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作为CB1拮抗剂的取代哌嗪

阅读：145发布：2022-03-21

专利汇可以提供作为CB1拮抗剂的取代哌嗪专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或酯，其有用于 治疗 由CB1受体介导的 疾病 或病症，如代谢综合症和 肥胖症 、神经炎性疾病、 认知障碍 和 精神病 、成瘾(例如戒烟)、胃肠疾病和心血管病症。，下面是作为CB1拮抗剂的取代哌嗪专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯：
其中：
Ar1是未取代的芳基或未取代的杂芳基；
Ar2是芳基或杂芳基，其中Ar2的所述芳基或杂芳基被独立选自Y1的两个或更多个基团取代；
n和m独立地是0或1；
条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；
A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；
B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1或2，
条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
X选自H、烷基、-C(O)N(R6)2、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R2)＝C(R2)-芳基、-C(R2)＝C(R2)-杂芳基、-OR2、-O-亚烷基-O- 烷基、-S-芳 基、-N(R4)2、-NR4R6、-N(R6)2、-(C(R2)2)s-杂 芳基、-C(O)-O- 烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R2)2)s-芳基，其中s是0、1、或2；
其中X的所述-(C(R2)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-芳基的芳基部分、所述-C(R2)＝C(R2)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-O-芳基的芳基部分、所述-O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R2)2)s-芳基的芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-C(N(R2)2)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的苯并部分以及所述苯并稠合的杂环烯基的苯并部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y1的基团取代，且
其中X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的杂环烷基部分和所述苯并稠合的杂环烯基的杂环烯基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y2的基团取代；
各R1独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基--N(R5)2、-亚烷基-NR5R2、-亚烷基-OR2、-亚烷基-N3、-亚烷基-CN和-亚烷基-O-S(0)2-烷基；或者
连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基；
p是0、1、2、3或4；
各R2独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂芳基、
1
环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或者任选被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
3 1 2
各R 独立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y 基团取代的芳基、-OR、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；
4
各R 独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2环烷基和-S(O)2杂环烷基，
4
其中R 的所述芳基、所述-C(O)O-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所
4
述-S(O)2芳基的芳基部分中的每一个以及R 的所述杂芳基、所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S(O)2杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被
1
取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，且
4
其中R 的所述环烷基、所述-C(O)O-环烷基的环烷基部分、所述-C(O)-环烷基的环烷基部分、所述-S(O)2环烷基的环烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Yw的基团取代，或者
4
两个R 基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
5
各R 独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳
2
基、-S(O)2- 杂 芳 基、-S(O)2-环 烷 基、-S(O)2-杂 环 烷 基、-C(O)-N(R)2、-C(O)- 烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基和-亚烷基-OH，
5
其中R 的所述芳基、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分和所
5
述-C(O)O-芳基的芳基部分以及R 的所述杂芳基、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分和所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，或者
5
两个R 基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
1
各Y 独立选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-芳基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳
2 2 2
基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-亚烷
5 6 6
基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-
7 6 6 6 6
Q-L1-R、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)
6
N(R)2；
1
其中Y 的每一个所述芳基、每一个-亚烷基-芳基、每一个杂芳基、每一个所述-O-芳基的芳基部分、每一个所述-O-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-芳基的芳基部分、每一个所述-S-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
1
两个基团Y 形成-O-CH2-O-基团；
2
各Y 独 立 选 自 烷 基、卤 素、卤 代 烷 基、芳 基、-亚 烷 基 -芳 基、-亚 烷
4
基-OH、-CN、-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R)2、-C(O)-亚烷
4 6
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基和-C(O)N(R)2，
2
其中Y 的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-亚烷基-芳基和-亚烷基-OH的亚烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
2
两个基团Y 形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
连接于环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯基或杂环
2
烷基环的相同环碳原子的两个所述Y 取代基与它们同时连接的环碳原子一起形成羰基；
各-Q-是独立选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-的二价基团，其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被一个至三个独立选自 和Z的基团取代，
其中t是0、1、2或3；
各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
各R6独立选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的杂芳基、环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2，或者
两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自Z和-C(O)N(R6)2；以及
各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
条件是，当n＝0、m＝0、p＝0，Ar2是被烷氧基和-亚烷基-OH取代的苯基时，则X不是烷基，
条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或者X是烷基或未取代的苯基，A是-(C(R2)2)q-，B是-(C(R3)2)r-，r+q≥1，R2和R3各自独立选自H和烷基，且Ar2是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基或杂芳基时，则p＝2，且连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中：
Ar1是未取代的(C6-C10)芳基或未取代的(C2-C10)杂芳基；
Ar2是(C6-C10)芳基或(C3-C10)杂芳基，其中Ar2的所述(C6-C10)芳基或(C2-C10)杂芳
1
基被独立选自Y 的两个或更多个基团取代；
2
条件是，当Ar 是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；
n和m独立地是0或1；
2 2
A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR)-和-(C(R)2)q-，其中q是1、2或3；
2 3
B选自-N(R)-、-C(O)-和-(C(R)2)r-，其中r是1或2，
2
条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R)2)q-；
6
X 选 自 H、(C1-C6) 烷 基、-S-(C1-C6) 烷 基、-C(O)N(R)2、-S(O)2-(C1-C6) 烷基、-S(O)2-(C3-C10) 环 烷 基、-S(O)2-(C3-C10) 杂 环 烷 基、-S(O)2-(C6-C10) 芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的
2 2
(C2-C10)杂环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基-、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-(C6-C10)芳
2 2 2
基、-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基、-OR、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-S-(C6-C10)
4 4 6 6 2
芳 基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C(R)2)s-(C2-C10) 杂 芳 基、-C(O)-O-(C1-C6) 烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-N
2
＝O、-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基
2
和-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基，其中s是0、1或2，
2 2 2
其中X的所述-(C(R)2)s-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-(C6-C10)
2 2
芳基的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-S-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-O-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所
2
述-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-C(S-(C1-C10)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)
2
芳基的芳基部分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)环烷基-的苯并部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-的苯并部分和所述苯并
1
稠合的(C2-C10)杂环烯基-的苯并部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y的基团取代；且
其中X的所述(C3-C10)环烷基、所述-S(O)2-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述(C2-C10)杂环烷基、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基-的环烷基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-的杂环烷基部分和所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基-的杂环烯基部
2
分未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
1 5
各R 独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R)2、-(C1-C6)亚
5 2
烷基-NRR2、-(C1-C6)亚烷基-OR、(C1-C6)亚烷基-N3、-(C1-C6)亚烷基-CN和(C1-C6)亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基；或
1
连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基；
p是0、1、2、3或4；
2
各R 独立地是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C10)杂环烷基，
2
其中R 的所述(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基和(C3-C10)杂环烷基未
1
被取代或任选被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
3 1
各R 独立选自H、(C1-C6)烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立选自Y 的基
2
团取代的(C6-C10)芳基、-OR、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
4
各R 独立选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C6-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C6-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C6-C10)杂环烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2(C6-C10)芳基、-S(O)2(C2-C10)杂芳基、-S(O)2(C3-C10)环烷基和-S(O)2(C3-C10)杂环烷基，
4
其 中R 的 所 述 (C6-C10)芳 基、所 述-C(O)O-(C6-C10) 芳 基 的 芳 基 部 分、所
4
述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2(C6-C10)芳基的芳基部分中的每一个以及R的(C2-C10)杂芳基、所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述S(O)2(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或
1
多个独立选自Y 的基团取代；以及
4
其中R 的所述(C3-C10)环烷基、所述-C(O)O-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述-C(O)-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述-S(O)2(C3-C10)环烷基的环烷基部分中的每一
2
个未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，或者，
4
两个R 基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
5
各R 独立选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷 基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂 芳
2
基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C6-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)O-(C6-C10)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C3-C10)杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH，
5
其 中R 的 所 述(C6-C10)芳 基、所 述-S(O)2-(C6-C10)芳 基 的 芳 基 部 分、所
5
述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分和所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的芳基部分以及R 的所述(C2-C10)杂芳基、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分和所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，或者
5
两个R 基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
1
各Y 独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基、苄基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-(C2-C10)杂环烷基、-S-(C6-C10)芳基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-S-(C2-C10)杂芳基、-S-(C3-C10)环烷基、-S-(C2-C10)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C2-C10)杂环烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C3-C10)杂环烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷
2 2 2
基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-N(R)C(O)-(C1-C6)烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳
5 6 6 7 6
基、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-Q-L1-R、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2
6 6 6 6
N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2；
1
其中Y 的每一个苄基、每一个(C6-C10)芳基、每一个(C2-C10)杂芳基、每一个所述-O-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-S-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
1
两个基团Y 形成-O-CH2-O-基团；
2
各Y 独 立 选 自 烷 基、卤 素、卤 代 烷 基、芳 基、-亚 烷 基 -芳 基、-亚 烷
4
基-OH、-CN、-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R)2、-C(O)-亚烷
4 6
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基和-C(O)N(R)2，
2
其中Y 的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分和所述-亚烷基-芳基、-亚烷基-OH的亚烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
2
两个基团Y 形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
连接于(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烷
2
基-、苯并稠合的(C3-C10)杂环烯基-或(C3-C10)杂环烷基环的相同环碳原子的两个所述Y取代基与它们同时连接的该环碳原子一起形成羰基；
各-Q-是独立选自-(C1-C6)亚烷基-、-(C1-C6)亚烯基-、-(C1-C6)亚炔基-、-(C3-C10)亚环烷基-、-(C2-C10)亚杂环烷基-、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-的二价基团，其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被1-3个独立选自 和Z的基团取代，
其中t是0、1、2或3；
各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
6
各R 独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的(C6-C10)芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)
4
芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)杂芳基和(C1-C6)亚烷基-N(R)2，或者，
6
两个R 基团与它们所连接的氮一起形成(C6-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
7 6
各R 独立选自H、(C1-C6)烷基、-N(R)2、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基和取代的(C2-C10)杂芳基，其中所述取代基独立
6
选自Z和-C(O)N(R)2；
以及
各Z独立选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基和-CN。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中
1
至少一个基团Y 是烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中
1
至少一个基团Y 是卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，至少
1
一个基团Y 是-CN。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，至少
1
一个基团Y 是-OH。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，至少
1 6
一个基团Y 是-C(O)N(R)2。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中
6
各R 独立选自H和烷基.
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中
1 6
至少一个Y 是-S(O)2N(R)2。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，至
1 7
少一个基团Y 是-O-Q-L1-R。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中-Q-未被取代-亚烷基-。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中-Q-是被1-3个基团Z取代的-亚烷基-，其中各Z独立选自-烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中Z是甲基。
14.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中L1是-O-。
15.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中L1是-OC(O)-。
16.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中L1是-C(O)O-。
17.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中L1是-C(O)-。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 7 7 6
中至少一个基团Y 是-O-Q-L1-R，其中各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环烷基和杂环烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
7
中R 是-NH2。
20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
7
中R 是四氢吡喃。
21.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
7
中R 是甲基。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，酯或异构体，其
1
中至少一个基团Y 是-O-CH2CH2-OH。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中至少一个基团Y 是-O-CH2CH2-O-CH3。
24.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中至少一个基团Y 是-O-CH2CH(CH3)-OH。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中至少一个Y 是-O-CH2-C(O)O-CH2-CH3。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 和Ar 是芳基。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中Ar 是苯基。
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中Ar 是苯基。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 和Ar 各自为苯基。
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1
中Ar 是被两个各自独立选自Y 的基团取代的苯基。
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1 1
中Ar 是在相对于与哌嗪环的连接点的4位上被一个Y 基团取代，且在2位上被一个Y 基
1
团取代的苯基，该两个Y 基团可以相同或不同。
1
32.根据要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中Ar
2
是芳基，Ar 是杂芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 是苯基，Ar 是吡啶基。
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 是杂芳基，Ar 是芳基。
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 是吡啶基，Ar 是苯基。
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 和Ar 各自独立为杂芳基。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中Ar 是吡啶基。
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中Ar 是吡啶基。
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1 2
中Ar 和Ar 均为吡啶基。
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1
中Ar 是被两个独立选自Y 的基团取代的吡啶基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1 1
中Ar 是在相对于与哌嗪环的连接点的2位上被一个Y 基团取代且在4位上被一个Y 基
1
团取代的吡啶基，所述Y 基团可以相同或不同。
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中Ar 是：
43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝0，n＝0。
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝0，n＝1，且B为-(C(R3)2)r-。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中r＝1。
46.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和-亚烷基-OH。
47.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和-(CH2)-OH。
48.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和-(CH2)2-OH。
49.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和-(CH2)3-OH。
50.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝0，n＝1，且B为-(C(R3)2)r-，其中r＝1，且各R3独立选自H和-烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和甲基。
52.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R3独立选自H和乙基。
53.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝1，n＝0，且A为-(C(R2)2)q-。
54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R2独立选自H和烷基。
55.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中q是1，各R2为H。
56.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中q是2，各R 独立选自H和烷基。
57.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝1，n＝0，且A为-C(O)-。
58.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝1，n＝0，且A为-S(O)2-。
59.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 3
中m＝1，n＝1，A为-(C(R)2)q-，且B为-(C(R)2)r-。
60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中q＝1，且各R 为H。
61.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
3 2 2
中在另一个此类实施方案中，r＝1，且各R 独立选自H、烷基和-OR，其中各R 独立选自H和烷基。
62.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中在另一个此类实施方案中，m＝1，n＝1，A为-CH2-，且B为-C(CH3)(OH)-。
63.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝1，n＝1，A为-CH2-，且B为-CH(OH)-。
64.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中m＝1，n＝1，且A为-C(＝N-OR)-。
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中R 是H。
66.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中m＝1，n＝1，A为-(C(R)2)q-，且B为-C(O)-。
67.根据权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中q是1。
68.根据权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中R 是H。
69.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
3
中m＝1，n＝1，A为-C(O)-，且B为-(C(R)2)r-。
70.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
3
中各R 独立选自H、-OH和-烷基。
71.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中r为1.
72.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
3
中各R 是独立选自烷基的基团。
73.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中B选自-C(OH)(CH3)-、-C(OH)(CH2CH3)-和-C(OH)H-。
74.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中B选自-C(OH)(CH3)-和-C(OH)H-。
75.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
6
中m＝1，n＝1，A为-C(O)-，且B为-N(R)-。
76.根据权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
6
中R 是H。
77.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是H。
78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m＝n＝0。
79.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是烷基。
80.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是环烷基。
81.根据权利要求80所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是环丙基。
82.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中X是-(C(R)2)s-芳基，其中X的芳基部分未被取代。
83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s＝0。
84.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中s＝1或2，且R 是H或烷基。
85.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s是0，且X是-苯基。
86.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1
中X是-(C(R)2)s-芳基，其中X的芳基部分被一个或多个独立选自Y 的基团取代。
87.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中s＝0，且X是被一个或多个独立选自Y 的基团取代的-苯基。
88.根据权利要求87所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s＝0，且X是被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、CN、卤素、烷氧基、卤代烷氧
6 7
基、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1R 的基团取代的-苯基。
89.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中X是-(C(R)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分未被取代。
90.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s＝0。
91.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中s＝1或2，且R 是H或烷基。
92.根据权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s是0，且X是-吡啶基。
93.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2 1
中X是-(C(R)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分被一个或多个独立选自Y 的基团取代。
94.根据权利要求93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s＝0。
95.根据权利要求93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
2
中s＝1或2，且R 是H或烷基。
96.根据权利要求93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中s＝0，且X的杂芳基部分是被一个或多个独立选自Y 的基团取代的-吡啶基。
97.根据权利要求93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中s＝0，且X是被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、CN、卤素、烷氧基、卤代烷氧
6 7
基、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1R 的基团取代的-吡啶基。
98.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中p＝0。
99.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其
1
中p＝1，且R 是烷基。
100.根据权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，
1
其中p＝1，且R 是甲基。
101.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中p＝2。
102.根据权利要求101所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，
1
其中两个基团R 一起形成羰基。
103.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IA)：
104.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IB)：
105.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IC)：
106.化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其选自：
107.组合物，其包含：至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种药学上可接受的载体。
108.组合物，其包含：至少一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种不同于权利要求1所述的化合物的其他活性剂。
109.根据权利要求108所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自中枢作用剂和外周作用剂。
110.根据权利要求108所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自组胺-3受体拮抗剂和NPY5拮抗剂。
111.根据权利要求108所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。
112.组合物，其包含：至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种降胆固醇化合物。
113.根据权利要求112所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种5α-甾烷醇吸收抑制剂。
114.根据权利要求112所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是至少一种取代的β-丙内酰胺化合物或取代的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
115.根据权利要求112所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是依泽替米贝。
116.在需要其的患者中治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自精神疾病、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、精神药物滥用、药物滥用、药物依赖、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎症、动脉粥样硬化、吉-巴综合征、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
117.在需要其患者中治疗、减轻或改善的病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肝脂沉积症、脂肪肝疾病、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脂沉积症和脂肪肝疾病。
119.在需要其患者中减小体况评分的方法，其包括对所述需要其的患者给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
120.在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自精神疾病、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、精神药物滥用、药物滥用、药物依赖、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎症、动脉粥样硬化、吉-巴综合征、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求108-115中任一项所述的组合物。
121.在需要其的患者中治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肝脂沉积症、脂肪肝疾病、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求108-115中任一项所述的组合物。
122.治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脂沉积症和脂肪肝疾病，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求108-115中任一项所述的组合物。
123.在需要其患者中减小体况评分的方法，其包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求108-115中任一项所述的组合物。
124.将动物能量从脂肪沉积向蛋白增加分配的方法，其包括对所述动物给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
125.将动物能量从脂肪沉积向蛋白增加分配的方法，其包括对所述动物给予有效量的权利要求108-115中任一项所述的组合物。

说明书全文

作为CB1拮抗剂的取代哌嗪

[0001] 在先申请
[0002] 本申请对2007年6月28日提交的申请No.60/946,891要求优先权的权益，通过引用将该申请全文并入。
[0003] 发明背景
[0004] CB1受体是脑中最丰富的神经调节受体之一，且在海马、皮层、小脑和基底核中高水平表达(例如，Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物如利莫那班(rimonabant)(例如，US6,432,984)可用于治疗各种病症，例如肥胖症和代谢性综合症(例如Bensaid等人，Molecular Pharmacology，2003第63卷，第4期，第908-914页；Trillou等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284卷，R345-R353；Kirkham，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284卷，R343-R344)、神经炎性疾病(例如Adam等人，Expert Opin.Ther.Patents，2002，第12卷，第
10期，1475-1489；US 6,642,258)、认知障碍(cognitive dissorder)和精神病(例如Adam等人，Expert Opin.Ther.Pat.，2002，第12卷，第1475-1489页)、成瘾(例如戒烟；美国专利公开2003/0087933)、胃肠疾病(例如Lange等人，J.Med.Chem.2004，第47卷，627-643)和心血管病症(例如Porter等人，Pharmacology and Therapeutics，2001第90卷，45-60；
Sanofi-Aventis Publication，Bear Stearns Conference，New York，2004年9月14日，第19-24页)。
[0005] 目前存在大量的临床前和临床数据来支持CB1受体拮抗剂/逆激动剂治疗肥胖症的用途。
[0006] 大麻(Cannabis sativa)制剂用于医药和消遣目的已经超过5000年。大麻的主要精神活性成分已经被鉴定为δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)，是从该植物中分离的超过60种相关大麻素(cannabinoid)化合物的成员之一。已经证明，δ-9-THC通过与大麻素(CB)受体的激动剂相互作用来发挥其作用。迄今为止，已经有两个大麻素受体亚型被表征(CB1和CB2)。CB1受体亚型主要存在于中枢神经系统，较少程度存在于周围神经系统和各种外周器官中。CB2受体亚型主要存在于淋巴组织和细胞中。迄今，三种内源性激动剂(内源性大麻素)已经被鉴定，它们与CB1和CB2受体两者(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonyl glycerol)和2-花生四烯酸甘油醚(noladinether))相互作用。
[0007] 遗传性肥胖大鼠和小鼠在与摄食行为有关的大脑区域中表现了显著升高的内源性大麻素水平(Di Marzo等人，2001Nature 410：822-825)。另外，在正常的瘦动物的禁食时观察到了增加的内源性大麻素水平(Kirkham等人，British Journal of Pharmacology2002，136(4)550-557)。
[0008] 外源性应用内源性大麻素导致了在δ-9-THC治疗中所观察到的相同的生理效应，包括食欲刺激(Jamshida等人，British Journal of Pharmacology 2001，134：1151-1154)、镇痛、运动减少(hypolocomotion)、降低体温和僵直。
[0009] 敲除CB1(CB1-/-)和CB2(CB2-/-)受体的小鼠已用于阐明该两种大麻素受体亚型的具体作用。另外，对于担当该两种受体的激动剂的配体(例如δ-9-THC)，这些小鼠允许鉴定哪一种受体亚型介导特定的生理作用。CB1-/-小鼠，但非CB2-/-小鼠，抵抗激动剂(如δ-9-THC)的行为效应。还已经显示，CB1-/-动物抵抗与慢性高脂肪饮食暴露相关的体重增加和急性食物剥夺的食欲刺激效应。
[0010] 这些发现清楚地表明了内源性和外源性大麻素受体激动剂两者经由选择性激活CB1受体亚型在增加食物摄入和体重方面的作用。
[0011] 大麻素受体配体的治疗潜力已经被广泛评述(Exp.Opin.Ther.Pat.1998，8，301-313；Exp.Opin.Ther.Pat.2000，10，1529-1538；Trends in Pharm.Sci.2000，21，
218-224；Exp.Opin.Ther.Pat.2002，12(10)，1475-1489).
[0012] 表征为CB1受体拮抗剂/逆激动剂的至少一种化合物(SR-141716A；利莫那班)已知在临床试验中用于治疗肥胖症。
[0013] 使用CB1受体拮抗剂利莫那班的临床试验还观察到了抗糖尿病的作用，其超过单独由体重损失所产生的作用(Scheen A.J.等人，Lancet，2006in press)。CB1受体mRNA位于胰岛中的α-细胞和β-细胞上，据报道，CB1受体激动剂减少胰岛素从胰腺β细胞的释放，以在体外响应葡萄糖负荷(Juan-Pico等人，CellCalcium，39，(2006)，155-162)。与这相一致，Bermudez-Siva等人(Eur JPharmacol.，531(2006)，282-284)已经报道，CB1受体激动剂在将葡萄糖负荷腹腔内注射到大鼠之后，增加了葡萄糖不耐受。该效应被CB1受体拮抗剂逆转，所述CB1受体拮抗剂在试验中单独给予时增加了葡萄糖耐量。因此，利莫那班的作用可以归因于对胰腺的直接作用。还可能的是，CB1受体拮抗剂经由对脂连蛋白的作用而间接地影响胰岛素敏感性(Chandran等人，Diabetes care，26，(2003)，2442-2450)，所述脂连蛋白通过CB1受体拮抗剂而升高(Cota等人，JClin Invest.，112(2003)，423-431；Bensaid等人，MoI Pharmacol.，63(2003，908-914)。事实上，已有报道，内源性大麻素水平在肥胖和糖尿病小鼠的胰腺和脂肪组织中以及在肥胖或2型糖尿病患者的血浆和脂肪组织中升高(Matias等人，J Clin Endocrinol and Metab.，91(2006)，3171-3180)，这表明升高的大麻素水平(tone)具有可能引起2型糖尿病发病的作用。
[0014] 然而，对于具有较少副作用以及改良功效的改良大麻素药剂(尤其选择性CB1受体拮抗剂)，仍然存在着需求。
[0015] WO95/25443、US 5,464,788和US 5,756,504描述了有用于治疗早产、停止分娩(stopping labor)和痛经的N-芳基哌嗪化合物.然而，其中所举例说明的N-芳基哌嗪无一在哌嗪环的2位上具有未取代的芳基或杂芳基取代基且在哌嗪环的1位上具有双取代芳基或杂芳基取代基。
[0016] WO 01/02372和美国公开申请No.2003/0186960描述了用于治疗或预防与神经疾病有关的神经元损坏的环化氨基酸衍生物.然而，其中所举例说明的3-芳基哌嗪-2-酮无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0017] WO96/01656描述了有用于药理筛选程序的放射性标记的取代哌嗪，包括标记的N-芳基哌嗪.然而，其中所举例说明的N-芳基哌嗪类无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0018] US 5,780,480描述了用作用于抑制纤维蛋白原与血小板结合以及用于抑制血小板聚集的的纤维蛋白原受体拮抗剂N-芳基哌嗪。然而，其中所举例说明的N-芳基哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0019] WO03/008559描述了有用于治疗病症或疾病的胆碱类似物。然而，唯一举例说明的取代哌嗪衍生物是N-(2-羟乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-哌嗪、N-(3-羟乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-哌嗪。
[0020] JP 3-200758、JP 4-26683和JP 4-364175描述了通过使双(2-羟乙基)芳基胺与胺(如苯胺)反应所制备的N，N’-二芳基哌嗪(即，1，4-二芳基哌嗪)。然而，没有举例说明1，2-二取代哌嗪。
[0021] WO97/22597描述了各种作为用于治疗速激肽介导的疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗剂的1，2，4-三取代哌嗪衍生物。然而，其中举例说明的1，2，4-三取代哌嗪衍生物无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基.
