、1、2、3、4、5或6；或者T-(CH2)s-，其中T是C3-C6环烷基且s是0、1、2、
3、4、5或6；或者
[0759] R1和R4一起形成基团
[0760] B选自2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自以下基团：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，且对于含氮的杂芳基、其N-氧化物，或
[0761]
[0762] W是1-3个独立下选自以下基团的取代基：低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链7
烷二氧基(alkanedioyl)、低级烷基低级链烷二氧基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R-苄
7 7 8 9 8 9
基、苄氧基、R-苄氧基、苯氧基、R-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-N(R)(R)、N(R)(R)-低
8 9 10 10
级亚烷基-、N(R)(R)-低级亚烷基氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR 、-NHC(O)R 、
11 11 8
R (O)2SNH-、(R (O)2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R、叔丁基二甲基-甲硅氧基甲基、-C(O)
12 19 8 9 12 12 10
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R)、-CH＝CHC(O)R 、-低级亚烷基-C(O)R 、R C(O)(低级
8 9
亚烷基氧基)-、N(R)(R)C(O)(低级亚烷基氧基)-以及 当环碳原子
上的取代基和取代的杂芳基环氮原子上的取代基存在时，其选自以下基团：低级烷基、低
10 10 8 9 8 9
级烷氧基、-C(O)OR 、-C(O)R 、OH、N(R)(R)-低级亚烷基-、N(R)(R)-低级亚烷基氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；
7
[0763] R 是独立地选自以下基团的1-3个基团：低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OH、8 9
NO2、-N(R)(R)、OH和卤素；
8 9
[0764] R 和R 独立地选自H或低级烷基；10 7 7
[0765] R 选自低级烷基、苯基、R-苯基、苄基或R-苄基；11 7 7
[0766] R 选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R-苯基或R-苄基；12 8 9
[0767] R 选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R)(R)、低级烷基、苯7
基或R-苯基；
13 19
[0768] R 选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R ；15 16 17 15 16 17
[0769] R 、R 和R 独立地选自H和限定W的基团；或者R 是氢且R 和R 与它们连接的相邻的碳原子一起形成二氧戊环基环；
19
[0770] R 是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；以及20 21
[0771] R 和R 独立地选自以下基团：苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上所限定。
[0772] 本领域的技术人员熟知式(VII)的化合物的制备方法。合适的方法的非限制性的例子在美国专利5,698,548中公开，其并入本文中作为参考。式(VIII)的取代的β-丙内酰胺
[0773] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法的取代的β-丙内酰胺如式(VIIIA)和(VIIIB)或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯所示：
[0774]
[0775] 以及
[0776]
[0777] 式中：
[0778] A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-其中p是0、1或2；
[0779] B是
[0780] B′是
[0781]
[0782] D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-其中m是1、2、3或4且q是2、3或4；
[0783] E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中所述烷基是直链的或支链的，饱和的或者含有一个或多个双键的；
[0784] R是氢、C1-C15烷基，直链的或支链的，饱和的或者含有一个或多个双键的，或者B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；1 2 3 1 2 3
[0785] R、R、R、R ′、R ′′、和R ′独立地选自以下基团：氢、低级烷基、低5
级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR、
6
R(O)2SNH-和-S(O)2NH2；
4
[0786] R 是
[0787]
[0788] 式中，n是0、1、2或3；
[0789] R5是低级烷基；以及
[0790] R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中所述取代基是独立地选自以下基团的1-3个基团：低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
[0791] 式(IX)的固醇吸收抑制剂
[0792] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物和方法中的固醇吸收抑制剂如式(IX)或其其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯所示：
[0793]
[0794] 其中，在上述的式(IX)中，26 1
[0795] R 是H或OG ；1
[0796] G和G 独立地选自以下基团：
[0797]
[0798] 条件是当R26和H或OH，G不是H；
[0799] R、Ra和Rb独立地选自以下的基团：H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；
[0800] W独立地选自以下的基团：-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
[0801] R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
[0802] R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
[0803] R30选自：R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)烯基、32 32 32
R -取代的-(C1-C6)烷基、R -取代的-(C3-C7)环烷基和R -取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
[0804] R31选自H和(C1-C4)烷基；
[0805] T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
[0806] R32独立地选自1-3个选自以下的基团的取代基：卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷氧基和吡咯烷基羰基；或者
[0807] R32是共价键且R31、其结合的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基，或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；
[0808] Ar1是芳基或R10-取代的芳基；
[0809] Ar2是芳基或R11-取代的芳基；1
[0810] Q是键或者与β-丙内酰胺的3位环碳形成螺环基 以及R 选自：
[0811] -(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环，q也可以是0或1；
[0812] -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5且r是0-5，条件是e和r的和是1-6；
[0813] -(C2-C6)亚烯基-；以及
[0814] -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5且g是0-5，条件是f和g的和是1-6；
[0815] R12是：
[0816]13 14
[0817] R 和R 独立地选自-CH2-、-CH((C1-C6)烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2、-CH＝CH-和-C((C1-C6)烷基)＝CH-；或者12 13 12 14
[0818] R 与相邻的R ，或R 与相邻的R 形成-CH＝CH-或a-CH＝C(C1-C6烷基)-；
[0819] a和b独立地是0、1、2或3，条件是两者不都是0；13
[0820] 条件是当R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；14
[0821] 条件是当R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；13
[0822] 条件是当a是2或3时，每个R 可相同或不同，以及14
[0823] 条件是当b是2或3时，每个R 可相同或不同；1
[0824] 且当Q是键时，R 也可以是：
[0825]
[0826] M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0827] X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷基)2；10 11
[0828] R 和R 独立地选自1-3个独立选自以下的基团的取代基：(C1-C6)烷19 19 21 19 19 20 19 20
基、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR19C(O)
20 19 21 19 20 25 19 21 19 19 20
R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)
19 19 20 21 19 19 20
R 、-S(O)2NR R 、S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)NR R 、-(C1-C6 亚 烷
19 19
基)-C(O)OR 、-CH＝CH-C(O)OR 、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
15 17 19 19 21 19 20
[0829] R 和R 独立地选自-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 和-OC(O)NR R ；16 18 15 16 17 18
[0830] R 和R 独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或R 和R 一起为＝O，或R 和R一起为＝O；
[0831] d是1、2或3；
[0832] h是0、1、2、3或4；
[0833] s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0-4；
[0834] 条件是s和t中至少一个是1，且m、n、p、s和t的和是1-6；
[0835] 条件是当p是0且t是1时，m、s和n的和是1-5；且条件是当p是0且s是1时，m、t和n的和是1-5；
[0836] v是0或1；
[0837] j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的和是1-5；
[0838] 当Q是键且R1是 时，Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
[0839] R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；
[0840] R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；
[0841] R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；
[0842] R23和R24独立地是1-3个独立地选自以下基团的基团：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；以及
[0843] R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
[0844] 本领域的技术人员熟知式(IX)的化合物的制备方法。合适的方法的非限制性的例子在美国专利5,756,470中公开，其并入本文中作为参考。式(X)的取代的β-丙内酰胺
[0845] 在另一实施方式中，用于本发明的组合物和方法中的取代的β-丙内酰胺如以下式(X)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯所示：
[0846]
[0847] 其中在式(X)中：
[0848] R1选自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；
[0849] G选自：H、
[0850]
[0851] (糖衍生物)a b
[0852] 其中R、R 和R 各自独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)30
烷氧基或-W-R ；
31 31
[0853] W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R )-、-NH-C(O)-N(R )-和-O-C(S31
)-N(R )-；
2 6
[0854] R 和R 各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；3 4 5 7 3a 4a
[0855] R、R、R、R、R 和R 各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；30 32 32 32
[0856] R 独立地选自R -取代的T、R -取代的-T-(C1-C6)烷基、R -取代的-(C2-C4)烯32 32 32
基、R -取代的-(C1-C6)烷基、R -取代的-(C3-C7)环烷基和R -取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
31
[0857] R 独立地选自H和(C1-C4)烷基；
[0858] T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；32
[0859] R 独立地选自1-3个取代基，所述取代基各自独立地选自H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N(C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或[0860] R32是共价键且R31与其连接的氮原子和R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；
[0861] G1的结构如下：
[0862]
[0863] 其中R33独立地选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-，
[0864]
[0865] R34是1-3个取代基，每个R34独立地选自HO(O)C-、HO-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)+(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HO(O)CCH(NH3)CH2SS-；
[0866] R35独立地选自H和NH2-；
[0867] R36独立地选自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的环烷基和R34-取代的环烷基；
[0868] G2的结构如下：
[0869]
[0870] 其中R37和R38各自独立地选自(C1-C6)烷基和芳基；
[0871] R26是1-5个取代基，每个R26独立地选自：
[0872] a)H；
[0873] b)-OH；
[0874] c)-OCH3；
[0875] d)氟；
[0876] e)氯；
[0877] f)-O-G；
[0878] g)-O-G1；
[0879] h)-O-G2；
[0880] i)-SO3H；以及
[0881] j)-PO3H；
[0882] 条件是当R1是H时，R26不是H、-OH、-OCH3或-O-G；
[0883] Ar1是芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
[0884] Ar2是芳基，R11-取代的芳基、杂芳基或R11-取代的杂芳基；
[0885] L选自：
[0886] a)共价键；
[0887] b)-(CH2)q-，其中q是1-6；
[0888] c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或
[0889] -S(O)0-2-，e是0-5且r是0-5，条件是e和r的和是1-6；
[0890] d)-(C2-C6)亚烯基-；
[0891] e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5且g是0-5，条件是f和g的和是1-6；以及
[0892] f)
[0893]
[0894] 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0895] X、Y和Z各自独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷基)2-；
[0896] R8独立地选自H和烷基；
[0897] R10和R11各自独立地选自1-3个取代基，其中每个取代基各自独立地选自(C1-C6)19 19 21 19 19 20 19 20 19
烷 基、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)
20 19 21 19 20 25 19 21 19 19 20
R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)
19 19 20 21 19 19 20
R 、-S(O)2NR R 、S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)NR R 、-(C1-C6 亚 烷
19 19
基)-C(O)OR 、-CH＝CH-C(O)OR 、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0898] R15和R17各自独立地选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、-OC(O)NR19R20；
[0899] R16和R18各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者
[0900] R15和R16一起为＝O，或者R17和R18一起为＝O；
[0901] d是1、2或3；
[0902] h是0、1、2、3是4；
[0903] s是0是1；
[0904] t是0是1；
[0905] m、n和p各自独立地选自0-4；
[0906] 条件是s和t中至少一个是1，且m、n、p、s和t的和是1-6；条件是当p是0且t是1时，m、n和p的和是1-5；且条件是当p是0且s是1时，m、t和n的和是1-5；
[0907] v是0或1；
[0908] j和k各自独立地是1-5，条件是j、k和v的和是1-5；
[0909] Q是键、-(CH2)q-；其中q是1-6，或者与β-丙内酰胺的3位的环碳原子形成螺环基
[0910]
[0911] 其中R12是
[0912]
[0913] R13和R14各自独立地选自：-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2、-CH＝12 13 12 14
CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或R 与相邻的R ，或R 与相邻的R 一起形成-CH＝
CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；
[0914] a和b各自独立地是0、1、2或3，条件是它们不都是0；条件是当R13是-CH＝14
CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝
13
CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，每个R 可相同或不同；以及条件是当b是2或3
14
时，每个R 可相同或不同；
[0915] 以及当Q是键且L是
[0916] 时，
[0917] 则Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
[0918] R19和R20各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳基-取代的(C1-C6)烷基；
[0919] R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；
[0920] R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；
[0921] R23和R24各自独立地选自1-3取代基，每个取代基各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；以及
[0922] R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
[0923] 用于本发明的方法和联合药物的式(X)的化合物的例子以及制备该化合物的方法在2002年6月11日提交的申请号为10/166，942的美国专利申请中公开，其在此并入本文作为参考。
[0924] 式(XI)-(XIII)的取代的β-丙内酰胺
[0925] 有用的取代的β-丙内酰胺的例子是式(XI)所示的一种化合物：
[0926]
[0927] 其中R1如上所限定。
[0928] 更优选的化合物是式(XII)所示的一种化合物：
[0929]
[0930] (XII)其它有用的化合物是式(XIII)所示的化合物：
[0931]
[0932] 其它有用的取代的β-丙内酰胺化合物包括N-磺酰基-2-β-丙内酰胺，如在美国专利4,983,597公开的化合物，乙基4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸酯如公开于Ram等人Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中的；二苯基β-丙内酰胺及衍生物，其在美国公开专利2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253和
2002/0137689、2004/063929、WO2002/066464、美国专利6,498,156和6,703,386中公开，每个文献在此并入本文中作为参考。
[0933] 用于本发明的组合物、联合治疗药物和方法中的其它的固醇吸收抑制剂在以下文献中描述：WO 2004/005247、WO 2004/000803、WO2004/000804、WO 2004/000805、WO0250027、美国公开专利2002/0137689，以及在L. 等人Angew.Chem.Int.Ed.，
2004，vol.43，pp.4653-4656中描述的化合物，所有的文献在此并入本文中作为参考。
等人的例示性的化合物是：
[0934]
[0935] 可通过已知的方法制备式II-XIII的化合物，其包括以上所述的方法以及，例如在WO 93/02048、U.S.5,306,817和5,561,227中的方法，在此并入作为参考，其描述了化1
合物的制备，其中-R-Q-是亚烷基、亚烯基或由杂原子、亚苯基或亚环烷基打断的亚烷基；
并入本文作为参考的WO 94/17038和U.S.5,698,548描述了化合物的制备，其中Q是螺环基；并入本文作为参考的WO95/08532、U.S.5,631,365、U.S.5,767,115、U.S.5,846,966
1
和U.S.R.E.37,721描述了化合物的制备，其中-R-Q-是羟基-取代的亚烷基；并入本
1
文作为参考的PCT/US95/03196描述了化合物，其中-R-Q-是羟基-取代的亚烷基，其
1
经-O-或S(O)0-2-连接到Ar 基团；以及并入本文作为参考的1995年6月5日提交的系列
1
号为08/463,619，的美国申请描述了化合物的制备，其中-R-Q-是羟基-取代的亚烷基，其经-S(O)0-2-连接到β-丙内酰胺环上。每个上述的专利或公开文本的全部内容在此纳入本文中作为参考。
[0936] 给予患者的固醇吸收抑制剂的日剂量范围是约0.1-约1000mg/天，优选的是约0.25-约50mg/天，更优选的是约10mg/天，以单次剂量给药或分2-4次剂量给药。然而，确切的剂量由主治医师确定，且其取决于给予的化合物的药力强弱、患者的年龄、体重、身体状况及反应。
[0937] 对于给予上述化合物的药学上接受的盐，上述标出的重量指源自盐的治疗化合物的酸等同物或碱等同物的重量。
[0938] 在本发明另一实施方式中，上述的组合物或联合治疗药物包含一种或多种式(I)的选择性的CB1受体拮抗剂化合物与以下所述的一种或多种胆固醇生物合成抑制剂和/或降低血脂的化合物联合。
[0939] 一般而言，胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量范围可为约0.1-约160mg/天，优选的是约0.2-约80mg/天，以单次给药剂量，或分2-3次剂量给药。
[0940] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物、联合治疗药物或方法可包含至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和一种或多种胆汁酸螯合剂(不可溶的阴离子交换树脂)，共同地或联合地给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及上述的取代的β-丙内酰胺或取代的β-内酰胺。
[0941] 胆汁酸螯合剂与小肠中的胆汁酸结合，中断胆汁酸的肠肝循环并引起粪便中类固醇排泄增加。胆汁酸螯合剂的应用是所期望的，因为其作用为非全身性模式。胆汁酸螯合剂可降低肝内胆固醇并促进apo B/E受体的合成，所述apo B/E受体与血浆中的LDL结合从而进一步减少血液中的胆固醇水平。
[0942] 一般地，胆汁酸螯合剂的总日剂量可为约1-约50g/天，优选的是约2-约16g/天，以单次给药剂量，或分2-4次剂量给药。
[0943] 在一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及一种或多种IBAT抑制剂。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运以降低LDI胆固醇水平。通常，IBAT抑制剂的总日剂量范围是约0.01-约1000mg/天，优选的是0.1-约50mg/天，以单次给药剂量，或分2-4次剂量给药。
