作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物
阅读：538发布：2022-04-06
专利汇可以提供作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及嘌呤 酮 衍 生物 ，其为HM74a受体的激动剂。本发明进一步提供本发明中化合物的组合物及使用该化合物的方法、及其用于 治疗 疾病 的药学可接受的盐。，下面是作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物专利的具体信息内容。
1.一种化学式I的化合物，
或其药学可接受的盐，其中：
虚线表示键；
X是N；
Y是CR3b；
L是-(C1-6亚烷基)-(Q1)m-(C1-6亚烷基)p-(Q2)q-(C1-6亚烷基)r-；
R1是C1-10烷基；
R2是卤基、C1-3卤烷基；
R3b独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可选由1个独立地选自Cy1的取代基取代；
Cy1独立地选自包括单环系统并具有1-3个杂原子的杂芳基，由1个选自C1-4烷基的取代基取代，其中，所述C1-4烷基由1个Cy3取代基取代；
Cy3独立地选自包括单环系统并具有1-2个杂原子的杂芳基；
m、p、q、及r独立地选自0。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学可接受的盐，其中：
R3b选自C1-3烷基，所述C1-3烷基由Cy1取代；
Cy1选自包括单环系统并具有1-3个杂原子的杂芳基，由1个选自C1-4烷基的取代基取代，其中，所述C1-4烷基由1个Cy3取代基取代；且
Cy3选自包括单环系统并具有1-2个杂原子的杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学可接受的盐，其中，-L-R1是丁基或戊基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学可接受的盐，其中，R2是Cl、Br、或CF3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学可接受的盐，其中，R2是Cl或Br。
6.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学可接受的盐，其中，R2是Br。
7.一种化合物，其选自：
3-甲基-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
9-丁基-3-甲基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
9-丁基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-甲基-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-氯-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；及
7-氯-3-甲基-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；或其药学可接受的盐。
8.一种化合物，其选自：
7-溴-3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(甲基亚磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(甲基磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-羟基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-丁基-3-(甲氧基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-吡啶-3-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-吡啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-吡啶-2-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-[(二甲基胺基)甲基]-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-7-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-吡啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]嘌呤-5-酮；
7-环丙基-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-环丁基-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(4-甲氧基苯基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(3-溴苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(3-嘧啶-5-基苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-吡嗪-2-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-环丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(二甲基胺基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(3，3，3-三氟丙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(2-苯基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(吡啶-4-基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(2-吡啶-3-基