[0022] EP 0268222、WO 88/01131、US 4,917,896和US 5,073,544描述了用于增强活性剂渗透通过皮肤的组合物，其包含氮杂环己烷，包括N-酰基和N，N’-二酰基哌嗪。然而，其中所举例说明的N-酰基或N，N，-二酰基哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0023] US 6,528,529描述了化合物(包括N，N，-二取代哌嗪)，它们对毒蕈碱性乙酰胆碱受体具有选择性，且有用于治疗疾病，如阿尔茨海默氏病。然而，其中所举例说明的N，N’-二取代哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。
[0024] NL6603256描述了各种生物活性哌嗪衍生物。然而，其中所举例说明的哌嗪衍生物无一在哌嗪环的1位的芳基或杂芳基取代基上具有两个或更多个取代基。
[0025] WO 2007/018460和WO 2007/018459描述了三环哌啶类和含有哌嗪的化合物、组合物及其用于治疗肥胖症、精神病和神经病的方法。然而，所公开的化合物无一同时在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。
[0026] WO 2007/020502描述了作为大麻素受体配体(尤其CB1受体配体)的吡咯烷酮化合物及其在治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍中的用途。然而，所公开的化合物无一在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。
[0027] 等人，J.Med.Chem.2002，45，3280-3285公开了含哌嗪的化合物在合成1，2，3，4，10，14b-六氢-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂 (6-甲氧基米安色林)中的用途。WO 2007/057687和WO2006/060461描述了哌嗪衍生物及其作为CB1拮抗剂和用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的各种疾病、病症和/或障碍的用途。
US3,663,548、JP 44017388、JP 44018306和AN1969：461336(Yakugaku Zasshi)公开了取代哌嗪及其作为冠状动脉扩张剂的用途。WO 2003/045941公开了吡啶和嘧啶衍生物及其在治疗免疫或炎性疾病中的用途。然而，本领域对于具有新颖结构的有效选择性CB1拮抗剂仍存在需求。
[0028] 发明概述
[0029] 在其许多实施方案中，本发明提供作为用于治疗各种病症的选择性CB1受体拮抗剂的新颖的取代哌嗪化合物，所述病症包括但不限于代谢综合症(例如肥胖症、腰围(waist circumference)、腹围(abdominal girth)、脂质谱(lipidprofile)和胰岛素敏感性)、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症。
[0030] 本发明的选择性CB1受体拮抗剂是具有式(I)结构的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯：
[0031]
[0032] 其中：1
[0033] Ar 未被取代芳基或未取代的杂芳基；2 2 1
[0034] Ar 是芳基或杂芳基，其中Ar 的所述芳基或杂芳基被独立选自Y 的两个或更多个基团取代；2
[0035] 条件是，当Ar 是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；
[0036] n和m独立地是0或1；2 2
[0037] A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR)-和-(C(R)2)q-，其中q是1、2或3；2 3
[0038] B选自-N(R)-、-C(O)-和-(C(R)2)r-，其中r是1或2，2
[0039] 条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R)2)q-；6
[0040] X选自H、烷基、-C(O)N(R)2、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的(benzo-fused)环烷基-、苯2 2 2
并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-芳基、-C(R)＝
2 2 4 4 6 6 2
C(R)-杂芳基、-OR、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C(R)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷
2 2
基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基和-(C(R)2)s-芳基，其中s是0、1、或
2；
2 2 2
[0041] 其中X的所述-(C(R)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-芳基2 2
的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-O-芳基的芳基部分、所述-O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂
2
芳基部分、所述-(C(R)2)s-芳基的芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基的芳基部
2
分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基的芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的苯并部分(bezo portion)、所述苯并稠合的杂环烷基的苯并部分以及所述苯并稠合的杂环烯基的苯并部分
1
中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，且
[0042] 其中X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的杂环烷基部分和所述苯并稠合2
的杂环烯基的杂环烯基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
1 5 5
[0043] 各R 独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基--N(R)2、-亚烷基-NRR2、-亚烷2
基-OR、-亚烷基-N3、-亚烷基-CN和-亚烷基-O-S(O)2-烷基；或者
1
[0044] 连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基；
[0045] p是0、1、2、3或4；
[0046] 各R2独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂1
芳基、环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或者任选被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
[0047] 各R3独立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y1基团取代的芳基、-OR2、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；
[0048] 各R4独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2环烷基和-S(O)2杂环烷基，
[0049] 其中R4的所述芳基、所述-C(O)O-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分、4
所述一S(O)2芳基的芳基部分中的每一个以及R 的所述杂芳基、所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S(O)2杂芳基的杂芳基部分中的每一个
1
未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，且
[0050] 其中R4的所述环烷基、所述-C(O)O-环烷基的环烷基部分、所述-C(O)-环烷基的环烷基部分、所述-S(O)2环烷基的环烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立2
选自Y 的基团取代，或者
[0051] 两个R4基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
[0052] 各R5独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳2
基、-S(O)2- 杂 芳 基、-S(O)2-环 烷 基、-S(O)2-杂 环 烷 基、-C(O)-N(R)2、-C(O)- 烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基和-亚烷基-OH，
[0053] 其中R5的所述芳基、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部分5
和所述-C(O)O-芳基的芳基部分以及R 的所述杂芳基、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分和所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，或者
[0054] 两个R5基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
[0055] 各Y1独立选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-芳基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳2 2 2
基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-亚烷
5 6 6
基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O
7 6 6 6 6
-Q-L1-R、-O-Q-CN 、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)
6
C(O)N(R)2；
[0056] 其中Y1的每一个所述芳基、每一个-亚烷基-芳基、每一个杂芳基、每一个所述-O-芳基的芳基部分、每一个所述-O-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-芳基的芳基部分、每一个所述-S-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
[0057] 两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；
[0058] 各Y2独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷4
基-OH、-CN、-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R)2、-C(O)-亚烷
4 6
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基和-C(O)N(R)2，
[0059] 其中Y2的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-亚烷基-芳基、-亚烷基-OH的亚烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者[0060] 两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
[0061] 连接于环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯基或2
杂环烷基环的相同环碳原子的两个所述Y 取代基与它们同时连接的环碳原子一起形成羰基；
[0062] 各-Q-是独立选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-的二价基团，
[0063] 其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被一个至三个独立选自 和Z的基团取代，
[0064] 其中t是0、1、2或3；
[0065] 各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0066] 各R6独立选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的杂芳基、环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2，或者[0067] 两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；
[0068] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自Z和-C(O)N(R6)2；以及
[0069] 各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；
[0070] 条件是，当n＝0、m＝0、p＝0，Ar2是被烷氧基和-亚烷基-OH取代的苯基时，则X不是烷基，
[0071] 条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或者X是烷基或未取代的苯基，A是-(C(R2)2)q-，B是-(C(R3)2)r-，r+q≥1，R2和R3各自独立选自H和烷基，且Ar2是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基或杂芳基时，则p＝2，且连接于相同环碳原1
子的两个R 基团形成羰基。
[0072] 在另一个实施方案中，本发明还提供组合物，其包含至少一种上述式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。
[0073] 在另一个实施方案中，本发明还提供组合物，其包含与至少一种降胆固醇化合物(cholesterol lowering compound)或如本文所述的其他药学活性剂组合的至少一种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物或如本文所述的它的各种实施实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。
[0074] 在又一个实施方案中，本发明还提供通过对需要其的患者(patient inneedthereof)给予有效量的至少一种式(I)化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯来治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症的方法。
[0075] 在又一个实施方案中，本发明还提供通过给予有效量的组合物来在需要其的宿主中治疗血管病症、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症(sitosterolemia)、血管炎症、代谢综合症、中风、糖尿病、肥胖症和/或降低甾醇水平的方法，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯与至少一种降胆固醇化合物的组合。
[0076] 发明详述
[0077] 本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物是哺乳动物CB1受体(优选人CB1受体)的选择性CB1受体拮抗剂及其变体。哺乳动物CB1受体也包括发现于啮齿类、灵长类和其他哺乳动物物种的CB1受体。
[0078] 在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物是以大约2μM或更低、或大约1μM或更低，或大约400nm或更低，或大约200nM或更低，或大约100nM或更低，或大约10nM或更低的结合亲和力(Ki(CB1)，如本文所述测定)与CB1受体结合的选择性CB1受体拮抗剂。这些范围包括所有值和其间的子范围。
[0079] 在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂化合物是具有大约1∶2或更好，或大约1∶10或更好，或大约1∶25或更好，或大约1∶50或更好，或大约1∶75或更好，或大约1∶90或更好的CB1受体亲和力与CB2受体亲和力的比率(Ki(CB1)∶Ki(CB2)，如本文所述测定)的选择性CB1受体拮抗剂。这些范围包括所有值和其间的子范围。
[0080] 因此，在一个实施方案中，本发明的选择性CB1受体拮抗剂具有如本文所述测定的至少400nM或更低的CB1受体亲和力和至少1∶2或更好的CB1与CB2受体亲和力的比率(即，Ki(CB1)∶K1(CB2))。在另一个实施方案中，CB1受体亲和力是大约200nM或更低，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为大约1∶10或更好。在另一个实施方案中，CB1亲和力为大约100nM或更低，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为大约1∶25或更好。在另一个实施方案中，CB1亲和力为大约10nM或更低，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为大约1∶75或更好。在另一个实施方案中，CB1亲和力为大约10nM或更低，且Ki(CB1)∶Ki(CB2)为大约1∶90或更好.这些范围包括所有值和其间的子范围。
[0081] 在一个实施方案中，本发明提供式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物或其药学1 2
上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，其中各种取代基(即，X、Ar、Ar 等)如上文所定义.[0082] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，其中：
[0083] Ar1未被取代的(C6-C10)芳基或未取代的(C2-C10)杂芳基；
[0084] Ar2是(C6-C10)芳基或(C3-C10)杂芳基，其中Ar2的所述(C6-C10)芳基或(C3-C10)杂1
芳基被独立选自Y 的两个或更多个基团取代；
[0085] 条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；
[0086] n和m独立地是0或1；
[0087] A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；
[0088] B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1或2，
[0089] 条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；
[0090] X 选 自 H、(C1-C6) 烷 基、-S-(C1-C6) 烷 基、-C(O)N(R6)2、-S(O)2-(C1-C6)烷 基、-S(O)2-(C3-C10) 环 烷 基、-S(O)2-(C3-C10) 杂 环 烷 基、-S(O)2-(C6-C10) 芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的2 2
(C2-C10)杂环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基-、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-(C6-C10)芳
2 2 2
基、-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基、-OR、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-S-(C6-C10)
4 4 6 6 2
芳 基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、-(C(R)2)s-(C2-C10) 杂 芳 基、-C(O)-O-(C1-C6) 烷基、-O-(C6-C10)芳基、-O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-N
2
＝O、-C(S-(C1-C6)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基
2
和-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基，其中s是0、1或2，
[0091] 其中X的所述-(C(R2)2)s-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R2)＝2 2 2
C(R)-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基
部分、所述-S-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-O-(C6-C10)芳基的芳基部分、
所述-O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、所
2
述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R)2)s-(C6-C10)芳基的芳基部分、
2
所述-C(S-(C1-C10)烷基)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-C(N(R)2)＝N-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)环烷基-的苯并部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-的苯并部分和所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基-的苯并部
1
分中的每一个未被取代或者被一个或多个选自Y 的基团取代；以及
[0092] 其中X的所述(C3-C10)环烷基、所述-S(O)2-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述(C2-C10)杂环烷基、所述苯并稠合的(C3-C10)环烷基-的环烷基部分、所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-的杂环烷基部分和所述苯并稠合的(C2-C10)杂环烯基-的杂环烯基部2
分未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
[0093] 各R1独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-N(R5)2、-(C1-C6)5 2 2
亚烷基-NRR、-(C1-C6)亚烷基-OR、(C1-C6)亚烷基-N3、-(C1-C6)亚烷基-CN和(C1-C6)亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基；或
[0094] 连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基；
[0095] p是0、1、2、3或4；
[0096] 各R2独立地是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C2-C10)杂环烷基，
[0097] 其中R2的所述(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基和(C3-C10)杂环烷1
基未被取代或任选被一个或多个独立选自Y 的基团取代；
[0098] 各R3独立选自H、(C1-C6)烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立选自Y12
的基团取代的(C6-C10)芳基、-OR、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
[0099] 各R4独立选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂 环 烷 基、-C(O)O-(C1-C6)烷 基、-C(O)O-(C6-C10)芳 基、-C(O)O-(C6-C10)杂 芳 基、-C(O)O-(C3-C10) 环 烷 基、-C(O)O-(C2-C10) 杂 环 烷 基、-C(O)-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C6-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C6-C10)杂环烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2(C6-C10)芳基、-S(O)2(C2-C10)杂芳基、-S(O)2(C3-C10)环烷基和-S(O)2(C3-C10)杂环烷基，
[0100] 其中R4的所述(C6-C10)芳基、所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的芳基部分、所4
述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、所述-S(O)2(C6-C10)芳基的芳基部分中的每一个以及R的(C2-C10)杂芳基、所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述S(O)2(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或
1
多个独立选自Y 中的基团取代；以及
[0101] 其中R4的所述(C3-C10)环烷基、所述-C(O)O-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述-C(O)-(C3-C10)环烷基的环烷基部分、所述-S(O)2(C3-C10)环烷基的环烷基部分中的每一2
个未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，或者，
[0102] 两个R4基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
[0103] 各R5独立选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳2
基、-S(O)2-(C3-C10)环烷基、-S(O)2-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C6-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C2-C10)杂环烷基、-C(O)O-(C6-C10)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C3-C10)杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH，
[0104] 其中R5的所述(C6-C10)芳基、所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、所5
述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分和所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的芳基部分以及R 的所述(C2-C10)杂芳基、所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分和所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，或者
[0105] 两个R5基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
[0106] 各Y1独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基、苄基、(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基、-O-(C1-C6)烷 基、-O-(C1-C6)卤 代 烷 基、-O-(C6-C10)芳 基、-O-(C2-C10)杂 芳 基、-O-(C3-C10) 环烷基、-O-(C2-C10)杂环烷基、-S-(C6-C10)芳基、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)卤代烷基、-S-(C2-C10)杂 芳 基、-S-(C3-C10)环 烷 基、-S-(C2-C10)杂 环烷 基、-S(O)2-(C1-C6)烷 基、-S(O)2-(C3-C10) 环 烷 基、-S(O)2-(C2-C10) 杂 环 烷 基、-S(O)2-(C6-C10) 芳基、-S(O)2-(C2-C10)杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C2-C10)杂芳基、-C(O)-(C3-C10)环烷基、-C(O)-(C3-C10)杂环烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C6-C10)芳基、-C(O)O-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)2
O-(C2-C10)杂芳基、-C(O)O-(C3-C10)环烷基、-C(O)O-(C2-C10)杂环烷基、-N(R)C(O)-(C1-C6)
2 2
烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷
5 6 6 7
基、-O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-Q-L1-R、-O-Q
6 6 6 6 6
-CN、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2；
[0107] 其中Y1的每一个苄基、每一个(C6-C10)芳基、每一个(C2-C10)杂芳基、每一个所述-O-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-S-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-(C6-C10)芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-(C6-C10)芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-(C2-C10)杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者
[0108] 两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；
[0109] 各Y2独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-亚烷4
基-OH、-CN、-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-N(R)2、-C(O)-亚烷
4 6
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基和-C(O)N(R)2，
[0110] 其中Y2的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分和所述-亚烷基-芳基、-亚烷基-OH的亚烷基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者[0111] 两个基团Y2形成-O-CH2CH2-O-基团；或者
[0112] 连接于(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C3-C10)环烷基-、苯并稠合的(C2-C10)杂环烷基-、苯并稠合的(C3-C10)杂环烯基-或(C3-C10)杂环烷基环的相同环碳原子的两个所述2
Y 取代基与它们同时连接的该环碳原子一起形成羰基；
[0113] 各-Q-是独 立选自-(C1-C6)亚 烷基-、-(C1-C6)亚 烯基-、-(C1-C6)亚 炔基-、-(C3-C10)亚环烷基-、-(C2-C10)亚杂环烷基-、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)亚环烷基-、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-、-(C3-C6)亚环烷基-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-的二价基团，
[0114] 其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被1-3个独立选自 和Z的基团取代，
[0115] 其中t是0、1、2或3；
[0116] 各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0117] 各R6独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、未取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的(C6-C10)芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的(C2-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)4
芳基、-(C1-C6)亚烷基-OC(O)-(C6-C10)杂芳基和(C1-C6)亚烷基-N(R)2，或者，
[0118] 两个R6基团与它们所连接的氮一起形成(C6-C10)杂芳基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基或苯并稠合的(C3-C10)杂环烷基；
[0119] 各R7独立选自H、(C1-C6)烷基、-N(R6)2、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C6-C10)芳基、取代的(C6-C10)芳基、(C2-C10)杂芳基和取代的(C2-C10)杂芳基，其中所述取6
代基独立选自Z和-C(O)N(R)2；
[0120] 以及
[0121] 各Z独立选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基和-CN。
[0122] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是烷基。
[0123] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是卤素。
[0124] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-CN。
[0125] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-OH。
[0126] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-C(O)N(R6)2。在一个此类实施6 1
方案中，各R 独立选自H和烷基。在另一个此类实施方案中，Y 是-C(O)NH2。
[0127] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7。
[0128] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中-Q-是未取代的-亚烷基-.
[0129] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中-Q-是被1-3个基团Z取代的-亚烷基-，其中各Z独立选自-烷基。在一个此类实施方案中，Z是甲基.
[0130] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中L1是-O-。
[0131] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中L1是-OC(O)-。
[0132] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中L1是-C(O)O-。
[0133] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中L1是-C(O)-。
[0134] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个基团Y1是-O-Q-L1-R7，其中R7选自H、6 7
烷基、-N(R)2、环烷基和杂环烷基。在一个此类实施方案中，R 是NH2。在另一个此类实施
7 7
方案中，R 是四氢吡喃。在另一个此类实施方案中，R 是甲基。
[0135] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-O-CH2CH2-OH。
[0136] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-O-CH2CH2-O-CH3。
[0137] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-O-CH2CH(CH3)-OH。
[0138] 在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y1是-O-CH2-C(O)O-CH2-CH3。
[0139] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1和Ar2是芳基。
[0140] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是苯基。
[0141] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是苯基。
[0142] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1和Ar2均为苯基。
[0143] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是被两个独立选自Y1的基团取代的苯基。
[0144] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是在相对于与哌嗪环的连接点的4位上被1 1 1
一个Y 基团取代且在2位上被一个Y 基团取代的苯基，该两个Y 基团可以相同或不同，如用以下结构部分(moiety)所表示：
[0145]
[0146] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是芳基且Ar2是杂芳基。
[0147] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是苯基且Ar2是吡啶基。
[0148] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是杂芳基且Ar2是芳基。
[0149] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是吡啶基且Ar2是苯基。
[0150] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1和Ar2均为杂芳基。
[0151] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1是吡啶基。
[0152] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是吡啶基。
[0153] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar1和Ar2均为吡啶基。
[0154] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是被两个独立选自Y1的基团取代的吡啶基。
[0155] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是在相对于与哌嗪环的连接点的2位上被一个Y1基团取代且在4位上被一个Y1基团取代的吡啶基，所述Y1基团可以相同或不同。
[0156] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是：
[0157] 其中各Y1如本文所定义。
[0158] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2被各自独立选自Y1的两个基团取代。
[0159] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2被各自独立选自Y1的三个基团取代。
[0160] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2被各自独立选自Y1的四个基团取代。
[0161] 在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2被各自独立选自Y1的五个基团取代。
[0162] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝0，且n＝0。
[0163] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝0，n＝1，且B为-(C(R3)2)r-。在一个此3
类实施方案中，r＝1.在另一个此类实施方案中，各R 独立选自H和-亚烷基-OH。在另
3 3
一个此类实施方案中，各R 独立选自H和-(CH2)-OH。在另一个此类实施方案中，各R 独立
3
选自H和-(CH2)2-OH。在另一个此类实施方案中，各R 独立选自H和-(CH2)3-OH.
[0164] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝0，n＝1，且B为-(C(R3)2)r-，其中r＝1，3 3
且各R 独立选自H和-烷基。在另一个此类实施方案中，各R 独立选自H和甲基。在另一
3
个此类实施方案中，各R 独立选自H和乙基。
[0165] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝0，且A为-(C(R2)2)q-。在一个此2 2 2
类实施方案中，各R 独立选自H、烷基和-OR。在另一个此类实施方案中，q是1且各R 为
2
H。在另一个此类实施方案中，q是2且各R 独立选自H和烷基。
[0166] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝0，且A为-C(O)-。
[0167] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝0，且A为-S(O)2-。
[0168] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝1，A为-(C(R2)2)q-，且B为-(C(R3)2)2
r-。在一个此类实施方案中，q＝1且各R 为H。在一个此类实施方案中，r＝1。在另一
3 2 2
个此类实施方案中，各R 独立选自烷基和-OR，其中各R 独立选自H和烷基。在另一个此类实施方案中，m＝1，n＝1，A为-CH2-且B为-C(CH3)(OH)-。在另一个此类实施方案中，m＝1，n＝1，A为-CH2-，且B为-CH(OH)-。
[0169] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝1，且A为-C(＝N-OR2)-。在一个2
此类实施方案中，R 是H。
[0170] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝1，A为-(C(R2)2)q-，且B为-C(O)-。2
在一个此类实施方案中，q是1。在另一个此类实施方案中，q是1，且R 是H。
[0171] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝1，A为-C(O)-，且B为-(C(R3)2)3
r-。在一个此类实施方案中，各R 独立选自H、-OH和烷基。在一个此类实施方案中，r为1。
3
在另一个此类实施方案中，r为1且各R 是独立选自烷基的基团。在另一个此类实施方案中，r＝1，B选自-C(OH)(CH3)-、-C(OH)(CH2CH3)-和-C(OH)H-。
[0172] 在另一个实施方案中，在式(I)中，m＝1，n＝1，A为-C(O)-，且B为-N(R6)-。在6
一个此类实施方案中，R 是H.
[0173] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是H.在一个此类实施方案中，m＝n＝0。
[0174] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是烷基。
[0175] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是环烷基。
[0176] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是环丙基。
[0177] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-(C(R2)2)s-芳基，其中X的芳基部分未被2
取代。在一个此类实施方案中，s＝0。在另一个此类实施方案中，s＝1或2且R 是H或烷基。在另一个此类实施方案中，s是0且X是-苯基。
[0178] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-(C(R2)2)s-芳基，其中X的芳基部分被一1
个或多个独立选自Y 的基团取代。在一个此类实施方案中，s＝0。在另一个此类实施方案
2
中，s＝1或2且R 是H或烷基。在另一个此类实施方案中，X的芳基部分是被一个或多个
1
独立选自Y 的基团取代的-苯基。在另一个此类实施方案中，s＝0，且X的芳基部分是被一
6 7
个或多个独立选自烷基、卤代烷基、CN、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1R的基团取代的-苯基.