[0944] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及烟酸(尼亚新)和/或其衍生物。烟酸及其衍生物抑制肝脏VLDL的产生和它的代谢的LDL，并增加HDL和apoA-1的水平。合适的烟酸产品的例子是 (烟酸延长释放的片剂)，其产自Kos。
[0945] 通常，烟酸或其衍生物的总的日剂量范围是约500-约10000mg/天，优选的是约1000-约8000mg/天，更优选的是约3000-约6000mg/天，以单次剂量，或分开的剂量给药。
[0946] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及一种或多种酰基CoA：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂，其能降低LDL和VLDL水平。ACAT是一种用于酯化过多的胞内胆固醇的酶，且可减少VLDL的合成，其是胆固醇酯化的产物，也是含apo B-100脂蛋白的过剩产物。一般地，ACAT抑制剂的总日剂量可为约0.1-约1000mg/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0947] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及一种或多种胆固醇酯转运蛋白(“CETP”)抑制剂，如托塞匹布。CEPT用于运载HDL的胆固醇酯和VLDL的甘油三酸酯的交换或转移。胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898也可以共同给药或联合给药。
[0948] 通常，CETP抑制剂的总日剂量范围可为约0.01-约1000mg/天，优选的是约0.5-约20mg/kg千克体重/day，以单次剂量，或分开的剂量给药。
[0949] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及能降低LDL水平的普罗布考及其衍生物。
[0950] 通常，普罗布考或其衍生物的总日剂量范围可为约10-约2000mg/天，优选的是约500-约1500mg/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0951] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂。
[0952] 通常，LDL受体激活剂的总日剂量范围可以是约1-约1000mg/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0953] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及鱼油。一般地，鱼油或ω-3脂肪酸的总的日剂量范围可为约1-约30g/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0954] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及天然的可溶于水的纤维，例如洋车前子、瓜尔胶、燕麦和果胶，其能降低胆固醇的水平。通常，天然的可溶于水的纤维的总日剂量范围是约0.1-约10g/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0955] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如用于 人造黄油中的谷甾烷醇酯，其能降低胆固醇的水平。通常，植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量范围是约0.5-约
20g/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0956] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及抗氧化剂如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、胡萝卜素和硒，或者维生素如维生素B6或维生素B12。通常，抗氧化剂或维生素的总的日剂量范围可为约0.05-约10g/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0957] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物或治疗剂可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及单核细胞和巨噬细胞抑制剂，如多不饱和脂肪酸(PUFA)、包括甲状腺素(throxine)类似物的甲状腺激素如CGS-26214(含氟化环的甲状腺素化合物)、基因治疗和重组蛋白的使用如重组apo E。通常，这些试剂的总的日剂量范围可为约0.01-约1000mg/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0958] 还用于本发明的是进一步包含激素置换剂和组合物的组合物或联合治疗药物。用于本发明的激素置换治疗的激素剂和组合物包括雄激素、雌激素、孕酮、它们的药学上可接受的盐和衍生物。这些试剂和组合物的组合也是有用的。
[0959] 雄激素和雌激素组合的剂量可以改变，所期望的是约1mg-约4mg雄激素和约1mg-约3mg雌激素。这些例子包括但不限于雄激素和雌激素组合，如酯化的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲基睾丸激素(17-羟基-17-甲基-、(17B)-雄4-烯-3-酮)
的组合，其以商品名Estratest可从SolvayPharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA得到。
[0960] 雌激素和雌激素组合的剂量可以在约0.01mg-8mg之间变化，优选的是0.3mg-约3.0mg。雌激素和雌激素组合的有用的例子包括：
[0961] (a)9种合成雌激素物质的混合，包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠；其以商品名Cenestin可从Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，OH得到；
[0962] (b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三-20-炔-3，17-二醇；其以商品名Estinyl可从Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ得到；
[0963] (c)酯化的雌激素组合，如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠；其以商品名Estratab可从Solvay得到，以及以商品名Menest可从MonarchPharmaceuticals，Bristol，TN得到；
[0964] (d)雌酮硫酸哌嗪(哌嗪雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(硫代氧基)-雌酮硫酸酯)；其以商品名Ogen可从Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ得到，以及以商品名Ortho-Es可从Women First Health Care，Inc.得到；以及
[0965] (e)缀合的雌激素(17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮)；其以商品名Premarin可从Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA得到。
[0966] 孕酮和雌激素的给药剂量也可以改变，一般是约0.05-约2.0mg孕酮和约0.001mg-约2mg雌激素，所期望的是约0.1mg-约1mg孕酮和约0.01mg-约0.5mg雌激素。
剂量和方案可变化的孕酮和雌激素组合的例子包括：
[0967] (a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水化合物)和炔诺酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)的组合；其以商品名Activella可从Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ得到；
[0968] (b)左旋甲炔孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-3-酮)与炔雌醇的组合；其以商品名Alesse可从Wyeth-Ayerst得到、以商品名Levora可从Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA得到，以商品名Nordette可从Monarch Pharmaceuticals得到以及以商品名Triphasil可从Wyeth-Ayerst得到；
[0969] (c)双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3β、17-二醇双醋酸酯)与炔雌醇的组合；其以商品名Demulen可从G.D.Searle&Co.，Chicago，IL得到，以及以商品名Zovia可从Watson得到；
[0970] (d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-醇)与炔雌醇的组合；其以商品名Desogen和Mircettet可从Organon且以商品名
Ortho-Cept可从Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ得到；
[0971] (e)炔孕酮和炔雌醇的组合；其以商品名Estrostep和FemHRT可从Parke-Davis，Morris Plains，NJ得到，以商品名Microgestin、Necon和Tri-Norinyl可从Watson得到，以商品名Modicon和Ortho-Novum可从Ortho-McNeil以及以商品名Ovcon可从WarnerChilcott Laboratories，Rockaway，NJ得到；
[0972] (f) 炔 诺 孕 酮 (±)-13- 乙 基 -17- 羟 基 -18，19- 二 去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)与炔雌醇的组合；其以商品名Ovral和Lo/Ovral可从
Wyeth-Ayerst得到，以及以商品名Ogestrel和Low-Ogestrel可从Watson得到；
[0973] (g)炔诺酮、炔雌醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合；其以商品名Brevicon和Norinyl可从Watson得到；
[0974] (h)17β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)与微粉化的诺孕酯(17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕-4-烯20-炔-3-酮3-肟)((17(α)
-17-(Acetyloxy)-13-ethyl-18，19-dinor-17-pregnen-4-en-20-yn-3-one3-oxime)的 组合；其以商品名Ortho-Prefest可从Ortho-McNeil得到；
[0975] (i)诺孕酯(18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(18，19-dinor-17-pregnen-4-en-20-yn-3-one)、17--(乙酰氧基)-13-乙基-，肟，(17(α)-(+)-)与炔雌醇的组合；其以商品名Ortho Cyclen和Ortho Tri-Cyclen可从Ortho-McNeil得到；以及
[0976] (j)缀合的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)与醋酸甲孕酮的组合(20-二酮、17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6(α))-孕-4-烯-3)；其以商品名Premphase和Prempro可从Wyeth-Ayerst得到。
[0977] 一般地，如果给予的是微粒化黄体酮，孕酮的剂量范围在0.05mg-10mg或多达200mg之间变化。孕酮的例子包括炔诺酮；其以商品名Aygestin可从ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，PA得到；以商品名Micronor可从Ortho-McNeil得到；以及以商品名Nor-QD可从Watson得到；炔诺孕酮，其以商品名Ovrette可从Wyeth-Ayerst得到；微粒化的孕酮(孕-4-烯-3，20-二酮)；其以商品名Prometrium可从Solvay得到；以及醋酸甲孕酮，其以商品名Provera可从Pharmacia&Upjohn得到。
[0978] 在另一替代性的实施方式中，本发明的组合物、联合治疗剂或方法可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及一种或多种肥胖控制药物。有用的肥胖控制药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药剂、增加能量消耗的药剂和营养分配剂。合适的肥胖控制药物包括但不限于去甲肾上腺素能剂(如二乙基3-戊酮、马吲哚、苯基丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、芬达胺(phendamine)酒石酸盐、去氧麻黄碱、苯甲曲秦和酒石酸盐)；血清素能剂(如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀(paroxtine))；热量生成剂(如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性的β3-肾上腺素激动剂)；α-阻断剂；钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂；瘦蛋白-酯解作用刺激的受体；磷酸二酯酶抑制剂(如米力农、茶碱、长春西汀、EHNA(赤-9-(2-羟基-3-单基(monyl))腺嘌呤)、西地那非柠檬酸
盐(sildenafil citrate)，市售的是 以及他达那非(tadalafil)，市售的
是 )；含有mahogany基因的核苷酸序列的化合物；纤维原细胞生长因子-10多
肽；单胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通(befloxatone)、吗氯贝胺(moclobemide)、溴法罗明(brofaromine)、酚噁嗪(phenoxathine)、乙磺普隆(esuprone)、贝弗(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、吡吲哚(pirlindol)、阿米肤胺(amiflamine)、舍克罗胺(sercloremine)、巴嗪普令(bazinaprine)、拉扎贝胺(lazabemide)、米拉醋胺(milacemide)和卡罗沙酮(caroxazone))；增加脂类代谢的化合物(如吴茱萸碱化合物)；以及脂肪酶抑制剂(如奥利司他)。通常。上述的肥胖控制药物的总剂量范围可为约1-3000mg/天，所期望的是约
1-1000mg/天，更期望的是约1-200mg/天，以单次剂量给药，或分2-4次剂量给药。
[0979] 本发明的组合物、联合治疗药物或方法可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及一种或多种化学结构不同于取代的β-丙内酰胺和取代的β-内酰胺化合物(如上述的化合物II-XIII)的血液修饰剂和上述的脂质调节剂，例如它们含有一个或多个不同的原子，具有与上述的固醇吸收剂或脂质调节剂不同的原子排列或不同数量的一个或多个原子。有用的血液修饰剂包括但不限于抗凝血剂(阿加曲班(argatroban)、比伐卢定(bivalirudin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、地西卢定(desirudin)、双香豆素(dicumarol)、阿朴酸钠(lyapolate sodium)、萘莫司他甲磺酸盐(nafamostat mesylate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、亭扎肝素钠(tinzaparin sodium)、华法林钠(warfarin sodium)；抗血栓剂(阿昔单抗(Abcoximab)、阿司匹林(aspirin)、盐酸阿那格雷(anagrelidehydrochloride)、贝前列素(Beraprost)、比伐卢定(bivalirudin)、西洛他唑(cilostazol)、卡巴匹林钙(Carbasalate calcium)、氯克罗孟(Cloricromen)、氯吡格雷(Clopidogrel)、达肝素钠(dalteparinsodium)、达那肝素钠(danaparoid sodium)、盐酸达唑氧苯(dazoxibenhydrochloride)、地他唑(Ditazole)、地他唑(Ditazole)、双嘧达莫(Dipyridamole)、依非巴特(Eptifibatide)、硫酸依非加群(efegatransulfate)、依诺肝素钠(enoxaparin sodium)、氟瑞托芬(fluretofen)、伊非曲班(ifetroban)、伊非曲班钠、吲哚布芬(Indobufen)、万他维(Iloprost)、拉米非班(lamifiban)、洛曲非班盐酸盐、奈沙加群(napsagatran)、醋酸奥波非班(orbofiban acetate)、吡考他胺(Picotamide)、普拉格雷(Prasugrel)、前列环素(Prostacyclin)、曲列前尼、噻氯匹啶(Ticlopidine)、曲列前尼、三氟醋柳酸(Triflusal)、罗昔非班乙酸盐(roxifiban acetate)、西拉非班、亭扎肝素钠(tinzaparinsodium)、三苯格雷(trifenagrel)、阿昔单抗、维生素K拮抗剂、阿佐莫单抗(zolimomab aritox)、酶如阿替普酶(Alteplase)、安克洛酶(Ancrod)、阿尼普酶(Anistreplase)、纤维蛋白酶(Brinase)、屈曲克凝α、溶纤维蛋白酶素(Fibrinolysin)、蛋白C、瑞替普酶(Reteplase)、沙芦普酶(Saruplase)、链激酶(Steptokinase)、替奈替普酶(Tenecteplase)和尿激酶)，其他的抗血栓剂，如阿加曲班(Aragatroban)、比伐卢定(Bivalirudin)、达比加群、地西卢定(Desirudin)、约度因(Jirduin)、来匹卢定(Lepirudin)、美拉加群(Melagatran)和希美加群)；纤维蛋白原受体拮抗剂(罗昔非班乙酸盐(roxifiban acetate)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班(orbofiban)、洛曲非班盐酸盐、替罗非班(tirofiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、单克隆抗体7E3、西拉非班)；血小板抑制剂(西洛他唑
(cilostazol)、氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrelbisulfate)(市售的是 )、依
前列醇(epoprostenol)、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(idomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、双嘧达莫(dipyridamole))；血小板聚集抑制剂(阿卡地新(acadesine)、贝前列素(beraprost)、贝前列素钠、西前列烯钙(ciprostene calcium)、伊他格雷(itazigrel)、利非贝罗(lifarizine)、洛曲非班盐酸盐、醋酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班、替罗非班(tirofiban)、珍米洛非班(xemilofiban))；血液流变学制剂(己酮可可碱(pentoxifylline))；脂蛋白相关的凝结抑制剂、因子VIIa抑制剂(4H-31-苯并噁嗪-4-酮、4H-3，1-苯并噁嗪-4-噻酮、喹啉-4-酮、喹啉-4-噻酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸-衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}三氟醋酸酰胺、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、
甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-三氟醋
酸酰胺、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡
咯啉-3-(S)-基}-三氟醋酸酰胺)；因子Xa抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙酰胺、组
织因子途径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素(如达肝素钠(alteparin sodium)，市售的是)、类肝素、苯并咪唑啉、苯并噁唑啉酮、苯并哌嗪酮、茚满酮、二碱基(脒基
芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-异噁烷、脒基吲哚、脒基唑、二-芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物、肽因子Xa抑制剂)。
[0980] 本发明的组合物、联合治疗药物或方法可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及一种或多种心血管制剂，其化学结构不同于取代的β-丙内酰胺和β-内酰胺化合物(如以上的化合物II-XIII)和上述的脂质调节剂，例如，它们含有一个或多个不同的原子，具有比上述的固醇吸收抑制剂或PPAR受体激活剂不同的原子排列或不同数量的一个或多个原子。有用的心血管制
剂包括但不限于钙通道阻滞剂(克仑硫卓马来酸盐(clentiazem maleate)、苯磺酸氨氯地平(市售的是 和 )、易拉地平(isradipine)、尼莫地
平、非洛地平(felodipine)(市售的是 )、尼伐地平、硝苯地平、替鲁地平
(teludipine)盐酸盐、地尔硫卓(diltiazem)盐酸盐(市售的是 )、贝磷
地尔(belfosdil)、戊脉安(verapamil)盐酸盐(市售的是 )，fostedil)、硝苯
地平(市售的是 )、尼卡地平(市售的是 )、尼索地平(市售
的是 )、苄普地尔(bepridil)(市售的是 )；肾上腺素阻滞剂(盐
酸芬司匹利(fenspiride hydrochloride)、盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)、普罗克生(proroxan)、盐酸阿夫唑嗪(alfuzosinhydrochloride)、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、阿普洛尔盐酸盐(alprenololhydrochloride)、阿替洛尔(atenolol)、盐酸布诺洛尔(bunololhydrochloride)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、盐酸塞利洛尔(celiprolol hydrochloride)、盐酸塞他洛尔(cetamolol hydrochloride)、盐酸环丙洛尔(cicloprolol hydrochloride)、盐酸右普萘洛尔(dexpropranololhydrochloride)、盐酸双醋洛尔(diacetolol hydrochloride)、盐酸地来洛尔(dilevalol hydrochloride)、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、盐酸己丙洛尔(exaprolol hydrochloride)、硫酸氟司洛尔(flestolol sulfate)、盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)、盐酸左倍他洛尔(levobetaxololhydrochloride)、盐酸左布诺洛尔(levobunolol hydrochloride)、盐酸美他罗尔(metalol hydrochloride)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、奈丁乐(nadolol)、硫酸帕马洛尔(pamatololsulfate)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、醋氨心安(practolol)、盐酸普萘洛尔、盐酸甲磺胺心定(sotalol hydrochloride)、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、奈比腙(nebivolol))；肾上腺刺激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)(市售的是 )、贝那
普利(benazeprilat)、卡托普利(市售的是 )、盐酸地拉普利(delapril
hydrochloride)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、赖苯普利(libenzapril)、盐酸美西普利(moexipril hydrochloride)(市售的是 )、喷托普利(pentopril)、培哚普
利(perindopril)、盐酸喹那普利(quinapril hydrochloride)(市售的是
)、喹 普 利拉(quinaprilat)、雷 米普 利(ramipril)(市 售的 是 和
)(或ACE/NEP抑制剂如雷米普利，市售的是 )、
盐酸螺普利(spirapril hydrochloride)、螺普利(peridopril)(市售的是
)、螺普利拉(spiraprilat)、群多普利(trandolapil)(市售的是 )、替普罗
肽(teprotide)、马来酸依那普利(enalapril maleate)(市售的是 )、赖
诺普利(lisinopril)(市售的是 )、佐芬普利钙(zofenopril calcium)、
培哚普利叔丁胺盐)；抗高血压药(烯硫噻二嗪(althiazide)、苯噻嗪、卡托普利、
卡维地洛(carvedilol)、氯噻嗪化钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)、盐酸 地来 洛尔(dilevalol hydrochloride)、甲 磷酸多 沙唑 嗪(doxazosin)、福辛普利钠(fosinopril sodium)(市售的是 )、盐酸胍法