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(1-苯基环丙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(2-甲基吡啶-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(3-氟吡啶-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(3-氟苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(3-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(1，3-噁唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-异噁唑-3-基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(3-吡啶-4-基苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9--二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
1-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)环丙烷羧酰胺；
1-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)环丙烷羧酸；
7-溴-9-戊基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)甲基])-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-苯甲基-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
6-溴-4-戊基-4，7-二氢-8H-四唑并[1，5-a]嘌呤-8-酮；
3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸；
7-溴-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]嘌呤-5-酮；
N-苯甲基-3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酰胺；
7-溴-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)-N-甲基丙酰胺；
3-(7- 溴 -5- 氧 代 -9- 戊 基 -6，9- 二 氢 -5H-[1，2，4] 三 唑 并 [4，3-a] 嘌呤-3-基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；
3-(7- 溴 -5- 氧 代 -9- 戊 基 -6，9- 二 氢 -5H-[1，2，4] 三 唑 并 [4，3-a] 嘌呤-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺；
3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，
9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(4-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(4-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，
9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，
9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，
4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
7-溴-3-{2-[3-(4-氯苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-氯-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-[2-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2，4-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3，5-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(1-苯基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[(2R)-2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(2-{3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-(2-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-13-(2，5-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(嘧啶-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-丁基-3-{2-[3-(2-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-环丙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-甲基-9-戊基-7-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-(2，2-二氟环丙基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-(1-羟基环丙基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，