[0179] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-(C(R2)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分2
未被取代。在一个此类实施方案中，s＝0。在另一个此类实施方案中，s＝1或2且R 是H或烷基。在另一个此类实施方案中，s是0且Y是-吡啶基。
[0180] 在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-(C(R2)2)s-杂芳基，其中X的杂芳基部分1
被一个或多个独立选自Y 的基团取代。在一个此类实施方案中，s＝0。在另一个此类实
2
施方案中，s＝1或2且R 是H或烷基。在另一个此类实施方案中，s＝0，X的杂芳基部
1
分是被一个或多个独立选自Y 的基团取代的-吡啶基。在另一个此类实施方案中，s＝0，
6
且X是被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、CN、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)N(R)2
7
和-O-Q-L1R 的基团取代的-吡啶基。
[0181] 在另一个实施方案中，在式(I)中，p＝0。
[0182] 在另一个实施方案中，在式(I)中，p＝1，且R1是烷基。
[0183] 在另一个实施方案中，在式(I)中，p＝1，且R1是甲基。
[0184] 在另一个实施方案中，在式(I)中，p＝2。在一个此类实施方案中，两个基团R1一起形成羰基。
[0185] 在另一个实施方案中，在式(I)中，本发明涉及下式(IA)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
[0186]1 1 2
[0187] 其中，该式的变量(例如X、B、A、R、Ar、Ar、n、m和p)如上式(I)中所定义。
[0188] 在式(I)的另一个实施方案中，本发明涉及下式(IB)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
[0189]1 1 2
[0190] 其中，该式的变量(例如X、B、A、R、Ar、Ar、n、m和p)如上式(I)中所定义。
[0191] 在式(I)的另一个实施方案中，本发明涉及下式(IC)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
[0192]
[0193] 其中，该式的变量(例如X、B、A、R1、Ar1、Ar2、n、m和p)如上式(I)中所定义。
[0194] 在其中n＝1和m＝1的实施方案中，则X连接于B，B连接于A，且A连接于哌嗪环的氮，如下式所示：
[0195]
[0196] 在其中n＝0且m＝1的实施方案中，则X直接连接于A，且A连接于哌嗪环的氮，如下式所示：
[0197]
[0198] 在其中n＝1且m＝0的实施方案中，则X连接于B，且B直接连接于哌嗪环的氮，如下式所示：
[0199]
[0200] 在其中n＝0且m＝0的实施方案中，则X直接连接于哌嗪环的氮，如下式所示：
[0201]
[0202] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0203]
[0204] 其中：
[0205] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0206] p是0、1或2；
[0207] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0208] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0209] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0210] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0211] v是2、3、4或5；
[0212] X选自H、烷基、环烷基、-C((R2)2)s-芳基和-C((R2)2)s-杂芳基，其中X的所述芳基和所述杂芳基部分未被取代或者被1-3个独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷6
基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的基团取代，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；
[0213] A、B、R2、R6、n、m和s如以上所定义，
[0214] 条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或者X是烷基或未取代的苯基，A是-(C(R2)2)3 2 3 2
q-，B是-(C(R)2)r-，r+q≥1，R 和R 各自独立选自H和烷基，且Ar 是被两个或更多个独
1
立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R基团形成羰基。
[0215] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0216]
[0217] 其中：
[0218] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0219] p是0、1或2；
[0220] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0221] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0222] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0223] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0224] X选自H、烷基和环烷基；以及
[0225] A、B、R2、R6、n、m和s如以上所定义，
[0226] 条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或者X是烷基，A是-(C(R2)2)q-，B是-(C(R3)2)2 3 2
r-，r+q≥1，R 和R 各自独立选自H和烷基，且Ar 是被两个或多个独立选自卤素、烷基和
1
烷氧基中的基团取代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0227] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0228]
[0229] 其中：1
[0230] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0231] p是0、1或2；1 6 7
[0232] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0233] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0234] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；7 6
[0235] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0236] X为-芳基，其中X的所述芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述集团6
独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
2 6
[0237] A、B、R、R、n、m和s如以上所定义，2 3 2
[0238] 条件是，当X是未取代的苯基，A是-(C(R)2)q-，B是-(C(R)2)r-，r+q≥1，R 和3 2
R 各自独立选自H和烷基，且Ar 是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取
1
代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0239] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0240]
[0241] 其中：1
[0242] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0243] p是0、1或2；1 6 7
[0244] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0245] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0246] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；7 6
[0247] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0248] X为-杂芳基，其中X的所述杂芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基6
团独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
[0249] A、B、R2、R6、n和m如以上所定义。
[0250] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0251]
[0252] 其中：1
[0253] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0254] p是0、1或2；2 2
[0255] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(CR)2)q-或-C(＝N-OR)-；2
[0256] 各R 独立选自H和烷基；
[0257] q是1或2；1 6 7
[0258] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0259] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0260] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；7 6
[0261] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0262] X选自H、烷基和环烷基；以及6
[0263] R 如以上所定义，2 2
[0264] 条件是，当X是烷基且m＝n＝0，或X是烷基，A是-(C(R)2)q-，q≥1，各R 独2
立选自H和烷基，且Ar 是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基
1
时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0265] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0266]
[0267] 其中：
[0268] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0269] p是0、1或2；
[0270] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(C(R2)2)q-或-C(＝N-OR2)-；
[0271] 各R2独立选自H和烷基；
[0272] q是1或2；
[0273] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0274] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0275] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0276] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0277] X为-芳基，其中X的所述芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基团6
独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
[0278] R6如以上所定义，
[0279] 条件是，当X是未取代的苯基，A是-(C(R2)2)q-，q≥1，各R2独立选自H和烷基，2
且Ar 是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基时，则p＝2，连接
1
于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0280] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0281]1
[0282] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0283] p是0、1或2；2 2
[0284] A是-C(O)-、-S(O)2-、-(C(R)2)q-或-C(＝N-OR)-；2
[0285] 各R 独立选自H和烷基；
[0286] q是1或2；1 6 7
[0287] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0288] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0289] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；7 6
[0290] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0291] X为-杂芳基，其中X的所述杂芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基6
团独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
6
[0292] R 如以上所定义。
[0293] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0294]
[0295] 其中：
[0296] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0297] p是0、1或2；
[0298] B是-(C(R3)2)r-；
[0299] 各R2独立选自H和烷基；
[0300] 各R3独立选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基
[0301] r＝1或2；
[0302] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0303] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0304] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0305] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0306] X选自H、烷基和环烷基；以及
[0307] R6如以上所定义，
[0308] 条件是，当X是烷基，且m＝n＝0，或X是烷基，B是-(C(R3)2)r-，r≥1，各R3独立选自H和烷基，且Ar2是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基。
[0309] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0310]
[0311] 其中：
[0312] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0313] p是0、1或2；
[0314] B是-(C(R3)2)r-；
[0315] 各R2独立选自H和烷基；
[0316] 各R3独立选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基
[0317] r＝1或2；
[0318] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0319] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0320] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0321] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0322] X为-芳基，其中X的所述芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基团6
独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
[0323] R6如以上所定义，
[0324] 条件是，当X是未取代的苯基，B是-(C(R3)2)r-，r≥1，各R3独立选自H和烷基，2
且Ar 是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团取代的苯基时，则p＝2，连接
1
于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0325] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0326]
[0327] 其中：
[0328] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0329] p是0、1或2；
[0330] B是-(C(R3)2)r-；
[0331] 各R2独立选自H和烷基；
[0332] 各R3独立选自H、烷基、-OR2、-亚烷基-OH和-亚烷基-O-烷基
[0333] r＝1或2；
[0334] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0335] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0336] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0337] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0338] X为-杂芳基，其中X的所述杂芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基6
团独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
[0339] R6如以上所定义。
[0340] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0341]
[0342] 其中：1
[0343] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0344] p是0、1或2；1 6 7
[0345] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0346] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0347] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；7 6
[0348] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0349] X选自H、烷基和环烷基；以及6
[0350] R 如以上所定义，2
[0351] 条件是，当X是烷基且Ar 是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷氧基的基团1
取代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基。
[0352] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0353]
[0354] 其中：
[0355] 各R1独立选自烷基和-C(O)-；
[0356] p是0、1或2；
[0357] 各Y1独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R6)2和-O-Q-L1-R7；
[0358] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0359] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
[0360] 各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环丙基和四氢吡喃；
[0361] X为-芳基，其中X的所述芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基团6
独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
[0362] R6如以上所定义，
[0363] 条件是，当X是未取代的苯基，且Ar2是被两个或更多个独立选自卤素、烷基和烷1
氧基的基团取代的苯基时，则p＝2，连接于相同环碳原子的两个R 基团形成羰基.[0364] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，为下式的化合物：
[0365]
[0366] 其中：1
[0367] 各R 独立选自烷基和-C(O)-；
[0368] p是O、1或2；1 6 7
[0369] 各Y 独立选自烷基、卤素、CN、OH、-C(O)N(R)2和-O-Q-L1-R ；
[0370] 各Q独立地为未取代的-(C1-C3)亚烷基-或被1-3个独立选自烷基的基团取代的-(C1-C3)亚烷基；
[0371] 各L1独立选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-7 6
[0372] 各R 独立选自H、烷基、-N(R)2、环丙基和四氢吡喃；
[0373] X为-杂芳基，其中X的所述杂芳基部分未被取代或者被1-3个基团取代，所述基6
团独立选自卤素、CN、OH、烷氧基、烷基、卤代烷基、-C(O)N(R)2、-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基，其中所述-O-亚烷基-OH和-O-亚烷基-O-烷基的-亚烷基-部分独立地未被取代或者被1-3个烷基取代；以及
6
[0374] R 如以上所定义。1 2 1
[0375] 在一个实施方案中，Ar 和Ar 独立地是芳基或杂芳基，其中Ar 是未取代的芳基或2 1 1 2
未取代的杂芳基，且其中Ar 被两个或更多个独立选自Y 的基团取代。Ar 和/或Ar 的所述芳基和杂芳基的非限制性例子包括例如苯基、萘基、吡啶基(例如2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、呋喃基等.
2 2
[0376] 在一个实施方案中，A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR)-和-(C(R)2)q-，其中q2
是1、2或3。当A是-(C(R)2)q-时，A的非限制性例子包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH
2
(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-等。当A是-C(＝N-OR)-时，A的非限制性例子包括-C(＝N-OH)-、-C(＝N-OCH3)-、-C(＝N-OCH2CH3)-、-C(＝N-OCH(CH3)2)-、-C(＝N-OC(CH3)3)-、-C(＝N-O-苯基)等。
2 3
[0377] 在一个实施方案中，B选自-N(R)-、-C(O)-和-(C(R)2)r-，其中r是1、2或3。当3
B是-(C(R)2)r-时，B的非限制性例子包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-、-CH(OH)-、-C(CH3)(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2CH(CH3)-、-CH(CH(OH)(CH3))-、-CH(CH3)CH2CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2CH(OCH3)-、-CH(OCH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH3)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2-、-CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(CH2OCH2CH3)-等。当B
2
是-N(R)-时，B的非限制性例子包括-NH-、-N(烷基)-、-N(芳基)-，其中术语“烷基”和“芳基”如本文所定义。
[0378] 在一个 实施 方案中，X选 自H、烷 基、-C(O)N(R6)2、-S-烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、环烷基、苯并稠合的2 2
环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R)＝C(R)-芳
2 2 2 4 4 6 6
基、-C(R)＝C(R)-杂芳基、-OR、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R)2、-NRR、-N(R)2、
2 2
-(C(R)2)s-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-(C(R)2)s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳
2
基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基、-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基
2
和-(C(R)2)s-芳基，其中s是0、1或2。当X是烷基时，X的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
当X是-S-烷基时，X的非限制性例子包括-S-甲基、-S-乙基、-S-(正丙基)、-S-(异丙基)、-S-(正丁基)、-S-(异丁基)、-S-(仲丁基)、-S-(叔丁基)、-S-(正戊基)、-S-(异戊基)、-S-(新戊基)、-S-(正己基)、-S-(异己基)等。当X是-S(O)2-烷基时，X的非限制性例子包括-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-(正丙基)、-S(O)2-(异丙基)、-S(O)2-(正丁基)、-S(O)2-(异丁基)、-S(O)2-(仲丁基)、-S(O)2-(叔丁 基)、-S(O)2-(正 戊基)、-S(O)2-(异戊基)、-S(O)2-(新戊基)、-S(O)2-(正己基)、-S(O)2-(异己基)等。当X是-S(O)2-环烷基时，X的非限制性例子包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-环庚基、-S(O)2-金刚烷基、-S(O)2-(双环[2.1.1]己基)、-S(O)2-(双环[2.2.1]庚烯基)、-S(O)2-(双环[3.1.1]庚烯基)、-S(O)2-(双环[2.2.2]辛烯基)、-S(O)2-(双环[3.2.1]辛烯基)等。当X是-S(O)2-芳基时，X的非限制性例子包括-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等。当X是-O-芳基时，X的非限制性例子包括-O-苯基、-O-萘基等。当X是-O-杂芳基时，X的非限制性例子包括-O-吡啶基、-O-氮杂吲哚基(-O-azaindolyl)、-O-苯并咪唑基、-O-苯并呋喃基、-O-呋喃基、-O-吲哚基等。当X是-S(O)2-杂芳基时，X的非限制性例子包括-S(O)2-吡啶基、-S(O)2-氮杂吲哚基、-S(O)2-苯并咪唑基、-S(O)2-苯并呋喃基、-S(O)2-呋喃基、-S(O)2-吲哚基等.当X是环烷基时，X的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛烯基、双环
2 2
[3.2.1]辛烯基等。当X是-(C(R)2)s-杂芳基时，X的非限制性例子包括-(C(R)2)s-吡啶
2 2 2 2
基、-(C(R)2)s-氮杂吲哚基、-(C(R)2)s-苯并咪唑基、-(C(R)2)s-苯并呋喃基、-(C(R)2)
2
s-呋喃基、-(C(R)2)s-吲哚基等。当X是苯并稠合的环烷基时，X的非限制性例子包括1，
2，3，4-四氢萘基、茚满基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基等。当X是苯并稠合的杂环烷基时，X的非限制性例子包括3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基等。当X是苯并稠合的杂环烯基时，X的非限制性例子包括2H-苯并[1，4]噁嗪基、4H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、
3H-吲哚基、1H-异吲哚基、4H-苯并[1，4]噁嗪基等。当X是杂环烷基时，X的非限制性例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁
2 2
烷基等。当X是-C(R)＝C(R)-芳基时，X的非限制性例子包括-CH＝CH-芳基、-C(CH3)＝CH-芳基、-CH＝C(CH3)-芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-芳基、-C(苯基)＝CH-芳基、-C(苯
2 2
基)＝C(CH3)-芳基，其中“芳基”包括例如以上列举的芳基。当X是-C(R)＝C(R)-杂芳基时，X的非限制性例子包括-CH＝CH-杂芳基、-C(CH3)＝CH-杂芳基、-CH＝C(CH3)-杂芳基、-C(CH3)＝C(CH3)-杂芳基、-C(苯基)＝CH-杂芳基、-C(苯基)＝C(CH3)-杂芳基，其
2 2
中“杂芳基”包括例如以上列举的杂芳基。当X是-OR 时，R 如本文所描述的定义。因此，X包括-OH、-O-烷基(其中术语“烷基”如以上所述定义)和-O-芳基(其中术语“芳基”如以上所述定义)。当X是-O-亚烷基-O-烷基时，X的非限制性例子包括-O-CH2-O-CH3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3、-O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3等。当X是-S-芳基时，X的非限制性例子包括-S-苯
4
基、-S-萘基等。当X是-N(R)2时，X的非限制性例子包括-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)2、-NH-C(O)-O-烷基、-N(烷基)-C(O)-O-烷基、-N(芳基)-C(O)-O-烷基、-NH-C(O)烷基、-N(烷基)-C(O)烷基和-N(芳基)-C(O)烷
2
基，其中术语“烷基”和“芳基”如以上所述定义。当X是-(C(R)2)s-杂芳基时，X的非限制
2 2 2
性例子包括杂芳基、-C(R)2-杂芳基、-(C(R)2)2-杂芳基，其中R 和术语“杂芳基”如本文
2
所定义，且“-(C(R)2)s-”包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)-等。当X是-C(O)-O-烷基时，X的非限制性例子包括-C(O)-O-(甲基)、-C(O)-O-(乙基)、-C(O)-O-(正丙
基)、-C(O)-O-(异丙基)、-C(O)-O-(正丁基)、-C(O)-O-(异丁基)、-C(O)-O-(仲丁基)、-C(O)-O-(叔丁基)、-C(O)-O-(正戊基)、-C(O)-O-(异戊基)、-C(O)-O-(新戊基)等。当X是-C(O)-芳基时，X的非限制性例子包括-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。当X是-C(O)-杂芳基时，X的非限制性例子包括-C(O)-吡啶基、-C(O)-氮杂吲哚基、-C(O)-苯并咪唑基、-C(O)-苯并噻吩基、-C(O)-呋喃基、-C(O)-呋咱基、-C(O)-吲哚基、-C(O)-异喹啉基等。当X是-C(S-烷基)＝N-S(O)2-芳基时，它的“烷基”和“芳基”部分可独立地
2 2
包括本文所述的任何烷基和芳基。类似地，当X是-C(N(R)2)＝N-S(O)2-芳基时，所述R
2
基团和“芳基”部分如本文所定义。当X是-(C(R)2)s-芳基时，X的非限制性例子包括芳
2 2 2 2
基、-C(R)2-芳基、-(C(R)2)2-芳基，其中R 和术语“芳基”如本文所定义，且“-(C(R)2)s-”如以
2 2 2
上所定义。X的所述杂芳基、所述-(C(R)2)s-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-芳
2 2
基的芳基部分、所述-C(R)＝C(R)-杂芳基的杂芳基部分、所述-S-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-芳基的芳基部分、所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的芳基部
2
分、所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C(R)2)s-芳基的芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的苯并部分和所述苯并稠合的杂环烯基的苯
1 1
并部分未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，其中Y 如本文所定义，以及X的所述环烷基、所述-S(O)2-环烷基的环烷基部分、所述杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的杂环烷基部分和所述苯并稠合的杂环烯基的杂
2 2
环烯基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Y 的基团取代，其中Y 如本文所定义。
[0379] 在一个实施方案中，各R1独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-N(R5)2、-亚烷5 2 2 1 1
基-NRR、-亚烷基-OR、亚烷基-N3和亚烷基-O-S(O)2-。当R 是烷基时，R 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、
1 1
正己基、异己基等。当R 是卤代烷基时，R 的非限制性例子包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-
1
CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、-CCl3等。当R是亚烷基-N3或亚烷基-O-S(O)2-烷基时，它的亚烷基部分可以包括本文所述的任何亚烷基部分(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-等).类似地，亚烷基-O-S(O)2-烷基的“烷基”部分可以包括本文所述的任何烷
1 5 1
基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)。当R 是-亚烷基-N(R)2时，R 的非限制性例子包
5 5 5 5 5
括-CH2-N(R)2、-CH(CH3)-N(R)2、-CH2CH2-N(R)2、-CH2CH2CH2-N(R)2、-CH(CH3)CH2CH2-N(R)2
5 1 5 5
等，其中各R 独立地如本文所定义。例如R 的-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-环丙基、-N
1 2
H-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH等。当R 是-亚烷基-OR 时，
1 2 2 2 2
R 的非限制性例子包括-CH2-OR、-CH(CH3)-OR、-CH2CH2-OR、-CH(OR)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)
2 2 1 2 2
CH2CH2-OR，其中R 如本文所定义。例如，R 的所述-亚烷基-OR 的“-OR”部分可以是-OH、
1
-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-苯基。或者，连接于相同环碳原子的两个R 基团可以形成羰基，例如如下所示：
[0380]2
[0381] 在一个实施方案中，各R 独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。当2 2
R 是烷基时，R 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、
2 2
叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R 的非限制性例子包括
2 2
苯基、萘基等。当R 是杂芳基时，R 的非限制性例子包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吲唑基、噻
2 2
二唑基、咪唑基、苯并[b]噻吩基、四唑基、吡唑基等。当R 是环烷基时，R 的非限制性例子
2
包括环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等.当R 是杂环烷基
2
时，R 的非限制性例子包括杂环烷基包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁基等，其中每一个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基
1
可以未被取代或被一个或多个独立选自如本文所定义的Y 的基团取代。
3 1
[0382] 在一个实施方案中，各R 独立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y 取代的2 3 3
芳基、-OR、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH。当R 是烷基时，R 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异
3 3
己基等。当R 是芳基时，R 的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述芳基可以未被取代
1 3 2 3
或者被一个或多个选自本文所定义的Y 基团的基团所取代。当R 是-OR 时，R 的非限制性
3 3
例子包括-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-苯基等。当R 是-亚烷基-O-烷基时，R 的非限制性例子包括-O-CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3、-O-CH(OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-O-CH2CH3
3 3
等。当R 是-亚烷基-OH时，R 的非限制性例子包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
[0383] 在一个实施方案中，各R4独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2烷基、-S(O)24 4
芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2环烷基和-S(O)2杂环烷基。当R 是烷基时，R 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新
4 4
戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R 的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述
1 4
芳基可以未被取代或者被一个或多个本文所定义的Y 基团取代。当R 是-C(O)O-烷基
4
时，R 的非限制性例子包括-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)
4
CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-C(O)-烷
4
基时，R 的非限制性例子包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)
4 4
CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-C(O)-芳基时，R 的非限制性例子包括任选
1 4
被一个或多个选自Y 的基团取代的-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等.当R 是-S(O)2芳基时，
4 1
R 的非限制性例子包括任选被一个或多个选自Y 的基团取代的-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等.
[0384] 在一个实施方案中，各R5独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2-烷 基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷 基、-S(O)2-杂环 烷2
基、-C(O)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基
5 5
和-亚烷基-OH。当R 是烷基时，R 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁
5 5
基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R 是芳基时，R的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述芳基可以未被取代或者被一个或多个如本文
5 5
所定义的Z基团取代。当R 是-S(O)2-烷基时，R 的非限制性例子包括-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)
CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)
5 5
CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-S(O)2-环烷基时，R 的非限制性例子包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-金刚
5 2
烷基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-十氢萘基(decalyl)等。当R 为-C(O)-N(R)2时，
5
R 的非限制性例子包括-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-N(芳基)2等，其中术语“烷基”和“芳基”如上
1
文所定义，且所述“芳基”可以未被取代或者被一个或多个如本文所定义的Y 基团取
5 5
代。当R 是-C(O)-烷基时，R 的非限制性例子包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)
5 5
CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R 是-亚烷基-OH时，R 的非限制性例子包括-CH2-
5 5
OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。当R 是-S(O)2芳基时，R 的
1
非限制性例子包括任选被一个或多个Y 基团取代的-S(O)2-苯基、-S(O)2-萘基等。
[0385] 在一个实施方案中，各Y1独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂2 2 2
环烷基、-N(R)C(O)-烷基、-N(R)C(O)-N(R)2、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳
5 6 6 7 6
基、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-O-Q-L1R、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R)2、-O-Q-S(O)2N
6 6 6 6 1 1
(R)2、-O-Q-OC(O)N(R)2和-O-Q-N(R)C(O)N(R)2。当Y 是烷基时，Y 的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己
1 1
基、异己基等。当Y 是环烷基时，Y 的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金
1 1
刚烷基、降冰片基等。当Y 是杂环烷基时，Y 的非限制性例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、
1 1
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。当Y 是杂环烯基时，Y的非限制性例子包括2H-苯并[1，4]噁嗪基、4H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、3H-吲哚基、
1 1
1H-异吲哚基、4H-苯并[1，4]噁嗪基等。当Y 是卤素时，Y 的非限制性例子包括氯、溴和
1 1
碘。当Y 是卤代烷基时，Y 的非限制性例子包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br
1 1
、-CH2Cl、-CCl3等。当Y 是-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性例子包括苄基、-亚乙基-苯
1 1
基、-亚丙基-苯基、-亚甲基-萘基和-亚乙基-萘基等。当Y 是芳基时，Y 的非限制性
1 1
例子包括苯基、萘基等.当Y 是杂芳基时，Y 的非限制性例子包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吲
1 1
唑基、噻二唑基、咪唑基、苯并[b]噻吩基、四唑基、吡唑基等。当Y 是-O-芳基时，Y 的非
1 1
限制性例子包括-O-苯基、-O-萘基等。当Y 是-S-芳基时，Y 的非限制性例子包括-S-苯
1 1
基、-S-萘基等。当Y 是-S(O)2-烷基时，Y 的非限制性例子包括-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-C(CH3)3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)2、-S(O)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH(CH3)
1 1
CH2CH3、-S(O)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S(O)2-环烷基时，Y 的非限制性例子包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环己基、-S(O)2-金刚烷
1 1
基、-S(O)2-降冰片基等。当Y 是-S(O)2-芳基时，Y 的非限制性例子包括-S(O)2-苯
1 1
基、-S(O)2-萘基等。当Y 是-CN-亚烷基时，Y 的非限制性例子包括-O-CH2-CN、-O-CH2CH2-CN、-CH2CH2CH2CN、-O-CH(CH3)-CN、-O-CH(CN)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-CN等。当
1 1
Y 是-C(O)-烷基时，Y 的非限制性例子包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH
3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)
1 1
CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-亚烷基-OH时，Y 的非限制性例子包括
1
-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3 等。 当 Y 是-C(O)- 芳
1 1
基时，Y 的非限制性例子包括-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。当Y 是-C(O)-卤代烷基
1
时，Y 的非限制性例子包括-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CF2CF3、-
1 1
C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2Cl、-C(O)-CCl3等。当Y 是-C(O)O-烷基时，Y 的非限制性例子包 括-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)
1 2 1
CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-N(R)C(O)-烷基时，Y 的非限制性例子包括-NH-C(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基和-N(芳基)-C(O)-烷基，其中
1 2 2 1
术语“烷基”和“芳基”如以上定义.当Y 是-N(R)C(O)-N(R)2时，Y 的非限制性
例 子 包 括-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-N( 烷 基 )2、-NHC(O)-N( 芳 基)2、-NHC(O)-NH- 烷基、-NHC(O)-NH-芳基、-N(烷基)C(O)-NH-烷基、-N(烷基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)
1 1
C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基等。当Y 是-O-烷基时，Y 的非限制性例子包括-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH3、-O-C(CH3)3、-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)2、-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-O-CH2CH2CH(CH3)
1 1
CH2CH3、-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-O-卤代烷基时，Y 的非限制性例子包括-O-CF3、
1
-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH2CF3、-O-CF2CF3、-O-CH2Br、-O-CH2Cl、-O-CCl3等。当Y 是-O-亚烷
1
基-C(O)OH时，Y 的非限制性例子包括-O-CH2-C(O)OH、-O-CH2CH2-C(O)OH、-CH2CH2CH2C(O)
1
OH、-O-CH(CH3)-C(O)OH、-O-CH(C(O)OH)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)OH 等。 当Y
1
是-S-烷基时，Y 的非限制性例子包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)2、-S-CH(CH3)CH2CH3、-S-C(CH3)3、-S-CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)2、-S-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)
1 1
CH2CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-S-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S-卤代烷基时，Y 的非限制性例子包括-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S-CH2CF3、-S-CF2CF3、-S-CH2Br、-S-CH2Cl、-S-C
1 1
Cl3等.当Y 是-亚烷基-OH时，Y 的非限制性例子包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-
1 1
OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等.当Y 是-亚烷基-C(O)-O-烷基时，Y 的非限制性例子包括-O-CH2-C(O)O-CH3、-O-CH2-C(O)O-CH2CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH2-C(O)O-CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)-C(O)O-CH3、-O-CH2CH2-C(O)O-CH3、-O-CH(C(O)
1 1
OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2-C(O)O-CH3等。当Y 是-O-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性例子包括-O-CH2-苯基、-O-CH2CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、-O-CH2CH(CH3)-苯
1 5 1
基、-OC(CH3)2-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基等。当Y 是-N(R)2时，Y 的非限制性例子包括-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-环丙基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-CH2CH2-OH等。
[0386] 当R6是烷基时，R6的非限制性例子包括本文所述的烷基的任何例子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0387] 当R6是卤代烷基时，R6的非限制性例子包括本文所述的卤代烷基的任何例子，包括等-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2Br、-CH2Cl、-CCl3等。
[0388] 当R6是烷氧基时，R6的“烷基”部分包括本文所述的任何烷基.非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0389] 当R6是环烷基或杂环烷基时，R6的非限制性例子包括本文所述的环烷基或杂环烷基的任何例子。
[0390] 当R6是芳基时，R6的非限制性例子包括本文所述的芳基的任何例子，包括苯基、萘6 1 1
基等。当R 是被一个或多个(例如1、2、3或4或更多个)Y 基团取代的芳基时，Y 可以选
1
自以上所述的Y 的任何非限制性例子。
[0391] 当R6是-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷4
基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R)2时，亚烷基和杂芳基的非限制性例子包括上述此类基团中的任何种。
[0392] 当两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基时，此类杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和苯并稠合的杂环烷基的非限制性例子包括上述此类基团中的任何种。
[0393] 在一个实施方案中，各-Q-是二价基团，其独立选自-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-或-亚烷基-亚环烷基-亚烷基，其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选被一个到三个独立选自 和Z的基团取代，其中t是O、1、2或3。此类-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-的非限制性例子包括上述此类基团的任何种。当Q是-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-或-亚烷基-亚环烷基-亚烷基时，如下所述，沿着该亚烷基链的一个或多个位置引入二价环烷基。通过从该亚烷基链的同一碳原子除去两个氢或者从该亚烷基链的两个相邻或非相邻碳原子中的每一个除去一个氢原子而获得环烷基。可将此类环化基团引入本发明化合物中的Q的亚烯基和亚炔基链上。Z如本文所述。
[0394] 在一个实施方案中，各L1独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-OS(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-和-OC(O)-。
[0395] 在一个实施方案中，各R7独立选自H、烷基、-N(R6)2、环烷基、杂环烷基、芳基、取代6 7
的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代基独立选自Z和-C(O)N(R)2。R 的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的非限制性例子包括本文所述的那些基团中的任何种。
[0396] 任何Y1基团的芳基或杂芳基部分可以未被取代或者被一个或多个如本文所定义的Z基团所取代。
[0397] 在一个实施方案中，各Y2独立选自烷基、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳2
基、-CN、-OH、-C(O)- 烷 基、-S(O)2- 环 烷 基、- 亚 烷 基 -N(R)2、-C(O)- 亚 烷
4 2 2
基-N(R)2、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤代烷基。当Y 是烷基时，Y 的非限制性例子包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH
2
(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2。当Y
2 2 2
是芳基时，Y 的非限制性例子包括苯基、萘基等。当Y 是-亚烷基-芳基时，Y 的非限制性例子包括-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH2CH(CH3)-苯基、-C(CH3)2-苯
2 2
基、-CH(CH2CH3)-苯基等。当Y 是-C(O)-烷基时，Y 的非限制性例子包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH(CH3)
2
CH2CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-S(O)2-环烷
2
基时，Y 的非限制性例子包括-S(O)2-环丙基、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环戊基、-S(O)2-环
2 2 2
己基、-S(O)2-降冰片基、-S(O)2-金刚烷基等。当Y 是-亚烷基-N(R)2时，Y 的非限制
2 2 2 2
性例子包括-CH2-N(R)2、-CH(CH3)-N(R)2、-CH2CH2-N(R)2、-CH2CH2CH2-N(R)2、-CH(CH3)
2 2 2 2 2
CH2CH2-N(R)2等，其中各R 独立地如本文所定义.例如，Y 的-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)
2 4 2 4
等。当Y 是-C(O)-亚烷基-N(R)2时，Y 的非限制性例子包括-C(O)-CH2-N(R)2、-C(O)-C
4 4 4 4
H(CH3)-N(R)2、-C(O)-CH2CH2-N(R)2、-C(O)-CH2CH2CH2-N(R)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH2-N(R)2
4 2 4 4
等，其中各R 独立地如本文所定义。例如，Y 的-C(O)-亚烷基-N(R)2的“-N(R)2”部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NH-C(O)-O-CH3、-NH-C(O)-O-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-O-CH3、-N(CH3)-C(O)-O-CH2CH3、-NH-C(O)-CH3、-
2 2
NH-C(O)-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH2CH3等。当Y 是-C(O)-O-烷基时，Y的非限制性例子包括-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH(CH3)
2 2
CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y 是-C(O)-芳基时，Y 的非限制性例子包括任
2
选被一个或多个Z基团取代的-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。当Y 是-C(O)-卤代烷基时，
2
Y 的非限制性例子包括-C(O)-CF3、-C(O)-CHF2、-C(O)-CH2F、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CF2CF3、-C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2Cl、-C(O)-CCl3等。
[0398] 在一个实施方案中，各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN。术语“烷基”、“卤素”、“卤代烷基”和“-O-烷基”如本文所定义。
[0399] 在本发明的范围内还包括式(I)化合物或本文中所述的其各种实施方案的代谢物，即，在给药时在体内形成的化合物。代谢物的一些实例包括：
[0400] (i)在本发明的化合物含有甲基时，它的羟甲基衍生物(例如，-CH3→-OH或-C(R)2H→-C(R)2OH，其中各R独立地是式(I)中的任何相应取代基)；
[0401] (ii)在本发明的化合物含有烷氧基时，它的羟基衍生物(-OR→-OH，其中R是式(I)中任何相应的取代基)；
[0402] (iii)在本发明的化合物含有叔氨基时，它的仲氨基衍生物(-N(R)2→-NHR，其中各R独立地是式(I)中的任何相应的仲或叔氨基取代基)；
[0403] (iv)在本发明的化合物含有仲氨基时，它的伯氨基衍生物(-NHR→-NH2，其中R是式(I)的任何相应的仲氨基或伯氨基取代基)；
[0404] (v)在本发明的化合物含有苯基结构部分时，它的苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；
[0405] (vi)在本发明的化合物含有酰胺基团时，它的羧酸衍生物(-CONH2→-COOH)。
[0406] 除非另有说明，在通篇说明书中所使用的下列术语应该理解具有下列含义：
[0407] 术语“患者”包括人和/或其他动物。动物包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括人和其他哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在其他实施方案中，患者是非人动物。在一些实施方案中，非人动物包括伴侣动物。伴侣动物的实例包括家猫(猫)、狗(犬)、兔、马、豚鼠、啮齿类(例如大鼠、小鼠、沙鼠或仓鼠)、灵长类(例如猴)和禽类(例如鸽子、野鸽(dove)、鹦鹉、长尾小鹦鹉(parakeet)、金刚鹦鹉(macaw)或金丝雀(canarie))。在一些实施方案中，所述动物是猫(例如家猫)。在一些实施方案中，动物是犬类。犬类包括例如野生犬类和动物园犬类，例如狼、郊狼(coyote)和狐狸.犬类还包括狗，尤其家犬，例如纯种和/或杂种伴侣犬、展示犬(show dog)、工作犬、放牧犬、狩猎犬、警卫犬、警犬、赛狗和/或实验室狗。在一些实施方案中，非人动物包括野生动物；家畜动物(例如为了食品和/或其他产品如肉、禽、鱼、牛奶、黄油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛而饲养的动物)；
驮畜(beastes ofburden)；研究动物；伴侣动物；和动物园、野生栖息地和/或马戏团饲养的动物。在其他实施方案中，非人动物包括灵长类，例如猴和大猩猩。在其他实施方案中，动物包括牛(例如牛或奶牛)、猪(例如阉公猪(hog)或猪)、羊(例如山羊或绵羊)、马(例如马类)、犬(例如狗)、猫(例如家猫)、骆驼、鹿、羚羊、兔子、豚鼠、啮齿类(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠或仓鼠)、鲸类(如鲸、海豚(dolphin)或海豚(porpoise))、鳍足动物(如海豹或海象)。在其他实施方案中，动物包括禽类。禽类包括与商业或非商业养鸟有关的鸟。
这些包括例如鸭科，例如天鹅、鹉和鸭；鸠鸽科，例如野鸽和鸽子(例如家鸽)；雉科，例如鹧鸪(partridge)、松鸡和火鸡；Thesienidae，例如家鸡；鹦鹉科(Psittacines)，例如长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉(例如用于宠物或收藏市场所饲养的长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉)；赛鸟；以及平胸鸟(ratite)，如鸵鸟。在其他实施方案中，动物包括鱼。鱼包括例如鱼的硬骨鱼(Teleosti)定组(grouping)(即硬骨鱼)，例如鲑形目(其包括鲑科)和鲈形目(其包括棘臀鱼科)。鱼的实例包括鲑科、鮨科、黑鲷科、慈鲷科(Cichlidae family)、棘臀鱼科、三线矶鲈(Parapristipoma trilineatum)和蓝眼吸口鲶(Blue-EyedPlecostomus)(吸口鲶属)。鱼的其他例子包括例如鲶鱼、海鲈、金枪鱼、大比目鱼(halibut)、北极红点鲑(arctic charr)、鲟鱼、大棱鲆(turbot)、比目鱼、舌鳎(sole)、鲤鱼、罗非鱼、斑鲈(striped bass)、鳗鱼、鲷鱼(sea bream)、黄狮鱼(yellowtail)、琥珀鱼、石斑鱼(grouper)和虱目鱼(milkfish)。在其他实施方案中，动物包括有袋类(如袋鼠)、爬行类(例如养殖鳖)、两栖类(如养殖青蛙)、甲壳类(如龙虾、螃蟹、小虾(shrimp)或对虾(prawn))，软体动物(如章鱼和贝类)和其他经济上重要的动物。
[0408] “体况评分(body condition scores)”是指动物的体重对年龄和体重对身高的比率及其肌肉和脂肪的相对比例的评价.通过眼睛基于在不同参考点之间的组织覆盖(tissue cover)的量来进行评价。可以1-8的评分来表示等级。
[0409] 本文所使用的1-8体况评分如下所述：
[0410]评分 说明
1 瘦弱.从远处看肋骨、腰椎、骨盆骨和所有骨突出(bondy prominence)
明显.没有可辨别的体脂肪.明显的肌肉质量损失.