辛(guanfacine hydrochloride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基多巴(methyldopa)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)、盐酸美西普利(moexipril hydrochloride)、马来酸莫那匹尔(monatepil maleate)、盐酸培兰色林(pelanserin hydrochloride)、苯氧基苯沙明盐酸盐、盐酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、普米洛尔(primidolol)、盐酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan)、苯磺酸氨氨地平(amlodipine besylate)、马来酸氨氯地平(amlodipine maleate)、盐酸贝凡洛尔(bevantolol hydrochloride))；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦钾(losartan potassium)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan))、抗心绞痛药(苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate)、马来酸氨氯地平(amlodipine
maleate)、盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)、盐酸贝凡洛尔(bevantolol hydrochloride)、盐酸布托丙茚(butoprozine hydrochloride)、卡维地洛(carvedilol)、马来酸桂哌酯(cinepazet maleate)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)、吗多明、马来酸莫那匹尔(monatepil maleate)、普米洛尔(primidolol)、雷诺嗪盐酸盐、托西芬(tosifen)、盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride))；冠状血管扩张药(福司地尔(fostedil)、盐酸氮氯嗪(azaclorzine hydrochloride)、盐酸卡波罗孟、氯硝酯(clonitrate)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、双嘧达莫(dipyridamole)、氢普尼拉明(droprenilamine)、丁四硝酯、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪(lidoflazine)、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇(pentrinitrol)、马来酸派克西林、普尼拉明、丙帕硝酯、盐酸特罗地林(terodilinehydrochloride)、妥拉洛尔、戊脉安(verapamil))；利尿剂(氢氯噻嗪和安体舒通的组合产物以及氢氯噻嗪和氨苯喋啶的组合产物)。
[0981] 本发明的组合物、联合治疗药物或方法可包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或酯，以及一种或多种降低患者的血糖水平的抗糖尿病药物。有用的抗糖尿病药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药剂，增加能量消耗和营养分配的药剂。合适的抗糖尿病药物包括但不限于磺酰基尿素(如乙酰苯磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列吡脲(glyburide)、格列本脲、甲磺氮草脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲)；美格列奈(如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈)；双胍(如二甲双胍和丁福明)、α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇(miglitol)、卡格列波糖和伏格列波糖)；某些肽(如安林肽(amlintide)、普兰林肽、艾塞那肽(exendin)和GLP-1激动肽)；以及口服胰岛素或其肠内输送的胰岛素组合物。通常，上述的抗糖尿病药物的总日剂量可为约0.1-1000mg/天，以单次剂量或分为2-4次剂量给药。
[0982] 两种、三种、四种或更多种上述的药理学或治疗剂的混合物可用于本发明的组合物和联合治疗药物中。由于本发明涉及通过用有效成分的组合(其中有效成分可单独给予)以治疗上述的疾病的方法，因此，本发明也涉及以试剂盒的形式合并单独的药物组合物。即，预期一种试剂盒，其中组合了两种单独的单元：药物组合物，其包括式(I)的选择性的CB1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和分开的药物组合物，其包括至少一种上述的降低胆固醇的化合物。较佳地，所述试剂盒包括给予分开的成分的说明。当分开的成分必须以不同的剂量形式(如口服或胃肠外)或以不同的剂量间隔给药时，所述试剂盒形式尤其有利。
[0983] 在又一实施方式中，本发明提供治疗、减轻或改善以下的疾病或病症的方法：代谢综合征、肥胖、腰围、腹围、血脂谱和胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病、脉管疾病、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、豆固醇血症、脉管炎症、中风、糖尿病和心血管疾病，和/或降低有需要的患者的固醇的水平，该方法包括给予所述的患者有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及一种或多种降低胆固醇的化合物。
[0984] 包括至少一种式(I)的化合物和至少一种降低胆固醇的药剂的治疗组合物或治疗联合物可抑制哺乳动物的肠对胆固醇的吸收，可用于治疗和/或预防诸如脉管疾病(如动脉硬化)、高胆固醇血症和豆固醇血症、中风、肥胖的疾病，以及能降低哺乳动物的胆固醇的血浆水平，尤其是哺乳动物。
[0985] 在本发明的另一实施方式中，本发明的组合物和治疗联合物可抑制固醇或5α-甾烷醇的吸收或降低至少一种固醇的浓度，该固醇选自植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)和/或5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)，胆固醇及其混合物。通过给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的至少一种治疗组合物或治疗联合物可降低所述血浆浓度，所述治疗组合物或治疗联合物包含至少一种选择性的CB1受体拮抗剂和至少一种降低胆固醇的化合物，如上述的固醇吸收抑制剂。固醇或5α-甾烷醇的血浆浓度可降低约1-约70％，较佳的是约10-约50％。本领域的技术人员知道测量血清总的血液胆固醇和总的LDL胆固醇的方法，例如包括PCT WO99/38498中的第11页所述的方法，其在此并入本文作为参考。H.Gylling等人“Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHypercholesterolemic Population”，J.Lipid Res.40：
593-600(1999)，中记述了确定血清中其它固醇水平的方法，其在此并入本文作为参考。
[0986] 本发明的治疗可以减少动脉血管中的斑块沉积的尺寸或存在。使用(IVUS)可确定斑块的体积，其中以本领域的技术人员熟悉的方式，将很小的超声探针插入动脉中直接摄像并测量动脉粥样硬化斑块的大小。
[0987] 合成
[0988] 本文中，如下溶剂和试剂可以如下缩写所示：四氢呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，乙酸(HOAc或AcOH)，乙酸乙酯(EtOAc)，N，N-二-甲基甲酰胺(DMF)，三氟乙酸(TFA)，hex为己烷，1-羟基苯并三唑(HOBT)，三乙胺(TEA)，1-氯甲酸氯乙酯(ACECl)，间氯苯甲酸(MCPBA)，乙醚(Et2O)，二甲亚砜(DMSO)，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，RT为室温，而TLC为薄层色谱法。Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基，Ph为苯基，THP为四氢吡喃，DHP为3，4-二氢-2H-吡喃，DCM为二氯甲烷，DCE为二氯乙烷，PTSA为对甲基苯磺酸，TsOH为对甲基苯磺酸，MsCl为甲磺酰氯，TBDMS为叔丁基二甲基硅烷，TBS为叔丁基二甲基硅烷，IPA为异丙醇。Alloc为烯丙氧基羰基。Boc为叔丁氧基羰基。
[0989] 根据在方案A中概括的步骤制备哌嗪g。可将苯甲基保护的乙醇胺与环氧化物b2
一起加热，以得到氨基醇c和d的混合物。可通过MsCl然ArNH2的连续处理，将醇类c和d转化为肼e。可通过e中THP基去保护然后活化醇，将肼e转化为哌嗪f。可通过ACECl处理然后碱水解除去f中的苯甲基，以提供哌嗪g。
[0990] 方案A
[0991]
[0992] 而且，可采用诸如h和i的手性环氧化物使用类似方案A中描述的方法以提供对映体纯的哌嗪j和k(方案B)。可通过苯乙烯(例如沙普利斯AD混合α或β)的不对称的二羟基化作用或溴酮的手性还原(例如CBS还原)，制备手性环氧化物。这些方法可制备环氧化物对映体h或i。
[0993] 方案B
[0994]
[0995] 方案C中图示了哌嗪g进一步起作用而成为化合物的过程。可通过还原烷化2 2
(Na(AcO)3BH/XC(O)R)和/或直接烷化(碱/X(R)2OMs)的条件，将哌嗪g转化为烷基化衍生物，诸如l和m。而且，可利用标准技术(例如n和o)，将哌嗪g转化成酰胺或磺酰胺。可借助于羟基-甲磺酸酯或环氧化物与哌嗪g的反应，制备羟乙基类似物p。
[0996] 方案C
[0997]
[0998] 此外，可根据方案C列出的转化将手性哌嗪j功能化以提供相应的手性衍生物(方案D)。
[0999] 方案D
[1000]
[1001] 还可根据方案C列出的转化将手性哌嗪k功能化以提供相应的手性衍生物(方案E)。
[1002] 方案E
[1003]
[1004] 用于哌嗪核心的功能化的某些试剂可以手性形式制备。这些试剂可通过本领域公知的方法制备，其非限制性的例子如下所示。
[1005] 可通过多种方法(1.还原2.酶法拆分或手性还原)将酮转化为相应的醇的对映异构体。所述醇(MsCl/Et3N)的激活得到甲磺酸酯的对映异构体，其可与哌嗪(j或k)的对映异构体偶联，提供纯形式的四种可能的非对映异构体(如aa、ab、ac或ad；方案F)。
[1006] 方案F
[1007]
[1008] 使用本领域已知的方法，取代的烯烃可从酮的烯化作用(维蒂希反应)和/或过度金属介导的方法(Pd(0)/金属-烯基衍生物)制备得到。这些可经不对称的方法(如沙普利斯AD混合α或β)转化成手性二醇。形成的手性二醇可转化成相应的甲磺酸酯和/或环氧化物。这些可与手性哌嗪j和k反应，得到纯形式的四种可能的非对映异构体(如ae、af、ag和ah；方案G)。
[1009] 方案G
[1010]
[1011] 手性哌嗪核心j和k还可与手性环氧化物反应得到手性哌嗪-醇衍生物ai、aj、ak和al(方案H)。用本领域已知的方法(如溴-酮的手性还原和/或烯烃的不对称环氧化作用)可制备必需的手性环氧化物。
[1012] 方案H
[1013]
[1014] 方案1
[1015]
[1016] 步骤1
[1017] 0℃下，通过加料漏斗将(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(1.0M在THF中，200mL，200mmol)加入在THF(1L)中的2-溴-4’-氯苯乙酮(233g，1000mmol)中。在25分钟内缓慢加入BH3·SMe2(2.0M，在THF中，300mL，600mL)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应冷却到0℃并缓慢加入MeOH(200mL)(气体逸出)。真空浓缩得到的溶液，然后用CH2Cl2(3.5L)稀释。有机层用1N HCl、水和盐水进行洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到油状的溴乙醇，静置固化(237g)。
[1018]
[1019] 步骤2
[1020] 使来自步骤1的溴乙醇(237g，1000mmol)溶解在甲苯(3.5L)中并加入3NNaOH(3.5L)。室温下剧烈搅拌反应物3小时。用水和盐水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并真空浓缩以得到环氧化物(154g，1000mmol)。经HPLC发现所述环氧化物的ee≥96％ee[R，R-Whelko-O-1，99.75∶0.25正己烷/IPA，1mL/min，220nm。异构体A保留时间：10.5分钟，异构体B(主要的)14.1分钟]。
[1021] 方案2
[1022]
[1023] 步骤1 0℃下，将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M，在甲苯中，0.89mL)加入在THF(4.5mL)中的2-溴-4’-氰基苯乙酮(1.0g，4.5mmol)中，然后加入BH3·SMe2(2.0M，在THF中，1.3mL)。在0℃下搅拌混合物75分钟。加入MeOH(～5mL)(气体逸出)，并将混合物搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物。使残留物用CH2Cl2吸收，再用1N HCL、水和盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到相应的醇，无需进一步提纯，即可直接用于以下的步骤中。
[1024] 步骤2使在步骤1制备的醇在甲苯(40mL)吸收。加入1N NaOH(40mL)，并将混合物在室温下搅拌20小时。用水和盐水清洗有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。得到的残留物经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/正己烷)提纯，以得到环氧化物(0.52g，3.6mmol)。
[1025] 方案3
[1026]
[1027] 使用在方案1中形成4-氯苯乙烯氧化物的相同的方法形成环氧化物，除了在步骤1中使用2-溴-4’-氰基苯乙酮代替2-溴-4’-氯苯乙酮。
[1028] 方案4
[1029]
[1030] 使用方案1中形成4-氯苯乙烯氧化物的相同的方法形成4-氟环氧化物，除了在步骤1中使用2-溴-4’-氟苯乙酮代替2-溴-4’-氯苯乙酮，以及使用(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷代替(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。
[1031] 方案5
[1032]
[1033] 采用方案1中形成4-氯苯乙烯氧化物的相同的方法形成4-氟环氧化物，除了在步骤1中使用2-溴-4，-氟苯乙酮代替2-溴-4，-氯苯乙酮。
[1034] 方案6
[1035]
[1036] 步骤1
[1037] 在-18℃(CO2/乙二醇浴)下，将(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M，在甲苯中，2.1mL)加入在THF(21mL)中的4-乙酰基苄腈(3.0g，20.7mmol)中，然后加入
BH3·SMe2(2.0M，在THF中，7.2mL)。离开冰浴，并搅拌18小时。加入MeOH(～10mL)[气体逸出]并搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，并在EtOAc中吸收。用1N HCL、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(5-40％EtOAc/正己烷)提纯，得到乙醇(1.85g，12.6mmol)。
[1038]
[1039] 步骤2
[1040] 在0℃下，将TEA(0.72g，7.1mmol)加入在CH2Cl2(16mL)中的来自步骤1的醇(0.70g，4.8mmol)中，然后加入甲磺酰氯(0.60g，5.2mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时。加入CH2Cl2并用1N HCL、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸酯(1.1g，4.7mmol)，其无需进一步提纯即可直接使用。
[1041] 方案7
[1042]
[1043] 步骤1
[1044] 0℃下，将4-氰基苯乙烯(1.0g，7.7mmol)加入在叔丁基醇/水(1∶1)(78mL)中的AD混合α(可从Aldrich得到)(10.8g)。搅拌反应物20小时，使其离开冰浴。使反应冷却到0℃，并加入固体亚硫酸钠(10g)。使混合物加热到室温，同时搅拌1小时。然后用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到相应的二醇(1.24g)。
[1045] 步骤2
[1046] 0℃下，将咪唑(0.65g，9.5mmol)加入在DMF(10mL)中的来自步骤1的二醇(0.62g，3.8mmol)中，然后加入TBDMS-Cl(即叔丁基二甲基氯化甲硅烷)(0.69g，4.6mmol)。
搅拌反应混合物4小时，同时加热到室温。将反应混合物倒入盐水中，然后用EtOAc萃取。
用水和盐水清洗有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(20％EtOAc/正己烷)提纯，得到叔丁基二甲基硅醚(0.67g)。
[1047] 步骤3
[1048] 在0℃下，将TEA(即，三乙胺)(0.5mL，3.6mmol)加入在CH2Cl2(8mL)中的在步骤2中制备的叔丁基二甲基硅醚(0.67g，2.4mmol)中，然后加入MeSO2Cl(0.22mL，2.9mmol)。
搅拌反应混合物2小时，并加入CH2Cl2。用饱和的NaHCO3(水溶液)、水和盐水清洗混合物。
干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到甲磺酰酯(0.87g)，无需进一步提纯即可直接使用。
[1049] 方案8
[1050]
[1051] 采用以制备方案7的甲磺酸酯相同的方法制备方案8的步骤3中形成的甲磺酸酯，除了使用AD混合β代替步骤1的AD混合α。
[1052] 方案9
[1053]
[1054] 步骤1将氮气吹入在MeOH(25mL)中的2-溴-5-氰基吡啶(6.0g，33mmol)的溶液中，持续5分钟。加入乙烯基三氟硼酸钾(5.3g，39mmol)和TEA(4.5mL，33mmol)，然后加入Pd(dppf)2Cl·CH2Cl2(1.1g，0.04mmol)。在密封试管中加热反应物到80℃，并搅拌8小时。冷却到室温并真空浓缩。加入水和EtOAc，再通过一块C盐过滤。用水和盐水清洗滤出物。
干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/Hex，在30分钟内)提纯残留物，得到石蜡(4.1g，31.5mmol)。
[1055]
[1056] 步骤2将含有来自步骤1的醛(4.1g，31mmol)的DCM溶液(160mL)冷却到-78℃。经反应混合物吹入臭氧，直到溶液变成淡蓝色(约30分钟)。然后在反应物中吹入氧气，再加入二甲基硫化物(7mL，95mmol)。离开冰浴之后，搅拌反应物18小时。用水和盐水清洗反应物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/Hex)提纯，得到醛(1.3g，9.7mm)。
[1057] 方案10
[1058]
[1059] 步骤1：
[1060]
[1061] 将甲磺酸(2.82g，29.4mmol)和二氢吡喃(4.00g，47.6mmol)加入在CH2Cl2中的5-溴吡啶-2-基甲醇(供应商：Biofine International，Vancouver，Canada)(5.27g，28.0mmol)的溶液中。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。然后用NaHCO3(水溶液)清洗溶液，用Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-70∶30正己烷∶EtOAc)提纯，得到呈浅黄色油的醚(6.90g)，。
[1062] 将三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(J.Am Chem.Soc 2003，125，11148-11149)(8.5g，57mmol)加入装入耐压管中的在MeOH(50mL)中的四氢吡喃基醚(10.4g，38.2mmol)的溶液中。通过在溶剂中吹入N2十分钟，以除去得到的浆液中的气体。在该浆液中加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(1.3g，1.6mmol)和Et3N(3.87g，38.2mmol)。密封耐压管，将混合物加热到100℃，搅拌16小时。然后将混合物冷却到室温，再转移到圆底烧瓶中，并浓缩。残留物在水和CH2Cl2中分配，水层用CH2Cl2(3x)萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。
粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-65∶35正己烷∶EtOAc)提纯，得到苯乙烯(5.0g)。
[1063] 步骤2：
[1064] 将AD混合α(Aldrich)(17g)和甲磺酰胺(1.1g，12mmol)加入从步骤1得到的在1∶1叔丁醇/水(50mL)中的苯乙烯(2.8g，12mmol)的双相混合物中。室温下剧烈搅拌混合物72小时。此时，加入Na2SO3(9.0g，72mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后用2-丙醇稀释混合物，继续搅拌1小时。通过滤纸过滤混合物，以滤除固体。然后分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残留物溶解在CH2Cl2(ca 10mL)和Et3N(1.8g，18mmol)中，然后加入甲磺酰氯(1.5g，12mmol)。室温下搅拌得到的溶液48小时。再用CH2Cl2稀释该溶液，以水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到甲磺酸酯(1.5g，两个步骤为36％)。
[1065] 表1：使用类似于方案10中描述的方法将以下的卤化物转化成甲磺酸酯。
[1066]
[1067] 方案11
[1068]
[1069] 步骤1：
[1070] 将三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(3.1g，21mmol)加入耐压管中的在MeOH(10mL)中的5-溴-2-三氟甲基吡啶(4.0g，18mmol)溶液中。通过在溶剂中吹入氮气10分钟，除去得到的浆液中的气体。此时，加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.58g，0.71mmol)和Et3N(1.8g，18mmol)，密封耐压管，然后将混合物加热到100℃，搅拌3小时。然后将混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶中，并真空浓缩。粗的残留物在水与CH2Cl2中分配。然后用CH2Cl2(3x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，
100∶0-85∶15正己烷∶EtOAc)提纯粗产物，得到苯乙烯(2.5g，75％)。
[1071] 步骤2：
[1072]
[1073] 将AD混合α(Aldrich)(19g)和甲磺酰胺(1.3g，14mmol)加入到在1∶1叔丁醇/水(50mL)中的来自步骤1的苯乙烯两相混合物(2.5g，14mmol)中。室温下，剧烈搅拌得到的混合物72小时。此后，加入Na2SO3(21g，165mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后用
2-丙醇稀释混合物并搅拌1小时，此时，过滤除去固体。然后分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物重新溶于CH2Cl2(ca 10mL)中。在该溶液中加入Et3N(1.65g，16.3mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.7g，15mmol)。室温下，搅拌该溶液3小时。此后，浓缩该溶液，经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-45∶55正己烷∶EtOAc)提纯粗产物，得到甲磺酸酯(3.5g，2步骤为87％)。
[1074] 表2：使用方案11中描述的类似方法将以下的卤化物转化成甲磺酸酯。
[1075]
[1076]
[1077] 方案12
[1078]
[1079] 步骤1：
[1080]
[1081] 将N，O- 二 甲 基 羟 胺 盐 酸 盐 (10.6g，109mmol)、HOBt(14.7g，109mmol)、EDCI(20.8g，109mmol)和二异丙基乙胺(35.0g，272mmol)加入在MeCN(150mL)中的6-氨基烟酸(12.5g，90.5mmol)的浆液中。室温下，将得到的混合物搅拌过夜。一旦反应完成，就真空浓缩混合物。残留物在1MNaOH(水溶液)和EtOAc中分配，用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酰胺(6.7g)，呈白色固体。产物在叔丁醇(100mL)中形成浆液，再加入碳酸氢二-叔丁酯(8.88g，40.7mmol)。室温下将得到的混合物搅拌过夜。再加入其它的丁基碳酸氢二-叔丁酯(1.5g，6.9mmol)，然后室温下搅拌混合物48小时。浓缩反应混合物，得到酰胺(9.6g，2步骤的得率为38％)，呈褐色固体，无需进一步提纯即可使用。
[1082] 步骤2：
[1083]
[1084] 在0℃下，将MeMgBr(3M，在正己烷中，28.4mL，85mmol)溶液加入在THF(200mL)中的来自步骤1的酰胺(9.6g，34mmol)溶液中。在0℃下，搅拌溶液1小时。此时，缓慢加入1M HCl(水溶液)，再用EtOAc(3x)萃取两相混合物。依次用NaHCO3(水溶液)和盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酮(8.0g)，呈褐色固体。
[1085] 将正丁基锂(1.6M，在正己烷中，42.3mL，68mmol)溶液逐滴加入在THF(150mL)中的甲基三苯基溴化鳞(24g，68mmol)的浆液中。室温下搅拌混合物1小时，然后冷却到0℃。将在THF(150mL)中的上述的酮的溶液(8.0g，34mmol)经加料漏斗缓慢加入到混合物中。一旦添加完毕，就将混合物加热到室温并搅拌。在室温16小时后，加水，再用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩。使用急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-60∶40正己烷∶EtOAc)提纯粗产物，得到苯乙烯(6.4g，2步骤为80％)，呈灰白色固体。
[1086]
[1087] 步骤3：
[1088] 使用方案13中步骤3所述的类似步骤制备甲磺酸酯，除了使用这个例子的步骤2得到的苯乙烯。
[1089] 方案13
[1090]
[1091] 步骤1：
[1092] 使用方案11步骤1所述的类似方法制备苯乙烯，除了使用2-溴-5-氟吡啶之外。
[1093] 步骤2：
[1094] 在-78℃下，向在CH2Cl2(125mL)中的源自步骤1的苯乙烯溶液(4.9g，36mmol)中吹入臭氧，直到溶液变蓝(ca.20分钟)。然后用N2净化该溶液。向溶液中加入MeOH(50mL)，然后缓慢加入NaBH4(2.0g，54mmol)。在-78℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后加热到0℃，继续搅拌2小时。此后，加入1M HCl(aq.)，并在室温下剧烈搅拌混合物10分钟。用1N NaOH(aq.)碱化混合物，再用EtOAc(3x)萃取溶液。用盐水清洗合并的有机层，Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到醇(3.0g，59％)，呈浅黄色的油。