4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[2-(5-苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
N-[(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]乙酰胺；
3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
2-溴-4-戊基-1，4-二氢-9H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘌呤-9-酮；
3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-4-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；及
7-溴-9-戊基-3-嘧啶-5-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
或其药学可接受的盐。
9.一种化合物，其选自：
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，
4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-嘧啶-5-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，
4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{3-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-{3-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-(3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-6，
9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(3-嘧啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(4-乙炔基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，
9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-{3-[3-(4-氨基嘧啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-3-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-3-[3-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-3-[3-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(4-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-3-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-2-[5-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，
9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{2-[3-(2-氯-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
3-[2-(5-苯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，
2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，
9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-{3-[3-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]异烟酸酰胺；
7-溴-9-戊基-3-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，
3-a]嘌呤-5-酮；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]烟酸酰胺；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-羧酰胺；
3-氨基-N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]异烟酸酰胺；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-2-甲基异烟酸酰胺；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-N′-苯基脲；
N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-羟基苯甲酰胺；
3-甲基-7-(五氟乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-甲基-9-(4，4，4-三氟丁基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-3-甲基-9-(5，5，5-三氟戊基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
7-溴-9-(4-氟丁基)-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮；
及
7-溴-9-(4-氟戊基)-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮，或其药学可接受的盐。
10.一种组合物，包括权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药学可接受的盐，及至少一种药学可接受的载体。