2 非常瘦。容易可见肋骨、腰椎和骨盆骨。没有摸得出的脂肪。其他骨
突出的一些证据。最小的肌肉质量损失。
3 瘦。肋骨容易触摸到并可见，没有摸得出的脂肪。可见腰椎的顶部。
骨盆骨变得突出.明显的腰部，缺乏腹部皱褶(tuck)。
4 体重不足。容易触摸到肋骨，具有最少的脂肪覆盖。容易从上面注意
到腰部。腹部皱褶明显。
5 理想。可触摸到肋骨，没有过量的脂肪覆盖.当从上面观察时，在肋
骨后面观察到腰部。当从侧面观察时腹部起皱褶。
6 超重。可触摸到肋骨，有轻微过量的脂肪覆盖。从上面观察可辨别腰，
但不明显。腹部皱褶明显。
7 笨重(heavy)。难以触摸到肋骨，厚的脂肪覆盖。在腰部区域和尾椎底部
(base of tail)有明显的脂肪沉积。腰部不存在或几乎不可见。可以存在
腹部皱褶。
8 肥胖。肋骨在非常厚的脂肪覆盖下摸不出，或者只能用明显的压力才
能触摸到。在腰部区域和尾椎底部有厚的脂肪沉积。没有腹部皱褶。
可以存在明显的腹部膨胀。
[0411]
[0412] “烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中包含约1到约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基在链中含有约1到约12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基在链中含有约1到约6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指在可为直链或支链的链中具有约1到约6个碳原子的基团。合适的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基或癸基。
[0413] “亚烷基”是指通过从以上定义的烷基中除去一个氢原子所获得的二价基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。在一个实施方案中，亚烷基在可为直链或支链的链中具有约1-18个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基在可为直链或支链的链中具有约1-12个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基可以是低级亚烷基。“低级亚烷基”是指在可为直链或支链的链中具有约1到6个碳原子的亚烷基。
[0414] “烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包含约2到约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基在链中具有约2到约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基在链中具有约2到约6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链.“低级烯基”是指在可为直链或支链的链中具有大约2到大约6个碳原子。术语“取代的烯基”是指该烯基可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
[0415] “亚烯基”是指通过从以上定义的烯基中除去一个氢原子所获得的二价基团。
[0416] “炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包括约2到约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基在链中具有约2到约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基在链中具有约2到约4个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指在可为直链或支链的链中具有约2到约6个碳原子。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、
3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”是指该炔基可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
[0417] “芳基”(有时缩写为“ar”或“Ar”)是指包含约6到约14个碳原子或约6到约10个碳原子的芳族单环或多环系统。该芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基。
[0418] “芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如以上所定义。芳氧基通过醚氧与母体结构部分连接。
[0419] “亚芳基”是指通过从如以上所定义的芳基中除去一个氢原子所获得的二价芳基。亚芳基的非限制性例子包括例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。
[0420] “杂芳基”是指包括约5到约14个环原子或者约5到约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在一个实施方案中，杂芳基含有约5到约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的“环系统取代基”所取代。在杂芳基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
[0421] “环烷基”是指含有约3到约13个碳原子或约5到约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5到约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个可相同或不同且如以上所定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
[0422] “亚环烷基”是指通过从如以上所定义的环烷基中除去一个氢原子所获得的二价环烷基。亚环烷基的非限制性例子包括：
[0423]
[0424] “含有一个或多个亚环烷基的亚烷基”是指与亚环烷基的一个或两个开放化合价结合亚烷基。类似地，“含有一个或多个亚环烷基的亚烯基(或亚炔基)”是指与亚环烷基的一个或两个开放化合价结合的亚烯基(或亚炔基)。
[0425] “杂环烷基”是指包含约3到约10个环原子或约5到约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中该环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。在一个实施方案中，杂环烷基含有约5到约6个环原子。在杂环烷基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烷基可以任选被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的“环系统取代基”取代.杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
[0426] “杂环烯基”是指含有约3到约10个环原子或约5到约10个环原子的非芳族不饱和单环或多环环系统，其中该环系统中的一个或多个原子为非碳原子，例如单独或组合的氮、氧或硫.在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基具有至少一个双键，其中所述双键可以在两个环碳原子之间、一个环碳原子与一个环杂原子之间(例如在一个环碳原子与一个环氮原子之间)，或者在两个环杂原子之间(例如在两个环氮原子之间)。如果在该环中存在多于一个的双键，则各双键独立地如本文所述定义。在另一个实施方案中，杂环烯基含有约5到约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可以任选被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的“环系统取代基”取代。该杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烯基环的非限制性例子包括噻唑啉基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-呋喃、2，5-二氢-呋喃等。
[0427] “苯并稠合的杂环烯基”是指如以上所定义的与一个或多个苯基环稠合的，使得各苯基环与环烷基环共用两个环碳原子的杂环烯基。在一个实施方案中，苯并稠合的杂环烯基通过该杂环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的杂环烯基通过苄基与该分子的其余部分连接.苯并稠合的环烷基的非限制性例子为4H-苯并呋喃、苯并呋喃-4-酮、1H-异苯并呋喃等。
[0428] “苯并稠合的环烷基”是指如以上所定义与一个或多个苯基环稠合，使得各苯基环与该环烷基环共用两个环碳原子的环烷基。在一个实施方案中，该苯并稠合的环烯基通过环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的环烯基通过苄基与该分子的其余部分连接。苯并稠合的环烷基的非限制性例子是茚满基和四氢萘基：
[0429]
[0430] 以及二苯并稠合的环烷基的非限制性例子是芴基：
[0431]
[0432] 苊基：
[0433]
[0434] “苯并稠合的杂环烷基”是指如以上定义的与一个或多个苯基环稠合，使得各苯基环与该杂环烷基共用两个环碳原子的杂环烷基。在一个实施方案中，该苯并稠合的杂环烷基通过杂环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的杂环烷基通过苄基与该分子的其余部分连接。苯并稠合的杂环烷基的非限制性例子是2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯基(dioxinyl)。
[0435] “环烯基”是指含有约3到约10个碳原子或约5到约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统，它含有至少一个碳-碳双键。在一个实施方案中，环烯基环含有约5到约7个环原子。该环烯基可以任选被一个或多个可相同或不同的且如以上所定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等，合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
[0436] “卤”(或“卤代”或“卤素”)是指氟、氯、溴或碘基团。优选是氟、氯或溴，更优选是氟和氯。
[0437] “卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被如以上所定义的卤素基团置换的如以上定义的烷基。
[0438] “环系统取代基”是指连接于芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换该环系统上的可利用氢。环系统取代基可以是相同或不同的，并且如本文所述定义。
[0439] “烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体结构部分键合，[0440] 关于化合物中的结构部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另有定义，短语“一个或多个”和“至少一个”是指可存在化学上允许的那样多的结构部分，这种结构部分的最大数目的确定是在本领域技术人员的知识范围内。
[0441] 提及母体结构部分被一个或多个取代基取代，本文所使用的术语“独立地”是指母体结构部分可以被单独或组合的所列举的任何取代基取代，并且可以使用任何数目的化学上可能的取代基。作为非限制性例子，被一个或多个烷基或卤素取代基独立取代的苯基可以包括氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲苯基、二甲苯基、2-氯-3-甲基苯基、2，3-二氯-4-甲基苯基等。
[0442] 本文所使用的术语“组合物”有意涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的指定成分的组合获得的任何产品。
[0443] 作为键的波浪线 一般表示任何一种可能的异构体(例如含有(R)-和(S)-立体化学)或其混合物，例如：
[0444] 表示含有 者。
[0445] 此外，当没有明确地指出手性中心(或立体中心)的立体化学时，考虑任何单独的可能异构体或其混合物。因此，例如：
[0446] 表示含有
[0447] 绘入环系统中的线，例如：
[0448]
[0449] 表示所示线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。当存在于根据本发明的化合物中时，在适当的价规则允许的情况下，含杂原子的环系统可以任选在可利用的环碳原子、可利用的环杂原子或两者上被环系统取代基取代。
[0450] 如本领域中所熟知的，除非另有说明，其中键的终端未描述结构部分的自特定原子键绘制的键表示通过该键与该原子键合的甲基。例如：
[0451] 表示
[0452] 还应该注意，在本文的正文、方案、实施例、结构式和任何表格中具有未满足的化合价的任何碳或杂原子假设具有满足该化合价的一个或多个氢原子。
[0453] 术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢原子被选自指定基团择的基团所置换，条件是不超过指定原子在现存环境下的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才允许。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以经受住从反应混合物分离为有用的纯度和配制为有效治疗剂的的化合物。
[0454] 术语“任选取代的”是指被指定基团、原子团或结构部分任选取代。
[0455] 用于化合物的术语“分离的”或“分离形式的”是指所述化合物从合成过程或天然来源或其组合分离之后的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式的”是指所述化合物在得自本文所述或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化方法后的的物理状态，其纯度足以用本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征，
[0456] 当化合物中的官能团被称为“受保护”时，这意味着该官能团为修饰形式，以便在该化合物经历反应时，在受保护位置排除不需要的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所认识，以及可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic synthesis(有机合成中的保护基)(1991)，Wiley，New York。
[0457] 当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或任何式(例如式I)中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于它在各次其他出现时的定义。
[0458] 本文也考虑本发明化合物的前药和溶剂合物.本文所使用的术语“前药”表示作为药物前体的化合物，一经给予患者，该药物前体通过代谢或化学过程进行化学转化，获得式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖传递系统的前药)(1987)the A.C.S.Symposium Series第14卷以及BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，二者通过引用并入本文。
[0459] “溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，该溶剂合物能够分离，例如将一个或多个溶剂分子引入到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”同时涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
[0460] 本发明的一种或多种化合物还可以作为溶剂合物存在，或者任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备是普遍已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了制备抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂合物的方法。
E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物(hemisolvate)、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，然后通过标准方法分离该晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示了该溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的晶体中。
[0461] 式(I)化合物形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，本文对式(I)化合物的提及应理解包括对其盐的提及。本文所使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式(I)化合物同时含有碱性结构部分(例如但不限于哌嗪)和酸性结构部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文所使用的术语“盐”内。优选药学上可接受的盐(即无毒、生理上可接受的)，但其他盐也是有用的。例如可以通过使式(I)化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质或者在水性介质中)中反应，随后冻干来形成式(I)化合物的盐。通常认为适用于从碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)例如在下列文献中进行了论述：例如S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；TheOrange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)；
以及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Salts：
Properties，Selection，and Use(药学上可接受的盐手册：性能、选择和用途)，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331页。这些公开内容通过引用并入本文。
[0462] 示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorates)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxyethanesulfonates)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的那些)、酒石酸盐(tartarates)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))、十一酸盐等等。
[0463] 示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇(tromethamine)；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂例如为低级烷基卤化物(例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘、丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、月桂基氯、内豆蔻基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘、硬脂基碘)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等.
[0464] 对于本发明来说，所有此类酸式盐和碱式盐有意是本发明范围内的药学上可接受的盐，且认为所有酸式盐和碱式盐等同于相应化合物的游离形式。
[0465] 本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。有意将本发明化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物引入了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物均包括在本发明的范围内。
[0466] 可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分级结晶)将非对映体混合物分离为它们的单独非对映体。可通过如下方式分离对映体：通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰氯)反应而将对映体混合物分离为非对映体混合物，分离非对映体，并将单独的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。另外，本领域普通技术人员将认识到可以是阻转异构体的任何本发明化合物(例如取代的联芳基类(biaryls))。认为此类阻转异构体是本发明的一部分。还可以通过使用手性HPLC柱来分离对映体。
[0467] 式(I)化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构体形式(例如作为酰胺或亚胺基醚)存在。所有此类互变异构体形式在本文认为是本发明的一部分。
[0468] 将本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映体形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式考虑在本发明的范围内。本发明化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如混合为外消旋物，或者与所有其他立体异构体或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如由the IUPAC1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用意欲同样应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
[0469] 本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们等同于本文所叙述的那些化合物，但事实上一个或多个原子被原子量或原子质量数不同于通常发现于自然界中的原子量或原子质量数的原子所置换。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、N、O、O、p、P、S、F和 Cl。
[0470] 某些同位素标记的式I化合物(例如用3H和14C标记的那些)有用于化合物和/3 14
或底物组织分布分析。氚(即 H)和碳-14(即 C)同位素由于其容易制备和可检测性而
2
特别优选。此外，用更重的同位素例如氘(即，H)取代可以提供由更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)所产生的某些治疗优点，因此在一些情况下可以是优选的。通常可以按照类似于在下文的方案和/或实施例中所公开的那些程序，通过用适当的同位素标记的试剂替代无同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
[0471] 式(I)化合物以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物包括在本发明中。
[0472] 在又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。
[0473] 术语“药物组合物”还有意包括含有超过一种(例如两种、三种、四种或更多种)药物活性剂(例如本发明化合物和选自本文所述的其他药剂名单中的其他药剂)以及任何无药学活性的赋形剂的批量组合物(bulk composition)和单一剂量单位(individual dosage unit)。批量组合物和各单一剂量单位可以含有固定量的上述“超过一种药物活性剂”。所述批量组合物是还没有形成单一剂量单位的材料。示例性剂量单位是口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也有意包括给予上述批量组合物和单一剂量单位。
[0474] 单位剂型非限制性地包括片剂、丸剂、胶囊、缓释丸剂、缓释胶囊、散剂、颗粒，或溶液或混合物的形式(即，酏剂、酊剂、糖浆、乳剂、混悬剂)。例如，一种或多种式(I)化合物或其盐或溶剂合物可非限制性地与以下成分组合：一种或多种药学上可接受的液体载体(如乙醇、甘油或水)和/或一种或多种固体粘合剂(如淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)和/或天然或合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等)和/或崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。另外，单位剂型可非限制性地包括药学上可接受的润滑剂(例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠)和崩解剂(例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶)。赋形剂或添加剂的量可以是治疗组合物总重量的大约0.1到大约90重量％。本领域技术人员理解，载体、赋形剂和添加剂(如果存在)的量可以变化。
[0475] 在另一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的肝脂沉积症(hepatic lipidosis)和/或脂肪肝疾病(包括但不限于非酒精性脂肪肝疾病)的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和药学上可接受的载体。
[0476] 在另一个实施方案中，本发明提供在需要其患者中减小体况评分(BCS)的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体.在一个实施方案中，该患者是非人动物。在一个实施方案中，该患者是伴侣动物。在一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到理想。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到笨重、超重或理想。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到笨重。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到超重。在另一个实施方案中，将BCS从笨重减小到超重或理想。在另一个实施方案中，将BCS从笨重减小到理想。在另一个实施方案中，将BCS从超重减小到理想。
[0477] 在其他实施方案中，本发明提供在需要其患者中减小腹围的方法。该方法包括给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该患者是非人动物.在一些此类实施方案中，例如，该患者可以是伴侣哺乳动物，例如狗、猫和马。在最后一根肋骨的后面和骨盆的前面的最宽点进行腹围测量。
[0478] 在其他实施方案中，本发明提供再分配(repartitioning)的方法，其中将动物的能量从脂肪沉积向蛋白增加(protein accretion)分配。该方法包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该患者是非人动物。在一些此类实施方案中，例如，该患者可以是食品用动物，例如牛类动物、猪类动物、绵羊、山羊或禽类动物(鸡、火鸡等)。在其他实施方案中，该动物是马类动物。
[0479] 在其他实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。
[0480] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗、减轻或改善疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自精神疾病(psychic disorders)、焦虑症、精神分裂症、抑郁、精神药物(psychotropes)滥用、药物滥用(substance abuse)和/或药物依赖(substance dependency)、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病(urinary disorder)、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎症(neuroinflammation)、尤其在动脉粥样硬化中、吉-巴综合征(Guillain-Barrsyndrome)、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤。
[0481] 在又一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善肥胖症的方法，其包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。
[0482] 在其他实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。
[0483] 在再一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善肥胖症的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。
[0484] 式(I)化合物可以用作CB1受体拮抗剂，用于治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为(例如戒烟)、胃肠疾病和心血管病症(例如升高的胆固醇和甘油三酯水平)。预期本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯可以用于治疗上述一种或多种病症或疾病。尤其，本发明的式(I)化合物有用于治疗肥胖症。
[0485] “有效量”或“治疗有效量”用于描述在合适的患者中有效拮抗CB1受体和因此产生所需的治疗效果的本发明化合物或组合物的量.