[1095] 30℃下，将乙酸乙烯酯(4.76g，55.3mmol)和脂肪酶PS-CI(Aldrich)(1.30g)加入在THF中的这种醇(2.60g，18.4mmol)的一部分中。30℃下将得到的混合物搅拌过夜。然后经C盐过滤混合物，再真空浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯后，得到乙酸酯(1.18g，35％)和醇(1.0g，38％)。
[1096] 步骤3：
[1097]
[1098] 在0℃下，将Et3N(0.26g，2.4mmol)加入在CH2Cl2(20mL)中的来自步骤2的醇的溶液(0.30g，2.1mmol)中，然后加入甲烷磺酰氯(0.27g，2.4mmol)。在0℃下搅拌得到的溶液1小时。再加入另外的Et3N(0.13g，1.3mmol)和磺酰氯(0.13g，1.2mmol)，然后在0℃下继续搅拌溶液1小时。然后用CH2Cl2稀释溶液，并用NaHCO3(aq.)清洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸酯(0.45g，96％)，呈浅黄色油，无需进一步提纯即可使用。
[1099] 表3：使用方案13所述的类似方法将以下的溴化物转化成甲磺酸酯。
[1100]
[1101] 方案14
[1102]
[1103] 步骤1：
[1104]
[1105] 将在二氧六环(4M，6.8mL，27mmol)的HCl溶液加入在EtOH(150mL)中的5-溴皮考啉酸(5.0g，25mmol)的浑浊的悬液中。将混合物加热回流搅拌16小时。然后浓缩混合物，粗产物在EtOAc和NaHCO3(aq.)中分配。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水进行清洗，经Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到酯(4.91g)，呈白色结晶固体。
[1106] 使用方案11步骤1所述的类似方法将酯转化为苯乙烯。
[1107] 步骤2：
[1108] 在-78℃下，将MeMgBr(3N，在正己烷中，10.3mL，31mmol)溶液逐滴加入在THF(25mL)中的来自步骤1的酯溶液(1.50g，7.80mmol)中。添加完毕后，将溶液加热到室温，并搅拌2小时。此后，加入柠檬酸钠(25％w/w在水中)溶液，并在室温下剧烈搅拌得到的混合物1小时。然后用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，再用Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗产物用急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-75∶25正己烷∶EtOAc)提纯后得到醇(1.1g)，呈清澈的油，其用方案10步骤2所述的方法继续进行甲磺酸酯的合成。
[1109] 方案15
[1110]
[1111] 步骤1：
[1112] 将二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(5.0g，24.8mmol)加入在甲苯(25mL)中的6-溴烟酸(2.5g，12.4mmol)溶液中。然后将溶液加热回流过夜。在24小时内，在持续的搅拌回流下，分两部分加入另外的二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(10.0g，59.6mmol)。在回流下，搅拌溶液共72小时，然后冷却到室温。向溶液中加入饱和NaHCO3(aq.)，水层用EtOAc(3x)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-92∶8正己烷∶EtOAc)提纯后得到醇(1.68g，52％)。
[1113] 步骤2：
[1114] 使用方案11描述的类似方法制备甲磺酸酯，除了使用步骤1的溴化物之外。
[1115] 方案16
[1116]
[1117] 使用方案11中描述的类似方法将来自方案14步骤1的乙酸乙酯转化成甲磺酸酯。
[1118] 方案17
[1119]
[1120] 使用方案20步骤2描述的类似方法将方案17中的氟苄基醇转化成光学活性的醋酸酯和醇，除了使用1-(4-氟苯基)乙醇之外。
[1121] 方案18
[1122]
[1123] 步骤1：
[1124] 在0℃下，将正丁基锂(1.6M在正己烷中，36.0mL，57.6mmol)溶液逐滴加入在THF(100mL)中的甲基三苯基溴化磷(21.6g，57.6mmol)的浆液中。在0℃下，混合物搅拌30分钟。此后，通过加料漏斗逐滴加入在THF(100mL)中的1-(3，5-二氟苯基)乙酮(6.00g，38.4mmol)溶液。一旦添加完毕，将混合物加热到室温并搅拌过夜。然后加入水，水层用EtOAc(3x)萃取。用盐水清洗合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-88∶12正己烷∶EtOAc)提纯后得到苯乙烯(4.3g，72％)，呈清澈的油。
[1125] 步骤2：
[1126] 使用方案11步骤2中描述的类似方法制备甲磺酸酯，除了使用源自本方案的步骤1的苯乙烯之外。
[1127] 表4：使用方案18中所述的类似方法将以下的酮/苯乙烯转化成甲磺酸酯。
[1128]
[1129] 方案19
[1130]
[1131] 步骤1：
[1132]
[1133] 将三氟硼酸乙烯酯(Aldrich)(5.60g，41.8mmol)加入在耐压管中的MeOH(25mL)中的2-溴-5-氰基吡啶(6.37g，34.8mmol)溶液中。经溶剂吹入N210分钟，以除去得到的浆液中的气体。向此浆液中加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(1.14g，1.40mmol)和Et3N(3.51g，34.8mmol)。密封耐压管，然后加热混合物到80℃，搅拌8小时。然后将混合物冷却到室温，再转移到圆底烧瓶中并真空浓缩。残留物在水和EtOAc中分配。水层用EtOAc(3x)萃取。
用盐水清洗合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-80∶20正己烷∶EtOAc)提纯后得到苯乙烯(4.50g，99％)。
[1134] 步骤2：
[1135]
[1136] 将AD混合β(Aldrich)(48g)和甲磺酰胺(3.3g，34.5mmol)加入在1∶1叔丁醇/水(150mL)中的来自步骤1的苯乙烯的两相混合物(4.50g，34.5mmol)中。室温下将混合物剧烈搅拌24h。此后，加入Na2SO3(50g)，并在室温下搅拌混合物1小时。然后用2-丙醇稀释混合物并经滤纸过滤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤和浓缩。粗产物用急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-95∶5CH2Cl2∶MeOH)提纯得到二醇(4.40g，78％)。
[1137] 将三异丙基氯化甲硅烷(triisopropylsilyl chloride)(1.37g，7.1mmol)和咪唑(1.21g，17.8mmol)加入在DMF(10mL)中的一部分二醇(1.17g，7.10mmol)中。室温下将得到的溶液搅拌24小时。此后，用Et2O稀释溶液并用水(2x)清洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-85∶15正己烷∶EtOAc)提纯后得到硅醚(1.60g，70％)，呈白色结晶固体。将Et3N(0.758g，7.50mmol)加入在CH2Cl2(25mL)中的醚(1.60g)溶液中，然后加入甲磺酰氯(0.600g，5.20mmol)。室温下搅拌3小时后，用CH2Cl2稀释溶液，并用NaHCO3(aq.)清洗。水层用CH2Cl2(2x)反萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-75∶25正己烷∶EtOAc)提纯后得到甲磺酸酯(1.34g，67％)，其为对映异构体的混合物(ca 6∶1上图示的对映异构体为主)。
[1138] 方案20
[1139]
[1140] 步骤1：
[1141]
[1142] 将在THF(150mL)中的4-甲酰基苯甲酸甲酯(8g，48.7mmol，1eq)冷却到-78℃。在15分钟内，将甲基溴化镁(3M，在Et2O中，16.2mL，48.7mmol，1eq)逐滴加入到溶液中。
得到的混合物搅拌16小时，使其加热到室温。用饱和NH4Cl淬灭反应后，除去有机层，再用饱和的NH4Cl清洗，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到粗的黄色的油，其经硅胶色谱法(0％-50％EtOAc，在正己烷中)提纯后得到需要的产物，呈自由流动的浅黄色的油。
[1143] 步骤2：
[1144]
[1145] 将在步骤1制备的外消旋醇(1.8g，10.0mmol，1eq)和乙酸乙烯酯(2.8mL，30.0mmol，3eq)溶解于THF(60mL)中。加入脂肪酶PS(900mg)，并在30℃下加热反应物16小时。用硅垫过滤得到的混合物，然后用200mL EtOAc清洗该硅垫。蒸发合并的滤出液，并使用硅胶色谱法(0％-100％EtOAc，在正己烷中)提纯粗残留物，得到对映异构体纯的(R)醇(99.7∶0.3er，Chiracel OJ柱，90∶10正己烷∶IPA，10.7分钟(少量)，13.7分钟(大量))(900mg)。
[1146] 步骤3：
[1147]
[1148] 将步骤2所述的对映体纯的醇(900mg，4.99mmol，1eq)与Et3N(0.84mL，5.99mmol，1.2eq)在CH2Cl2中(20mL)的溶液冷却到0℃并用MsCl(0.43mL，5.49mmol，1.1eq)处理。
在0℃和室温下分别搅拌30分钟后，反应用稍微酸化的盐水分层。除去有机层，并用饱和Na2CO3和盐水清洗，再用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到白色结晶的固体产物(1g)，其含有～13％的未转化的醇。无需进一步提纯即可使用该物料。
[1149] 方案21
[1150]
[1151] 步骤1：
[1152]
[1153] 将叔丁醇钾(23.7g，211.2mmol，2eq)悬浮THF(100mL)中并搅拌。将4-氰基苯乙酮(15.4g，106.1mmol，1eq)和碳酸二乙酯(19.6mL，161.7mmol，1.5eq)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入叔丁醇钾悬液中并搅拌。搅拌悬液16小时，在此期间形成大量沉淀。再加入另外的THF(250mL)，再搅拌反应物24小时。将得到的悬液倒入搅拌的冰和HCl水溶液中。淬灭的反应物分散在EtOAc中，除去有机层，水层用EtOAc萃取两次。用盐水清洗合并的有机萃取物，并用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到暗红的固体。经硅胶色谱法(在正己烷中的10％-90％EtOAc)提纯后得到需要的酮酯，呈黄色固体(14.7g)。
[1154] 步骤2：
[1155]
[1156] 将步骤1制得的酮酯(10.2g，47.0mmol，1eq)溶解在乙醇(77mL)和THF(128mL)的混合溶液中，并用缓慢加入的NaBH4(890mg，23.5mmol，0.5eq)进行处理。搅拌2小时后，加入第二部分的NaBH4(890mg，23.5mmol，0.5eq)，再搅拌2小时。然后用3N HCl将混合物小心地酸化，并搅拌30分钟。溶液用3M NaOH调节到pH 14，搅拌1小时。用浓HCl酸化水解酯溶液至pH为1，加水，并除去有机层。用EtOAc萃取水层2次。用盐水清洗合并的有机层3次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗羟基酸，呈浅橙色的油，其无需进一步提纯即可使用(9.1g)。
[1157] 步骤3：
[1158]
[1159] 将步骤2制得的羟基酸(9g，47.1mmol，1eq)溶解在THF(100mL)中，并冷却到0℃。逐滴加入BH3·THF(1M，在THF中，57mL，56.5mmol，1.2eq)溶液，搅拌30分钟。搅拌30分钟后，将反应升温到室温，搅拌16小时。将溶液再次冷却到0℃，并用水处理，然后用3N NaOH处理。淬灭的反应物在EtOAc和稀释盐水之间分配。除去有机层之后用EtOAc萃取水层。
用盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到黄色的油，其经硅胶色谱法(在CH2Cl2中的0％-20％MeOH)提纯后得到需要的二醇，为自由流动的黄色的油(5.7g)。
[1160] 步骤4：
[1161]
[1162] 将在DMF(2mL)中的二醇溶液(232mg，1.31mmol，1eq)冷却到0℃。加入TBSCl(217mg，1.44mmol，1.1eq)和咪唑(134mg，1.97mmol，1.5eq)，搅拌反应16小时，升温到室温。完成的反应物在CH2Cl2与盐水之间分配。水层再用CH2Cl2萃取。蒸发合并的有机萃取物，并经硅胶色谱法(在正己烷中的0％-100％EtOAc)提纯，得到单-TBS保护的二醇，呈清澈的粘性油(243mg)。
[1163] 步骤5：
[1164]
[1165] 用MsCl(0.08mL，0.99mmol，1.1eq) 处 理 在 CH2Cl2(2mL)中 的 硅 醚 (263mg，0.90mmol，1eq)和Et3N(0.19mL，1.35mmol，1.5eq)溶液，并搅拌1小时。然后将反应物直接加载到硅胶柱上提纯(在正己烷中的0％-80％EtOAc)，得到需要的甲磺酸酯，呈清楚的膜(51mg)。
[1166] 方案22
[1167]
[1168] 步骤1
[1169]
[1170] 0℃下，将甲基三苯基溴化磷(35.4g，99mmol)悬浮在THF(300mL)中。0℃下，逐滴加入正丁基锂(36.3mLAD混合α-中的2.5M溶液)。0℃下，搅拌黄色的溶液1小时。加入酮(12g，82.7mmol)，并在25℃下搅拌得到的浆液3.5小时。用水淬灭混合物，再用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的EtOAc层。残留物在正己烷与水之间分配。用正己烷萃取水层。用盐水清洗合并的正己烷层，并进行干燥(MgSO4)。过滤混合物并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(1/1正己烷/CH2Cl2，SiO2)提纯，得到9.5g烯烃(80％)，呈无色的油。
[1171] 步骤2
[1172]
[1173] 烯烃(9.5g，66.4mmol)和AD混合α(76g)在叔丁醇/水(1/1，360mL)中被吸收，且在25℃下搅拌混合物(4天)。将混合物冷却到0℃，加水(150mL)。0℃下，在混合物中缓慢加入固体Na2SO3(75g)。在0℃，搅拌溶液1小时，然后在25℃下搅拌1小时。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤溶液并浓缩，得到11.7g(99％)二醇，呈稠的胶体。
[1174] 步骤3
[1175]
[1176] 在0℃下，使二醇(11.7g，66mmol)和Et3N(8g)在CH2Cl2中吸收。0℃下逐滴加入在CH2Cl2中(20mL)的甲磺酰氯(7.2g，63mmol)。0℃下搅拌溶液15分钟。用饱和NaHCO3(aq.)清洗溶液。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。从CH2Cl2重结晶甲磺酸酯。
[1177] 方案22A
[1178]
[1179] 步骤1：
[1180]
[1181] 将在CH2Cl2中的(R)-2-苯基-丙-1-醇(1g，7.35mmol)与三乙胺(1.2mL，8.82mmol)的溶液冷却到0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.63mL，8.1mmol)，溶液随后加热到室温，并搅拌。2小时后，反应物在CH2Cl2和1N NaOH(aq)中分配。除去有机层，用CH2Cl2萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到甲磺酸酯，呈黄色的油，无需进一步提纯即可使用(1.66g)。
[1182] 步骤2：
[1183]
[1184] 用碘(985mg，3.88mmol)和二(三氟乙酰氧基)碘苯(2g，4.66mmol)处理步骤1制得的在CH2Cl2中的甲磺酸酯溶液(1.66g，7.76mmol)。在暗室搅拌16小时后，将反应物倒入在NaHCO3(2g)和NaHSO3(700mg)的搅拌水溶液中。搅拌半小时后，除去有机层，用CH2Cl2萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发得到粗的油，其经硅胶色谱法(梯度洗脱，在正己烷中的0％-25％EtOAc)提纯，得到芳基碘化物，呈无色的油(1.73g)。
[1185] 步骤3：
[1186]
[1187] 使步骤2的制得的芳基碘化物(1.73g，5.09mmol)和碘化钠(7.6g，50mmol)在丙酮(80mL)中吸收，并加热回流16小时。反应物在Et2O和水中分配，除去有机层。用Et2O萃取水层。合并醚层后，用10％Na2S2O3进行清洗，再用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到二碘化物，呈黄色的油，其无需进一步提纯即可以使用(1.86g)。
[1188] 方案22B
[1189]
[1190] 步骤1
[1191]
[1192] 使酸(10g，65mmol)、EDC(15g)、HOBT(10.6g)和iPr2NEt(25g)，以及N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(7.65g)在CH3CN中吸收，并在25℃搅拌18小时。溶液在EtOAc和1NNaOH(aq.)中分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(20-40％在正己烷中的EtOAc，SiO2)提纯，得到10.4g(61％)酰胺，呈黄色的油。
[1193] 步骤2
[1194]
[1195] 使酰胺(10.4g，53mmol)在THF(100mL)中吸收，并冷却到0℃。在0℃下，逐滴加入甲基溴化镁(26.5mL 3M在Et2O中的溶液)。加完之后，在0℃下将反应物搅拌1小时。用1M HCl(aq.)缓慢地淬灭溶液。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤和浓缩后得到7.8g(97％)酮，呈无色固体。
[1196] 根据前述的方案22的步骤将方案22B的步骤2得到的酮转化呈甲磺酸酯。
[1197] 方案22C
[1198]
[1199] 使用适当取代的羧酸经方案22B所类似的方式制备方案22C中的甲磺酸酯。
[1200] 方案22D
[1201]
[1202] 使用AD混合试剂的合适相对物以方案22的类似方式制备方案22D的甲磺酸酯。
[1203] 方案23
[1204]
[1205] 使4-(2-羟基-乙基)-苄腈(5g，34mmol)和Et3N(4.5g)在DCM中吸收并冷却到0℃。0℃下，在溶液中逐滴加入甲磺酰氯(4.1g)。在0℃下，搅拌溶液30分钟。用DCM稀释溶液，并用饱和NaHCO3(a q.)进行清洗。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到黄色的固体。从二乙醚重结晶残留物，得到6.92g(90％)甲磺酸酯，呈白色固体。
[1206] 方案24
[1207]
[1208] 将2-苄基氨基-乙醇(18.8mL，132.3mmol，1eq)缓慢加入在CH2Cl2(325mL)中的甲磺酸(9mL，139.4mmol，1.05eq)溶液中，同时用附加的回流冷凝器搅拌。将得到的混合物搅拌5分钟，然后缓慢加入3，4-二氢-2H-吡喃(21mL，230.2mmol，1.7eq)。2小时后，将反应物缓慢倒入搅拌的10％的K2CO3水溶液中(400mL)。除去有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到浅橙色的油，经短程蒸馏得到1-1(24g)，呈清澈的油(～1mmHg，132℃)。
[1209] 方案25
[1210]
[1211] 步骤1将环氧化物(140g，0.86mol-方案1中如下所述合成)加入胺中(200g，0.86mol-方案24中如下所述合成)。加热纯反应物到100℃，并搅拌过夜。冷却到室温，并经硅胶色谱法(2-8％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到醇(310g，0.79mmol)。
[1212]
[1213] 步骤2将TEA(231mmol，32mL)加入在DCE(180mL)中的根据步骤1(25.8g，66mmol)形成的醇中。将反应物冷却到0℃，并加入甲磺酰氯(79mmol，6.1mL)。离开冰浴并搅拌2小时。加入4-氨基-3-氯苯酚(17.8g，99mmol)并加热回流。回流18小时后，将反应物冷却到室温并用DCM稀释。用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗反应混合物。用(MgSO4)干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物进入MeOH(225mL)和2N HCl/Et2O(75mL)中吸收。2小时后，真空浓缩反应物。残留物进入DCM中吸收并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。用用(MgSO4)干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/Hex，30分钟内)提纯，得到苯胺(22.3g，51.7mmol)。
[1214]
[1215] 步骤3将TEA(18mL，129mmol)加入在DCM(200mL)中的步骤2制得的苯胺(22.3g，52mmol)中。将反应冷却到0℃，并加入二溴三苯基膦(32.7g，78mmol)。离开冰浴，并搅拌反应物3小时。用DCM稀释反应物，并用NaHCO3、水和盐水清洗。用(MgSO4)干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/Hex在40分钟内)提纯，得到哌嗪(15g，36mmol)。
[1216]
[1217] 步骤4将K2CO3(3.63g，26.3mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(自Aldrich Chemical Co.得到)(2.74g，13.1mmol)加入步骤3制得的在DMF(35mL)中的哌嗪(4.30g，10.5mmol)中。将反应物加热到100℃，并搅拌18小时。冷却到室温，并加水。用EtOAc萃取。合并有机层用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱法(0-40％EtOAc/Hex在30分钟内)提纯，得到实施例1(4.19g，7.73mmol)。
[1218]
[1219] 步骤5将1-氯乙基氯甲酸酯(0.2mL，1.9mmol)和质子海绵(O.05g，0.22mmol)加入在DCM(5mL)中的实施例1(0.6g，1.1mmol)中。室温下搅拌2.5小时，并真空浓缩。加入MeOH(5mL)并加热回流。搅拌1小时并真空浓缩。使残留物在DCM中吸收，并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(5-10％MeOH/DCM在20分钟内)提纯，得到实施例2(0.37g，1.0mmol)。
[1220] 方案25.1
[1221]
[1222] 步骤10℃下，将AD混合β(135g)加入在叔丁醇/水1∶1(968mL)中的4-氰基苯乙烯(12.5g，97mmol)中。结束冰浴，同时搅拌24小时。使反应物冷却到0℃并加入亚硫酸钠(～40g)。搅拌混合物1小时，然后用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。粗油经硅胶色谱法(0-5％MeOH/EtOAc在30分钟内)提纯，得到二醇(11.9g)。
[1223] 步骤2室温下，将TEA(10.2mL)、二丁氧代锡烷(0.36g，1.5mmol)和对甲苯磺酰氯13.9g，73mmol)加入在DCM(350mL)中的步骤1制得的二醇(11.9g，73mmol)中。搅拌24小时，结束冰浴。用1N HCl、水和盐水清洗反应物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到白色固体(21g)，无需进一步提纯即可直接使用。
[1224] 步骤3在步骤2制得的在DCM(210mL)中的甲苯磺酸酯(21g，65mmol)中加入1N NaOH(100mL)。剧烈搅拌3小时。反应物中加入DCM，并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。油状物经硅胶色谱法(0-25％EtOAc/Hex在30分钟内)提纯后得到环氧化物(8.2g，56mmol)。
[1225] 步骤4在步骤3制得的环氧化物(8.2g，56mmol)中加入在方案24中制得的N-苄胺(14.5g，62mmol)。将反应物加热到100℃并搅拌24小时。使反应混合物冷却到室温，直接经硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM在30分钟内)提纯，得到醇(19.4g，51mmol)。
[1226] 步骤5步骤4制得的醇经方案25的步骤2的那些条件得到肼产物。
[1227] 步骤6步骤5制得的肼经方案25的步骤3的那些条件后得到哌嗪(实施例2a)。
[1228] 步骤7实施例2a经方案25的步骤4的那些条件后的到实施例2b。
[1229] 步骤8步骤7制得的实施例2b经方案25的步骤5的那些条件后得到实施例2c。
[1230] 使用必需的苯乙烯氧化物和方案25所述的类似程序制得以下的哌嗪核：
[1231] 表4.1
[1232]
[1233] 方案26
[1234]
[1235] 步骤1将TEA(11.2mL，80.3mmol)加入在-20℃下的(CO2/乙二醇浴)的DCM(20mL)中的(S)-丙二醇(4.89g，64.2mmol)中，然后在30分钟内逐滴加入在DCM(26mL)中的对甲苯磺酰氯(12.3g，64.3mmol)。停止冰浴，同时搅拌26小时。加入DCM并用1N HCl、水和盐水清洗反应物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/Hex在40分钟内)提纯，得到甲苯磺酸酯(8.37g，36.4mmol)。
[1236]
[1237] 步骤2将3，4-2H-二氢吡喃(6.38g，76mmol)和对甲苯磺酸(0.69g，3.64mmol)加入在0℃下的在DCM(120mL)中的步骤1制得的甲苯磺酸酯(8.37g，36.4mmol)中。停止冰浴，同时搅拌19小时。加入DCM并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-25％EtOAc/Hex在35分钟内)提纯，得到THP-保护的醇(7.85g，25mmol)。
[1238]
[1239] 步骤3将方案Y的步骤3制得的哌嗪(1.17g，3.71mmol)和K2CO3(0.68g，4.94mmol)加入在DMF(8mL)中的步骤2制得的THP-保护的醇(1.02g，2.47mmol)中。加热反应物到100℃并搅拌20小时。冷却到室温再加入盐水。用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层。
干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/Hex 30分钟内然后
20-30％EtOAc/Hex 10分钟内)提纯，得到实施例3(0.86g，1.56mmol).