11.化学式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于调节HM74a受体的药物中的应用：
其中：
虚线表示键；
X是N；
3b
Y是CR ；
1 2
L是-(C1-6亚烷基)-(Q)m-(C1-6亚烷基)p-(Q)q-(C1-6亚烷基)r-；
1
R 是C1-10烷基；
2
R 是卤基、C1-3卤烷基；
3b 1
R 独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可选地由1个独立地选自Cy 的取代基取代；
1
Cy 独立地选自包括单环系统并具有1-3个杂原子的杂芳基，由1个选自C1-4烷基的取
3
代基取代，其中，所述C1-4烷基由1个Cy 取代基取代；
3
Cy 独立地选自包括单环系统并具有1-2个杂原子的杂芳基；
m、p、q、及r独立地选自0。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述调节是激动。
13.化学式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在患者中治疗与HM74a受体相关的疾病的药物中的应用，其中化学式I的化合物为：
其中：
虚线表示键；
X是N；
Y是CR3b；
L是-(C1-6亚烷基)-(Q1)m-(C1-6亚烷基)p-(Q2)q-(C1-6亚烷基)r-；
R1是C1-10烷基；
R2是卤基、C1-3卤烷基；
R3b独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可选地由1个独立地选自Cy1的取代基取代；
Cy1独立地选自包括单环系统并具有1-3个杂原子的杂芳基，由1个选自C1-4烷基的取
3
代基取代，其中，所述C1-4烷基由1个Cy 取代基取代；
3
Cy 独立地选自包括单环系统并具有1-2个杂原子的杂芳基；
m、p、q、及r独立地选自0。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述疾病与升高的血浆FFA相关。
15.根据权利要求13所述的应用，其中，所述疾病是血脂异常、与高活性的抗逆转录病毒的治疗(HAART)有关的脂肪代谢障碍、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、冠心病、中风、肥胖症、升高的体重指数(BMI)、升高的腰围、非酒精性脂肪肝疾病、肝脏脂肪变性、或高血压。
16.化学式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在患者中治疗血脂异常、与高活性的抗逆转录病毒的治疗(HAART)有关的脂肪代谢障碍、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、冠心病、中风、肥胖症、升高的体重指数(BMI)、升高的腰围、非酒精性脂肪肝疾病、肝脏脂肪变性、或高血压的药物中的应用，化学式I的化合物为：
其中：
虚线表示键；
X是N；
3b
Y是CR ；
1 2
L是-(C1-6亚烷基)-(Q)m-(C1-6亚烷基)p-(Q)q-(C1-6亚烷基)r-；
1
R 是C1-10烷基；
2 1-3
R 是卤基、C 卤烷基；
3b 1
R 独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可选地由1个独立地选自Cy 的取代基取代；
1
Cy 独立地选自包括单环系统并具有1-3个杂原子的杂芳基，由1个选自C1-4烷基的取
3
代基取代，其中，所述C1-4烷基由1个Cy 取代基取代；
3
Cy 独立地选自包括单环系统并具有1-2个杂原子的杂芳基；
m、p、q、及r独立地选自0。
作为HM74A激动剂的嘌呤酮衍生物
[0001] 本申请要求美国临时专利申请序号第60/815,955号(2006年6月23日申请)及美国临时专利申请序号第60/922,818号(2007年4月11日申请)的优先权的利益，其中的每一个均作为整体引入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及HM74a受体的激动剂、其组合物及其使用方法。
背景技术
[0003] 冠状动脉疾病(或CAD)在美国是第一致死原因(Nature Med 2002，8：1209-1262)。CAD的起始及发展涉及多种生理过程(包括发炎、脂质恒定，及胰岛素抗性/糖尿病)间的错杂的相互作用。多种临床研究现已显示血脂的三种主要成份，低密度脂蛋白(或LDL)、高密度脂蛋白(或HDL)，及三酸甘油脂(TG)，与发展动脉粥样硬化及CAD的倾向有因果相关性。此外，其它危险因子(诸如，CAD的阳性家族史(positive family history)、升高的体重指数、高血压，及胰岛素抗性/糖尿病、升高的血浆LDL和/或富TG的脂蛋白，及减低的血浆HDL量)已由National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III(NCEP ATP III；Am J Cardio 2003，92：19i-26i)定义为主要的心血管危险因素。因此，用以影响这些血脂成份以及为胰岛素抗性的基础的那些而设计的治疗干预策略(therapeutic intervention strategies)对于医学界具重大兴趣。 [0004] 以降低LDL而言，抑制素(他汀，statin)类药物结构上与羟基甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)分子(胆固醇的生物合成前体)相似。这些药物是通过HMG-CoA还原酶催化的胆固醇生物合成的速度限制步骤的竞争性抑制剂。以机理而言，抑制素通过向上调节肝脏内的LDL受体及通过降低LDL释放于循环系统内而降低LDL。作为单一治疗，抑制素类降脂药物可降低血浆LDL浓度30-60％，及降低三酸甘油脂25％，造成CAD发生率降低
25-60％及降低死亡危险率30％。抑制素对于HDL不具有可看到的功效。机理上不同的药剂，依折麦布(Ezetimibe)(Zetia，Merck and Co.)，也具有降低血浆LDL的能力，但是，其是通过NPC1L1受体的拮抗作用抑制小肠吸收胆固醇而作 用(PNAS 2005，102：8132-8137)。
以依折麦布的单一治疗典型地降低LDL20％，但是，当与抑制素共同配制时，最大的降低可超过60％。但是，因与抑制素一起，依折麦布对于血浆HDL具有可忽略的作用。