[0486] 式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯可以治疗指定病症的治疗有效量和方式给药。给予哺乳动物患者或对象的式(I)的选择性CB1受体拮抗剂(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)的日剂量可以是约1mg/kg到约50mg/kg(其中单位mg/kg是指每kg患者体重的式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物的量)，或者约1mg/kg到约25mg/kg，或者约1mg/kg到约10mg/kg。
[0487] 或者，日剂量可以是约1mg到约50mg，或者约1mg到约25mg，或者约5mg到约20mg。在一个实施方案中，日剂量可以是约0.01mg/kg到约1mg/kg.在另一个实施方案中，日剂量可以是约1mg/kg到约10mg/kg。在另一个实施方案中，日剂量可以是约1mg/kg到约25mg/kg。虽然单次给予式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物或其盐、溶剂合物或酯可以是有效的，但也可以给予多次剂量。然而，准确剂量能够容易地由主治医师来决定，并且将取决于诸如所予的化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和反应之类的因素。
[0488] 本发明的治疗组合物可以任何常规剂型给药，优选口服剂型，例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂或溶液。可以使用药学上可接受的常规技术来制备制剂和药物组合物。
[0489] 在兽医情况(context)中，尤其，可以按照各种途径中的一种或多种将本发明化合物给予动物患者。例如，可以例如经由胶囊、大丸药(bolus)、片剂(例如咀嚼治疗)、散剂、浇灌液(drench)、酏剂、扁囊剂、溶液、糊剂、混悬剂或饮品(例如在饮用水中或者作为口腔含化或舌下制剂)口服给予所述化合物。可供选择的地(或者另外)，可以经由加药饲料(例如当给药于非人动物时)，通过例如分散于饲料中，或者用作敷面料(top dressing)，或者以添加到成品饲料或单独喂饲的粒料或液体形式来给予所述化合物。还可以(可供选择的地或另外)经由例如植入物或瘤胃内(intraruminal)、肌内、血管内、气管内或皮下注射来胃肠外给予所述化合物。预期还可以使用其他给药途径(例如局部、鼻内、直肠等)。用于任何此类给药途径的制剂可以使用例如各种本领域已知的常规技术来制备。在一些实施方案中，约5到约70重量％的兽药制剂(例如散剂或片剂)含活性成分。
[0490] 合适的固体载体在本领域中是已知的，包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖和乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。
[0491] 为了制备栓剂，可以将活性成分均匀地分散到在低温下熔融的熔融蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)中。此类分散可以通过例如搅拌来实现。可将熔融的均匀混合物倾入适宜尺寸的模具中，使之冷却，从而固化。
[0492] 液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。在一些实施方案中，例如，水或水-丙二醇溶液用于胃肠外注射。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
[0493] 适于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合。
[0494] 固体形式制剂还包括例如有意在使用之前不久转化为液体形式制剂而用于口服或胃肠外给药的制剂.此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
[0495] 在一些实施方案中，将本发明化合物配制用于透皮传递。透皮组合物可以是例如乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂，并且如本领域中常规用于此目的的那样，可以包括在基质或贮库型的透皮贴剂中。
[0496] 预期该活性成分可以引入到动物饲料中。可将合适量的本发明化合物放入市售饲料产品中，以达到所需的剂量水平。引入到饲料中的本发明化合物的量将取决于动物的喂饲率。可在造粒之前本发明的化合物或组合物将引入到饲料混合物中.或者，通过用本发明的化合物或组合物涂敷饲料粒料来形成加药饲料。
[0497] 在一些实施方案中，本发明提供治疗鱼的本文所述的适应症(indication)的方法。此类方法包括对鱼或鱼类群体给予有效量的一种(或多种)本发明化合物(任选连同一种或多种如本文所述的其他活性剂)。通常通过给鱼喂饲有效量的本发明化合物或通过将鱼沉浸于含有有效量本发明化合物的溶液中来实现给药。进一步理解，可以通过将本发明化合物施用于容纳动物的水池或其他装水区域中，并且使鱼通过其鳃吸收该化合物或者使该剂量的本发明化合物被吸收来给予本发明化合物。对于具体动物，例如特定鱼(例如在兽医或水族馆装置中)的个体治疗，包含单独的或与其他药剂组合的本发明化合物的直接注射或渗透释放装置的注射是给予本发明化合物的一种可选择的方法。合适的给药途径包括例如静脉内、皮下、肌内、喷雾、浸渍，或者将该化合物直接加入到装载容积(holding volume)内的水中。
[0498] 在其他实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)至少一种其他活性成分。因此，预期适于用至少一种式(I)化合物治疗的任何适应症可以使用至少一种式(I)化合物连同至少一种其他活性成分来治疗。此类其他活性成分可以与本发明的一种或多种化合物组合而形成单一组合物来使用，或者可以将所述活性成分配制用于单独(同时或按序)给药.此类其他活性成分描述于本文中或者是本领域普通技术人员所已知的。非限制性例子包括中枢作用剂(centrally acting agent)和外周作用剂(peripherally acting agent).中枢作用剂的非限制性例子包括组胺-3受体拮抗剂，例如美国专利6,720,328(通过引用并入本文)中所公开的那些。此类组胺H-3受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、酯、前药等)：
[0499]
[0500] 组胺-3受体拮抗剂的其他非限制性例子包括美国专利7,105,505(通过引用并入本文)中所公开的那些。此类组胺H-3受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、酯、前药等)：
[0501]
[0502] 中枢作用剂的其他非限制性例子包括神经肽Y5(NPY5)拮抗剂，例如在美国专利6,982,267中所公开的那些(通过引用并入本文)。此类组胺NPY5受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、酯、前药等)：
[0503]
[0504] 外 周作 用 剂 的 非 限 制 性例 子 包 括 微 粒 体 甘油 三 酯 转 运 蛋 白(microsomaltriglyceride transfer protein)(MTP)抑制剂。MTP抑制剂的非限制性例子TM包括地洛他派(Slentrol ，Pfizer)。其他活性成分的其他非限制性例子描述于本文中。
[0505] 在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)至少一种降胆固醇化合物。
[0506] 还提供治疗组合，其包含：(a)第一量的至少一种选择性CB1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)第二量的至少一种降胆固醇化合物，其中第一量和第二量一起构成用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症或降低对象血浆甾醇浓度的治疗有效量。
[0507] 还提供用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症或降低对象血浆中的甾醇浓度的药物组合物，其包含治疗有效量的以上组合物或治疗组合以及药学上可接受的载体.
[0508] 在另一个实施方案中，本发明的组合物和组合包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯和一种或多种抗糖尿病药物。抗糖尿病药物的非限制性例子包括磺酰脲类、氯茴苯酸类(meglitinides)、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素模拟物(incretin mietics)、DPP-IV(二肽基肽酶-4或DPP4)抑制剂、淀粉状蛋白毒类似物(amylinanalogues)、胰岛素(包括口服胰岛素)和药草提取物。
[0509] 磺酰脲类的非限制性例子包括甲苯磺丁脲 乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide) 、妥拉磺脲 氨磺丙脲 格
列吡嗪(Glucotrol(RO)、格列本脲( 和 )、格列美脲
和格列齐特
[0510] 氯茴苯酸类的非限制性例子包括瑞格列奈 和那格列奈(mateglinide)
[0511] 双胍类的非限制性例子包括二甲双胍
[0512] 噻唑烷二酮(也称为格列酮类(glitazines))的非限制性例子包括罗格列酮吡格列酮 和曲格列酮
[0513] 葡糖苷酶抑制剂的非限制性例子包括米格列醇 和阿卡波糖(Precose/ )。
[0514] 肠降血糖素模拟物的非限制性例子包括GLP激动剂，例如艾塞那肽(exenatide)和作为 销售的exendin-4(Amylin Pha rmaceu ticals，Inc.和Eli Lilly andCompany)。
[0515] 淀粉状蛋白毒类似物的非限制性例子包括乙酸普兰林肽(pramlintideacetate)( Amylin Pharmaceuticals，Inc.)。
[0516] DPP4抑制剂和其他抗糖尿病药物的非限制性例子包括以下：西格列汀(作为 销售，得自Merck)、基于吡嗪的DPP-IV衍生物(例如WO-2004085661中公开的那些)、双环四氢吡嗪DPP IV抑制剂(例如WO-03004498中公开的那些)、
PHX1149(得自Phenomix，Inc.)、ABT-279和ABT-341(得自Abbott，参见WO-2005023762和WO-2004026822)、ALS-2-0426(得自Alantos and Servier)、ARI 2243(得自Arisaph Pharmaceuticals Inc.，US06803357和US-06890898)、硼酸DPP-IV抑制剂(例如美国专利申请No.06/303,661中所述的那些)、BI-A和BI-B(得自Boehringer Ingelheim)、基于黄嘌呤的DPP-IV抑制剂(例如在WO-2004046148、WO-2004041820、WO-2004018469、WO-2004018468和WO-2004018467中所述的那些)、沙格列汀(Bristol-Meyers Squibb and Astra Zenica)、Biovitrim(由SantheraPharmaceuticals(前Graffinity)开发)、MP-513(Mitsubishi Pharma)、NVP-DPP-728(qv)和结构上相关的1-((S)-γ-取代的脯氨酰基)-(S)-2-氰基吡咯烷化合物和NVP-DPP-728(qv)的类似物、DP-893(Pfizer)、维格列汀(vildagliptin)(Novartis Institutes for BioMedical Research Inc)，四氢异喹啉3-甲酰胺衍生物(例如在美国专利申请No.06/172081中公开的那些)、N-取
代的2-氰基吡咯烷(包括LAF-237，例如在PCT公开Nos.WO-00034241、WO-00152825、WO-02072146和WO-03080070、WO-09920614、WO-00152825和WO-02072146中所公开的那些)、SYR-322(Takeda)、地格列汀、SNT-189546、Ro-0730699、BMS-2、Aurigene、ABT-341、Dong-A、GSK-2、HanAll、LC-15-0044、SYR-619、Bexel、苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)以及ALS-2-0426。其他抗糖尿病药的非限制性例子包括二甲双胍、噻唑烷二酮(TZD)以及钠-葡萄糖共转运体-2(sodium glucose cotransporter-2)抑制剂(例如达帕格列夫辛(dapagliflozin)(Bristol Meyers Squibb)和含格列净(sergliflozin)(GlaxoSmithKline)以及FBPase(果糖-1，6-二磷酸酶)抑制剂.
[0517] 在又一个实施方案中，本发明的组合物和组合包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种5α-甾烷醇(stanol)吸收抑制剂。
[0518] 在本发明的再一个实施方案中，提供治疗组合，其包含：(a)第一量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)第二量的至少一种降胆固醇化合物；其中第一量和第二量一起构成用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、代谢综合症中的一种或多种，或者降低对象血浆中甾醇浓度的治疗有效量。
[0519] 在又一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、代谢综合症中的一种或多种，或者降低对象血浆中甾醇浓度的药物组合物，其包含治疗有效量的组合物或治疗组合，所述组合物或治疗组合包含：(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；(b)降胆固醇化合物；和(c)药学上可接受的载体。
[0520] 本文所使用的“治疗组合”或“联合治疗”是指给予两种或更多种治疗剂，例如根据本发明式(I)的化合物和降胆固醇化合物(如一种或多种取代的β-丙内酰胺或一种或多种取代的β-内酰胺)，以预防或治疗病症，例如血管病症，如高脂血症(例如动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症)、血管炎症、代谢综合症、中风、糖尿病、肥胖症和/或减低血浆或组织中的甾醇(如胆固醇)水平。本文所使用的“血管”包括心血管、脑血管及其组合。可以通过使这些化合物与对象(哺乳类或人或其他动物)身体中的作用部位(例如血浆、肝脏、小肠或脑(例如海马，皮层，小脑和基底神经节))接触的任何合适方式来给予本发明的组合物、组合和治疗。此类给药包括以基本上同时方式共同给予这些治疗剂，例如以具有固定活性成分比率的单一片剂或胶囊，或者以各治疗剂的多个单独胶囊。此类给药还包括以按序方式给予每一类型的治疗剂。在任一情况下，使用联合疗法的治疗对于治疗病症提供有益效果。本文所公开的联合治疗的一个潜在优点可能是降低有效治疗该病症的单独治疗化合物的所需量或者治疗化合物的总量。通过使用治疗剂的组合，相比于单一治疗，可降低单独化合物的副作用，这能够改善患者顺应性。还可以选择治疗剂来提供更宽范围的互补效应或互补作用方式.
[0521] 如上所讨论，本发明的组合物、药物组合物和治疗组合包含：(a)一种或多种根据本发明式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)一种或多种胆固醇降低药。有用于本发明的胆固醇降低药的非限制性名单包括HMG CoA还原酶抑制剂化合物，例如洛伐他汀(例如得自Merck&Co.的 )、辛伐他汀(例如购自Merck&Co.的 )、普伐他汀(例如得自Bristol Meyers
Squibb的 )、阿托伐他汀、氟伐他汀(例如 )、西立伐他汀
(cerivastatin)、CI-981、立伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀钙(rosuvastatin calcium)(得自AstraZenecaPharmaceuticals的 )、普伐他汀(Pravastatin)(作
为 销售)、西立伐他汀(cerivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)(或匹伐
他汀(pitavastatin)、日本的Negma Kowa的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制剂，例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸(undecadienoic acid))；角鲨烯合成抑制剂，例如角鲨抑素
1(squalestatin 1)；角鲨烯环氧化酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)；甾醇
(例如胆固醇)生物合成抑制剂，例如DMP-565；烟酸衍生物(例如包含吡啶-3-羧酸根结构或吡嗪-2-羧酸根结构的化合物，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体)，例如戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)和阿西莫司(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)和烟酸缓释片(如 )；安妥明(clofibrate)；吉
非贝唑(gemfibrazol)；胆汁酸螯合剂，如消胆胺(含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如得自Bristol-Myers Squibb的 或
QUESTRAN 消胆胺)、考来替泊(colestipol)(二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧
丙烷的共聚物，例如得自Pharmacia的 片剂)、盐酸考来维仑(colesevelam
hydrochloride)(例如得自Sankyo的 片剂(与表氯醇交联且用1-溴癸烷
和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))，水溶性衍生物，例如3，
3-紫罗烯(ioene)、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季铵化聚苯乙烯、皂苷和它们的混合物；无机胆固醇螯合剂，例如水杨酸铋+蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂；回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠共依赖的胆汁酸转运(apical sodium co-dependent bile acid transport(“ASBT”))抑制剂)，例如苯并噻平(benzothiepines)，例如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并噻平1，1-二氧化物结构的治疗化合物，例如PCT专利申请WO 00/38727(通过引用将其并入本文)中所公开的化合物；
酰基辅酶A(AcylCoA)：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂，例如阿伐麦布([[2，4，
6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，以前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(lecimibide)(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)以及在P.Chang等人，“Current，New and FutureTreatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000Jul；
60(1)；55-93(通过引用将其并入本文)中所述的化合物；胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如在PCT专利申请No.WO 00/38721和美国专利No.6,147,090(通过引用将二者并入本文)中所公开的化合物；普罗布考(probucol)或其衍生物，例如AGI-1067和在美国专利Nos.6,121,319和6,147,250(通过引用将二者并入本文)中所公开的其他衍生物；低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂，例如HOE-402，其为直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，描述于M.Huettinger等人，“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated byStimulation of the LDL Receptor Pathway(HOE-402的降血脂活性由LDL受体途径的刺激来介导)”，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12(过引用将其并入本文)中；含有ω3脂肪酸(3-PUFA)的鱼油；天然的水溶性纤维，例如欧车前(psyllium)、瓜尔豆、燕麦和果胶；植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如用于
人造黄油的谷甾烷醇酯；烟酸受体激动剂(例如HM74和HM74A受体的激动剂，该受体描述于US 2004/0142377、US2005/0004178、US 2005/0154029、US 6902902、WO 2004/071378、WO2004/071394、WO 01/77320、US 2003/0139343、WO 01/94385、WO 2004/083388、US 2004/254224、US 2004/0254224、US 2003/0109673和 WO 98/56820 中)，例 如 WO
2004/033431、WO 2005/011677、WO 2005/051937、US 2005/0187280、US 2005/0187263、WO 2005/077950、WO 2005/016867、WO 2005/016870、WO2005061495、WO2006005195、WO2007059203、US2007105961、CA2574987和AU2007200621中描述的那些；以及以下详细讨论的取代的β-丙内酰胺或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂。
[0522] 本文所使用的“甾醇吸收抑制剂”是指当以治疗有效(甾醇和/或5α-甾烷醇吸收抑)量给予患者时，能够抑制一种或多种甾醇吸收的化合物，所述甾醇包括但不限于胆固醇、植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇及燕麦甾醇(avenosterol))、5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇(campestanol)，5α-谷甾烷醇)和/或它们的混合物。甾烷醇吸收抑制剂的非限制性例子包括在小肠中抑制胆固醇吸收的那些化合物。此类化合物在本领域中是众所周知的，例如描述在US RE 37,721；US 5,631,356；US 5,767,115；US5,846,966；US5,698,548；US 5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；
US5,756,470；美国公开No.2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO96/19450中。胆固醇吸收抑制剂的非限制性例子还包括非小分子药剂；微生物，如动物双歧杆菌动物亚种(Bifidobacterium animalis subsp.animalis)YIT10394、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)JCM1253、动物双歧杆菌乳酸亚种JCM7117和假长双歧杆菌球形亚种(Bifidobacterium pseudolongum subsp.Globosum)，它们描述于例如WO2007029773中。通过引用将上述每一篇出版物并入本文。
[0523] 式(II)的取代β-丙内酰胺
[0524] 在一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代β-丙内酰胺用下式(II)或式(II)化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示：
[0525]
[0526] 其中在上式(II)中：
[0527] Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；
[0528] Ar3是芳基或R5-取代的芳基；
[0529] X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0530] R和R2独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
[0531] R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；
[0532] q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是q和r中的至少一个是1，以及m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6；以及条件是，当p是0，r是1时，m、q和n的总和是1、2、3、4或5；
[0533] R4 是1-5 个 取 代 基，其 独 立 选 自 低 级 烷 基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRSO2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 7 6 6
OR6、-O(CH2)1-10CONRR、-(低级亚烷基)COOR、-CH＝CH-C(O)OR、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0534] R5是1-5个取代基，其独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-OC(O)6 7 6 7 6 7 6 9 6 7 8 6 9 6
NRR、-NRR 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR R、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)
6 7 6 6 7 9 6 6 7
NRR、-C(O)R、-SO2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-(低级亚烷
6 6
基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0535] R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；以及
[0536] R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
[0537] R4优选是1-3个独立选择的取代基，且R5优选是1-3个独立选择的取代基。
[0538] 可用于本发明的治疗组合物或组合的某些化合物可以具有至少一个不对称碳原子，因此，式II-XII的化合物的所有异构体，包括对映异构体、非对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋物(在它们的存在的情况下)被认为是本发明的一部分。本发明包括纯式和混合物(包括外消旋混合物)形式的d和l异构体。异构体可以使用常规技术来制备，通过使旋光纯或旋光丰富的起始原料反应，或者通过分离式II-XIII的化合物的异构体。异构体还可以包括几何异构体，例如当存在双键时.
[0539] 本领域技术人员会理解，对于式II-XIII的化合物来说，一种异构体可以显示比其他异构体更高的药理活性。
[0540] 优选的式(II)的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更优选(4-R4)-取代2 4 4 3
的苯基的那些。Ar 优选是苯基或R-取代的苯基，更优选(4-R)-取代的苯基。Ar 优选是
5 5 1 4 4
R-取代的苯基，更优选(4-R)-取代的苯基。当Ar 是(4-R)-取代的苯基时，R 优选是卤
2 3 4 5 4 6 6
素。当Ar 和Ar 分别是R-和R-取代的苯基时，R 优选是卤素或-OR，其中R 是低级烷
1 2 3
基或氢。尤其优选的是其中Ar 和Ar 的每一个是4-氟苯基和Ar 是4-羟苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
[0541] X、Y和Z各自优选是-CH2-.R1和R3各自优选是氢.R和R2优选是-OR6，其中R6是6 9 6 7
氢，或容易代谢为羟基的基团(例如以上定义的-OC(O)R、-OC(O)OR 和-OC(O)NRR).[0542] m、n、p、q和r的总和优选是2、3或4，更优选为3。优选其中m、n和r各自为0，q是1和p是2的式(II)化合物。
[0543] 还优选其中p、q和n各自为0，r为1和m为2或3的式(II)化合物。更优选其6 6
中m、n和r各自为0，q为1，p为2，Z是-CH2-和R为-OR 的化合物，尤其当R 为氢时。
[0544] 更优选其中p、q和n各自为0，r为1，m为2，X是-CH2-和R2为-OR6的式(II)化6
合物，尤其当R 为氢时。
[0545] 另一组优选的式(II)化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或4 3 5 1 4
R-取代的苯基和Ar 是R-取代的苯基的化合物。还优选其中Ar 为苯基或R-取代的苯
2 4 3 5
基，Ar 为苯基或R-取代的苯基和Ar 是R-取代的苯基以及m、n、p、q和r的总和为2、3
1 4 2 4
或4(更优选为3)的化合物。更优选其中Ar 为苯基或R-取代的苯基，Ar 为苯基或R-取
3 5
代的苯基和Ar 是R-取代的苯基以及m、n和r各自为0，q是1和p是2，或者其中p、q和n各自为0，r为1和m是2或3的化合物。
[0546] 式(III)的取代β-丙内酰胺
[0547] 在一个优选实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的式(II)的取代β-丙内酰胺用下式(III)(依泽替米贝)或者式(III)化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示：
[0548]
[0549] 式(III)化合物可以是元水或水合形式.含有依泽替米贝化合物的产品可以作为依泽替米贝制剂从MSP Pharmaceuticals商购。
[0550] 式(II)化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法，例如在美国专利Nos.5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、6,627,757、6,093,812、5,306,817、5,561,227、5,688,785和5,688,787中公开的方法来制备，所述每一篇专利通过引用并入本文。
[0551] 式(IV)的取代β-丙内酰胺
[0552] 有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的可供选择的的取代β-丙内酰胺用下式(IV)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示：
[0553]
[0554] 其中在上式(IV)中：1 3
[0555] Ar 是R-取代的芳基；2 4
[0556] Ar 是R-取代的芳基；3 5
[0557] Ar 是R-取代的芳基；
[0558] Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0559] A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0560] R1选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
[0561] R2选自氢、低级烷基和芳基；或者R1和R2一起是＝O；
[0562] q是1、2或3；
[0563] p是0、1、2、3或4；
[0564] R5是1-3个取代基，其独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-OC(O)6 7 6 7 6 7 6 9 6 7 8 6 6
NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRS(O)2-低级烷基、-NRS(O)2-芳
6 7 6 6 7
基、-C(O)NRR、-COR、-SO2NRR、S(O)0-2- 烷 基、S(O)0-2- 芳 基、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、邻-卤素、间-卤素、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷
6 6
基)-C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0565] R3和R4独立地是1-3个取代基，其独立选自R5、氢、对-低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对-卤素；
[0566] R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；以及
[0567] R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
[0568] 制备式(IV)的化合物的方法是本领域技术人员熟知的。美国专利No.5,688,990中公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。
[0569] 式(V)的取代β-丙内酰胺
[0570] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代β-丙内酰胺用下式(V)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示：
[0571]
[0572] 其中在上式(V)中：2 2 2
[0573] A选自R-取代的杂环烷基、R-取代的杂芳基、R-取代的苯并稠合的杂环烷基以2
及R-取代的苯并稠合的杂芳基；
1 3
[0574] Ar 是芳基或R-取代的芳基；2 4
[0575] Ar 是芳基或R-取代的芳基；
[0576] Q是键，或者与β-丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团 和
[0577] R1选自下列基团：
[0578] -(CH2)q-，其中q为2-6，条件是当Q形成螺环时，q还可以是0或1；
[0579] -(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，条件是e和r的总和为1-6；
[0580] -(C2-C6亚烯基)-；和
[0581] -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5和g是0-5，条件是f和g的总和为1-6；
[0582] R5选自：
[0583]6 7
[0584] R 和R 独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基 )、-CH＝5 6 5 7
CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R 与相邻的R 一起，或者R 与相邻的R 一起，形成-CH＝CH-或者-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
[0585] a和b独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为0(both are not zero)；6 7
[0586] 条件是，当R 是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是，当R 是-CH6
＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是，当a是2或3时，R 可以相同或不同；
7
以及条件是，当b是2或3时，R 可以相同或不同；
1
[0587] 以及当Q是键时，R 还可以选自：
[0588]
[0589] 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0590] X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；10 12 14 14 16 14 15
[0591] R 和R 独立选自-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 和-OC(O)NR R ；11 13 10 11 12
[0592] R 和R 独立选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R 和R 一起是＝O，或者R 和13
R 一起是＝O；
[0593] d是1、2或3；
[0594] h是0、1、2、3或4；
[0595] s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0-4；条件是s和t中的至少一个是1，且m、n、p、s和t的总和为1-6；条件是当p是0且t是1时，m、s和n的总和为1-5；以及条件是，当p是0且s是1时，m、t和n的总和为1-5；
[0596] v是0或1；
[0597] j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；2
[0598] R 是在环碳原子上的1-3个取代基，其选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、17 17 17
(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R -取代的芳基、R -取代的苄基、R -取代
17 14 15 14 15 14 15
的苄氧基、R 取代的芳氧基、卤素、-NR R 、NR R (C1-C6亚烷基)-、NR R C(O)(C1-C6亚烷
16 16 14
基)-、-NHC(O)R 、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R 、-C(O)R 、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基
16 14 15 14 2
(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R 、-S(O)2NR R 和-(C1-C6亚烷基)C(O)OR ；当R 是在杂环烷基环上的取代基时，R2如以上所定义，或者R2是＝O或者 以及
[0599] 在R2 是可 取代 的 环氮 上 的取 代 基时，R2是 氢、(C1-C6) 烷基、芳 基、18 18
(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6) 烷基羰 基、芳基 羰基、羟 基、-(CH2)1-6CONR R 、[0600] 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；
[0601] R3和R4独立选自1-3个取代基，其独立选自(C1-C6)烷基、-OR14、-OC(O)14 16 14 14 15 14 15 14 15 14
R 、-OC(O)OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)
16 14 15 19 14 16 14 14 15 14 14 15
OR 、-NR C(O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-S(O)2NR R 、
16 14 14 15 14
S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR 、-CH＝
14
CH-C(O)OR 、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0602] R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-C(O)OR14；
[0603] R9和R17独立地是1-3个基团，其独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)14 15
OH、NO2、-NR R 、OH和卤素；
[0604] R14和R15独立选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；
[0605] R16是(C1-C6)烷基，芳基或R17-取代的芳基；
[0606] R18是氢或(C1-C6)烷基；和
[0607] R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
[0608] 制备式(V)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5,656,624公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。
[0609] 式(VI)的取代的β-丙内酰胺
[0610] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代β-丙内酰胺用下式(VI)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示：
[0611]
[0612] 其中在上式(VI)中：
[0613] Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；
[0614] Ar2是芳基或R4-取代的芳基；
[0615] Ar3是芳基或R5-取代的芳基；
[0616] X和Y独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
[0617] R是-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9或-OC(O)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；
[0618] q是0或1；
[0619] r是0、1或2；
[0620] m和n独立地是0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的总和为1、2、3、4或5；
[0621] R4 是1-5 个 取 代 基，其 独 立 选 自 低 级 烷 基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7 6 6
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-(低级亚烷基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0622] R5是1-5个取代基，其独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-OC(O)6 7 6 7 6 7 6 9 6 7 8 6 9 6
NRR、-NRR 、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR R、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)
6 7 6 6 7 9 6
NR R 、-C(O)R 、-S(O)2NR R 、S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)
6 7 6 6
NRR、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)C(O)OR 和-CH＝CH-C(O)OR ；
[0623] R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；
[0624] R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；以及
[0625] R10是 1-5个 取 代 基，其 独 立 选 自 低 级 烷 基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)9 6 6 7 6 7 6 7 6 9 6
OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)
7 8 6 9 6 6 7 6 6 7 9
NRR、-NRS(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)R、-S(O)2NRR、-S(O)0-2R、-O(CH2)1-10-C(O)
6 6 7
OR、-O(CH2)1-10C(O)NRR、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
[0626] 制备式(VI)的化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5,624,920中公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。
[0627] 式(VII)的取代β-丙内酰胺
[0628] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代β-丙内酰胺用下式(VII)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示：
[0629]
[0630] 其中：
[0631]2 3
[0632] R 和R 独立选自：-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者1 2 1 3
[0633] R 与相邻的R 一起，或者R 与相邻的R 一起，形成-CH＝CH-或-CH＝CH(低级烷基)-基团；2
[0634] u和v独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为0；条件是当R 是-CH＝3
CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R 是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝
2
CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，各R 可以相同或不同；以及条件是当u是2或3时，
3
各R 可以相同或不同；
4
[0635] R 选自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、8
5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R)-或-S(O)0-2-，e是0、1、
2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的总和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚烯基)-；B-(C4-C6亚二烯基(alkadienylene))-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-，其中Z如以上所定义，且t为0、1、2或3、条件是t和亚烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；
B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，且g为0、1、2、3、4或5，条件是f和g的总和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或者B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如以上所定义，条件是t和亚烯基链中的碳原子数目的总和为
2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如以上所定义，且a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的总和为0、1、2、3、4、5或6；或者T-(CH2)s-，其中T是C3-C6环烷基，且s为0、1、2、3、4、5或6；或者
1 4
[0636] R 和R 一起形成基团
[0637] B选自茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，对于含氮杂芳基，其N-氧化物，或
[0638]
[0639] 对于环碳原子上的取代，W是1-3个取代基，其独立选自：低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基(alkanedioyl)、低级烷基低级烷二酰基、烯丙基氧基、-CF3、-OCF3、苄7 7 7 8 9 8
基、R-苄基、苄氧基、R-苄氧基、苯氧基、R-苯氧基、二氧戊环基、NO2、-N(R)(R)、N(R)
9 8 9 10 10
(R)-低级亚烷基-、N(R)(R)-低级烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR 、-NHC(O)R 、
11 11 8
R (O)2SNH-、(R (O)2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R、叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基甲基、-C(O)
12 19 8 9 12 12 10
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R)(R)、-CH＝CHC(O)R 、-低级亚烷基-C(O)R 、R C(O)(低级烯
8 9
基氧基)-、N(R)(R)C(O)(低级烯基氧基)-和 当存在时，取代的杂芳基
10 10 8 9
环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR 、-C(O)R 、OH、N(R)(R)-低级
8 9
亚烷基-、N(R)(R)-低级烯基氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；
[0640] R7是1-3个基团，其独立选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素。
[0641] R8和R9独立选自H或低级烷基；
[0642] R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；
[0643] R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；12 8 9
[0644] R 选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R)(R)、低级烷基、苯基7
或R-苯基；
13 19
[0645] R 选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R ；15 16 17 15 16 17
[0646] R 、R 和R 独立选自H和对于W所定义的基团；或者R 是氢，且R 和R 与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基环；
[0647] R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；以及
[0648] R20和R21独立选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如以上所定义。