[1240]
[1241] 步骤4来自步骤3的实施例3经方案25的步骤5中的条件后得到实施例4。
[1242]
[1243] 采用实施例3的类似方式制备实施例5，除了使用(R)-丙二醇代替在方案26的步骤1中的(S)-丙二醇之外。
[1244]
[1245] 采用实施例4的类似方式制备实施例6，除了使用(R)-丙二醇代替在方案26的步骤1中的(S)-丙二醇之外。
[1246] 方案27
[1247]
[1248] 步骤1将溴醋酸乙酯(0.08mL，0.75mmol)和碳酸钾(0.21g，1.5mmol)加入在DMF(2mL)中的根据方案25步骤3制得的哌嗪(0.21g，0.5mmol)中。将反应物加热到50℃并搅拌18小时。冷却反应物到室温，再将反应物加到盐水中。用EtOAc萃取混合物。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(25％EtOAc/Hex)提纯得到实施例7(0.16g，0.64mmol)。
[1249] 步骤2在-78℃下，将MeMgBr(3M在Et2O中，0.38mL，0.84mmol)逐滴加入在THF中的实施例7(0.14g，0.28mmol)中。离开冰浴并将反应物搅拌2小时。加入25％柠檬酸钠(5mL)。用EtOAc萃取混合物。有机层合并，再用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(40％EtOAc/Hex)提纯，得到实施例8(0.12g，0.24mmol)。
[1250] 步骤3室温下，将质子海绵(0.11g，0.5mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.33mL，3mmol)加入在DCM(8mL)中的实施例8(1.22g，2.5mmol)中。室温下搅拌1小时，并真空浓缩反应物。加入MeOH(8mL)并回流搅拌1小时。真空浓缩反应物后，加入DCM。用饱和NaHCO3、水和盐水清洗混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM在25分钟内)提纯后得到实施例9(0.86g，2.2mmol)。
[1251] 方案28
[1252]
[1253] 步骤1将α-溴异丁酸乙酯(0.11mL，0.75mmol)和碳酸铯(0.24g，0.75mmol)加入装在耐压管中的在乙腈(2mL)中的根据方案25的步骤3制备的哌嗪(0.26g，0.5mmol)中。密封耐压管并加热到80℃，持续18小时。冷却到室温，并将反应物加入水中。用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/Hex在15分钟内)纯化，得到实施例10(0.25g，0.47mmol)。
[1254] 步骤2室温下，将LiBH4(0.015g，0.68mmol)加入在THF(1.1mL)中的实施例10(0.24g，0.45mmol)中。逐滴加入EtOH(0.22mL)并将反应物搅拌18小时。反应混合物中加入1N NaOH(2mL)并搅拌混合物5分钟。用EtOAc萃取混合物。有机层合并，再用水和盐水清洗。干燥(MgsO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到实施例11(0.20g，0.41mmol)。
[1255] 步骤3 0℃下，将在3，4-二氢-2H-吡喃(0.078mL，0.86mmol)和对甲苯磺酸(0.086g，0.45mmol)加入在DCM(1.5mL)中的实施例11(0.20g，0.40mmol)中。结束冰浴，同时搅拌18小时。用DCM稀释反应物，再用1NNaOH、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-20％EtOAc/Hex)提纯，得到实施例12(0.20g，0.35mmol)。
[1256] 步骤4使用方案25的步骤5的条件处理实施例12得到为主产物的实施例13和为副产物的酚。
[1257] 方案29
[1258]
[1259] 步骤1根据参考书Tetrahedron，1985，41，541-546，使(S)-乳酸乙酯转化成甲苯磺酸酯。
[1260]
[1261] 步骤2将步骤1制得的甲苯磺酸酯(3.0g，10.9mmol)加入在DMF(20mL)中的根据方案25的步骤3中形成的哌嗪(3.0g，7.3mmol)中，然后加入碳酸钾(2.0g，14.6mmol)。将反应物加热到100℃并搅拌18小时。反应物冷却到室温，并将反应物倒入盐水中。用EtOAc萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-30％EtOAc/Hex，在25分钟内)提纯后，得到实施例14(3.6g，7.0mmol)。
[1262]
[1263] 步骤3将LiBH4(0.23g，10.5mmol)加入在THF(17.5mL)中的实施例14(3.6g，7.0mmol)中，然后逐滴加入EtOH(3.5mL)。室温下搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入1N NaOH(5mL)，使得到的混合物搅拌30分钟。然后用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/Hex，在25分钟内)提纯后得到实施例15(2.5g，5.3mmol)。
[1264]
[1265] 步骤4实施例15在经方案28的步骤3的相同条件处理后得到实施例16。
[1266]
[1267] 步骤5实施例16在经方案25的步骤5的相同条件处理后得到实施例17。
[1268]
[1269] 采用实施例16的类似方法制备实施例18，除了使用方案50的步骤6形成的哌嗪代替方案25的步骤3制成的哌嗪之外。
[1270]
[1271] 采用实施例4的类似方法制备实施例19，除了使用方案50的步骤6形成的哌嗪代替方案25的步骤3制成的哌嗪之外。
[1272] 方案30
[1273]
[1274] 步骤1：
[1275]
[1276] 在0℃下，将NaH(60％在油中，4.8g，122mmol)加入在THF中的2-甲氧基乙醇(9.6mL，122mmol)溶液中。0℃下，搅拌混合物15分钟。在该溶液中加入5-氟-2-硝基苄腈(15.0g，103mmol)。然后将溶液加热到室温，在室温搅拌48小时。溶液在EtOAc和水中分层。水层用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-10∶90正己烷∶EtOAc)提纯后得到醚(21.7g，95％)，呈淡黄色液体。
[1277] 步骤2：
[1278]
[1279] 在分别装在两个耐压容器中的在4∶1EtOAc/MeOH(100mL)中的从步骤1得到的硝基化合物(18g，81mmol)的溶液中，通过溶液吹入N210分钟，以除去气体。在每个容器中加入10％Pd/C(400mg)，密封容器。用H2(20psi)加压容器，室温下，晃动容器20分钟。容器中再充入N2，并通过C盐过滤除去催化剂，然后真空除去溶剂。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-20∶80正己烷∶EtOAc)提纯后得到苯胺(14.3g，92％)，呈淡黄色固体。
[1280] 步骤3：
[1281]
[1282] 0℃下，将Et3N(5.0mL，35.5mmol)加入在DCE(30mL)中的通过方案25的步骤1制得的醇(5.52g，14.2mmol)的溶液中，然后加入甲磺酰氯(1.33mL.17.0mmol)。2小时内，将溶液缓慢加热到室温。此后，加入步骤2制得的苯胺(3.0g，15.6mmol)，且加热溶液进行回流。回流16小时后，冷却溶液至室温，并在室温下继续搅拌48小时。然后，反应混合物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)中分层。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-75∶25正己烷∶EtOAc)提纯后得到苯胺(6.5g，81％)，呈淡黄色的油。
[1283] 步骤4：
[1284]
[1285] 将TsOH·H2O(2.97g，17.3mmol)加入在MeOH中的步骤3制成的苯胺(6.5g，11.5mmol)溶液中。使溶液在室温下搅拌过夜。此后，浓缩溶液，残留物在NaHCO3(aq.)和CH2Cl2中分配。用CH2Cl2(3x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0至45∶55正己烷∶EtOAc)提纯后，得到中间体醇(ca.5.4g)。0℃下，将Et3N(3.90mL，28.1mmol)加入在CH2Cl2(30mL)中的醇(5.4g，
11mmol)溶液中，然后加入二溴化三苯基膦(7.1g，17mmol)。在0℃下搅拌混合物3小时。
然后将混合物加热到室温，并继续搅拌48小时。此后，在混合物中加入NaHCO3(aq.)，水层用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤和浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，
100∶0-11∶89正己烷∶EtOAc)提纯后得到实施例20(5g)。
[1286] 步骤5：
[1287]
[1288] 将1-氯乙基-氯甲酸酯(0.33mL，3.1mmol)加入在DCE中的由步骤4制成的实施例20(1.3g，2.8mmol)的溶液中。室温下将得到的的溶液搅拌1小时。再加入另外的1-氯乙基氯甲酸酯(0.03mL，0.30mmol)，且在室温下再搅拌溶液16小时。然后真空浓缩溶液。在残留物中加入MeOH，加热得到的溶液并回流，同时搅拌1小时。然后浓缩溶液，且残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)中分配。用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0∶0-93∶7∶1CH2Cl2∶MeOH∶7N NH3(在MeOH中))提纯后得到实施例21(400mg，38％)。
[1289] 方案31
[1290]
[1291] 步骤1：
[1292] 在0℃下，将BBr3(0.78mL，8.2mmol)加入在CH2Cl2(5mL)中的实施例20(2.53g，5.5mmol)的溶液中。将该溶液加热到室温，搅拌1小时。在得到的红色溶液中加入1M NaOH，且在室温下搅拌混合物过夜。然后，混合物在NaHCO3(aq.)和CH2Cl2之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥后，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-25∶75正己烷∶EtOAc)提纯后得到实施例20a。
[1293] 步骤2：
[1294] 将1-氯乙基氯甲酸酯(1.2mL，11.2mmol)加入在DCE中的醇(2.0g，4.5mmol)溶液中。溶液在室温下搅拌1小时。再加入另外的1-氯乙基氯甲酸酯(0.30mL，3.0mmol)，并在室温下搅拌溶液16小时。然后真空浓缩溶液。在残留物中加入MeOH，且溶液加热回流，同时搅拌1小时。此后，浓缩溶液，残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)之间分
配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，
100∶0∶0-93∶7∶1CH2Cl2∶MeOH∶7N NH3(在MeOH中))提纯后得到实施例22(800mg，
50％)。
[1295] 方案32
[1296]
[1297] 步骤1：
[1298]
[1299] 在0℃下，将无水MeOH(5.8g，181mmol)逐滴加入在THF(300mL)中的NaH(60％在oil中)(7.2g，181mmol)浆液中。添加一旦完成，就在0℃下搅拌得到的混合物20分钟。用导管将浆液缓慢加入在THF(100mL)中的5-氟-2-苄腈(25g，150mmol)溶液中。使绿色溶液缓慢加热到室温，并搅拌过夜。缓慢加入水，再用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0至60∶40正己烷∶EtOAc)提纯后得到硝基化合物(23.2g，87％)，呈淡黄色的固体。
[1300] 步骤2：
[1301]
[1302] 在耐压容器中，通过在4∶1EtOAc∶MeOH(150mL)中的步骤1制得的硝基化合物(6.5g，36mmol)溶液中吹入N210分钟，以除去气体。在该溶液中加入10％Pd/C(300mg)。密封容器，并用H2将加压到25psi。然后在室温下摇动容器20分钟。一旦完成反应，容器中就鼓入N2。用C盐过滤混合物并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-60∶40正己烷∶EtOAc)提纯，得到苯胺(6.4g，100％)，呈淡黄色的固体。
[1303] 步骤3：
[1304]
[1305] 在0℃下，将Et3N(18.5g，183mmol)加入在DCE(300mL)中的由方案50的步骤3制得的醇(27.3g，71.3mmol)溶液中，然后再加入甲磺酰基氯(9.60g，84.0mmol)。使混合物缓慢加热到室温，同时搅拌。加入步骤2的苯胺(13.0g，87.2mmol)，使混合物加热回流，并搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温，用CH2Cl2稀释，再用NaHCO3(aq.)清洗。水层用CH2Cl2(2x)反萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-75∶25正己烷∶EtOAc)提纯，得到肼产物(28.7g，80％)，呈黄色的油。
[1306] 步骤4：
[1307]
[1308] 将甲磺酸(6.52，67.8mmol)加入在MeOH(400mL)中的由步骤3制得的THP醚(28.6g，56.9mmol)溶液中。室温下搅拌得到的溶液5.5小时。浓缩溶液，残留物在EtOAc和饱和NaHCO3(aq.)之间分配，水层用EtOAc(3x)进行萃取。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残留物(ca.24.1g，57.6mmol)溶于DCE(400mL)中，并冷却到
0℃。在该溶液中加入Et3N(14.5g，144mmol)和二溴三苯基膦(36.5g，86.4mmol)。使溶液在1小时内缓慢加热到室温，并搅拌，然后加热到60℃，持续6小时。将反应混合物冷却到室温，并在室温下再搅拌48小时。此后，反应混合物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)之间分配，然后用CH2Cl2(2x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，90∶10-60∶40正己烷∶EtOAc)提纯，得到哌嗪(19.2g，84％)，呈黄色的泡沫。
[1309] 步骤5：
[1310]
[1311] 0℃下，将BBr3(0.48mL，5.0mmol)加入在CH2Cl2(50mL)中的来自步骤4的甲醚(1.35g，3.4mmol)溶液中。在搅拌的条件下使混合物在4小时内缓慢地加热到室温。加入另外的BBr3(0.48mL，5.0mmol)，室温下混合物搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3溶液中。添加完成后，用CH2Cl2(3x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到酚(1.2g，91％)，呈黄色泡沫。
[1312] 在0℃下，将KH(30％在油中，0.62g，4.64mmol)加入在无水DMF(35mL)中的酚(1.20g，3.10mmol)溶液中，然后在0℃下将得到的混合物搅拌20分钟。在该混合物中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(Aldrich)(1.30g，6.20mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌15分钟，然后在室温下再搅拌16小时。此后，在混合物中缓慢加水，且用EtOAc萃取水层。用水和盐水依次清洗有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例23a(1.33g，83％)。
[1313] 步骤6：
[1314] 将1-氯乙基氯甲酸酯(490mg，3.4mmol)加入在CH2Cl2(15mL)中的苄胺(1.20g，2.3mmol)溶液中。得到的溶液加热回流2小时。此时，加入另外的1-氯乙基氯甲酸酯(200mg，1.4mmol)，溶液继续加热回流并搅拌1小时。然后真空浓缩溶液，并在残留物中加入MeOH(15mL)。将得到的溶液加热回流1小时。浓缩溶液，残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)之间分配。用CH2Cl2(3x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱，100∶0∶0-95∶5∶1 CH2Cl2∶MeOH∶7N NH3(在MeOH中)]提纯，得到实施例23(690mg)和实施例23a(30mg)。
[1315] 方案32.1
[1316]
[1317] 步骤1：
[1318]
[1319] 将3N NaOH(aq.)(53mL，159mmol)加入在EtOH中的由方案32步骤4制成的哌嗪(8.0g，19.9mmol)溶液中。将得到的溶液加热回流，并搅拌4天。此后，真空除去有机溶剂，并将水层pH值调节为8.5。然后用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥该有机层，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱100∶0-30∶70正己烷∶EtOAc)提纯，得到中间体羧酸(3.6g).
[1320] 将草酰氯(1.15g，9.1mmol)加入在无水CH2Cl2中的酸(3.46g，8.2mmol)的浆液中，再加入DMF(1滴)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到酰基氯(ca 8.2mmol)，其溶于无水CH2Cl2中。在该溶液中加入二乙胺((2M在THF中，24.6mmol)和Et3N(6.2mL，12.3mmol)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。此后，用NaHCO3(aq.)清洗溶液，有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例23b(3.70g)。
[1321]
[1322] 步骤2：
[1323] 将1-氯乙基氯甲酸酯(1.75g，12.2mmol)加入在CH2Cl2中的实施例23b(3.65g，8.2mmol)的溶液中。使得到的溶液在室温下搅拌1小时。然后浓缩溶液。使残留
物溶于MeOH中，并加热回流1小时。浓缩溶液，残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)之
间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱
100∶0∶0-90∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]，得到实施例23c(2.6g)。
[1324] 方案33
[1325]
[1326] 步骤1：
[1327] 使用方案32步骤3所述的类似方法制备肼。
[1328] 步骤2：
[1329] 使用方案32步骤4所述的类似方法制备哌嗪，除了使用本方案的步骤1的肼之外。
[1330] 步骤3：
[1331] 向来自步骤2的在DCE中的哌嗪溶液(7.64g，18.3mmol)中加入氯甲酸烯丙酯(3.3g，27mmol)和iPr2NEt(4.73g，36.6mmol)。得到的溶液加热回流16h。再加入另外的氯甲酸烯丙酯(1.70g，14mmol)和iPr2NEt(2.47g，18.4mmol)，所述溶液在回流下搅拌另外3h。然后浓缩所述溶液，粗产物经急骤色谱法纯化(SiO2：梯度洗脱，100∶0至70∶30正己烷∶EtOAc)，以提供所述的氨基甲酸烯丙酯(6.85g，91％).
[1332] 0℃下向来自上述的在CH2Cl2(15mL)中的氨基甲酸酯的一部分溶液(2.3g，5.6mmol)添加BBr3(3.5g，14mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16h。向混合物中添加饱和NaHCO3(水溶液)，室温下将所述混合物剧烈搅拌1h。之后，将氯甲酸烯丙酯(1.0g，
8.4mmol)加至该混合物并在室温下搅拌1.5h。然后将混合物在CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，用CH2Cl2(3x)萃取水层。结合有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(SiO2：梯度洗脱，100∶0至70∶30正己烷∶EtOAc)，以得到游离酚(0.45g)和碳酸烯丙酯(1.7g)。
[1333] 将在MeOH中的碳酸烯丙酯溶液(1.7g，3.5mmol)用LiOH(2M，2.6mL，5.2mmol)水溶液处理。该溶液在RT下搅拌1.5h。然后通过缓慢加入1MHCl(水溶液)，将该溶液调节至pH 6.5，用CH2Cl2萃取得到的混合物。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化(SiO2：梯度洗脱，100∶0至70∶30正己烷∶EtOAc)，以得到酚(ca 1.30g)。
[1334] 步骤4：
[1335] 将K2CO3(1.3g，9.1mmol)和(2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(在方案26步骤2中制备，2.2g，6.7mmol)加入装在耐压管中的DMF中的来自步骤3的酚(1.75g，4.5mmol)溶液中。密封试管，将混合物加热到100℃，搅拌16小时。使混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶中并浓缩。残留物在水和CH2Cl2之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-55∶45正己烷∶EtOAc)提纯，得到醚(1.42g，得率为58％)。
[1336] 将二乙胺(38g，52mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.026mmol)和三苯基磷3，3’，3”-三磺酸三钠(Aldrich)(30mg，0.052mmol)加入在1∶1MeCN/H2O混合物中的醚(1.42g，2.6mmol)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。此后，浓缩混合物，粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱，100∶0∶0-97∶2.5∶0.25CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]提纯，得到胺(1.16g，得率98％)。
[1337] 将对甲苯磺酸(0.88g，5.1mmol)加入在MeOH中的胺(1.16g，2.5mmol)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)之间分配。
水层用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱，100∶0∶0至90∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]提纯，得到哌嗪。
[1338] 方案34
[1339]
[1340] 步骤1：
[1341]
[1342] 将搅拌中的3M NaOH(60mL)加入在EtOH(40mL)中的起始的腈(10.3g，31.0mmol，1eq)溶液中。将反应物用90℃的油浴加热4小时，在此点除去油浴，并将溶液冷却到室温。
在反应物静置16小时后，用旋转蒸发将体积减小到ca.1/2。将在CH2Cl2(50mL)中的二-叔丁基碳酸酯(6.98g，32.0mmol，1.03eq)溶液加入粗水解产物中，并将反应物搅拌3小时。
反应物中加入EtOAc(150mL)，并用3N HCl将反应物酸化到pH 1-2。除去水层，再用盐水清洗有机层3次。然后用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发得到需要的Boc-保护的氨基酸(14g)，呈深褐色的泡沫，其无需进一步提纯即可用于以下的步骤中。
[1343] 步骤2：
[1344]
[1345] 使在CH2Cl2(100mL)中的苯甲酸(3g，6.65mmol，1eq)和吡啶(2.2mL)溶液冷却到0℃。逐滴加入氰尿酰氟(1.2mL)，并搅拌。1小时后，加入另外量的吡啶(2.2mL)和氰尿酰氟(1.2mL)，再将反应物搅拌2小时。然后将混合物倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中。除去有机层，且用CH2Cl2萃取水层。合并两种有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到酰基氟，呈橙色的泡沫，其无需进一步提纯即可用于以下的步骤中。
[1346] 是一半的粗酰基氟溶于CH2Cl2(20mL)中，并冷却到0℃。在溶液中加入iPr2NEt(1.7mL，9.97mmol，3eq)，然后加入盐酸甲胺(449mg，6.65mmol，2eq)。搅拌反应物
16小时，使其升温到室温，然后在CH2Cl2和饱和的NaHCO3之间分配。除去有机层，然后用CH2Cl2萃取水层。在合并两种有机萃取物后，真空除去挥发物，得到粗产物，其经硅胶色谱法(0％-100％EtOAc，在多于10柱体积的正己烷中)提纯，得到实施例25(1.02g)，为清澈的粘性油。
[1347] 步骤3：
[1348]
[1349] 将三氟乙酸(5mL)加入在CH2Cl2(20mL)中的搅拌的实施例25(1.02g，2.20mmol)的溶液中。3小时后，将反应物缓慢倒入CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液的混合物中。搅拌淬灭的反应物3小时，然后除去有机层。水层用CH2Cl2萃取2次。合并三种有机萃取物，并蒸发得到粗残留物，其经硅胶色谱法(在CH2Cl2中的0％-40％MeOH)提纯，得到实施例25a(750mg)，呈黄色的固体。
[1350] 使用上述的方法，取代步骤2的盐酸甲胺的各种胺，制备以下的哌嗪核心化合物：
[1351] 表4.2
[1352]
[1353] 方案35
[1354]
[1355] 步骤1：
[1356]
[1357] 使根据方案34，步骤1制得的Boc-保护的氨基酸(900mg，2.00mmol，1eq)和N-甲基吗啉(660μL，6.00mmol，3eq)溶于THF(10mL)中，并冷却到0℃。搅拌状态下逐滴加入氯甲酸异丁酯(337μL，2.60mmol，1.3eq)，在1.5小时内使反应缓慢加热到室温。将带真空调节器的过滤器固定在装有THF(5mL)中的乙醇胺(241μL，4.00mmol，2eq)的冷却到0℃的烧瓶中。然后滤出混合的无水反应物，倒入搅拌的乙醇胺溶液中。2小时后，反应物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。除去水层，用盐水清洗有机层，并蒸发得到粗残留物，其经硅胶色谱法(在正己烷梯度中的15％-100％EtOAc)提纯后得到实施例26，为清晰的膜(660mg)。
[1358] 步骤2：
[1359]
[1360] 用3N HCl(7mL)处理在甲醇(15mL)中的实施例26(630mg，1.27mmol，1eq)的溶液，再搅拌30分钟。加入第二数量的3N HCl(8mL)，并搅拌反应物16小时。然后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，并用CH2Cl2分层。除去有机层，并用CH2Cl2萃取水层。滤出残留在水层中的固体，溶于MeOH中，合并两种有机萃取物，并蒸发得到粗残留物，其经硅胶色谱法(在CH2Cl2中的0％-40％MeOH)提纯后得到实施例27，为清晰的膜。
[1361] 方案36
[1362]