25-60％及降低死亡危险率30％。抑制素对于HDL不具有可看到的功效。机理上不同的药剂，依折麦布(Ezetimibe)(Zetia，Merck and Co.)，也具有降低血浆LDL的能力，但是，其是通过NPC1L1受体的拮抗作用抑制小肠吸收胆固醇而作 用(PNAS 2005，102：8132-8137)。
以依折麦布的单一治疗典型地降低LDL20％，但是，当与抑制素共同配制时，最大的降低可超过60％。但是，因与抑制素一起，依折麦布对于血浆HDL具有可忽略的作用。
[0005] 虽然抑制素对于循环三酸甘油脂具有适度影响，但PPAR α激动剂(或贝特类)在靶定该脂质指针(endpoint)中更优异。贝特类通过活化脂蛋白脂肪酶及降低载脂蛋白C-III(脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂)产生而增加脂质分解及去除来自血浆的富三酸甘油脂的颗粒而发挥作用。一种这样的贝特类，非诺贝特(fenofibrate)(Tricor，Abott)，已在临床研究中显示减少超过40-60％的血浆三酸甘油脂量。有趣地，贝特类降脂药对于LDL(20％的降低)及HDL(10％的增加)也具有适度但显著的作用。
[0006] 现今，抑制素类的降低LDL的药物仍然是血脂异常治疗的基础。虽然心血管事件的大量降低已通过该治疗方式而实现，但是，通过这些治疗对患者提供的心脏疾病预防仍不完全。现今清楚的是，以增加HDL胆固醇为目标的治疗对于使患者的心脏疾病预防达到最大而言是重要的。现今可利用的具有能有效提高预防心脏疾病的HDL的循环量且因而改良CAD患者的动脉粥样硬化进展的能力的唯一治疗是烟酸(尼克酸或维他命B3)。烟酸于1955年最先被报导改良脂蛋白的分布(Altschul等人，Arch Biochem Biophys 1955，54：
558-559)。其作用是最广范围的任何可利用的治疗，有效地提升HDL量(20-30％)，与降低循环的血浆LDL(16％)及三酸甘油脂(38％)。该广范围活性的临床重大意义已显示于数种大的临床研究。在最近的ARBITER 2(ArterialBiology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2；Taylor等人，Circulation 2004，110：
3512-3517)研究中，抑制素治疗的患者被随意接受安慰剂或1000毫克的缓释(ER)尼克酸(Niaspan，KosPharmaceuticals)。接受尼克酸的患者于颈动脉中膜(intima-media)厚度(经确认证明的替代评估心血管的指针)展现统计上的显著减少。该研究还在无可检测的胰岛素抗性的患者中显示出显著降低的颈动脉中膜厚度进展速率。该研究指示抑制素治疗提供不完全的心脏疾病预防，且证实烟酸在降低低HDL患者的整体上的心脏疾病危险性的用途。
558-559)。其作用是最广范围的任何可利用的治疗，有效地提升HDL量(20-30％)，与降低循环的血浆LDL(16％)及三酸甘油脂(38％)。该广范围活性的临床重大意义已显示于数种大的临床研究。在最近的ARBITER 2(ArterialBiology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2；Taylor等人，Circulation 2004，110：
3512-3517)研究中，抑制素治疗的患者被随意接受安慰剂或1000毫克的缓释(ER)尼克酸(Niaspan，KosPharmaceuticals)。接受尼克酸的患者于颈动脉中膜(intima-media)厚度(经确认证明的替代评估心血管的指针)展现统计上的显著减少。该研究还在无可检测的胰岛素抗性的患者中显示出显著降低的颈动脉中膜厚度进展速率。该研究指示抑制素治疗提供不完全的心脏疾病预防，且证实烟酸在降低低HDL患者的整体上的心脏疾病危险性的用途。
[0007] 虽然烟酸在临床上用来改良脂质分布已超过四十年，化合物的作用机制仍留有大量不明之处。长期以来已知急性烟酸服药造成循环自由脂肪酸(FFA)极度地减少。该抗脂解活性最先在1980年被假定通过与细胞内cAMP(环AMP，或环单磷酸腺苷，或3’-5’-环单磷酸腺苷)量的减少相关连的细胞膜受 体调节(Aktories等人的FEBS Letters 1980，115：11-14)。该假定其后被确认，且所指的Gi/o GPCR-偶联作用是使用百日咳毒素敏感性研究证实的(Aktories等人FEBS Letters 1983，156：88-92)。脂肪及脾细胞表面上的特定烟酸结合位置的鉴定证实了该细胞膜的假定且使用现今技术改进了受体本身的G-蛋白偶联(Lorenzen等人的Mol Pharm 2001，59：349-357)。烟酸的以G-蛋白调节的抗脂解活性二十年来被用于以其治疗功效而言鉴定及描述烟酸类似物的特性。最后，在2003年，两个独立的集团同时公告孤独因子Gi/o-偶联GPCR、HM74a的克隆(Wise等人的J Biol Chem
2003，278：9869-9874；Tunaru等人的Nat Med 2003，9：352-355)，其以高亲和性与烟酸结合。如所预期，证明受体在脂肪组织及脾脏中表达，且不仅与烟酸结合，并且还与先前已证实表现脂肪细胞抗脂解活性的结构上相关的衍生物结合。通过同源重组而使HM74a的啮齿动物同源基因(Puma-g)不足的小鼠能抵抗依赖烟酸的FFA的减低及TG的降低。现今假定烟酸的抗脂解活性以该高亲和性的GPCR(HM74a)的活化作用为基础，造成细胞内的cAMP降低及其后的荷尔蒙敏感性脂肪酶(HSL)活性减弱。减少的脂肪细胞脂解输出造成循环FFA降低及肝脏的TG、极低密度LDL(VLDL)及LDL的相对降低。增加的HDL量是由于VLDL受体分子的减低利用性而有效降低胆固醇酯转移蛋白的活性而产生的。
2003，278：9869-9874；Tunaru等人的Nat Med 2003，9：352-355)，其以高亲和性与烟酸结合。如所预期，证明受体在脂肪组织及脾脏中表达，且不仅与烟酸结合，并且还与先前已证实表现脂肪细胞抗脂解活性的结构上相关的衍生物结合。通过同源重组而使HM74a的啮齿动物同源基因(Puma-g)不足的小鼠能抵抗依赖烟酸的FFA的减低及TG的降低。现今假定烟酸的抗脂解活性以该高亲和性的GPCR(HM74a)的活化作用为基础，造成细胞内的cAMP降低及其后的荷尔蒙敏感性脂肪酶(HSL)活性减弱。减少的脂肪细胞脂解输出造成循环FFA降低及肝脏的TG、极低密度LDL(VLDL)及LDL的相对降低。增加的HDL量是由于VLDL受体分子的减低利用性而有效降低胆固醇酯转移蛋白的活性而产生的。