[0649] 制备式(VII)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。合适方法的非限制性例子公开在美国专利No.5,698,548中，该专利通过引用并入本文。
[0650] 式(VIII)的取代β-丙内酰胺
[0651] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代β-丙内酰胺用式(VIIIA)和(VIIIB)或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示：
[0652]
[0653] 和
[0654]
[0655] 其中：
[0656] A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；
[0657] B是：
[0658]
[0659] B’是：
[0660]
[0661] D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q为2、3或4；
[0662] E是C10-C20烷基或者-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中该烷基是直链或支链的、饱和的或含有一个或多个双键；
[0663] R是氢；C1-C15烷基，其为直链或支链的、饱和或含有一个或多个双键的；或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2、或3；
[0664] R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤5 6
素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR、R(O)2SNH-和-S(O)2NH2；
[0665] R4是：
[0666]
[0667] 其中n是0、1、2或3；
[0668] R5是低级烷基；和
[0669] R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中所述取代基是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的基团；或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
[0670] 式(IX)的甾醇吸收抑制剂
[0671] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物和方法的甾醇吸收抑制剂用式(IX)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示：
[0672]
[0673] 其中，在上式(IX)中：
[0674] R26是H或OG1；
[0675] G和G1独立选自：H、
[0676]
[0677] 和 条件是当R26是H或OH时，G不是H；
[0678] R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基30
或-W-R ；
[0679] W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-31
N(R )-；
[0680] R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
[0681] R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
[0682] R30选自R32取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)烯基、R32-取32 32
代的-(C1-C6)烷基、R -取代的-(C3-C7)环烷基和R -取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
[0683] R31选自H和(C1-C4)烷基；
[0684] T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
[0685] R32独立选自1-3个取代基，其独立选自卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者
[0686] R32是共价键，且R31及其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；
[0687] Ar1是芳基或R10-取代的芳基；
[0688] Ar2是芳基或R11-取代的芳基；
[0689] Q是键，或者与β-丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团 以及
[0690] R1选自：
[0691] -(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环时，q还可以是0或1；
[0692] -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5且r是0-5，条件是e和r的总和为1-6；
[0693] -(C2-C6)亚烯基-；以及
[0694] -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5且g是0-5，条件是f和g的总和为1-6；
[0695] R12是：
[0696]13 14
[0697] R 和R 独 立 选自-CH2-、-CH((C1-C6)烷 基)-、-C((C1-C6)烷 基)2、-CH ＝CH-和-C((C1-C6)烷基)＝CH-；或12 13 12 14
[0698] R 与相邻的R 一起，或者R 与相邻的R 一起，形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
[0699] a和b独立地是0、1、2、或3，条件是二者不同时为0；
[0700] 条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；
[0701] 条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；
[0702] 条件是当a为2或3时，各R13可以相同或不同；以及
[0703] 条件是当b为2或3时，各R14可以相同或不同；以及当Q是键时，R1还可以是：
[0704]
[0705] M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0706] X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷基)2；
[0707] R10和R11独立选自1-3个取代基，所述取代基独立选自(C1-C6)烷基、-OR19、-OC(O)19 21 19 19 20 19 20 19 20 19
R 、-OC(O)OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)
21 19 20 25 19 21 19 19 20 19 19 20
OR 、-NR C(O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-S(O)2NR R 、
21 19 19 20 19
S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR 、-CH＝
19
CH-C(O)OR 、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0708] R15和R17独立选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21和-OC(O)NR19R20；
[0709] R16和R18独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是＝O，或者R17和18
R 一起是＝O；
[0710] d是1、2或3；
[0711] h是0、1、2、3或4；
[0712] s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地是0-4；
[0713] 条件是s和t中的至少一个是1，且m、n、p、s和t的总和为1-6；
[0714] 条件是当p为0且t为1时，m、s和n的总和为1-5；以及条件是当p为0且s为1时，m、t和n的总和为1-5；
[0715] v为0或1；
[0716] j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；
[0717] 以及当Q是键且R1是 时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
[0718] R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；
[0719] R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；
[0720] R22是H，(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；
[0721] R23和R24独立地是1-3个基团，其独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-C(O)19 20
OH、NO2、-NR R 、-OH和卤素；以及
[0722] R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
[0723] 制备式(IX)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5,756,470公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。
[0724] 式(X)的取代β-丙内酰胺
[0725] 在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物和方法的取代β-丙内酰胺用下式(X)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示：
[0726]
[0727] 其中在式(X)中：1 1 2
[0728] R 选自H、G、G、G、-SO3H和-PO3H；
[0729] G独立选自H、
[0730]
[0731] (糖衍生物)
[0732] 其中R、Ra和Rb各自独立选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)30
烷氧基或-W-R ；
[0733] W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-31
N(R )-；
[0734] R2和R6各自独立选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
[0735] R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自独立选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
[0736] R30独立选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)烯32 32 32
基、R -取代的-(C1-C6)烷基、R -取代的-(C3-C7)环烷基和R -取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
[0737] R31独立选自H和(C1-C4)烷基；
[0738] T独立选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
[0739] R32独立选自1-3个取代基，其各自独立选自H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者
[0740] R32是共价键，R31及其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；
[0741] G1用以下结构表示：
[0742]
[0743] 其中R33独立选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-，
[0744]
[0745] R34是1-3取代基，各R34独立选自HO(O)C-、HO-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)+C(NH)-、(NH2)C(O)-和HO(O)CCH(NH3)CH2SS-；
[0746] R35独立选自H和NH2-；
[0747] R36独立选自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的环烷基和R34-取代的环烷基；
[0748] G2用以下结构式表示：
[0749]37 38
[0750] 其中R 和R 各自独立选自(C1-C6)烷基和芳基；26 26
[0751] R 是1-5个取代基，各R 独立选自：
[0752] a)H；
[0753] b)-OH
[0754] c)-OCH3；
[0755] d)氟；
[0756] e)氯；
[0757] f)-O-G；1
[0758] g)-O-G ；2
[0759] h)-O-G ；
[0760] i)-SO3H；和
[0761] j)-PO3H；1 26
[0762] 条件是当R 是H时，R 不是H、-OH、-OCH3或-O-G；
[0763] Ar1是芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
[0764] Ar2是芳基、R11-取代的芳基、杂芳基或R11-取代的杂芳基；
[0765] L选自：
[0766] a)共价键；
[0767] b)-(CH2)q-，其中q是1-6；
[0768] c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5且r为0-5，条件是e和r的总和为1-6；
[0769] d)-(C2-C6)亚烯基-；
[0770] e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1-5且g为0-5，条件是f和g的总和为1-6；以及
[0771] f)
[0772]
[0773] 其中M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
[0774] X、Y和Z各自独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷基)2；
[0775] R8选自H和烷基；
[0776] R10和R11各自独立选自1-3个取代基，所述取代基各自独立选自(C1-C6)烷19 19 21 19 19 20 19 20
基、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-O(CH2)1-5OR 、-OC(O)NR R 、-NR R 、-NR19C(O)
20 19 21 19 20 25 19 21 19 19 20
R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(O)
19 19 20 21 19 19 20
R 、-S(O)2NR R 、S(O)0-2R 、-O(CH2)1-10-C(O)OR 、-O(CH2)1-10C(O)NR R 、-(C1-C6 亚 烷
19 19
基)-C(O)OR 、-CH＝CH-C(O)OR 、-CF3、-CN、-NO2和卤素；
[0777] R15和R17各自独立选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21和-OC(O)NR19R20；
[0778] R16和R18各自独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者
[0779] R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；
[0780] d是1、2或3；
[0781] h是0、1、2、3或4；
[0782] s是0或1；
[0783] t是0或1；
[0784] m、n和p各自独立选自0-4；
[0785] 条件是s和t中的至少一个是1，且m、n、p、s和t的总和为1-5；条件是当p为0且t为1时，m、n和p的总和为1-5；以及条件是当p为0且s为1时，m、t和n的总和为1-5；
[0786] v为0或1；
[0787] j和k各自独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；
[0788] Q是键、-(CH2)q-，其中q是1-6，或者与β-丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团：
[0789]12
[0790] 其中R 是：
[0791]
[0792] R13和R14各自独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或
[0793] R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起，形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
[0794] a和b各自独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为0；
[0795] 条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；条件是当R14是-CH13
＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；条件是当a为2或3时，各R 可以相同或不同；
14
以及条件是当b为2或3时，各R 可以相同或不同；
[0796] 以及当Q是键，且L为：
[0797] 时，1
[0798] 则Ar 还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；19 20
[0799] R 和R 各自独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷基；21 24
[0800] R 是(C1-C6)烷基、芳基或R -取代的芳基；22 19 19
[0801] R 是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R 或-C(O)OR ；23 24
[0802] R 和R 各自独立选自1-3个取代基，所述取代基各自独立选自H、(C1-C6)烷基、19 20
(C1-C6)烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR R 、-OH和卤素；以及
25
[0803] R 是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
[0804] 2002年6月11日提交的序列号为10/166,942的美国专利申请公开了有用于本发明的方法和组合的式(X)化合物的实例以及制备此类化合物的方法，该申请通过引用并入本文。
[0805] 式(XI)-(XIII)的取代β-丙内酰胺
[0806] 有用的取代β-丙内酰胺的实例是用式(XI)表示的化合物：
[0807]
[0808] 其中R1如以上所定义。
[0809] 更优选的化合物是用式(XII)表示的化合物：
[0810]
[0811] 另一种有用的化合物用式(XIII)表示：
[0812]
[0813] 其他有用的取代β-丙内酰胺化合物包括N-磺酰基-2-β-丙内酰胺(如在美国专利No.4,983,597中所公开的)、4-(2-氧氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-烷酸乙酯(如在Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7页中所公开的)、如在美国专利申请Nos.2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253、2002/0137689、2004/063929、WO2002/066464、美国专利Nos.6,498,156和6,703,386中所公开的二苯基β-丙内酰胺及其衍生物，每一篇文献通过引用并入本文。
[0814] 有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的其他甾醇吸收抑制剂描述于下列文献中：WO 2004/005247、WO 2004/000803、WO 2004/000804、WO2004/000805、WO 0250027、美国公开申请2002/0137689以及L. 等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2004，第43卷，第4653-4656页中所述的化合物，所有文献通过引用并入本文。 等人的示例性化合
物是：
[0815]
[0816] 式II-XIII的化合物可以通过已知方法来制备，所述方法包括以上以及例如在下列文献中所讨论的方法：WO 93/02048、US 5,306,817和5,561,227(通过引用并入本1
文)，其描述了其中-R-Q-是亚烷基、亚烯基或插入杂原子的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；WO 94/17038和US 5,698,548(通过引用并入本文)，其描述了其中Q是螺环基团的化合物的制备；WO 95/08532、US 5,631,365、US 5,767,115、US 5,846,966
1
和US R.E.37,721(通过引用并入本文)，其描述了其中-R-Q-是羟基取代的亚烷基的化
1
合物的制备；PCT/US95/03196(通过引用并入本文)，其描述了其中-R-Q-是通过-O-或
1
S(O)0-2-基团与Ar 结构部分连接的羟基取代的亚烷基的化合物；1995年6月5日提交的
1
US序列号08/463,619(通过引用并入本文)，其描述了其中-R-Q-是通过-S(O)0-2-基团与β-丙内酰胺环连接的羟基取代的亚烷基的化合物的制备。通过引用将上述专利或出版物中的每一篇全文并入本文。
[0817] 给予对象的甾醇吸收抑制剂的日剂量可以是约0.1到约100mg/天，优选约0.25到约50mg/天，更优选约10mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给予。然而，准确的剂量通过主治医师来决定，并且取决于所给予的化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和反应。
[0818] 对于以上化合物的药学上可接受的盐的给药，以上所示重量是指源自该盐的治疗化合物的酸等价物或碱等价物的重量。
[0819] 在本发明的另一个实施方案中，上述组合物或治疗组合包含一种或多种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物与以下讨论的一种或多种胆固醇生物合成抑制剂和/或降脂化合物的组合。
[0820] 一般地，胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以是约0.1到约160mg/天，优选为约0.2到约80mg/天，按单剂量或2-3个分剂量给药。
[0821] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法可以包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯共同给药或组合的一种或多种胆汁酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)，以及以上讨论的取代的β-丙内酰胺或取代的β-内酰胺。
[0822] 胆汁酸螯合剂结合肠道中的胆汁酸，中断胆汁酸的肠肝循环且引起类固醇的粪便排泄增加。由于它们的非全身作用方式，使用胆汁酸螯合剂是合意的。胆汁酸螯合剂可降低肝内胆固醇和促进apo B/E(LDL)受体的合成，该受体结合来自血浆的LDL而进一步降低血液中的胆固醇水平。
[0823] 一般地，胆汁酸螯合剂的总日剂量可以是约1到约50g/天，优选为约2到约16g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0824] 在可供选择的的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及一种或多种IBAT抑制剂。IBAT抑制剂可以抑制胆汁酸转运，以降低LDL胆固醇水平。一般地，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约0.01到约1000mg/天，优选为约0.1到约50mg/天，按单剂量或者2-4个分剂量给药。
[0825] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及烟酸(niacin)和/或其衍生物.烟酸及其衍生物抑制VLDL及其代谢物LDL的肝产生，并且增加HDL和apo A-1水平。合适的烟酸产品的实例是得自Kos的 (烟酸缓释片剂)。
[0826] 一般地，烟酸或其衍生物的总日剂量可以是约500到约10,000mg/天，优选为约1000到约8000mg/天，更优选为约3000到约6000mg/天，按单剂量或分剂量给药。
[0827] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低LDL和VLDL水平的一种或多种酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂。ACAT是一种酶，其负责将过量的细胞内胆固醇酯化，并且可以减少VLDL的合成(VLDL是胆固醇酯化的产物)以及含有apo B-100的脂蛋白的过量产生。一般地，ACAT抑制剂的总日剂量可以是约0.1到约100mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0828] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托塞匹布(torcetrapib)。CETP负责交换或转移运载HDL的胆固醇酯和VLDL中的甘油三酯。也可以与胰胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂(如WAY-12198)共同给药或组合。
[0829] 一般地，CETP抑制剂的总日剂量可以是约0.01到约1000mg/天，优选为约0.5到约20mg/kg体重/天，按单剂量或分剂量给药。
[0830] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低LDL水平的普罗布考(probucol)或其衍生物。
[0831] 一般地，普罗布考或其衍生物的总日剂量可以是约10到约2000mg/天，优选为约500到约1500mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0832] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂。
[0833] 一般地，LDL受体活化剂的总日剂量可以是约1到约1000mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0834] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及鱼油。一般地，鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量可以是约1到约30g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0835] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以进一步包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，如欧车前、瓜尔豆、燕麦和果胶。一般地，天然水溶性纤维的总日剂量可以是约0.1到约10g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0836] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如 人造黄油中所使用的谷甾烷醇酯。一般地，植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可以为约0.5到约20g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0837] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及抗氧化剂，例如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒，或诸如如维生素B6或维生素B12之类的维生素.一般地，抗氧化剂或维生素的总日剂量可以是约0.05到约10g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0838] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及单核细胞和巨噬细胞抑制剂，如多不饱和脂肪酸(PUFA)；甲状腺激素，其包括甲状腺素类似物，如CGS-26214(具有氟化环的甲状腺素化合物)；基因治疗和重组蛋白(如重组apo E)的使用。一般地，这些药剂的总日剂量可以为约0.01到约1000mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0839] 在本发明中还有用的是进一步包含激素替代剂和组合物的组合物或治疗组合。本发明的用于激素替代治疗的有用激素药和组合物包含雄激素、雌激素、孕酮及其药学上可接受的盐和衍生物。这些药剂和组合物的组合也是有用的。
[0840] 雄激素和雌激素组合的剂量理想地在约1mg到约4mg雄激素和约1mg到约3mg雌激素的范围内变化。实例包括但不限于诸如以Estratest的商品名得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA的酯化雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲基睾酮(17-羟基-17甲基-，(17B)-雄甾-4-烯-3酮)的组合之类的雄激素和雌激素组合。
[0841] 雌激素和雌激素组合的剂量可以为大约0.01mg直至8mg，理想为大约0.3mg到大约3.0mg。有用的雌激素和雌激素组合的实例包括：
[0842] (a)九(9)种合成雌激素物质的共混物，包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮(dihydroequilenin)硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠；以Cenestin的商品名得自俄亥俄州辛辛那提的Duramed Pharmaceuticals，Inc.；
[0843] (b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇(19-nor-17α-pregna-1，3，5(10)-trieh-20-yne-3，17-diol)；以Estinyl的商品名得自Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ；
[0844] (c)酯化雌激素组合，如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠；以Estratab的商品名得自Solvay和以Menest的商品名得自Monarch Pharmaceuticals，Bristol，TN；
[0845] (d)雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)(哌嗪雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺基氧基)-雌酮硫酸酯)；以Ogen的商品名得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ和以Ortho-Est的商品名得自Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA)；以及[0846] (e)共轭雌激素(conjugated estrogens)(17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮)；以Premarin的商品得自Wyeth-AyerstPharmaceuticals，Philadelphia，PA.
[0847] 还可以各种剂量给予孕酮和雌激素，通常为约0.05到约2.0mg孕酮和约0.001mg到约2mg雌激素，理想为约0.1mg到约1mg孕酮和约0.01mg到约0.5mg雌激素。剂量和方案可以变化的孕酮和雌激素组合的实例包括：
[0848] (a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔诺酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)的组合；以Activella的商品名得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ；
[0849] (b)左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17a-乙炔基-17β-羟基-4-烯-3-酮(d(-)-13β-ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one)) 和 乙 炔 基 雌二 醇 的 组 合；以 Alesse的 商 品 名 得 自Wyeth-Ayerst，以Levora和Trivora 的商品 名 得 自WatsonLaboratories，Inc.，Corona，CA，以Nordette的 商品 名 得 自MonarchPharmaceuticals，以及以商品名Triphasil得自Wyeth-Ayerst；
[0850] (c)双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸酯和乙炔基雌二醇的组合；以Demulen的商品名得自G.D.Searle&Co.，Chicago，IL和以Zovia的商品名得自Watson；
[0851] (d) 去 氧 孕 烯 (13β- 乙 基 -11- 亚 甲 基 -18，19- 二 去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔基雌二醇的组合；以Desogen和Mircette的商品名得自Organon以及以Ortho-Cept的商品名得自Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ；
[0852] (e)炔诺酮和乙炔基雌二醇的组合；以Estrostep和FemHRT的商品名得自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，以Microgestin、Necon和Tri-Norinyl的商品名得自Watson，以Modicon和Ortho-Novum的商品名得自Ortho-McNeil以及以Ovcon的商品名得自Warner Chilcott Laboratories，Rockaway，NJ；
[0853] (f) 炔 诺 孕 酮 ((±)-13- 乙 基 -17- 羟 基 -18，19- 二 去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合；以Ovral和Lo/Ovral的商品名得自Wyeth-Ayerst和以Ogestrel和Low-Ogestrel的商品名得自Watson；
[0854] (g)炔诺酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合；以Brevicon和Norinyl的商品名得自Watson；
[0855] (h)17β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微粉化诺孕酯(17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕-4-烯-20炔-3-酮3-肟)的组合；
以Ortho-Prefest的商品名得自Ortho-McNeil；
[0856] (i)诺孕酯((17(α)-(+)-18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙基-肟)和乙炔基雌二醇的组合；以Ortho Cyclen和Ortho Tri-Cyclen的商品名得自Ortho-McNeil；和
[0857] (j)共轭雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20-二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6(α))-孕-4-烯-3)的组合；以Premphase和Prempro的商品名得自Wyeth-Ayerst。
[0858] 通常，孕酮的剂量可以为大约.05mg到大约10mg或至多约200mg，如果给予微粉化孕酮。孕酮的实例包括炔诺酮，以Aygestin的商品名得自ESILederle，Inc.，Philadelphia，PA、以Micronor的商品名得自Ortho-McNeil和以Nor-QD的商品名得自Watson；炔诺孕酮，以Ovrette的商品名得自Wyeth-Ayerst；微粉化孕酮(孕-4-烯-3，20-二酮)，以Prometrium的商品名得自Solvay；以及醋酸甲羟孕酮，以Provera的商品名得自Pharmacia&Upjohn。
[0859] 在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种肥胖症控制药物(medication)。有用的肥胖症控制药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养素分配剂。合适的肥胖症控制药物包括但不限于去甲肾上腺素能药物(例如安非拉酮(diethylpropion)、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸苯达胺(phendamine tartrate)、去氧麻黄碱和酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazine andtartrate))；5-羟色胺能药剂(如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀(paroxtine))；产热剂(如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性β3-肾上腺素激动剂)；α-阻断剂；钾盐镁矾(kainite)或AMPA受体拮抗剂；瘦蛋白-脂解刺激的受体；磷酸二脂酶抑制剂(例如米力农(milrinoone)、茶碱、长春西汀、EHNA(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)、柠檬酸西地那非(作为 销售)及他达拉非(tadalafil)(作为 销售))；具有桃花心木(mahogany)基因的核苷酸序列的化合物；成纤维
细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶抑制剂(例如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、吩噁噻(phenoxathine)、乙磺普隆(esuprone)、贝夫醇(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、吡吲哚(pirlindol)、阿米夫胺(amiflamine)、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；用于增加脂质代谢的化合物(例如吴茱萸碱化合物)；和脂酶抑制剂(例如奥利司他)。一般地，上述肥胖症控制药物的总剂量可以是1-3,000mg/天，理想为大约1到
1,000mg/天，更理想为大约1到200mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0860] 本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种血液调节剂，所述血液调节剂在化学上不同于取代的β-丙内酰胺和取代的β-内酰胺化合物(例如以上化合物II-XIII)和以上讨论的脂质调节剂，例如相对于以上讨论的甾醇吸收抑制剂或脂质调节剂，它们含有一个或多个不同的原子，具有不同的原子排列或不同数目的一种或多种原子。有用的血液调节剂包括但不限于抗凝血药(阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定(desirudin)、双香豆素(dicumarol)、阿朴酸钠(lyapolate sodium)、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素(phenprocoumon)、亭扎肝素钠、华法林钠)；抗血栓形成药(阿昔单抗(Abcoximab)、阿司匹林、盐酸阿那格雷、贝前列素、比伐卢定、西洛他唑、卡巴匹林钙、氯克罗孟(Cloricromen)、氯吡格雷、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯(dazoxibenhydrochloride)、地他唑(Ditazole)、地他唑、双嘧达莫(Dipyridamole)、依替巴肽(Eptifibatide)、硫酸依非加群(efegatran sulfate)、依诺肝素钠、氟瑞托芬(fluretofen)、伊非曲班(ifetroban)、伊非曲班钠、吲哚布芬、伊洛前列素(Iloprost)、拉米非班(lamifiban)、盐酸洛曲非班、奈沙加群(napsagatran)、醋酸奥波非班、吡考他胺(Picotamide)、普拉格雷、前列环素、曲前列尼(Treprostinil)、噻氯匹定、曲前列尼、三氟柳、乙酸罗昔非班(roxifibanacetate)、西拉非班(sibrafiban)、亭扎肝素钠、三苯格雷(trifenagrel)、阿昔单抗、维生素K拮抗剂，阿佐莫单抗(zolimomab aritox)；酶，如阿替普酶、安克洛酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶(Brinase)、屈曲克凝α(Drotrecogin alfa)、纤溶酶、蛋白C、瑞替普酶、沙芦普酶(Saruplase)、链激酶(Steptokinase)、替奈普酶和尿激酶)；其他抗血栓药，如阿加曲班(Aragatroban)、比伐卢定、达比加群(Dabigatran)、地西卢定、Jirduin、来匹卢定(Lepirudin)、美拉加群和希美加群)；纤维蛋白原受体拮抗剂(乙酸罗昔非班(roxifiban)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班(orbofiban)、盐酸洛曲非班(lotrafiban)、替罗非班、珍米洛非班(xemilofiban)、单克隆抗体7E3、西拉非班)；
血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐(作为 销售)、依前列醇、依前列醇
钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛(idomethacin)、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫)；血小板聚集抑制剂(阿卡地新(acadesine)、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙(ciprostene calcium)、伊他格雷(itazigrel)、利法利嗪(lifarizine)、盐酸洛曲非班、乙酸奥波非班、氧格雷酯(oxagrelate)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班)；血液流变学药物(己酮可可碱)；脂蛋白相关的凝血抑制剂；VIIa因子抑制剂(4H-31-苯并噁嗪-4-酮类、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮类、喹唑啉-4-酮类、喹唑啉-4-硫酮类、苯并噻嗪-4-酮类、咪唑基-硼酸衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚胺基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐)；Xa因子抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺、组织因子途径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素(例如达肝素钠(作为 销售))、类肝素、苯并咪唑啉类、苯并噁唑
啉酮类、苯并哌嗪酮类、茚酮类、二碱式(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷类、脒基苯基-吡咯啉类、脒基苯基-异噁唑烷类、脒基吲哚类、脒唑类(amidinoazoles)、双芳基磺酰氨基苯甲酰胺衍生物、肽Xa因子抑制剂)。
[0861] 本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种心血管药物，所述心血管药物在化学上不同于取代的β-丙内酰胺和取代的β-内酰胺化合物(例如以上化合物II-XIII)和以上讨论的脂质调节剂，例如相对于以上讨论的甾醇吸收抑制剂或PPAR受体活化剂，它们含有一个或多个不同的原子，具有不同的原子排列或不同数目的一种或多种原子。有用的心血管药物包括但不限于钙通道阻断剂(马来酸克仑硫 苯磺酸氨氯地平(作为 和 销售)、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平(作为
销售)、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平(teludipine hydrochloride)、
盐酸地尔硫 (作为 销售)、贝磷地尔(belfosdil)、盐酸维拉帕米(作
为 销售)、福司地尔(fostedil))、硝苯地平(作为 销售)、尼卡
地平(销售作为 )、尼索地平(作为 销售)、苄普地尔(作为
销售)；肾上腺素能阻断剂(盐酸芬司匹利(fenspiridehydrochloride)、
盐酸拉贝洛尔、普罗克生(proroxan)、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔(alprenolol hydrochloride)、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔(bunolol)、盐酸卡替洛尔(carteolol)、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔(cicloprolol)、盐酸右普萘洛尔(dexpropranolol)、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔(exaprolol)、硫酸氟司洛尔(flestolol)、盐酸拉贝洛尔、盐酸左旋倍他洛尔(levobetaxolol)、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔(metalol)、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔(nadolol)、硫酸帕马洛尔(pamatolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol)、普拉洛尔(practolol)、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔(tiprenolol)、妥拉洛尔(tolamolol)、比索洛尔、富马酸比索洛尔、奈必洛尔)；肾上腺素能刺激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(盐酸贝那普利(作为 销售)、
贝那普利拉、卡托普利(作为 销售)、盐酸地拉普利、福辛普利钠、赖苯普利
(libenzapril)、盐酸莫西普利(作为 销售)、喷托普利(pentopril)、培哚普
利(peridopril)、盐酸喹那普利(作为 销售)、喹普利拉(quinaprilat)、
雷米普利(作为 和 销售)(或ACE/NEP抑制剂如雷米普利，作为
销售)、盐酸螺普利(spirapril)、培哚普利(作为 销
售)、螺普利拉、群多普利(trandolapil)(作为 销售)、替普罗肽(teprotide)、
马来酸依那普利(作为 销售)、赖诺普利(作为 销售)、佐芬普
利钙、培哚普利(perindoprilerbumine))；抗高血压药(阿尔噻嗪(althiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、福辛普利钠(作为
销售)、盐酸胍法辛、洛美利嗪、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫西普利、马来酸莫那匹尔(monatepil)、盐酸培兰色林(pelanserin)、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、普米洛尔(primidolol)、盐酸喹那普利、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸贝凡洛尔)；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦酯、替米沙坦)；抗心绞痛药(苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚(butoprozine)、卡维地洛、马来酸桂哌酯(cinepazetmaleate)、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔(monatepil maleate)、普米洛尔(primidolol)、盐酸雷诺嗪、托西芬(tosifen)、盐酸维拉帕米)；冠状动脉血管扩张剂(福司地尔、盐酸氮氯嗪(azaclorzine)、卡波罗孟盐酸盐、氯硝甘油(clonitrate)、盐酸地尔硫 双嘧达莫、氢普拉明(droprenilamine)、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪(lidoflazine)、盐酸米氟嗪(mioflazine)、米克昔定(mixidine)、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝化甘油、盐酸氧烯洛尔(oxprenolol)、戊硝醇(pentrinitrol)、马来酸哌克昔林、普尼拉明(prenylamine)、丙帕硝酯(propatyl nitrate)、盐酸特罗地林(terodiline)、妥拉洛尔(tolamolol)、维拉帕米)、利尿剂(氢氯噻嗪和螺内酯的组合产品、以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产品)。
[0862] 本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种用于降低患者血液葡萄糖水平的抗糖尿病药物。有用的抗糖尿病药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养素分配剂。合适的抗糖尿病药物包括但不限于磺酰脲类(如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲、格列胺脲(gliamilide)、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸类(如瑞格列奈和那格列奈)、双胍类(如二甲双胍和丁福明(buformin))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖(camiglibose)和伏格列波糖)、某些肽(如安林肽(amlintide)、普兰林肽(pramlintide)、艾塞那肽(exendin)、和GLP-1激动肽)以及用于肠道传递的口服胰岛素或胰岛素组合物。一般地，上述抗糖尿病药物的总剂量可以为0.1-1,000mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。
[0863] 两种、三种、四种或更多种上述药物或治疗剂的混合物可以在本发明的组合物或治疗组合中使用.