[1363] 在0℃下，将(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M在甲苯中，28mL，28.1mmol，0.2eq)加入在THF(140mL)中的2-溴-4’甲基苯乙酮(29.9g，140.3mmol，1eq)的溶液中。用另外数量的甲苯(50mL)将任何残留的噁唑硼烷清洗至反应物中。逐滴加入搅拌中的二甲基硫化硼烷复合物(2M在THF中，42mL，84.2mmol，0.6eq)，在0℃与室温下分别搅拌得到的混合物30分钟和1.5小时。逐滴加入甲醇(28mL)，搅拌淬灭的反应30分钟，再蒸发得到浅黄色的油。将得到的溴-醇溶解于CH2Cl2(400mL)中，并用3M NaOH(300mL)处理。搅拌3小时后，除去有机层，用盐水清洗，再用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到浅黄色的油，其经短程蒸馏(130℃，～10mmHg)后得到标题化合物，呈清澈的油(17g)。
[1364] 方案37
[1365]
[1366] 步骤1
[1367]
[1368] 使哌嗪(4.0g，12mmol)和碳酸氢二叔丁酯(2.9g，13mmol)在CH2Cl2(75ml)中吸收，且使溶液在25℃搅拌(5小时)。浓缩溶液。残留物经梯度急骤色谱法(在正己烷和SiO2中的0-25％EtOAc)提纯，得到5.1g(97％)Boc保护的哌嗪。
[1369] 步骤2
[1370]
[1371] 使Boc保护的哌嗪(1g，2.3mmol)、乙酰胺(580mg)和Pd(OAc)2(52mg)在THF/H2O(3/1，40mL)中吸收。25℃下，搅拌溶液17小时。在TLC分析(4/1正己烷/EtOAc)之后，水解还没有完成。加入Pd(OAc)2(50mg)和乙酰胺(500mg)，将溶液加热到65℃(4.5h)。TCL分析之后，起始物料被消耗。冷却溶液并浓缩。残留物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(在CH2Cl2中的0-30％EtOAc)提纯，得到1g(100％)哌嗪，呈棕色的油。
[1372] 步骤3
[1373]
[1374] 使Boc保护的哌嗪(1.0g，2.2mmol)在CH2Cl2中吸收。25℃下加入TFA，并使得到的溶液在25℃搅拌12小时。蒸发溶液。残留物在2NNaOH(aq)和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用盐水清洗并干燥(MgSO4)。过滤混合物并浓缩，得到0.65g(84％)哌嗪实施例29，其为固体。
[1375] 方案38
[1376]
[1377] 步骤1
[1378]
[1379] 在0℃下，使醇(16g，41mmol)和Et3N(10.4g，104mmol)在1，2-DCE(130mL)中吸收。在0℃下，加入甲磺酰氯(4.9g，43mmol)，且在25℃下搅拌得到的溶液2小时。加入4-氨基-3-氟苯酚(5.7g，45mmol)，回流时加热得到的溶液(85℃，12h)。冷却溶液并用饱和NaHCO3(aq.)清洗。用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc层用盐水清洗，并用MgSO4干燥。过滤并浓缩后得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-20％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到17.9g(87％)THP保护的苯胺，呈稠的胶。
[1380] 步骤2
[1381]
[1382] 使THP保护的乙醇(17.9g，36mmol)和PTSA(8.5g)在MeOH(120mL)中吸收，且在25℃下搅拌溶液12小时。蒸发溶液。残留物在EtOAc和NaHCO3(aq.)之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc层用盐水进行清洗，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到黄色的油。
残留物经梯度急骤色谱法(0-40％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到7.15g(48％)醇，呈黄色的胶。
[1383] 步骤3
[1384]
[1385] 0℃时，使醇(7.15g，17.2mmol)和Et3N(4.37g)在DCM(100mL)中吸收。0℃时，在溶液中加入二溴化三苯基膦(10.18g，24mmol)，且在0℃下溶液搅拌1小时。用饱和的NaHCO3(aq.)淬灭溶液。水层用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤再浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-40％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到5.5g(81％)哌嗪，呈无色的泡沫。
[1386] 步骤4
[1387]
[1388] 使 酚 (3g，7.56mmol)、BrCH2CH2OTHP(1.98g)、K2CO3(2.61g) 和 NaI(0.23g) 在DMF(25mL)中吸收，且在100℃下搅拌得到的溶液(12小时)。该溶液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到1.8g(45％)实施例30，为泡沫。
[1389] 步骤5
[1390]
[1391] 在25℃下，使实施例30(1.8g，3.4mmol)和质子海绵(147mg)在DCM(20mL)中吸收。加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.65mL)，且在25℃下搅拌得到的溶液2小时。蒸发溶液。使残留物在MeOH中吸收，并回流(65℃)加热1小时。蒸发溶液，残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的EtOAc层并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2，SiO2)提纯，得到0.54g(45％)泡沫状的实施例31。
[1392] 方案40
[1393]
[1394] 步骤1
[1395]
[1396] 使(R)-氨基丙醇(17.5g，233mmol)、PhCHO(30g，280mmol)和MgSO4(40g)在DCM中吸收，并在25℃下搅拌19小时。过滤溶液并浓缩，得到黄色的固体。使残留物在MeOH吸收，并冷却到0℃。在0℃下，将硼氢化钠(11g，288mmol)按份加到溶液中(气体逸出)。加完之后，在25℃下搅拌溶液18小时。浓缩溶液，并用3M HCl(aq.)(气体逸出/放热)小心地淬灭残留物。酸性水层用Et2O(4X 200mL)萃取。将水层冷却到0℃，通过加入NaOH颗粒(pH＝11-12)进行碱化。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的DCM层。过滤并浓缩，得到30.4g(79％)氨基-醇，呈白色固体。
[1397] 步骤2
[1398]
[1399] 使氨基-醇(20g，121mmol)、PTSA(28g，145mmol)和DHP(20.3g，242mmol)在DCM中吸收，并在25℃下搅拌17小时。浓缩溶液，用K2CO3/水溶液(50g/200ml)清洗残留物。在25℃下，搅拌混合物0.5小时。混合物层分离，用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的DCM层。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(在DCM，SiO2中的0-10％MeOH)提纯，得到30g(定量)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1400] 步骤3
[1401]
[1402] 在100℃时，使在干净的密封试管中的THP保护的醇(18g，72mmol)和环氧化物(10g，72mmol)加热18小时。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到10.6g(38％)氨基-醇，呈黄色的油。
[1403] 步骤4
[1404]
[1405] 使氨基-醇(10.6g，27.4mmol)和Et3N(3.9g，39mmol)在DCE(100mL)中吸收，并将溶液冷却到0℃。在0℃时，在溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.3mL，30mmol)。15分钟后，加入更多的Et3N(5.5g)和4-氨基-3-氯苯酚(4.5g，31.5mmol)，然后在85℃下将得到的溶液加热3小时。用DCM稀释溶液，并用饱和NaHCO3(aq.)清洗溶液。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到13.3g(95％)苯胺，呈稠的油。
[1406] 步骤5
[1407]
[1408] 使THP保护的醇(13.3g，26mmol)在MeOH(60mL)和3N HCl(aq.)(40mL)中吸收，并在25℃下将得到的溶液搅拌3小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。加入固体Na2CO3，直到水层呈碱性(pH＝8，气体逸出)。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-35％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到9.1g(82％)醇，呈稠的油。
[1409] 步骤6
[1410]
[1411] 在0℃下，使醇(9.1g，21.3mmol)和Et3N(3g)在DCM(100mL)中吸收。0℃下，加入二溴三苯基膦(11.2g，26.6mmol)。将溶液加热到25℃并在该温度下搅拌1小时。浓缩该溶液。使残留物和Et3N(5.9mL)在CH3CN(100mL)中吸收，并将溶液在90℃下加热18小时。浓缩该溶液，且残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。水层用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-5％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到2.1g(24％)泡沫状的2，6-取代的哌嗪和2.9g(34％)2，5-取代的哌嗪。
[1412] 方案41
[1413]
[1414] 步骤1
[1415]
[1416] 使2，5-二取代的哌嗪(2.9g，7.07mmol)在DMF(20mL)中吸收并冷却到0℃。在0℃时加入氢化钾(1.4g 30％(重量)分散在油中)。在0℃下搅拌溶液15分钟。0℃下，加入溴化物(2.2g，10.6mmol)。将溶液加热到25℃，并在该温度下搅拌2小时。用水(气体逸出)淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。
过滤并浓缩，得到黄的的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到3.35g(88％)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1417] 步骤2
[1418]
[1419] 使THP保护的醇(3.35g，6.22mmol)、质子海绵(400mg)和1-氯乙基-氯甲酸酯(1.56g，10.9mmol)在DCE(50mL)中吸收，并在90℃下加热2小时。在25℃下再搅拌溶液18小时。蒸发溶液，且使残留物在MeOH中吸收，并在85℃下加热1小时。加入4M HCl(3mL)水溶液，并使溶液在85℃下加热2小时。浓缩该溶液。残留物在饱和NaHCO3(aq.)和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到660mg(29％)实施例32，呈黄色的泡沫。
[1420] 方案42
[1421]
[1422] 步骤1
[1423]
[1424] 根据方案41的步骤1列出的方法，使用2，6-取代的哌嗪(步骤6，方案40-2.04g，4.98mmol)生成1.92g(72％)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1425] 步骤2
[1426]
[1427] 根据方案41的步骤2列出的方法，使用THP醇(1.9g，3.5mmol)生成0.68g(53％)泡沫状的实施例33。
[1428] 方案43
[1429]
[1430] 使用步骤3(方案43)中的(R)-2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷，通过方案40所述的类似方法制备2，6-和2，5-取代的哌嗪。
[1431] 方案44
[1432]
[1433] 步骤1
[1434]
[1435] 使 酚 (3.3g，7.8mmol)、BrCH2CH2OTHP(2.5g)、K2CO3(2.7g) 和 NaI(230mg) 在DMF(20mL)中吸收并加热到100℃，持续30小时。混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到2.76g(64％)泡沫状的THP保护的醇。
[1436] 步骤2
[1437]
[1438] 使THP保护的醇(2.76g，4.99mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(1.25g)、和质子海绵(300mg)在DCE(40mL)中吸收，并在90℃下加热2小时。浓缩该溶液，残留物在MeOH中吸收。使该溶液在85℃下加热1小时。浓缩该溶液。残留物在DCM和饱和的NaHCO3(aq.)溶液之间分配。用DCM萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到1.47g(77％)实施例34，呈黄色的泡沫。
[1439] 方案45
[1440]
[1441] 步骤1
[1442]
[1443] 使 酚 (2.15g，5.04mmol)、BrCH2CH2OTHP(1.37g，6.55mmol)、K2CO3(1.74g，12.6mmol)和NaI(151mg)在DMF(10mL)中吸收，并加热到100℃，持续18小时。加入更多的溴化物(0.5mL)，溶液在100℃下再加热24小时。混合物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到棕色的油。
残留物经梯度急骤色谱法(0-10％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到2.05g(73％)THP保护的醇，其为泡沫。
[1444] 步骤2
[1445]
[1446] 使THP保护的醇(2.05g，3.69mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(0.84g，5.9mmol)和质子海绵(160mg)在DCE(20mL)中吸收，并在80℃下加热2小时。浓缩该溶液，使残留物在MeOH中吸收。残留物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用DCM萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到0.85g(61％)实施例35，呈黄色的泡沫。
[1447] 方案46
[1448]
[1449] 步骤1
[1450]
[1451] 使氨基-醇(15g，37.2mmol)和Et3N(9.4g)在DCE(100mL)中吸收，并将溶液冷却到0℃。在0℃下，将甲磺酰氯(5.2g)逐滴加入溶液中。在0℃下该溶液搅拌半小时。加入4-氨基苯酚(4.7g)，使得到的溶液在90℃下加热1小时。该溶液用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液清洗。水层用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到18g(98％)苯胺，为稠的油。
[1452] 步骤2
[1453]
[1454] 使THP保护的醇(18g，36.4mmol)在MeOH(60mL)和3N HCl(aq.)(40mL)中吸收，并将得到的溶液在25℃下搅拌18小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。加入固体Na2CO3，直到水层呈碱性(pH＝8，气体逸出)。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/DCM，SiO2)提纯，得到5.15g(35％)醇，为稠的油。
[1455] 步骤3
[1456]
[1457] 在0℃下，使醇(5.15g，12.6mmol)和Et3N(3.2g)在DCM(100mL)中吸收。在0℃下加入二溴三苯基膦(7.0g)。将溶液加热到25℃，并在该温度下搅拌2小时。浓缩该溶液。使残留物和Et3N(1.9g)在CH3CN(100mL)中吸收，并将溶液在90℃下加热3小时。浓缩该溶液，残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到1.56g(32％)2，6-取代的哌嗪和2.46g(50％)2，5-取代的哌嗪，均为泡沫。
[1458] 方案47
[1459]
[1460] 步骤1
[1461]
[1462] 使2，5-二取代的哌嗪(2.46g，6.3mmol)在DMF(20mL)中吸收并冷却到0℃。在0℃下加入氢化钾(1.7g，30％重量，分散在油中)。使溶液在0℃下搅拌15分钟。在0℃下加入溴化物(2.6g)。使溶液加热到25℃，并在该温度下搅拌2小时。用水(气体逸出)淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到
2.68g(82％)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1463] 步骤2
[1464]
[1465] 使THP保护的醇(2.68g，5.15mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(1.3g)和质子海绵(330mg)在DCE(20mL)中吸收，并在90℃下加热2小时。浓缩该溶液，使残留物在MeOH中吸收，并加入在二噁烷中的3mL 4M HCl。使溶液在85℃下加热1小时。浓缩该溶液。残留物在DCM和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。用DCM萃取水层。用盐水清洗合并的有机层并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到1.25g(70％)实施例36，为黄色的泡沫。
[1466] 方案48
[1467]
[1468] 步骤1
[1469]
[1470] 使2，6-二取代的哌嗪(1.6g，4.08mmol)在DMF(15mL)中吸收，并冷却到0℃。在0℃下加入氢化钾(1.1g，30％重量，分散在油中)。在0℃下搅拌溶液15分钟。在0℃下加入溴化物(1.7g)。将溶液加热到25℃并在该温度下搅拌2小时。用水(气体逸出)淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的EtOAc层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到1.26g(59％)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1471] 步骤2
[1472]
[1473] 使THP保护的醇(1.26g，2.4mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(0.6g)和质子海绵(155mg)在DCE(10mL)中吸收，并在90℃下加热2小时。浓缩该溶液，使残留物在MeOH中吸收，并加入在二噁烷中的1.5mL 4M HCl。使溶液在85℃下加热1小时。浓缩该溶液。残留物在DCM和水之间分配。用DCM萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。
过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到
0.42g(51％)实施例37，呈黄色的泡沫。
[1474] 方案49
[1475]
[1476] 步骤1
[1477]
[1478] (S)-苯胺醇(Alininol)(17.5g，233mmol)、PhCHO(26g)和MgSO4(70g)在DCM中吸收并在25℃下搅拌19小时。滤出溶液并浓缩，得到黄色的固体。使残留物在MeOH中吸收，并冷却到0℃。0℃下，向溶液(气体逸出)中按份加入硼氢化钠(11g，288mmol)。加完后，使溶液在25℃下搅拌18小时。浓缩该溶液，并用3M HCl(aq.)(气体逸出/放热)小心地淬灭残留物。用Et2O(4X 200mL)萃取酸性水层。使水层冷却到0℃，并加入NaOH颗粒(pH＝11-12)，以使其变成碱性。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的DCM层。过滤并浓缩，得到23.2g(60％)氨基-醇，呈白色固体。
[1479] 步骤2
[1480]
[1481] 使氨基-醇(23.2g，141mmol)、PTSA(32g)和DHP(14.2g)在DCM中吸收，并在25℃搅拌17小时。浓缩该溶液，并用K2CO3/水溶液(50g/200ml)清洗残留物。在25℃下搅拌混合物半小时。溶液分层，再用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的DCM层。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(在DCM和SiO2中的0-10％MeOH)提纯，得到23g(66％.)THP保护的醇，呈黄色的油。
[1482] 步骤3
[1483]
[1484] 在100℃下，使THP保护的醇(15g，64.7mmol)和环氧化物(10g，64.7mmol)在干净且密封的试管中加热18小时。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到15.1g(58％)氨基-醇，呈黄色的油。
[1485] 步骤4
[1486]
[1487] 使醇(11.2g，27.9mmol)和Et3N(4.2g)在DCM中吸收并冷却到0℃。在0℃下，在溶液中加入甲磺酰氯(3.4g)。在0℃下搅拌30分钟后，用DCM稀释反应物并用饱和的NaHCO3(aq.)清洗。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的DCM层。过滤并浓缩，得到黄色的油。使残留物和4-氨基-3-氯-苯酚(4g)在DCE中吸收，并在85℃下加热3小时。用饱和的NaHCO3(aq.)清洗反应物。水层用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SIO2)提纯，得到
11.48g(78％)泡沫状的苯胺。
[1488] 步骤5
[1489]
[1490] 使THP保护的醇(11.48g，21.6mmol)在3M HCl(aq.)(35mL)和MeOH(70mL)中吸收。在25℃下搅拌该溶液2小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。按份加入固体Na2CO3(6g)，直到水的pH＝8-9。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(15-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到8.15g(85％)泡沫状的醇。
[1491] 步骤6
[1492]
[1493] 在0℃下，使醇(8.15g，18.4mmol)和Et3N(4.64g)在DCE(150mL)中吸收。在0℃下，在溶液中按份加入二溴三苯基膦(10.8g)。加完后，在25℃下搅拌反应物2小时。然后将溶液在90℃下加热2小时。用DCM稀释溶液，并用饱和的NaHCO3(aq.)清洗。水层用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到4.5g(57％)泡沫状的哌嗪。
[1494] 步骤7
[1495]
[1496] 使 酚 (4.5g，10.6mmol)、BrCH2CH2OTHP(2.7g)、K2CO3(3.6g) 和 NaI(320mg) 在DMF(15mL)中吸收，并在100C下加热48小时。混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水清洗并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-30％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到3.96g(67％)THP保护的醇，呈泡沫状。
[1497] 步骤8
[1498]
[1499] 在25℃下，使THP保护的醇(3.0g，5.4mmol)和质子海绵(240mg)在DCE中吸收。加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.41g)，并在25℃下将溶液搅拌3小时。浓缩该溶液，使残留物在MeOH(85℃)中加热1小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到1.59g(77％)实施例38，呈黄色的泡沫。
[1500] 方案50
[1501]
[1502] 步骤1
[1503]
[1504] 在0℃下，使溴-苯乙酮(15g，69mmol)在THF(75mL)中吸收。0℃下，在溶液中加入(R)-CBS(在甲苯中的14mL 1.0M溶液)。0℃下，在溶液中逐滴加入硼烷-二甲硫(在THF中的21mL 2.0M溶液)。使溶液升温到25℃，并在该温度下搅拌12小时。小心地加入MeOH(15mL，气体逸出)以淬灭溶液。浓缩该溶液。残留物在CH2Cl2和1N NaOH(aq.)之间分配。用CH2Cl2萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过用正己烷/EtOAc(4/1，
1L)漂洗的一SiO2塞过滤残留物。浓缩该溶液得到13.8g(91％)醇，呈黄色的油。
[1505] 步骤2
[1506]
[1507] 使溴-醇(13.8g，63mmol)在3NaOH(aq.)和CH2Cl2(1/1，360mL)中分配。在25℃下搅拌溶液4小时。溶液分层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。这样得到8.7g(定量)环氧化物，呈黄色的油。
[1508] 步骤3
[1509]
[1510] 在100℃下，使环氧化物(10.5g，65mmol)和胺(15.3g，65mmol)在干净且密封的试管中加热23小时。残留物经梯度急骤色谱法(0-35％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到23.7g(98％)氨基-醇，呈黄色的油。
[1511] 步骤4
[1512]
[1513] 使醇(23.7g，63.5mmol)和Et3N(22mL，159mmol)在DCE(200mL)中吸收，并冷却到0℃。0℃下，在溶液中逐滴加入甲磺酰氯(5.2mL，66.6mmol)。加完后，在25℃下搅拌溶液3小时。加入4-氨基-3-氯-苯酚(10g，70mmol)，并将得到的溶液在回流(90℃)下搅拌18小时。用CH2Cl2稀释溶液，并用饱和的NaHCO3(aq.)清洗。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到29.3g(92％)胺，呈黄色的油。
[1514] 步骤5
[1515]
[1516] 使胺(27.5g，55.1mmol)在3M HCl(aq.)(90mL)和MeOH(150mL)中吸收，并在25℃下搅拌溶液3.5小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。在混合物中按份加入固体Na2CO3(16g)，直到水层的pH＝8(气体逸出)。溶液分层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-40％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到16g(70％)氨基-醇，呈稠的胶。