[0864] 因为本发明涉及通过用其中活性成分可以单独给药的活性成分的组合治疗来治疗以上讨论的病症，所以本发明还涉及以试剂盒形式将单独的药物组合物组合。即，考虑其中将两个单独的单元组合的试剂盒：包含至少一种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯的药物组合物，以及包含至少一种如上所述的降胆固醇化合物的单独药物组合物。该试剂盒优选包括用于单独组分给药的说明书。当单独组分必须以不同剂型(例如口服和胃肠外)给药或者按不同剂量间隔给药时，该试剂盒形式是特别有利的。
[0865] 在又一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善疾病或病症，和/或降低甾醇水平的方法，所述疾病或病症选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病、血管病症、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症、血管炎症、中风、糖尿病和心血管病症，所述方法包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯和一种或多种降胆固醇化合物。
[0866] 包含至少一种式(I)化合物和至少一种胆固醇降低药物的治疗组合物和治疗组合可抑制哺乳动物中胆固醇的肠吸收，有用于治疗和/或预防诸如血管病症(如动脉粥样硬化、高胆固醇血症和谷甾醇血症)、中风和肥胖症之类的病症和降低哺乳动物(尤其哺乳动物)中的血浆胆固醇水平。
[0867] 在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物和治疗组合可以抑制甾醇或5α-甾烷醇吸收或降低至少一种选自以下的甾醇的血浆浓度：植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇及燕麦甾醇)、和/或5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇(campestanol)、5α-谷甾烷醇)胆固醇和它们的混合物。可以通过对需要此类治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种包含至少一种选择性CB1受体拮抗剂和至少一种降胆固醇化合物(例如上述甾醇吸收抑制剂)的治疗组合物或治疗组合来降低血浆浓度。甾醇或5α-甾烷醇的血浆浓度的降低可以是大约1到大约70％，优选大约10到大约50％。
测定血清总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员所熟知的，例如包括PCT WO99/38498(通过引用并入本文)的第11页中所公开的那些方法。测定血清中其他甾醇的水平的方法公开在H.Gylling等人，“Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHypercholesterolemic Population(在适度高胆固醇血症群体中施用甾烷醇酯期间的血清甾醇)”，J.Lipid Res.40：593-600(1999)(通过引用并入本文)中。
[0868] 本发明的治疗还可以减少血管中斑块沉积物的尺寸或存在。斑块体积可以使用(IVUS)，以本领域技术人员熟知的方式来测量，其中将微小的超声探针插入到动脉中，以直接成像和测定动脉粥样硬化斑块的尺寸。
[0869] 合成
[0870] 下列溶剂和试剂在本文中可以用所述缩写来表示：四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc或AcOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、hex为己烷、1-羟基苯并三唑(HOBT)、三乙胺(TEA或Et3N)、氯甲酸1-氯乙酯(ACECl)、间氯苯甲酸(MCPBA)、二乙醚(Et2O)、二甲亚砜(DMSO)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、RT是室温、以及TLC是薄层色谱。PTLC是制备薄层色谱。Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基，Ph是苯基，THP是四氢吡喃，DHP是3，4-二氢-2H-吡喃，DCM是二氯甲烷，DCE是二氯乙烷，PTSA是对甲苯磺酸，TsOH是对甲苯磺酸，MsCl是甲磺酰氯，TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基，IPA或iPrOH是异丙醇。本文所使用的Alloc是烯丙氧基羰基。Boc是叔丁氧羰基。
[0871] 按照方案A中所概述的步骤来制备哌嗪g。苄基保护的乙醇胺a可以与环氧化物2
b一起加热，以提供氨基醇c和d的混合物。可以通过先后用MsCl和ArNH2顺序处理将醇c和d转化为二胺e。可以通过将e中的THP基团去保护，随后通过醇的活化将二胺e转化为哌嗪f。可以通过用ACECl处理，随后进行碱水解来除去f中的苄基，这提供了哌嗪g。
[0872] 方案A
[0873]
[0874] 还可以如在方案A中所述利用手性环氧化物(如h和i)，以提供对映体纯的哌嗪j和k(方案B)。可以通过苯乙烯的不对称二羟基化(例如Sharpless ADmixα减β)或溴代酮的手性还原(例如CBS还原)来制备手性环氧化物。这些方法允许制备环氧化物h或i的任何一种对映体。
[0875] 方案B
[0876]
[0877] 方案C中举例说明了将哌嗪g进一步官能化为各种化合物。可以经由还原性烷基2 2
化(Na(AcO)3BH/XC(O)R)和/或直接烷基化(碱/X(R)2OMs)条件将哌嗪g转化为烷基化衍生物，如l和m。还可以使用标准技术将哌嗪g转化为酰胺或磺酰胺(例如n和o)。可以经由羟基-甲磺酸酯或环氧化物与哌嗪g的反应来制备羟基-乙基类似物p。
[0878] 方案C
[0879]
[0880] 还可以按照方案C中概述的转化将手性哌嗪j官能化，以提供相应的手性衍生物(方案D)。
[0881] 方案D
[0882]
[0883] 也可以按照方案C中所概述的转化将手性哌嗪k官能化，以提供相应的手性衍生物(方案E)。
[0884] 方案E
[0885]
[0886] 用于哌嗪核的官能化的某些试剂可以手性形式制备。这些试剂可以通过本领域已知的程序来制备，且在以下举例说明了非限制性例子。
[0887] 可以通过几种方法(1.还原2.酶促拆分或手性还原)将酮转化为相应醇的任何一种对映体。该醇(MsCl/Et3N)的活化提供了可偶联于该哌嗪的任一对映体(j或k)的甲磺酸酯的任一对映体，这样提供四种可能的纯形式的非对映体(例如aa、ab、ac或ad；方案F)。
[0888] 方案F
[0889]
[0890] 使用本领域已知的程序，可以由酮(Wittig)的烯烃化和/或过渡金属介导的方法(Pd(0)/金属-烯基衍生物)来制备取代的烯烃。可以经由不对称方法将其转化为手性二醇(例如Sharpless AD mixα或β)。所形成的手性二醇可以转化为相应的甲磺酸酯和/或环氧化物。它们可以与手性哌嗪j和k反应，以提供四种可能的纯形式的非对映体(例如ae、af、ag和ah；方案G)。
[0891] 方案G
[0892]
[0893] 手性哌嗪核j和k也可以与手性环氧化物反应，以制备手性哌嗪-醇衍生物ai、aj、ak和al(方案H)。所需的手性环氧化物可以通过本领域已知的程序(例如溴代酮的手性还原和/或烯烃的不对称环氧化)来制备。
[0894] 方案H
[0895]
[0896] 将(R)-氧化苯乙烯(15.2g，126.2mmol，1eq)和苄基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-胺(29.7g，126.2mmol，1eq)的纯净混合物在密封反应容器中于100℃下加热24小时，得到所需的氨基醇，其未经进一步纯化而在下一步中使用(99％)。
[0897] 步骤2：
[0898]
[0899] 将步骤1中制备的氨基醇(15g，42.2mmol，1eq)和Et3N(14.7mL，105.5mmol，2.5eq)溶于二氨乙烷(100mL)中，将所得混合物在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(3.9mL，
50.6mmol，1.2eq)，并且将反应物在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌1小时。将4-氨基-3-氯-苄腈(8g，52.8mmol，1.25eq)加入到该反应物中，将所得混合物在回流下加热16小时.在将反应物冷却到室温之后，形成了沉淀物，通过过滤去除该沉淀物，并用
1∶2EtOA∶己烷洗涤。将合并的滤液真空蒸发，获得深色的粘性油，将其溶于MeOH(160mL)中，并用3N HCl(100mL)处理。一经搅拌3小时，将反应物缓慢倒入EtOAc(400mL)和10％Na2CO3(400mL)的搅拌溶液中。去除有机层，用EtOAc萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经元水Na2SO4干燥.通过过滤去除固体，蒸发滤液，获得粗制伯羟基化合物，其未经进一步纯化而在下一步中使用。
[0900] 步骤3：
[0901]
[0902] 将步骤2中制备的粗产物(17g，42.2mmol，1eq)和三乙胺(14.7mL，105.5mmol，2.5eq)溶于二氯甲烷(170mL)中。在搅拌下分批加入二溴化三苯基膦(26.7g，63.3mmol，
1.5eq)。在搅拌2小时之后，通过过滤除去固体，并用2∶1己烷∶EtOAc洗涤。真空蒸发合并的滤液。将所得残留物溶于THF(170mL)中，用氢化钠(60％，矿物油中，2.5g，62.5mmol，
1.5eq)处理，并在回流下加热1.5小时。在冷却到室温之后，经由过滤除去固体，并用
1∶1EtOAc∶己烷洗涤。将合并的滤液蒸发，进行硅胶色谱(8％-66％EtOAc/己烷)，获得粘性黄色油状的实施例1(14.8g)。
[0903] 步骤4：
[0904]
[0905] 在搅拌的同时，将氯甲酸1-氯乙酯(7.4mL，68.7mmol，1.8eq)滴加到实施例1(14.8g，38.2mmol，1eq)的CH2Cl2(250mL)溶液中。将反应物在55℃油浴中加热2小时。
真空脱除挥发物，将所得残留物溶于MeOH(250mL)中并在回流下加热2小时。将反应物冷却之后，将体积减少至初始体积的约1/5，将该溶液在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。保留有机层，用CH2Cl2萃取水层。将有机萃取物合并并蒸发，获得粗残留物，该粗残留物进行硅胶色谱(2％-20％MeOH/CH2Cl2梯度)，获得橙色泡沫状的实施例2(7.6g)。
[0906] 方案2
[0907]
[0908] 步骤1：
[0909]
[0910] 将方案1步骤1中制备的氨基醇(15g，42.2mmol，1eq)和Et3N(20.6mL，147.7mmol，3.5eq)溶于二氯乙烷(100mL)中，并将所得混合物在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(3.9mL，
50.6mmol，1.2eq)，并将反应物搅拌4小时，在此期间使反应物温热到室温。将4-氨基-3-氯-苯酚盐酸盐(8.4g，46.4mmol，1.1eq)加到反应物中，并将所得混合物在回流下加热16小时。在将反应物冷却到室温之后，形成了沉淀物，经由过滤去除该沉淀物，并先后用1∶2EtOAc∶己烷(150mL)和1∶1EtOAc∶己烷(100mL)洗涤。将合并的滤液静
置30分钟，此时形成了胶质(gum)。从该胶质滗析掉液体，过滤通过 将该胶质悬
浮于1∶1EtOAc∶己烷(150mL)中，也过滤通过 垫(pad)。然后用EtOAc(50ml)
洗涤 垫，将合并的滤液真空蒸发，获得浅橙色油，将该浅橙色油溶于MeOH(160mL)中并用3N HCl(100mL)处理。一经搅拌1小时，将该反应物缓慢地倒入EtOAc(200mL)、Na2CO3(18.6g)和水(200mL)的搅拌溶液中。除去有机层，用EtOAc萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并蒸发滤液，获得粗制伯羟基化合物，其未经进一步纯化而在下一步中使用(16g)。
[0911] 步骤2：
[0912]
[0913] 将步骤1中制备的粗产物(16g，40.3mmol，1eq)和三乙胺(11.2mL，80.6mmol，2.5eq)溶于二氯甲烷(155mL)中，并冷却到0℃。在搅拌下分批加入二溴化三苯基膦(17.9g，42.3mmol，1.05eq)。在0℃下搅拌15分钟之后，将反应物温热至室温并搅拌3小时。将所得悬浮液过滤，并用EtOAc洗涤固体。将合并的滤液真空蒸发至最少量，通过过滤去除所得固体，用最少量的冷EtOAc洗涤。将合并的滤液蒸发，对所得残留物进行硅胶色谱(梯度洗脱，10％-70％EtOAc/己烷)，获得粘性粉红色胶质状的实施例3(11g)。
[0914] 步骤3：
[0915]
[0916] 向实施例3(1.0g，2.64mmol，1eq)的DMF(4mL)搅拌溶液中加入NaI(79mg，0.53mmol，0.2eq)、K2CO3(912mg，6.60mmol，2.5eq)和2-(2-溴-乙氧基)-四氢-2H-吡喃(0.5mL，3.30mmol，1.25eq)。将反应物在100℃下搅拌5小时之后，加入额外量的
2-(2-溴-乙氧基)-四氢-2H-吡喃(0.1mL，0.66mmol，0.25eq)，并该反应物在100℃下搅拌16小时。真空脱除反应物的挥发性组分，且将所得残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。除去有机层，用CH2Cl2萃取水层两次。将有机萃取物合并，蒸发，获得粗残留物，对该粗残留物进行硅胶色谱(20％-100％EtOAc/己烷梯度)，获得所需的油状产物(707mg)。
[0917] 步骤4：
[0918]
[0919] 将氯甲酸1-氯乙酯(139μL，1.29mmol，1.8eq)滴加到步骤3中制备的化合物(364mg，0.72mmol，1eq)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将所得溶液在回流下加热2小时，在此时，真空脱除挥发物。将所得残留物溶于甲醇(5mL)中，并在回流下加热3小时。在将反应物冷却到室温之后，真空脱除溶剂，将所得残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配.去除有机层，用CH2Cl2萃取水层。将有机萃取物合并，蒸发，获得粗残留物，将该粗残留物进行硅胶色谱(0％-20％MeOH/CH2Cl2梯度)，获得粘性油状的实施例4(186mg)。
[0920] 方案3
[0921]
[0922] 将 实 施 例 2(1.5g，5.04mmol，1eq) 的 CH2Cl2(6mL) 溶 液 用 Boc2O(1.15g，5.27mmol，1.05eq)处理，并在室温下搅拌16小时.真空脱除挥发物，将所得残留物溶于
3∶1THF∶H2O(60mL)中。将乙酸钯(113mg，0.50mmol，0.1eq)和乙酰胺(1.3g)加到该溶液中，并将该混合物在65℃下加热16小时。将额外量的乙酸钯(123mg，0.54mmol，0.11eq)加到反应物中，并且继续加热另外2小时。将反应物在EtOAc和稀盐水之间分配，并丢弃水层。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗残留物，经该粗残留物经由硅胶色谱(20％-80％EtOAc/己烷梯度)纯化，获得粘性油状的伯酰胺(1.7g)。
[0923] 步骤2：
[0924]
[0925] 将来自步骤1的伯酰胺(1.7g，4.14mmol，1eq)溶于CH2Cl2(100mL)中。在搅拌的同时，滴加三氟乙酸(25mL)，并将所得混合物搅拌24小时。然后在搅拌下将该反应物缓慢倒入饱和NaHCO3(200mL)中，将固体NaHCO3加入到该混合物中，直至pH为约8.5。加入MeOH(20mL)和CH2Cl2(100mL)，并将该双相混合物搅拌1小时。去除有机层，并过滤通过硅胶垫(pad)。用CH2Cl2萃取水层，且萃取物也过滤通过硅胶垫。在用25％MeOH的CH2Cl2(500mL)溶液洗涤硅胶垫之后，将合并的滤液蒸发。将所得残留物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，获得黄色泡沫状的实施例5。
[0926] 方案4
[0927]
[0928] 步骤1：
[0929]
[0930] 将实施例3(1.82g，4.80mmol，1eq)和二异丙基乙胺(5mL，28.8mmol，6eq)溶于CH2Cl2(40mL)中。加入氯甲酸烯丙酯(2.3mL，21.6mmol，4.5eq)，并将所得溶液在回流下加热6小时。真空脱除挥发物，将所得残留物经由硅胶色谱(梯度0％-30％EtOAc/己烷)纯化，获得粘性油状的所需产物(1.12g)。
[0931] 步骤2：
[0932]
[0933] 将步骤1中制备的氨基甲酸酯(1.12g，2.45mmol，1eq)与乙酸钯(11mg，0.049mmol，0.02eq)、三苯基膦-3，3’3，”-三磺酸三钠盐(56mg，0.98mmol，0.04eq)和二乙胺(5.1mL，49.0mmol，20eq)在MeCN(27mL)和水(5.4mL)中混合。在搅拌3小时之后，蒸发溶剂，对所得残留物进行硅胶色谱(梯度2％-40％MeOH/CH2Cl2)，获得苍白色(pale)泡沫状的实施例6(590mg)。
[0934] 方案5
[0935]
[0936] 步骤1：
[0937]
[0938] 在0℃下，向在叔丁醇/水(1∶1)(78mL)中的AD mixα(购自Aldrich)(10.8g)中加入4-氰基苯乙烯(1.0g，7.7mmol)。将反应物搅拌20小时，使该冷浴到期。将反应物冷却到0℃，加入固体亚硫酸钠(10g)。在搅拌的同时将该混合物温热到室温，并保持1小时。然后用EtOAc萃取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化残留物，获得相应的二醇(1.24g)。
[0939] 步骤2：
[0940]
[0941] 在0℃下，向步骤1中制备的、溶于DMF(10mL)中的二醇(0.62g，3.8mmol)中先后加入咪唑(0.65g，9.5mmol)和TBDMS-Cl(即，叔丁基二甲基甲硅烷基氯)(0.69g，4.6mmol)。在温热至室温的同时将该反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物倒入盐水中，然后用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(20％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.67g)。
[0942] 步骤3：
[0943]
[0944] 在0℃下，向含于CH2Cl2(8mL)中的步骤2中制备的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.67g，2.4mmol)中先后加入TEA(即三乙胺)(0.5mL，3.6mmol)和MeSO2Cl(0.22mL，2.9mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，并加入CH2Cl2。该混合物用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，获得甲基磺酰基酯(0.87g)，其未经进一步纯化而直接使用。
[0945] 方案6
[0946]
[0947] 按照与方案5中的甲磺酸酯相同的方式制备方案6的步骤3中形成的甲磺酸酯，除了使用Ad mixβ代替步骤1中的Ad mixα。
[0948] 方案7
[0949]
[0950] 步骤1：
[0951]
[0952] 向5-溴吡啶-2-基甲醇(供应商：Biofine International，Vancouver，Canada)(5.27g，28.0mmol)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酸(2.82g，29.4mmol)和二氢吡喃(4.00g，47.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用NaHCO3(水溶液)洗涤该溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2：梯度洗脱，100∶0至70∶30己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得浅黄色油状的醚(6.90g，83％)。
[0953] 在压力管中，向THP醚(10.4g，38.2mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(8.5g，57mmol)。通过将N2鼓泡通过溶剂达10分钟来将所得淤浆(slurry)脱气。然后向该淤浆中加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(1.3g，1.6mmol)和Et3N(3.87g，
38.2mmol)。将压力管密封，在搅拌下将混合物加热至100℃，并保持6小时。然后将该混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶内并浓缩。使粗产物在水和CH2Cl2之间分配。用CH2Cl2(3x)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由快速色谱法(SiO2：梯度洗脱，
100∶0至65∶35己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得苯乙烯(5.0g)。
[0954] 步骤2：
[0955]
[0956] 向苯乙烯(2.8g，12mmol)在1∶1叔丁醇/水(50mL)中的双相混合物中加入AD mixα(Aldrich)(17g)和甲磺酰胺(1.1g，12mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌72小时。向该混合物中加入Na2SO4(9.0g，72mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用2-丙醇稀释混合物，并搅拌另外1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制二醇溶于CH2Cl2(大约10mL)中。向该溶液中先后加入Et3N(1.8g，18mmol)和甲磺酰氯(1.5g，12mmol)。将该溶液在室温下搅拌48小时。然后用CH2Cl2稀释该溶液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经由快速色谱(SiO2：梯度洗脱，100∶0至0∶100己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得甲磺酸酯(1.5g，两个步骤：36％)。
[0957] 表1：使用与方案7中所描述方法类似的方法，将下列卤化物转化为所需的甲磺酸酯
[0958]
[0959] 方案8
[0960]
[0961] 步骤1：
[0962]
[0963] 在密封反应容器内，将碳酸钠(117mg，1.10mmol，1.1eq)加到实施例6(590mg，2.04mmol，2eq)和方案5中制备的甲磺酸酯(345mg，1.00mmol，1eq)在EtOH(35mL)中的溶液中.用氮气吹扫之后，将容器密封并在90℃下加热16小时。将反应物冷却，真空脱除溶剂，获得粗产物，通过硅胶色谱(梯度10％-100％EtOAc/己烷)纯化该粗产物，获得泡沫状的偶联产物(455mg)。
[0964] 步骤2：
[0965]
[0966] 在密封容器内，将来自步骤1的偶联产物(75mg，0.13mmol，1eq)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(15μL，0.16mmol，1.2eq)和碳酸钾(36mg，0.26mmol，2eq)在丙酮(2mL)中混合，用氮气吹扫，封盖，并在60℃下加热16小时。加入额外量的1-溴-2-甲氧基-乙烷(15μL，0.16mmol，1.2eq)，并将反应物在60℃下加热3小时。加入最终量的1-溴-2-甲氧基-乙烷(10μL，0.11mmol，0.8eq)，并将反应物在60℃下加热16小时。然后将反应物冷却，真空脱除溶剂，获得残留物，将该残留物溶于MeOH(5mL)中，并用3N HCl(3mL)处理.一经将该混合物在室温下搅拌2小时，小心地加入饱和NaHCO3，随后加入CH2Cl2。在将该猝灭的反应物搅拌1小时之后，除去有机层，用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取物蒸发，得到粗制残留物通过PTLC(用8％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，该残留物，获得玻璃状的实施例7(52mg)。
[0967] 方案9
[0968]
[0969] 将(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(150mg，0.90mmol，1eq)、实施例2(268mg，0.90mmol，1eq)、EDCI(207mg，1.08mmol，1.2eq)和HOBt(122mg，0.90mmol，1eq)在MeCN(3mL)中混合，且在65℃下加热18小时。蒸发溶剂，得到浅橙色胶质，对该胶质进行硅胶色谱(0％-100％EtOAc/己烷梯度)，获得白色固体状的实施例8(187mg)。
[0970] 表2：使用方案9中所述的反应条件以及所需的羧酸和哌嗪核，在0℃-80℃的任何温度下，制备下列化合物：
[0971]
[0972] 方案10
[0973]
[0974] 步骤1：
[0975]
[0976] 在-18℃(CO2/乙二醇浴)下，向在THF(21mL)中的4-乙酰基苄腈(3.0g，20.7mmol)中先后加入(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)(1M甲苯溶液，
2.1mL)和BH3·SMe2(2.0M THF溶液，7.2mL)。在搅拌18小时的同时使冷却浴到期。加入MeOH(约10mL)[气体选出]并将反应物搅拌15分钟。将该反应混合物真空浓缩，溶解在EtOAc中，用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(5-40％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得所需的醇(1.85g，12.6mmol)。
[0977] 步骤2：
[0978]
[0979] 在0℃下，向在CH2Cl2(16mL)中的来自步骤1的醇(0.70g，4.8mmol)中先后加入TEA(0.72g，7.1mmol)和甲磺酰氯(0.60g，5.2mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。将该反应物在CH2Cl2和1N HCl之间分配。丢弃水层，有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，获得甲磺酸酯(1.1g，4.7mmol)，其未经进一步纯化而直接使用。
[0980] 方案11
[0981]
[0982] 向在乙腈(2mL)中的实施例4(0.10g，0.32mmol)中加入碳酸钾(0.13g，0.96mmol)和方案10步骤2中制备的甲磺酸酯(0.09g，0.40mmol)。将该反应物在密封反应容器内温热至100℃并搅拌16小时。将该反应物冷却到室温，并在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。去除有机层，用CH2Cl2萃取水层两次。将合并的有机层真空浓缩。通过硅胶色谱(30-90％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得实施例14(120mg)，如由1H NMR所测定的，为9∶1非对映体混合物。
[0983] 表3：使用类似于方案11中所述的反应条件和所需的哌嗪核，制备下列化合物：
[0984]
[0985] 方案12
[0986]
[0987] 将4-(2-羟基-乙基)-苄腈(5g，34mmol)和Et3N(4.5g)溶于DCM中并冷却到0℃。在0℃下，将甲磺酰氯(4.1g)滴加到该溶液中。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。将溶液用DCM稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，获得黄色固体。将残留物从二乙醚中重结晶，获得6.92g(90％)白色固体状的甲磺酸酯。
[0988] 方案13
[0989]
[0990] 将哌嗪(实施例4；100mg，0.30mmol)、方案12中制备的甲磺酸酯(81mg，0.36mmol)、K2CO3(124mg，0.90mmol)和NaI(9mg，0.06mmol)溶解在CH3CN中并在密封管中于95℃加热16小时。将反应物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。去除有机层，用CH2Cl2萃取水层两次。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱(20-80％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得实施例16(110mg)。
[0991] 表4：使用适当的哌嗪核和甲磺酸酯，以与方案13中所述方式类似的方式制备下列实施例。
[0992]
[0993] 方案14
[0994]
[0995] 步骤1：
[0996]
[0997] 在0℃下，将甲基三苯基溴化鏻(35.4g，99mmol)悬浮于THF(300mL)中。在0℃下滴加正丁基锂(36.3mL的2.5M己烷溶液)。将该黄色溶液在0℃下搅拌(1小时)。加入酮(12g，82.7mmol)，并将所得淤浆在25℃下搅拌(3.5小时)。将混合物用水猝灭，用EtOAc萃取该混合物。将合并的EtOAc层浓缩。使残留物在己烷和水之间分配。用己烷萃取水层。合并的己烷层用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将该混合物过滤和浓缩。经由梯度快速色谱(1/1己烷/CH2Cl2，SiO2)纯化残留物，获得9.5g(80％)无色油状的烯烃。
[0998] 步骤2：
[0999]
[1000] 将烯烃(9.5g，66.4mmol)和AD mixα(76g)溶解在叔丁醇/水(1/1，360mL)中，并将该混合物在25℃下搅拌(4天)。将该混合物冷却到0℃，并加入水(150mL)。在0℃下，将固体Na2SO3(75g)缓慢加到该混合物中。将该溶液在0℃下搅拌(1小时)，然后在25℃下搅拌(1小时)。用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将该溶液过滤并浓缩，获得11.7g(99％)浓稠胶质状的二醇.