[1517] 步骤6
[1518]
[1519] 使氨基-醇(16.7g，40mmol)和Et3N(14mL，100mmol)在CH2Cl2(200mL)中吸收并冷却到0℃。0℃(轻微的放热)下，在溶液中分部分地加入二溴三苯基膦(22g，52mmol)。加完后，在25℃下搅拌溶液3小时。用CH2Cl2稀释溶液，并用饱和NaHCO3(aq.)清洗。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-35％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到14.9g(93％)哌嗪，呈黄色的泡沫。
[1520] 步骤7
[1521]
[1522] 使酚(3g，7.6mmol)、BrCH2CH2OTHP(1.4mL，9.45mmol)、K2CO3(2.6g，18.9mmol) 和NaI(230mg)在DMF(10mL)中吸收并在100℃下加热17小时。该溶液在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用盐水清洗并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-40％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到3.18g(80％)THP保护的醇，呈稠的胶。
[1523] 步骤8
[1524]
[1525] 25℃下，使THP保护的醇(3.2g，6.1mmol)和质子海绵(260mg)在CH2Cl2中吸收。加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.1mL，9.7mmol)，并在25℃下搅拌溶液1.5小时。浓缩该溶液。
残留物在MeOH中吸收，并在75℃下加热1.5小时。浓缩该溶液。残留物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2，SiO2)提纯，得到1.32g(62％)实施例39，呈白色的泡沫。
[1526] 方案51
[1527]
[1528] 步骤1
[1529]
[1530] 在110℃下，使N-苄基甘氨酸乙酯(6.2g，32mmol)和(R)-2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷(5.0g，32mmol)在干净的密封试管中加热19小时。残留物经梯度急骤色谱法(0-15％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到3.9g(35％)醇，呈黄色的油。
[1531] 步骤2
[1532]
[1533] 使醇(3.4g，9.8mmol)和Et3N(3.4mL，24.5mmol)在DCE(100mL)中吸收并冷却到0℃。在0℃下，将甲磺酰氯(0.8mL，10mmol)逐滴加入溶液中。加完后，在25℃下将溶液搅拌15分钟。加入4-氨基-3-氯-苯酚(1.5g，11mmol)，且将得到的溶液在回流时(90℃)搅拌18小时。用DCM稀释该溶液，并用饱和的NaHCO3(aq.)清洗。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-20％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到3.9g(84％)胺，呈黄色的油。
[1534] 步骤3
[1535]
[1536] 使胺(2.86g，6mmol)在1M HCl(aq.)/二噁烷(1/1，60mL)中吸收，并在100℃下将得到的溶液加热19小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。加入固体NaHCO3以保证HCl水溶液被完全淬灭。在25℃下搅拌混合物1小时。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-35％EtOAc/DCM，SiO2)提纯，得到2.15g(83％)泡沫状的酮-哌嗪。
[1537] 步骤4
[1538]
[1539] 使酚(2.73g，6.4mmol)、K2CO3(2.64g)和BrCH2CH2OTHP(2.68g)在丙酮(20mL)中吸收，并在70℃下加热18小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/DCM，SiO2)提纯，得到2.9g(82％)THP保护的醇，呈黄色的泡沫。
[1540] 步骤5
[1541]
[1542] 使THP保护的醇(2.9g，5.2mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(1.3g)和i-Pr2NEt(1.35g)在DCE(10mL)中吸收，并在90℃下加热7小时。浓缩该溶液，并使残留物在MeOH中吸收，再加入在二噁烷中的2mL 4M HCl。在85℃下使溶液加热1小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩后得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-10％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到1.0g(50％)实施例40，呈黄色的泡沫。
[1543] 方案52
[1544]
[1545] 步骤1
[1546]
[1547] 使醇(3.9g，11mmol)和Et3N(3.9mL，28mmol)在DCE(80mL)中吸收并冷却到0℃。0℃下逐滴将甲磺酰氯(0.92mL，12mmol)加入到溶液中。加完后，在0℃下搅拌溶液20分钟。加入4-氨基-苯酚(1.35g，12mmol)，并将得到的溶液在回流(85℃)下搅拌18小时。
用DCM稀释溶液，再用饱和的NaHCO3(aq.)进行清洗。用DCM萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-25％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到
4.15g(84％)胺，呈黄色的油。
[1548] 步骤2
[1549]
[1550] 使胺(4.0g，9.1mmol)在1M HCl(aq.)/二噁烷(1/1，80mL)中吸收，并在100℃下将得到的溶液加热19小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。加入固体NaHCO3以保证HCl水溶液被完全淬灭。
[1551] 在25℃下搅拌混合物1小时。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-50％EtOAc/DCM，SiO2)提纯，得到2.96g(82％)泡沫状的酮-哌嗪。
[1552] 步骤3
[1553]
[1554] 使酚(2.84g，7.2mmol)、K2CO3(3.0g，21mmol)和BrCH2CH2OTHP(3.0g，14mmol)在丙酮(80mL)中吸收，并在70℃下加热18小时。加入碘化钠(500mg)和更多的溴化物(0.5mL)，并在70℃下将得到的混合物加热18小时。通过C盐过滤溶液并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-35％EtOAc/DCM，SiO2)提纯，得到2.65g(71％)THP保护的醇，呈黄色的泡沫。
[1555] 步骤4
[1556]
[1557] 使THP保护的醇(2.65g，5.1mmol)、1-氯乙基氯甲酸酯(0.9mL，8mmol)和质子海绵(220mg)在DCE(10mL)中吸收，并在90℃下加热3小时。加入另外的1-氯乙基氯甲酸酯(0.35mL)和iPr2EtN(2.6mL)，然后在90℃下将溶液加热3小时。浓缩该溶液，并将残留物在MeOH中吸收。在85℃下将溶液加热1小时。加入4M HCl/二噁烷(5mL)的溶液，并在25℃下搅拌溶液2.5小时。浓缩该溶液，残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)之间分配。加入固体NaHCO3以保证HCl水溶液被完全淬灭。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-15％MeOH/DCM，SiO2)提纯，得到1.49g(84％)实施例41，呈黄色的泡沫。
[1558] 方案52.1
[1559]
[1560] 步骤1将3N NaOH(5mL)加入在EtOH(3mL)中的实施例2c(0.75g，2.1mmol)中。反应物加热到90℃并搅拌24小时。真空除去EtOH。向水溶液中加入CH2Cl2(4mL)和碳酸氢二叔丁酯(0.57g，2.6mmol)。室温下搅拌18小时。用1N HCl使反应混合物酸化到pH～2。用DCM萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法(0-3％MeOH/EtOAc，在30分钟内)提纯，得到为主产物的实施例41a(0.47g)。
[1561] 步骤20℃下，将草酰氯(0.125mL，1.4mmol)加入在DCM(3mL)中的实施例41a(0.34g，0.72mmol)中。反应物搅拌2小时。加入其他当量(0.062mL)的草酰氯和一滴DMF。继续搅拌1小时并加入过量的氢氧化铵。搅拌30分钟。用EtOAc萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-10％MeOH/EtOAc在35分钟内)提纯，得到实施例41b(0.26g)。
[1562] 步骤3将2N HCl/醚(5mL)加入在DCM(2mL)中的实施例41b(0.28g，0.6mmol)中。搅拌18小时并真空浓缩，得到实施例41c(0.24g)。
[1563] 方案52.2
[1564]
[1565] 步骤1将2-溴乙腈(0.49mL，7.1mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)加入在丙酮(24mL)中的方案25的步骤3中形成的中间体(2.9g，7.1mmol)中。加热到50℃并搅拌20小时。冷却到室温并加入水。用EtOAc萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/hex在30分钟内)提纯，得到实施例41d(2.2g，4.9mmol)。
[1566] 步骤2将50％NaOH(5mL)和苄基三乙基氯化铵(0.01g，0.04mmol)加入在THF(2mL)中的实施例41d(0.98g，2.2mmol)中。反应物加热到45℃并搅拌18小时。冷却到室温，并用6N HCl中和。用EtOAc萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到实施例41e(0.60g)。
[1567] 步骤3将草酰氯(0.28mL，3.2mmol)和一滴DMF加入在DCM(5mL)中的实施例41e(0.6g，1.3mmol)中。搅拌2小时，并使其升温到室温。加入NH4OH(2mL)，搅拌15分钟。
加水，并用EtOAc萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-5％MeOH/EtOAc在25分钟内)提纯，得到实施例41f(0.49g)。
[1568] 步骤4将质子海绵(0.04g，0.2mmol)加入在DCM(3mL)中的实施例41f(0.48g，1.0mmol)中，然后加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.19mL，1.8mmol)。室温下反应物搅拌2小时，然后真空浓缩。使残留物在MeOH(3mL)中吸收，并加热回流。反应物在回流下搅拌1小时，然后真空浓缩。使残留物在DCM中吸收，再用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM在30分钟内)提纯，得到实施例41g(0.17g)。
[1569] 方案52.3
[1570]
[1571] 使用方案25的步骤5的条件从实施例41d制备实施例41h。
[1572] 方案53
[1573]
[1574] 步骤1将碳酸钾(0.09g，0.68mmol)和在方案8中形成的甲磺酸酯(0.12g，0.33mmol)加入在乙腈(1mL)中的实施例2(0.10g，0.27mmol)中。将反应加热到80℃并搅拌18小时。然后将反应物冷却到室温，再加水。用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/Hex在15分钟内)提纯，得到叔丁基二甲基硅烷基保护的醇(0.14g，0.23mmol)。
[1575] 步骤2将四丁基氟化铵(1.0M在THF中，0.25mL，0.25mmol)加入在THF(1mL)中的步骤1中制备的叔丁基二甲基硅烷基保护的醇(0.14g，0.23mmol)中。室温下搅拌反应18小时。反应物中加水，再用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/Hex在20分钟内)提纯，得到实施例42(0.10g，0.20mmol)。
[1576] 采用方案53的实施例42的类似方法制备表5中的化合物
[1577] 表5
[1578]
[1579]
[1580]
[1581] 方案54
[1582]
[1583] 将碳酸钾(0.12g，0.86mmol)和在方案6的步骤2制备的甲磺酸酯(0.21g，0.93mmol)加入在乙腈(2mL)中的实施例2(0.21g，0.57mmol)中。将反应物加热到90℃，并搅拌19小时。反应物冷却到室温，再加水。用EtOAc萃取混合物。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-70％EtOAc/Hex
1
在30分钟内)提纯，得到实施例58(0.24g，0.49mmol)，经 H NMR测定，其为非对映异构体的8∶1混合物。
[1584] 使用方案54的实施例58中的类似方法制备表6中的目标化合物。
[1585] 表6
[1586]
[1587]
[1588]
[1589]
[1590]
[1591] 方案55
[1592]
[1593] 将来自方案9的醛(0.05g，0.3mmol)和Na(OAc)3BH(0.09g，0.4mmol)加入在DCE(1.1mL)中的实施例2(0.1g，0.3mmol)中。室温下搅拌反应物18小时。加入DCM，再用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗混合物。残留物经硅胶色谱法(0-90％EtOAc/Hex在30分钟内)提纯，得到实施例81(0.96g，0.19mmol)。
[1594] 采用方案55中的实施例81的类似方法制备表7中的目标化合物。
[1595] 表7
[1596]
[1597]
[1598]
[1599]
[1600]
[1601] 方案56
[1602]
[1603] 将4-氰基苯乙烯氧化物(0.035g，0.24mmol)加入实施例2(0.08g，0.22mmol)中。混合物加热到100℃并搅拌20小时。冷却到室温，并直接用硅胶色谱法(40-100％EtOAc/Hex在25分钟内)提纯混合物，得到实施例109(0.06g，0.13mmol)。
[1604] 采用方案56的实施例109的类似方法制备表8中的目标化合物。
[1605] 表8
[1606]
[1607]
[1608]
[1609]
[1610]
[1611] 方案57
[1612]
[1613] 将环氧化氟(在方案5中制备)加入装在耐压管中的哌嗪实施例2(0.12g，0.33mmol)中，盖好耐压管，并加热到100℃。加热15小时。冷却到室温，并直接用硅胶色谱法(0-100％EtOAc/Hex在30分钟内)提纯，得到实施例132(0.99mg，0.2mmol)和实施例
133(0.30g，0.06mmol)。
[1614] 方案58
[1615]
[1616] 采用方案57的实施例132和实施例133的相同的方法制备实施例134和实施例135，除了使用实施例31的哌嗪代替实施例2的哌嗪。
[1617] 方案59
[1618]
[1619] 将甲磺酸酯(在方案22制备)和K2CO3(0.034g，0.24mmol)加入在乙醇(1mL)中的实施例2(0.03g，0.08mmol)中。加热到75℃并搅拌18小时。加入另外的甲磺酸酯(0.01g，0.04mmol)并继续在75℃下加热24小时。将反应冷却到室温，并真空浓缩。加水并用EtOAc萃取。合并有机层。再用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经制备板色谱法提纯(2000μSiO2，50％EtOAc/Hex)得到亚酰胺实施例136(0.028g)和实施例137(0.005g)。
[1620] 方案60
[1621]
[1622] 将酸(在WO03077847中描述制备)(0.25g，0.41mmol)、HOBt(0.07g，0.54mmol)、TEA(0.11mL)和EDCI(0.10g，0.54mmol)加入在乙腈(1mL)中的实施例2的哌嗪(0.10g，0.27mmol)中。将反应物加热到80℃。搅拌18小时并冷却到室温。加入EtOAc并用1N NaOH、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/Hex在25分钟内)提纯，得到实施例138的酰胺(0.11g，0.18mmol)。
[1623] 方案61
[1624]
[1625] 使用方案57的实施例132和实施例133的相同的方法制备实施例139和实施例140，除了使用方案4的环氧化物之外。
[1626] 方案62
[1627]
[1628] 使用方案61的条件制备实施例141和实施例142，除了用实施例6的哌嗪代替实施例2。
[1629] 方案63
[1630]
[1631] 使用方案37的步骤2所述的方法将实施例109转化成实施例143。
[1632] 方案64
[1633]
[1634] 将N，N-二异丙胺(0.27mL)加入在THF(2mL)中的实施例2(0.25g，0.68mmol)中，然后加入2-溴-4’-氰基苯乙酮(0.17g，0.75mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。使反应混合物在EtOAc中吸收，并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/Hex在10分钟内)提纯，得到实施例144(0.31g，0.61mmol)。
[1635] 方案65
[1636]
[1637] 步骤1将吡啶(3.1mL)和羟胺盐酸盐(2.1g，30mmol)加入在乙醇(20mL)中的4-甲酰基苄腈(2.0g，15mmol)中。加热反应物以回流，并搅拌18小时。真空浓缩反应物。
使混合物在二氯甲烷中吸收，再用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到肟(1.0g，6.6mmol)。
[1638] 步骤2将N-氯代丁二酰亚胺(0.9g，6.6mmol)加入在室温下的在DMF中的肟(1.0g，6.6mmol)中。在室温下搅拌20小时。加水并用醚萃取。合并有机层并用水和盐水清洗。干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到4-氰基-N-羟基苯氨甲酰氯(4-cyano-N-hydroxybenzimidoylchloride)(1.0g，5.8mmol)。
[1639] 步骤3将N，N-二异丙胺(0.2mL)和步骤2制备的4-氰基-N-羟基苯氨甲酰氯(0.15g，0.82mmol)加入在二氯甲烷(1.7mL)中的实施例2的哌嗪(0.20g，0.56mmol)中。
室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。经硅胶色谱法提纯(0-75％EtOAc/hex在30分钟内)得到实施例
145(0.085g，0.16mmol)。
[1640] 方案66
[1641]
[1642] 将羟胺盐酸盐(0.07g，1.1mmol)和吡啶(0.1mL)加入在乙醇(0.6mL)中的实施例144(0.27g，0.53mmol)中。加热反应物以回流，并搅拌18小时。真空浓缩。使残留物在EtOAc中吸收并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-100％EtOAc/hex在30分钟内)提纯，得到作为主产物的实施例146以及作为副产物的实施例147(0.010g)和实施例148(0.011g)。
[1643] 方案67
[1644]
[1645] 将4-甲基戊酸(0.047g，0.41mmol)、HOBt(0.02mg，0.14mmol)和EDCI(0.10g，0.54mmol)加到在二氯乙烷(1mL)中的实施例2(0.10g，0.27mmol)中。室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-40％EtOAc/hex在25分钟内)提纯，得到实施例149(0.033g，
0.07mmol)。
[1646] 方案67.1
[1647]
[1648] 使用方案67的实施例149的相同的方法制备实施例150，除了使用环丙基乙酸代替4-甲基戊酸之外。
[1649] 方案68
[1650]
[1651] 步骤10℃下，将碳酸钾(0.15g，1.1mmol)、碘化钠(0.02g，0.14mmol)和氯丙酮(0.05mL)加入在乙腈(2mL)中的实施例2(0.20g，0.54mmol)中。搅拌2小时并加水。用EtOAc萃取。再用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-5％MeOH/EtOAc在25分钟内)提纯，得到实施例151(0.23g，0.54mmol)。
[1652] 步骤2将环丙基溴化镁(在THF中的0.5M溶液，1.9mL，0.9mmol)加入在室温下的THF(1mL)中的实施例2(0.20g，0.47mmol)中。室温下搅拌18小时。加入饱和的Rochelle’s盐溶液，再用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-100％EtOAc/hex在30分钟内)提纯，得到实施例152(0.09g，0.19mmol)，为非对映异构体的1∶1的混合物。
[1653] 方案69
[1654]
[1655] 将三乙胺(0.095mL，0.68mmol)和环丙烷羧酸(2当量)加入在二氯甲烷(2mL)中的实施例2(0.10g，0.27mmol)中。室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷，并用饱和的NaHCO3、水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，得到实施例153(0.13g)。
[1656] 方案69.1
[1657]
[1658] 使用方案69中的实施例153的相同的条件制备实施例154，除了仅仅使用1当量的环丙基磺酰氯代替2当量。
[1659] 方案69.2
[1660]
[1661] 将TEA(0.056，0.4mmol)和环丙基磺酰氯(0.027mL，0.27mmol)加入在DCM(1mL)中的实施例2(0.10g，0.27mmol)中。在室温下搅拌反应物18小时。用DCM稀释反应物并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-50％EtOAc/Hex，在25分钟内)提纯，得到实施例155(0.10g)。
[1662] 方案70
[1663]
[1664] 将表2的甲磺酸酯-条目6(88mg，0.36mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)加入装在耐压管中的在EtOH(1mL)中的实施例2(110mg，0.30mmol)的溶液中。密封耐压管，并将混合物加热到75℃，搅拌2小时。此后，真空浓缩混合物，残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例156(110mg，71％)，呈白色的泡沫。
[1665] 表9：使用上述实施例156所述的类似的方法制备以下的实施例。
[1666]
[1667]
[1668]
[1669]
[1670]
[1671]
[1672]
[1673]
[1674]
[1675]
[1676]
[1677]
[1678]
[1679]
[1680] 方案71
[1681]
[1682] 将来自方案10的甲磺酸酯(124mg，0.36mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)加入装在耐压管中的在EtOH(1mL)中的实施例2(110mg，0.30mmol)的溶液中。密封耐压管并将混合物加热到75℃，搅拌24小时。此后，真空浓缩混合物，残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例201(126mg，68％)，呈白色的泡沫。
[1683] 表10：使用上述实施例201中所述的类似方法制备以下的表10中的实施例。
[1684]
[1685] 方案72
[1686]
[1687] 将对甲苯磺酸一水合物(45mg，0.23mmol)加入在甲醇(1mL)中的实施例201(116mg，0.19mmol)的溶液中。得到的溶液在室温下搅拌过夜。再加入对甲苯磺酸一水合物(36mg，0.19mmol)，室温下搅拌溶液3小时。然后浓缩溶液，且残留物在1M NaOH(aq.)和EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例204(97mg，
97％)，呈白色的泡沫。
[1688] 表11：使用上述实施例204描述的相似的方法制备以下的实施例。
[1689]
[1690]
[1691] 方案73
[1692]
[1693] 将来自方案10的甲磺酸酯(105mg，0.30mmol)和Na2CO3(67mg，0.63mmol)加入装在耐压管中的在EtOH(1mL)中的实施例9(100mg，0.25mmol)的溶液中。密封耐压管，将混合物加热到80℃，搅拌24小时。此后，浓缩混合物，残留物在EtOAc和水中分配。分离有机层，用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残留物溶于甲醇(1mL)中并加入对甲苯磺酸一水合物(107mg，0.56mmol)。室温下将溶液搅拌过夜。然后真空浓缩溶液，残留物在1M NaOH(aq.)和CH2Cl2中分配。分离有机层，先后用水和盐水清洗，再用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例207(140mg，70％)，呈灰白色的泡沫。
[1694] 表12：使用上述的实施例207所述的类似的方法制备以下的实施例。
[1695]
[1696]
[1697]
[1698]
[1699]
[1700]
[1701]
[1702] 方案74
[1703]
[1704] 将来自方案12的甲磺酸酯(87mg，0.25mmol)和Na2CO3(100mg)加入装在耐压管中的在EtOH(5mL)中的实施例22(75mg，0.20mmol)的溶液中。密封耐压管，将
混合物加热到80℃，搅拌过夜。然后浓缩混合物，残留物在CH2Cl2和水中分配。分
离有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱，
100∶0∶0-93∶7∶1CH2Cl2∶MeOH∶7N NH3(在MeOH中)]提纯，得到中间体。
[1705] 使该中间体溶于CH2Cl2中，并加入TFA 1mL。室温下搅拌得到的溶液3小时。浓缩溶液，残留物在CH2Cl2和NaHCO3(aq.)中分配。分离有机层，再用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经制备性的TLC(SiO2：95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH)提纯，得到实施例236(30mg)。
[1706] 表13：使用实施例236所述的类似方法制备以下的实施例。
[1707]
[1708] 方案75
[1709]
[1710] 将K2CO3(104mg，0.75mmol)加入装在耐压管中的在乙腈(0.5mL)中的实施例2(110mg，0.30mmol)和来自方案19的甲磺酸酯(179mg，0.45mmol)的溶液中。密封耐压管，再加热到100℃，持续2.5天。反应混合物在EtOAc和水中分配，水层用EtOAc(3x)萃取。