[1001] 步骤3：
[1002]
[1003] 在0℃下，将该二醇(11.7g，66mmol)和Et3N(8g)溶解在CH2Cl2中。在0℃下滴加在CH2Cl2(20mL)中的甲磺酰氯(7.2g，63mmol)。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤该溶液。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将甲磺酸酯从CH2Cl2中重结晶。
[1004] 表5：使用类似于方案14中所述的方法，用所需的苯乙烯，制备下列甲磺酸酯：
[1005]
[1006] 方案15
[1007]
[1008] 步骤1：
[1009]
[1010] 在压力管中，向5-溴-2-三氟甲基吡啶(4.0g，18mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(3.1g，21mmol)。通过将N2鼓泡通过溶剂达10分钟来将所得淤浆脱气.然后向该淤浆中加入PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(0.58g，0.71mmol)和Et3N(1.8g，18mmol)。将该压力管密封，并在搅拌下将混合物加热至100℃，保持3小时。然后将该混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶内并浓缩。将粗产物在水和CH2Cl2之间分配.用CH2Cl2(3x)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由快速色谱(SiO2：梯度洗脱，100∶0至85∶15己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得苯乙烯(2.5g，75％)。
[1011] 步骤2：
[1012]
[1013] 向来自步骤1的苯乙烯(2.5g，14mmol)在1∶1叔丁醇/水(50mL)中的双相混合物中加入AD mix α(Aldrich)(19g)和甲磺酰氯(1.3g，14mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌72小时。向该混合物中加入Na2SO3(21g，165mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用2-丙醇稀释并搅拌另外1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制二醇溶于CH2Cl2(大约10mL)中。向该溶液中先后加入Et3N(1.65g，16.3mmol)和甲磺酰氯(1.7g，15mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。然后将该溶液浓缩。经由快速色谱(SiO2：梯度洗脱，100∶0至45∶55己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得甲磺酸酯(3.5g，2个步骤：87％)。
[1014] 表6：使用类似于方案15中所述方法的方法，将下列溴化物转化为甲磺酸酯。
[1015]
[1016] 方案16
[1017]
[1018] 步骤1：
[1019]
[1020] 向5-溴吡啶甲酸(5.0g，25mmol)的EtOH(150mL)混浊悬浮液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，6.8mL，27mmol)。在搅拌下将该混合物加热至回流，并保持16小时。将该混合物浓缩，使粗产物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得白色结晶固体状的酯(4.91g)。
[1021] 使用方案15步骤1中所速的方法将该酯转化为苯乙烯。
[1022]
[1023] 步骤2：
[1024] 在-78℃下，向来自步骤1的酯(1.50g，7.80mmol)的THF(25mL)溶液中滴加MeMgBr的溶液(3N己烷溶液，10.3mL，31mmol)。在添加完毕之后，将该溶液温热至室温并搅拌另外2小时。向该溶液中加入柠檬酸钠(25％w/w水溶液)的溶液。将该混合物在室温下剧烈搅拌1小时。用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱(SiO2：梯度洗脱，100∶0至75∶25己烷∶EtOAc)纯化粗产物，获得澄清油状的醇(1.1g)，使用方案15步骤2中所述的方法将该醇转化为甲磺酸酯。
[1025] 方案17
[1026]
[1027] 将实施例4(100mg，0.32mmol，1eq)、方案14中制备的甲磺酸酯(102mg，0.4mmol，1.25eq)和Na2CO3(102mg，0.96mmol，3eq)溶解在EtOH(2mL)中，并在密封管内加热(100℃，
72h)。将该溶液在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。除去有机层，用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层蒸发，通过制备薄层色谱(SiO2，20cm×20cm，1000μm，2∶1EtOAc∶己烷)纯化所得残留物，获得白色泡沫状的实施例18(80mg)。
[1028] 表7：使用类似于方案17中所述条件的反应条件以及所需的甲磺酸酯和哌嗪核，制备下列化合物：
[1029]
[1030]
[1031] 方案18
[1032]
[1033] 步骤1：
[1034]
[1035] 将实施例2(75mg，0.25mmol，1eq)、方案7中制备的甲磺酸酯(107mg，0.31mmol，1.25eq)和Na2CO3(79mg，0.75mmol，3eq)溶解在EtOH(2mL)中，并在密封管中加热(95℃，
16h)。将该溶液在EtOAc和稀盐水之间分配。去除有机层，用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层蒸发，通过制备柱色谱(SiO2，梯度洗脱40％至100％EtOAc/己烷)纯化所得残留物，获得白色泡沫状的偶联产物(112mg)。
[1036] 步骤2：
[1037]
[1038] 将来自步骤1的产物(110mg，0.20mmol)溶于MeOH(5mL)中，并向所得溶液中加入3N HCl(1.5mL)。搅拌3小时后，用饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物蒸发，通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱0％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化所得残留物，获得白色泡沫状的实施例26(80mg)。
[1039] 表8：使用与方案18中所述条件类似的反应条件以及所需的甲磺酸酯和哌嗪核，制备下列化合物：
[1040]
[1041] 方案19
[1042]
[1043] 将实施例21(680mg，1.30mmol)溶解在7M氨的甲醇溶液(25mL)中，转移到密封反应容器中，密封并在100℃下加热96小时。真空脱除挥发物，对所得残留物进行柱色谱(SiO2，梯度洗脱0％至10％MeOH/EtOAc)，获得粘性油状的实施例33(380mg)。
[1044] 表9：使用类似于方案19中所述条件的条件，用适当的胺源，制备下列化合物：
[1045]
[1046] 方案20
[1047]
[1048] 步骤1：
[1049]
[1050] 在密封反应容器内，将实施例4(106mg，0.32mmol，1eq)、方案6中制备的甲磺酸酯(141mg，0.40mmol，1.25eq)和碳酸钾(133mg，0.96mmol，3eq)悬浮于乙腈(2mL)中。将该容器用氮气吹扫，密封，在100℃油浴中加热16小时。将反应物冷却到室温后，将该悬浮液在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配.去除有机层，用CH2Cl2萃取水层两次。将合并的有机层蒸发，获得粗制残留物，对该粗制残留物进行硅胶柱色谱(梯度洗脱0％-80％EtOAc/己烷)，得到澄清油状的所需产物(62mg)。
[1051] 步骤2：
[1052]
[1053] 将来自步骤1的偶联产物(62mg，0.10mmol)溶于乙腈(5mL)中的5％aq.HF中，并搅拌24小时。将反应物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配，除去有机层。用CH2Cl2萃取水层两次，将合并的有机层蒸发，获得粗制残留物，对该粗制残留物进行硅胶色谱(梯度洗脱，30％至100％EtOAc/己烷)，获得透明薄膜状的实施例35(50mg)。
[1054] 表10：使用类似于方案20中所述条件的条件，用适当的哌嗪原料，制备以下化合物：
[1055]
[1056] 方案21
[1057]
[1058] 步骤1
[1059]
[1060] 将乙醇胺(9.45g，155mmol)、3，4-二氟苯甲醛(22g，155mmol)和MgSO4(60g)溶解在DCM中并在25℃下搅拌19小时。将该溶液过滤并浓缩，这获得黄色固体。将残留物溶解在MeOH中并冷却至0℃。在0℃下，将硼氢化钠(5.8g，155mmol)分批加到该溶液中(气体逸出)。添加后，将该溶液在25℃下搅拌18小时。将该溶液浓缩，小心地用3M HCl水溶液猝灭残留物(气体逸出/放热).用Et2O(4×200mL)萃取含水酸性层。将该水层冷却到0℃，通过加入NaOH颗粒变成碱性(pH＝11-12).用DCM萃取水层。将合并的DCM层干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，获得白色固体状的氨基醇。
[1061] 步骤2：
[1062]
[1063] 将该氨基醇(2.0g，11.7mmol)、溴代酮(2.49g，11.7mmol)和K2CO3(2g，14mmol)溶解在CH3CN中并在60℃下加热16小时。将各层在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，获得黄色油状的酮(2.0g，54％)。该物质未经进一步纯化而使用。
[1064] 步骤3：
[1065]
[1066] 将该酮(2g，6.25mmol)溶解在MeOH/CH2Cl2(30mL/5mL)中。在25℃下，将硼氢化钠(310mg，8.1mmol)加到该溶液中。将该溶液在25℃下搅拌16小时。将该溶液浓缩。使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，获得黄色油状的二醇(2.0g，99％).该物质未经进一步纯化而使用。
[1067] 步骤4：
[1068]
[1069] 将该二醇(2.0g，6.2mmol)和亚硫酰氯(2.1g)溶解在DCE中，并在80℃下加热5小时。将该溶液冷却并浓缩。该二氯代胺未经进一步纯化而使用。
[1070] 步骤5：
[1071]
[1072] 将来自步骤4的二氯胺(6.2mmol)和2，4-二氯苯胺(3g)溶解在CH3CH2CN中并在100℃下加热16小时。将该溶液浓缩。使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。
用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，获得棕色油。
通过快速色谱(10％丙酮/己烷，SiO2)纯化残留物。进一步通过制备薄层色谱(10％丙酮/己烷，SiO2)纯化残留物，这样提供21mg无色油状的实施例36(外消旋体)。
[1073] 方案22
[1074]
[1075] 步骤1：
[1076]
[1077] 向N-甲基氨基乙醇(1.2mL，15mmol)中加入(±)氧化苯乙烯(1.2g，10mmol)。将该混合物加热到130℃并搅拌18小时。将该反应物冷却到室温，并直接通过硅胶快速柱色谱(7％MeOH/DCM)纯化，获得二醇(1.9g)。
[1078] 步骤2：
[1079]
[1080] 在0℃下，向在CHCl3(33mL)中的二醇(1.9g，10mmol)中加入含于CHCl3(33mL)中的亚硫酰氯(17mL).使反应物温热至室温，然后加热到回流并搅拌2小时。将反应物冷却到室温，然后真空浓缩。将残留物溶解到DCM中并与NaHCO3一起剧烈搅拌。然后将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，以及真空浓缩，获得二氯化物(1.9g)。
[1081] 步骤3：
[1082]
[1083] 含于丙腈(15mL)中的向来自步骤2的二氯化物(0.5g，2.1mmol)中加入2，4-二氯苯胺(2.0g，6.5mmol)。将该反应混合物温热至回流并搅拌18小时。将该反应物真空浓缩。将残留物溶解在DCM中并用饱和NaHCO3洗涤.将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(2-4％MeOH/EtOAc)纯化残留物，获得实施例37(0.62g)。
[1084] 步骤4：
[1085]
[1086] 在0℃下，向含于DCE(5mL)的实施例37(0.62g，1.9mmol)中加入质子海绵(proton sponge)(Aldrich，0.08g，0.4mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.31mL，2.9mmol)。然后将反应物加热到回流并搅拌18小时。将反应物真空浓缩，并加入MeOH(5mL)。然后将该混合物温热至回流并搅拌3小时。将该反应物真空浓缩.将残留物溶解到DCM中并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(10％MeOH/DCM)纯化残留物，获得实施例38(0.43g)。
[1087] 步骤5：
[1088]
[1089] 向含于DCE(2mL)中的实施例38(0.1g，0.3mmol)中先后加入4-氰基苯甲醛(0.06g，0.5mmol)和Na(OAc)3BH(0.14g，0.6mmol)。将该反应物在室温下搅拌24小时。将反应物用DCM稀释并用1N NaOH、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过制备薄层色谱(SiO2(2000μm)，25％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得实施例39(0.06g)。
[1090] 方案23
[1091]
[1092] 向含于DCE(2mL)中的实施例38(0.10g，0.3mmol)中先后加入TEA(0.09mL，0.7mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(0.05mL，0.4mmol)。将该反应物在室温下搅拌24小时。
向该反应物中加入DCM，用1N NaOH、水和盐水洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过制备薄层色谱(SiO2(2000μm)，30％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得实施例
40(0.10g)。
[1093] 方案24
[1094]
[1095] 步骤1：
[1096]
[1097] 向含于DMF(30mL)中的方案2步骤2中制备的哌嗪(实施例2，3g，7.92mmol)中加入溴乙酸乙酯(0.88mL，7.92mmol)和碳酸钾(3.3g，23.8mmol)。将该反应物温热至50℃并搅拌1小时.然后将该反应物冷却到室温并搅拌16小时。将盐水、水和2∶1己烷∶EtOAc加到该反应物中，并将所得混合物搅拌20分钟。在除去有机层之后，用2∶1己烷∶EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，获得粘性油状的实施例41(3.7g)，其未经进一步纯化而使用。
[1098] 步骤2：
[1099]
[1100] 在0℃下，向THF(10mL)中的实施例41(1.23g，2.64mmol)中滴加MeMgBr(3M Et2O溶液，2.7mL，7.92mmol)。移走冷却浴并将该反应物搅拌2小时。向该反应物中加入25％柠檬酸钠(5mL)。用EtOAc萃取混合物。将有机物合并，并用水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，通过硅胶色谱(梯度洗脱0％-80％EtOAc/己烷)纯化所得残留物，获得实施例42(1.02g)。
[1101] 步骤3：
[1102]
[1103] 在室温下，向DCM(15mL)中的实施例42(0.95g，2.11mmol)中加入二异丙基乙胺(0.74mL，4.22mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.41mL，3.80mmol)。将该反应物在回流下搅拌3小时，然后冷却并真空浓缩。将MeOH(60mL)加到该残留物中，并将该溶液在室温下搅拌16小时以及在回流下搅拌4小时。在回流下加热之后，将反应物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配，并搅拌16小时。除去有机层，用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层真空浓缩，通过硅胶色谱(0-40％MeOH/EtOAc)纯化所得残留物，获得实施例43。
[1104] 方案25
[1105]
[1106] 步骤1：
[1107]
[1108] 在-20℃(CO2/乙二醇浴)下，经过30分钟，向DCM(20mL)中的(S)-丙二醇(4.89g，64.2mmol)中先后滴加含于DCM(26mL)中的TEA(11.2mL，80.3mmol)和对甲苯磺酰氯(12.3g，64.3mmol)。在搅拌26小时的时候，使冷却浴到期。加入DCM，且用1N HCl、水和盐水洗涤反应物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷，经40分钟)将该残留物纯化，获得甲苯磺酸酯(8.37g，36.4mmol)。
[1109] 步骤2：
[1110]
[1111] 在0℃下，向含于DCM(120mL)中的来自步骤1的甲苯磺酸酯(8.37g，36.4mmol)中加入3，4-2H--二氢吡喃(6.38g，76mmol)和对甲苯磺酸(0.69g，3.64mmol)。在搅拌19小时的时候，使该冷却浴到期。加入DCM，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/己烷，经35分钟)纯化残留物，获得THP保护的醇(7.85g，25mmol)。
[1112] 步骤3：
[1113]
[1114] 向含于DMF中的来自步骤2的THP保护的醇(2.8g，8.8mmol)中加入实施例3(方案2，步骤2，1.7g，5.90mmol)和K2CO3(1.6g，11.8mmol)。将该反应物温热到100℃并搅拌20小时。将该反应物冷却到室温，蒸发，在DCM和水之间分配。除去有机层，并真空浓缩。
通过硅胶色谱(梯度洗脱0-40％EtOAc/己烷)纯化残留物，获得酚醚(phenolic ether)(1.42g)。
[1115] 步骤4：
[1116]
[1117] 使来自步骤3的产物经受与方案2步骤4的条件类似的条件，获得实施例44和实施例45。
[1118] 方案26
[1119]
[1120] 以与实施例44类似的方式制备实施例46，除了使用(R)-丙二醇代替方案25步骤1中的(S)-丙二醇。
[1121] 方案27
[1122] 步骤1：
[1123] 在0℃下，向THF(4.5mL)中的2-溴-4’-氰基乙酰苯(1.0g，4.5mmol)中先后加入(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M甲苯溶液，0.89mL)和BH3·SMe2(2.0MTHF溶液，1.3mL)。将该混合物在0℃下搅拌75分钟。加入MeOH(约5mL)(具有气体选出)并将该混合物搅拌15分钟。将该反应混合物真空浓缩.将残留物溶解到CH2Cl2中并用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，获得相应的醇，该醇未经进一步纯化而在下一步中直接使用。
[1124] 步骤2：
[1125]
[1126] 将步骤1中制备的醇溶解到甲苯(40mL)中，加入1N NaOH(40mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化，获得环氧化物(0.52g，3.6mmol)。
[1127] 方案28
[1128]
[1129] 向2-丙醇(2mL)中的实施例4(100mg，0.30mmol)中加入方案27中制备的氧化4-羟基苯乙烯(44mg，0.30mmol)。将该反应混合物在密封管内在115℃下加热24小时。在冷却到室温之后，真空脱除溶剂，通过硅胶色谱(梯度洗脱，2-15％MeOH/CH2Cl2)纯化残留物，获得实施例57(93mg)。
[1130] 表11：使用与方案28所述条件类似的条件以及适当的环氧化物和哌嗪，制备下列化合物：
[1131]
[1132] 评价大麻素CB1和CB2亲和力的方法
[1133] 通过用0.5nM 3H-CP55,940(一种非选择性大麻素激动剂)与0.0001-3μM的在缓冲剂A(5mM MgCl2、2.5mM EDTA和013％BSA)中的药物浓度孵育由表达各受体亚型(8μg pro)的细胞制备的市购膜来进行用于大麻素CB1和CB2亲和力的竞争性结合试验。非特异性结合在10μM CP55,940的存在下界定。对于饱和度研究，在存在和不存在10μM CP55,9403
的情况下，用膜孵育0.1-5nM的 H-CP55,940浓度。在孵育1.5小时之后，通过使用BRANDEL细胞收获器快速过滤到经0.3％聚乙烯胺处理的GF/C滤板来终止试验。将板干燥，加入MICROSCINT闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)，此后使用TOPCOUNT闪烁计数器定量结合的放射活性。
[1134] 通过绘制在每一放射性配体浓度下的特异性结合和用非线性回归分析来测定在3
CB1和CB2受体处的 H-CP55,940的解离常数(Kd)。对于竞争性研究，通过放射性配体位移
3
曲线的非线性回归分析来测定抑制50％的 H-CP55,940结合(IC50)的各药物的浓度。亲和力常数(Ki)使用由Cheng和Prusoff(1973)推导并定义为：IC50/1+[配体浓度(conc.ligand)/Kd]的方程式来计算。
[1135] GTPγS结合规程(Protocol)
[1136] 使用GTPγS结合试验来测定化合物活化细胞内的第二信使的功能效力。在用激动剂结合并活化之后，将鸟嘌呤核苷酸在细胞的细胞质膜内磷酸化。在本试验中利用鸟苷三磷酸(GTP)的放射性标记的衍生物，因为它不能去磷酸化，因此在激动剂结合之后累积。拮抗剂在该系统中的同时存在使激动剂浓度曲线向右移位(shift)，而增加拮抗剂浓度在激动剂的剂量-反应曲线中产生了更大的向右移位。
[1137] 市购膜用10mM GDP孵育以允许足够的底物在激动剂的存在下磷酸化。所述膜然后用增加浓度的试验化合物预孵育30分钟，以测定它们是否能够单独刺激磷酸化。然后在存在或不存在各浓度的试验化合物的情况下，加入增加浓度的非选择性大麻素激动剂35
WIN55,122。然后将该试验在室温下孵育1小时。为了完成试验，加入 S-GTPγS，且将该试验孵育另外30分钟。通过使用Brandel细胞收获器快速过滤到经10mM磷酸钠处理的GF/C滤板来终止试验。将板干燥，加入MICROSCINT闪烁鸡尾酒，此后使用TOPCOUNT闪烁计数器定量结合的放射活性。
[1138] 绘制存在和不存在试验化合物的情况下的35S-GTPγS结合的刺激与激动剂WIN55,122的浓度的函数，使用GraphPad Prism软件，通过非线性回归分析来测定EC50。通过绘制试验化合物浓度对剂量率(dose ratio)[1-(EC50激动剂+试验化合物/单独的激动剂的EC50)]的负对数的曲线来测定在试验化合物的存在下WIN55,122的剂量反应曲线的向右移位的Schild分析。线性回归分析获得Kb，定义为线性方程式的X截距。实施例
[1139] 按照以上报告的一种或多种方法制备下表中所示的式(I)化合物。以下表12中的实施例编号对应于上述实施例的编号。应该理解，以下图示化合物的所有可利用化合价假定被填满(filled)。因此，没有显示被填满的任何化合价被理解为用氢填满。OBSVD LCMS MS(MH+)是对于指定化合物所读取的观察到的质谱。
[1140] 表12
[1141]
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[1143]
[1144]
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[1148]
[1149]
[1150]
[1151]
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