用盐水清洗合并的有机层，用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0至60∶40正己烷∶EtOAc)提纯，得到硅醚中间体(67mg)，呈浅黄色的油。
[1711] 将TBAF(1M在THF中，0.11mL)溶液加入在THF(0.5mL)中的硅醚(67mg，0.1mmol)的溶液中。使得到的红色溶液在室温下搅拌过夜。此后，反应混合物在EtOAc和水中分配。用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层用水和盐水清洗，再用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。
粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-0∶100正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例238(42mg，27％的得率)(非对映异构体ca.6∶1的混合物)，呈浅黄色的油。
[1712] 表14：使用实施例238中描述的类似方法制备以下的实施例。
[1713]
[1714] 方案76
[1715]
[1716] 在0℃下，将Et3N(29mg，0.29mmol)加入在CH2Cl2(2mL)中的来自方案17的醇(41mg，0.29mmol)溶液中，然后加入甲磺酰氯(33mg，0.29mmol)。0℃下将得到的溶液搅拌20分钟。在该溶液中加入实施例31(85mg，0.24mmol)，然后加入Et3N(29mg，0.29mmol)。
使得到的溶液缓慢加热到室温，并搅拌过夜。然后浓缩溶液，粗产物经急骤色谱法
(1∶1EtOAc∶正己烷)提纯，得到实施例243(9mg，8％的得率)。
[1717] 方案77
[1718]
[1719] 将装在密封的耐压管中的在MeCN(2mL)中的实施例31(148mg，0.42mmol)、来自方案13的甲磺酸酯(120mg，0.55mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)的溶液加热到80℃，并搅拌16小时。此后，将混合物冷却到室温，再转移到圆底烧瓶中，并真空浓缩。残留物在EtOAc和盐水中分配。然后分离有机层，用Na2SO4干燥，再过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：
梯度洗脱，100∶0-30∶70正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例244(22mg，11％的得率)。
[1720] 表15：使用上述的实施例244描述的类似方法制备以下的实施例。
[1721]
[1722]
[1723] 方案78
[1724]
[1725] 将实施例2(400mg，1.09mmol)和Na2CO3(127mg，1.20mmol)加入装在耐压管中的在EtOH(5mL)中的来自方案15的甲磺酸酯(397mg，1.20mmol)溶液中。密封耐压管，并加热到90℃，搅拌16小时。此后，将混合物冷却到室温，再转移到圆底烧瓶中，并真空浓缩。残留物在EtOAc和盐水中分配。水层用EtOAc(3x)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤并浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0-50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例248(630mg，96％的得率)，呈淡黄色的泡沫。
[1726] 方案79
[1727]
[1728] 将HCl(aq.)(4N，2.80mL，11.2mmol)溶液加入在二噁烷(10mL)中的实施例248(610mg，1.00mmol)的溶液中。将溶液加热到70℃，搅拌16小时。然后真空浓缩溶液，再从甲苯(2x)浓缩，得到实施例249(560mg，95％的得率)，为盐酸盐。
[1729] 方案80
[1730]
[1731] 将 EDCI(86.3mg，0.45mmol)、HOBt(69.0mg，0.45mmol)、iPr2NEt(69.8mg，0.54mmol)和吡咯烷(38.4mg，0.54mmol)加入在MeCN(1mL)中的实施例249(105mg，
0.180mmol)悬浮液中。室温下将得到的溶液搅拌16小时。此后，浓缩溶液，残留物在EtOAc和1M NaOH(aq.)中分配，水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水进行清洗，再用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。粗产物经制备性的TLC(SiO2：95∶5CH2Cl2∶MeOH)提纯，得到实施例250(36mg，33％的得率)，为清澈的油。
[1732] 表16：使用实施例250所述的类似方法制备以下的实施例。
[1733]
[1734] 方案81
[1735]
[1736] 将Na2CO3(300mg)加入装在耐压管中的在EtOH(5mL)中的实施例2(400mg，1.10mmol)和来自方案16的甲磺酸酯(500mg，1.60mmol)的溶液中。密封耐压管，将混合物加热到80℃并搅拌16小时。然后浓缩混合物，残留物在CH2Cl2和水中分配，分离有机层并浓缩。粗产物经制备性的TLC [SiO2：95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]提纯，得到实施例255。
[1737] 方案82
[1738]
[1739] 将LiOH(aq.)(2M，1.4mL)溶液加入在MeOH中的实施例255(632mg，1.10mmol)的溶液中。室温下搅拌溶液2小时。然后浓缩溶液，且无需提纯就使用。
[1740] 将EDCI(66mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)、iPr2NEt(2mL)和甲胺盐酸盐(31mg，0.45mmol)加入一部分的羧酸酯(125mg，0.23mmol)中。将混合物在室温下搅拌16小时。此后，浓缩混合物，残留物在CH2Cl2和水中分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，再过滤并浓缩。粗产物经制备性的TLC [SiO2：95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]提纯，得到实施例256(35mg，27％的得率)。
[1741] 表17：采用实施例256所述的类似方法制备以下的实施例。
[1742]
[1743] 方案83
[1744]
[1745] 将Na2CO3(160mg，1.50mmol)加入装在耐压管中的在EtOH(5mL)中的来自方案15的甲磺酸酯(500mg，1.50mmol)和哌嗪(WO2006060461)(385mg，1.16mmol)的溶液中。密封耐压管，并将混合物加热到80℃，搅拌16小时。此后冷却混合物到室温，再转移到圆底烧瓶中，真空浓缩。残留物在EtOAc和水中分配，水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水清洗，再用Na2SO4干燥，然后过滤和浓缩。粗产物经急骤色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0至50∶50正己烷∶EtOAc)提纯，得到酯(580mg)。使该酯在HCl(aq.)(4N，3mL)和HCl(二噁烷)(4N，20mL)的溶液中吸收。将得到的溶液加热到70℃，持续2小时。浓缩该溶液，无需纯化，直接使用。将EDCI(77mg，0.40mmol)、HOBt(54mg，0.40mmol)、iPr2NEt(77mg，0.60mmol)和丙胺(35mg，0.59mmol)加入在MeCN(1mL)中的部分二酸(盐酸盐)(ca 100mg)中。室温下将得到的溶液搅拌16小时。此后，真空浓缩该溶液，残留物在EtOAc和1MNaOH(aq.)中分配。用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水清洗，再用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。粗产物经制备性的TLC[SiO2：75∶25EtOAc∶正己烷]提纯，得到实施例258(19mg)。
[1746] 方案84
[1747]
[1748] 步骤1：
[1749]
[1750] 合并来自方案20的粗的甲磺酸酯(1g，3.87mmol，1.4eq)、实施例2的哌嗪(1.02g，2.78mmol，1eq)和在MeCN(25mL)中的碳酸钾(768mg，5.56mmol，2eq)并搅拌回流
16小时。一段时间后，反应物变成粘性的悬液。加入MeCN(30mL)，并再将反应物加热回流
2小时。然后将反应物冷却到室温，过滤并用EtOAc清洗固体。蒸发合并的滤液得到粗残留物，其经硅胶色谱法(30％to 80％EtOAc in正己烷)提纯，得到实施例259(1.1g，～
1
5∶1dr(H-NMR))，呈粘性的油。
[1751] 步骤2：
[1752]
[1753] 用搅拌中的1M NaOH(3.8mL，3.78mmol，2eq)处理在MeOH(4mL)中的实施例259(1g，1.89mmol，1eq)的溶液。很快形成沉淀。加入MeOH(8mL)和THF(1mL)，并将溶液搅拌2小时，在这期间使固体溶解。再加入另外量的1M NaOH(3mL)，搅拌反应物16小时。然后用2M HCl(2.5mL)中和反应物，再真空除去挥发物。使一部分的粗的羧酸酯(ca.0.2mmol)、EDCI(43mg，0.22mmol，1.1eq)、HOBt(30mg，0.22mmol，1.1eq)、碳 酸钠 (153mg，1.44mmol，
7.2eq)和甲胺盐酸盐(54mg，0.8mmol，4eq)在NMP(3mL)中溶解，搅拌72小时。反应物在EtOAc和水中分配，再除去水层。用盐水清洗有机层2次，再蒸发得到粗残留物，其经硅胶色谱法(50％至100％EtOAc，在正己烷中)提纯，得到需要的产物，含约30％的NMP污染物。
使该产物溶于EtOAc中，并用盐水清洗，通过一块硅胶垫过滤，然后蒸发得到实施例260，为透明的玻璃(10∶1dr，17mg)。
[1754] 方案85
[1755]
[1756] 步骤1：
[1757]
[1758] 在100℃下，将在乙腈(2mL)中的来自方案21的甲磺酸酯(51mg，0.14mmol，1eq)、实施例2(50mg，0.14mmol，1eq)和K2CO3(56mg，0.41mmol，3eq)的悬液加热16小时，并搅拌。真空除去挥发物，得到残留物，其经硅胶色谱法(20％-80％EtOAc，在正己烷)提纯，以得到偶联的产物，呈透明的膜(49mg)。
[1759] 步骤2：
[1760]
[1761] 将步骤1的偶联产物(49mg，0.093mmol)溶于MeCN(5mL)中，再用在MeCN(1mL)中的5％HF水溶液处理，搅拌16小时。反应物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液中分配。水层用CH2Cl2萃取，蒸发合并的有机萃取物以得到残留物，其经硅胶色谱法(0％-10％MeOH，在CH2Cl2中)提纯，得到实施例261，呈透明的无色的膜(1∶1dr，34mg)。
[1762] 方案86
[1763]
[1764] 使(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(75mg，0.45mmol，1eq)、实施例2(150mg，0.45mmol，1eq)、EDCI(86mg，0.45mmol，1eq)、HOBt(61mg，0.45mmol，1eq) 和 i-Pr2NEt(0.24mL，
1.35mmol，3eq)在MeCN(2mL)中合并，再回流加热16小时。在此期间，蒸发溶剂得到浅橙色的胶，其冷却后经硅胶色谱法(50％至100％EtOAc，在正己烷中)提纯，得到基本上纯的实施例262。用ChiralPak AD半制备柱(2cm x 25cm，粒子大小：10μm，80∶20正己烷∶i-PrOH，12mL/min，30mg/2mL注射量)进行第二次提纯，以得到实施例262，呈透明的膜(83mg)。
[1765] 方案87
[1766]
[1767] 使4-氰基-苯基乙酸(75mg，0.47mmol，1.03eq)、实施例2(150mg，0.45mmol，1eq)、EDCI(86mg，0.45mmol，1eq)和HOBt(61mg，0.45mmol，1eq)在MeCN(2mL)中合并，并在
70℃时加热16小时。然后反应物在EtOAc中的10％MeOH与稀释的盐水中分配。除去水层，有机层用饱和的NaHCO3清洗并蒸发，得到的残留物经硅胶色谱法(60％至100％EtOAc，在正己烷中)提纯，得到泡沫状的实施例263(110mg)。
[1768] 使用上述的方法和必需的羧酸也能制备以下的实施例：
[1769] 表18
[1770]
[1771]
[1772] 方案88
[1773]
[1774] 使实施例137(200mg，0.38mmol，1eq)、Pd(OAc)2(9mg，0.038mmol，0.1eq)和乙酰胺(95mg，1.61mmol，4.2eq)溶解于3∶1THF∶水(7mL)中，并在65℃下搅拌16小时。加入另外量的Pd(OAc)2(30mg)，并在80℃下将反应物再搅拌24小时。在加入第二部分乙酰胺(230mg)的同时加入第三部分的Pd(OAc)2(60mg)，并在80℃下再搅拌反应物24小时。混合物冷却到室温，在CH2Cl2的10％MeOH和饱和的NaHCO3中分配，并除去有机层。再用在CH2Cl2中的10％的MeOH萃取水层2次，将所有的3种萃取物合并并蒸发。然后用C 过滤水层，再用水清洗过滤垫。使C 垫悬在MeOH中，超声波处理，过滤后再用MeOH清洗。
蒸发合并的MeOH滤液，并用在CH2Cl2萃取物中的10％的MeOH合并，然后加载到PTLC板(20cm x 20cm，1mm厚，且用在CH2Cl2中的5％的MeOH显示)上。分离产物带，在EtOAc中搅拌，过滤，然后用EtOAc清洗。蒸发合并的滤液以得到泡沫状的实施例265(41mg)。
[1775] 使用上述的方法和合适的起始物料制备以下的实施例：
[1776] 表19
[1777]
[1778] 方案89
[1779]
[1780] 使实施例2的哌嗪(60mg，0.16mmol)、来自方案22的甲磺酸酯(51mg，0.2mmol)和Na2CO3(52mg，0.49mmol)在EtOH中吸收，并在密封的管中加热(75℃，12小时)。浓缩溶液。残留物在EtOAc和水中分配。水层用EtOAc清洗。合并的有机层用盐水清洗，并干燥(MgSO4)。过滤溶液并浓缩。残留物经梯度急骤色谱法(0-50％EtOAc/正己烷，SiO2)提纯，得到61mg(71％)实施例137，呈白色的泡沫。
[1781] 使用合适的哌嗪核心和方案22的甲磺酸酯以类似的方式制备以下的实施例：
[1782] 表20
[1783]
[1784]
[1785]
[1786]
[1787]
[1788]
[1789] 方案90
[1790]
[1791] 使哌嗪(实施例31；50mg，0.14mmol)、来自方案23的甲磺酸酯(50mg)、K2CO3(60mg)和NaI(10mg)在CH3CN中吸收，并在85℃下，在密封管中加热18小时。加入更多的甲磺酸酯(50mg)，并在85℃下将溶液再搅拌18小时。用EtOAc稀释溶液，并用C盐过滤。浓缩溶液。残留物经薄层制备性的色谱法(EtOAc，SiO2)提纯，得到31mg(45％)实施例291，呈无色的油。
[1792] 使用合适的哌嗪核心和来自方案90的甲磺酸酯以类似的方式制备以下的实施例：
[1793] 表21
[1794]
[1795]
[1796]
[1797] 方案91
[1798]
[1799] 将TEA(0.06mL，0.44mmol)和(R)--甲基苄基异氰酸酯(0.03mL，0.22mmol)加入在DCE(1mL)中的实施例2(0.10g，0.27mmol)中。室温下将反应物搅拌18小时。用DCM稀释反应物，并用水和盐水清洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(0-60％EtOAc/hex，在25分钟内)提纯，得到实施例302(O.097g)。
[1800]
[1801] 使用与方案91的实施例302相同的方式制备实施例303，除了使用(S)--甲基苄基乙氰酸酯代替(R)--甲基苄基乙氰酸酯。
[1802] 方案92
[1803]
[1804] 步骤1：
[1805]
[1806] 使实施例2(522mg，1.42mmol，1eq)、方案22A的步骤3制备的二碘化物(580mg，1.56mmol，1.1eq)和K2CO3(589mg，4.26mmol，3eq)在丙腈(5mL)中吸收，并在密封的管中加热(120℃，72小时；然后150℃，24小时)。溶液在EtOAc和饱和的NaHCO3中分配。除去有机层，水层用EtOAc萃取。蒸发合并的有机层，然后通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc在正己烷中)将得到的残留物提纯，以得到偶联产物，呈透明的膜(233mg)。
[1807] 步骤2：
[1808]
[1809] 使步骤1的偶联产物(233mg，0.38mmol，1eq)、CuI(7mg，0.038mmol，0.1eq)和NaCN(24mg，0.49mmol，1.3eq)在MeCN(5mL)中合并，鼓入氮气，并在氮气下加热回流1小时。然后冷却反应物并加入Pd(PPh3)4(44mg，0.38mmol，0.1eq)。在氮气下回流另外1小时后，冷却反应物，并在EtOAc和1N NaOH中分配。除去作为氰化物废料的水层，然后用盐水清洗EtOAc层，用Na2SO4干燥，再过滤，然后蒸发得到粗产物，其经硅胶色谱法(梯度洗脱，0％-100％EtOAc在正己烷中)提纯，得到芳基氰化物(110mg)。
[1810] 步骤3：
[1811]
[1812] 在65℃的油浴中，将在THF∶水混合物(3∶1，5mL)中的芳基氰化物(110mg，0.22mmol，1eq)、醋酸钯(10mg，0.043mmol，0.2eq)和乙酰胺(60mg)的溶液加热16小时。加入第二部分的醋酸钯(34mg)，反应物在85℃下加热3小时。加入第三部分的醋酸钯(10mg)，反应物在85℃下再加热1小时。将反应物冷却到室温，并在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液中分配。通过0.2微米的注射器过滤盘过滤得到的乳液。除去水层，用EtOAc萃取。蒸发合并的有机层，得到粗残留物，其经硅胶色谱法(梯度洗脱，0％-3％MeOH，在EtOAc中)提纯，得到实施例304(40mg)。
[1813] 方案93
[1814]
[1815] 将实施例200f(100mg，0.18mmol)溶于在甲醇(8mL)中的2M甲胺中，再转移到密封的反应容器中，密封并在100℃下加热16小时。真空除去挥发物，得到的残留物经柱色谱法(SiO2，梯度洗脱0％-20％MeOH，在EtOAc中)提纯，得到实施例305。
[1816] 方案94
[1817]
[1818] 使用方案88描述的类似方法将实施例130转化成实施例306。
[1819] 方案95
[1820]
[1821] 将二乙胺(800mg，11.4mmol)、Pd(OAc)2(1.4mg，0.0057mmol)和三苯基膦3，3，，3”-三磺酸三钠(Aldrich)(6.5mg，0.011mmol)加入在1∶1MeCN/H2O混合物中的方案33步骤3制备的酚(500mg，0.57mmol)的溶液中。室温下搅拌得到的溶液3小时。此后，浓缩混合物，粗产物经急骤色谱法[SiO2：梯度洗脱，100∶0∶0至95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH(aq.)]提纯，得到氨基酚(60mg)。
[1822] 在耐压管中，将方案22制备的甲磺酸酯(30mg)和Na2CO3(100mg)加入在EtOH(5mL)中的氨基酚(ca 30mg)的部分溶液中。密封耐压管，将混合物加热到100℃，并搅拌。16小时后，将混合物冷却到室温，再浓缩。残留物经制备性的TLC(SiO2：60∶40正己烷∶EtOAc)提纯，得到实施例307(35mg)。
[1823] 方案96
[1824]
[1825] 使咪唑-酸(2g，12.3mmol)在二噁烷(10mL)和EtOH(120mL)中的4MHCl中吸收，并在90℃下加热18小时。浓缩溶液。残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)中分配。水层用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，再进行干燥(MgSO4)。过滤溶液，得到1.2g(63％)咪唑-酯，为白色的固体。
[1826] 方案97
[1827]
[1828] 以方案96中描述的相同的方式，使用咪唑(3.78g，33.8mmol)制备2.47g(52％)酯，呈白色的固体。
[1829] 方案98
[1830]
[1831] 步骤1
[1832]
[1833] 使 实 施 例2的 哌 嗪(500mg，1.36mmol)、BrCH2CH2Cl(0.7mL)和 K2CO3(320mg，2.3mmol)在CH3CN(2mL)中吸收，并在25℃搅拌18h。溶液在EtOAc和水中分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水清洗并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经梯度急骤色谱法(0-15％EtOAc，在CH2Cl2中，SiO2)提纯，得到357mg(61％)氯-乙基哌嗪，呈黄色的油。
[1834] 步骤2
[1835]
[1836] 使氯-乙基哌嗪(179mg，0.42mmol)、Cs2CO3(272mg，0.83mmol)和方案96制备的咪唑(128mg，0.83mmol)在CH3CN(3mL)中吸收，并在90℃下，在密封的管中加热18小时。溶液在EtOAc和水中分配。水层用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，再进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到黄色的油。残留物经薄层制备性的色谱法(10/1CH2Cl2/MeOH，SiO2)提纯，得到102mg(44％)咪唑，呈黄色的油。
[1837] 步骤3
[1838]
[1839] 使咪唑(100mg，0.18mmol)在MeOH中的7N NH3中吸收。90℃下，将溶液在密封的管中加热18小时。浓缩该溶液，再加入新配制的在MeOH中的7N NH3。再次加热溶液18小时。重复这个循环2次。浓缩该溶液。残留物经薄层制备性的色谱法(10/1CH2Cl2/MeOH，SiO2)提纯，得到16mg(17％)无色油状的实施例308和18mg(19％)无色固体状的实施例309。
[1840] 方案99
[1841]
[1842] 使用从方案97在步骤2(方案99)制得的适合的咪唑，根据方案98所述的方法制备实施例310。
[1843] 方案100
[1844]
[1845] 步骤1
[1846]
[1847] 使哌嗪(200mg，0.6mmol)、甲磺酸酯(169mg，0.66mmol)和Na2CO3(191mg，1.8mmol)在EtOH(3.5mL)中吸收，并在105℃下，使其在密封的管中加热17小时。经C盐过滤混合物。残留物经薄层制备性的色谱法(3/1正己烷/EtOAc，SiO2)提纯，得到181mg(61％)哌嗪-醇，呈无色的油。
[1848] 步骤2
[1849]
[1850] 使哌嗪-醇(181mg，0.37mmol)、乙 酰胺(200mg)和Pd(OAc)2(20mg) 在THF/H2O(3/1，15mL)中吸收，并在70℃下加热17小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3(aq.)中分配。用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经薄层制备性的色谱法(EtOAc，SiO2)提纯，得到44mg(23％)实施例311，呈白色的固体。
[1851] 方案101
[1852]
[1853] 使实施例200(200mg，0.39mmol)、乙酰胺(200mg)和Pd(OAc)2(20mg)在二噁烷/H2O(3/1，15mL)中吸收，并在75℃下加热17小时。浓缩该溶液，残留物在EtOAc和水中分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水清洗并进行干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到棕色的油。残留物经薄层制备性的色谱法(20％7N NH3在MeOH/CH2Cl2，SiO2中)提纯，得到35mg(16％)实施例312，呈无色的油。
[1854] 使用合适的起始物料，通过在方案101所示的类似方法制备以下的实施例：
[1855] 表22
[1856]
[1857] 评价大麻素CB1和CB2亲和性的方法
[1858] 大麻素CB1和CB2亲和性的竞争性的结合试验通过培育商售的源自细胞的膜进3
行的，所述的细胞表达每个受体亚型(8μg pro)，试验使用的是0.5nMH-CP55，940、非选择性的大麻素激动剂、以及在缓冲液A(5mM MgCl2，2.5mM EDTA和013％BSA)中的浓度为
0.0001-3μM的药剂。在10μMCP55，940的存在下限定为非特异性的结合。对于饱和度研
3
究，在10μMCP55，940存在或不存在下用膜培养浓度为0.1-5nM的 H-CP55，940。培养1.5小时后，通过使用BRANDEL细胞收集器快速过滤至0.3％聚乙烯胺处理的GF/C滤板上以结束试验。干燥所述的板，加入MICROSCINT闪烁计数混合液，之后用TOPCOUNT闪烁计数器定量结合的放射活性。
[1859] 通过对每个浓度下的放射性配体的特异性结合画图并用非线性回归分析的方法，3
确定在CB1和CB2受体的 H-CP55，940的解离常数(Kd)。对于竞争性研究，抑制50％的
3
H-CP55，940结合(IC50)的每种药剂的浓度通过放射性配体偏移曲线的非线性回归分析确定。使用Cheng和Prusoff(1973)得出的方程计算亲和常数(Ki)，其定义为：IC50/1+[浓配体/Kd]。
[1860] GTPγS结合步骤
[1861] 使用GTPγS结合试验确定激活细胞内的第二信使的化合物的功效。经激动剂结合和激活之后，使鸟嘌呤核苷在细胞的浆膜中磷酸化。三磷酸鸟嘌呤(GTP)的放射同位素标记的衍生物用在该试验中，由于其不能去磷酸化，因此在激动剂结合之后聚集在一起。同时存在于这个系统中的拮抗剂将使激动剂曲线向右偏移，并且拮抗剂浓度的增加使得在激动剂的剂量曲线中向右偏移得更多。
[1862] 用10mM GDP培育市场上购买的膜，以在激动剂存在下得到足够的磷酸化的底物。然后用浓度增加的待测化合物预培养膜30分钟，以确定它们是否能够单独刺激磷酸化作用。然后，在每个浓度的待测化合物存在或不存在的情况下，加入浓度增加的非选择性的大
35
麻素激动剂WIN55，122。然后在室温下培育该试验1小时。为完成试验，加入 S-GTPγS，并将试验继续培育30分钟。使用Brandel细胞收集器，通过快速过滤至10mM磷酸钠处理的GF/C滤板上结束试验。干燥所述的板，加入Microscint闪烁计数混合液，之后使用Topcount闪烁计数器确定结合放射活性的数量。
[1863] 在待测化合物存在或不存在的情况下，对35S-GTPγS结合的刺激与激动剂WIN55，122的浓度作为函数作图，并通过使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析测定EC50。
在待测化合物存在下，通过对待测化合物的浓度相对于剂量比的负对数[1-(EC50激动剂+待测化合物/单独的激动剂EC50)]作图，以确定WIN55，122的剂量响应曲线向右偏移的Schild分析。经线性回归分析得到Kb，其定义为线性方程的X-轴截距。
[1864] 实施例
[1865] 以下表23所示的式(I)的如下化合物根据上述一种或多种方法制备而成。表中的实施例的数字对应于上述的实施例的数字。OBSVD LCMS MS(MH+)是观察到的为所示化合物所读取的质谱仪测试的结果。
[1866] 表23
[1867]
[1868]
[1869]
[1870]
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