[0008] 除影响脂质含量及脂蛋白分布外，FFA在血糖控制的调节中扮演基本角色。现今了解习惯性升高的血浆FFA浓度造成肌肉及肝脏内的胰岛素抗性，且损害胰岛素分泌(在Defronzo等人的Int.J.Clin.Prac.2004，58：9-21中评论)。肌肉中，血浆FFA浓度急性升高会增加肌细胞内脂质含量；这对于胰岛素受体信号发送及葡萄糖运送会具有直接的负面作用。在肝脏中，增加的血浆FFA导致加速的脂质氧化作用及乙酰基-CoA累积，后者刺激产生肝脏葡萄糖的速度限制步骤。在胰脏中，长期暴露于高FFA已显示会损害β-细胞分泌用来响应葡萄糖的胰岛素的能力。这些资料已衍生出脂肪组织的FFA释放是2型糖尿病的潜在病理的主要驱动力的假设，以及用于降低FFA而设计的策略(例如，通过使HM74A激动(agonize))可证明在2型糖尿病/代谢综合征患者的改良胰岛素敏感性及降低血糖含量中是有效的。
[0009] 烟酸作为降血脂/降FFA的药剂的用途现今受限于四个主要因素。首先，需要大剂量的烟酸以影响FFA的释放及改良脂质参数。立即释放(IR)的烟酸一般以3-9克/天给药以达功效，且ER烟酸通常以1-2克/天而给药。这些高剂量驱动烟酸治疗的第二个问题，即肝毒性。烟酸主要代谢途径之一是形成 烟酰胺(NAM)。增加的NAM量与升高的肝脏转胺酶(其会导致肝功能障碍)有关。这种毒性对于持续释放的组合物特别有问题，且造成在治疗起始期间需要监测肝脏的酶。第三，高剂量的烟酸与严重的前列腺素调节的皮肤泛红有关。几乎所有患者在药物的T最大值时或接近T最大值时的IR-烟酸时遭遇泛红，且治疗中断发生在20-50％的个体中。Niaspan虽然展现增加的溶解时间，但仍拥有约70％的泛红频率，尽管其为包括经食用低脂点心后与阿司匹林一起服用Niaspan的推荐服药方式。第四，烟酸治疗一般造成FFA反弹，一种使自由脂肪酸含量在整个给药方式中被不当地抑制的状况，造成脂肪组织脂解作用的补偿性增加。通过立即释放的烟酸治疗，该反弹现象大到使每天的FFAAUC实际上在治疗后增加。这种FFA偏移会导致受损的血糖控制及升高的血糖量，二者都被证明是在烟酸治疗后发生于某些个体中。
[0010] 即然烟酸在调节(特别是激动)HM74a受体中具有重要性及其局限性，用来模仿烟酸对HM74a的作用机制而设计的新型小分子提供了实现更大的HDL、LDL、TG及FFA功效的可能性，同时避免诸如肝毒性及皮肤泛红的不利作用。由于其于给药间隔期间更适当地降低血浆FFA量的能力，因而这些治疗被认为具有超出血脂异常(包含胰岛素抗性、高血糖症，及相关综合征)的重大影响。本发明涉及这些以及其它的重要目标。
发明内容
[0011] 本发明提供具有化学式I的化合物：
[0012]
[0013] 或其药学上可接受的盐或前药，其中，各组成部分由本文所限定。
[0014] 本发明进一步提供包含本发明的化合物及至少一种药学上可接受载体的组合物。 [0015] 本发明进一步提供以本发明化合物调节HM74a受体的方法。
[0016] 本发明进一步提供通过使HM74受体与本发明化合物接触而使HM74a受体激动的方法。
[0017] 本发明进一步提供治疗与HM74a受体有关的疾病的方法。
[0018] 本发明进一步提供一种用于治疗的本发明化合物。
[0019] 本发明进一步提供一种用于制备用于治疗的药物的本发明化合物。
具体实施方式
[0020] 本发明提供了为HM74a的激动剂或部分激动剂且用于治疗各种疾病(诸如，心血管疾病)的化合物。这些化合物具有化学式I：
[0021]
[0022] 或其药学可接受的盐或前药，其中：
[0023] 虚线表示可选的键；
[0024] X是N、CR3a、CR4aR5a、或NR6a；
[0025] Y是N、CR3b、CR4bR5b、或NR6b；
[0026] L是-(C1-6亚烷基)-(Q1)m-(C1-6亚烷基)p-(Q2)q-(C1-6亚烷基)r-，其可选地由1、2、L13、4、或5个R 取代，其中，如果m及q均为1，则p为1；
[0027] R1是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或Cy，其中，该C1-10烷基、C2-10烯基、或C2-10L2炔基可选地由1、2、3、4、或5个R 取代；
[0028] R2是卤基、氰基、C1-3卤烷基、Z、SRA、或具有如下化学式的部分：
[0029]3a 3b
[0030] R 及R 独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟1 a a b c d a b
基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)c d c d c b c c d c a b c d b c b
NRR、NRR、NRC(O)R、 NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R，c d 1
及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、a a b c d a b c d c d c b
CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、c c d c a b c d b c b c d
NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代；
4a 4b 5a 5b
基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)c d c d c b c c d c a b c d b c b
NRR、NRR、NRC(O)R、 NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R，c d 1
及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、a a b c d a b c d c d c b
CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、c c d c a b c d b c b c d
NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代；
4a 4b 5a 5b
[0031] R 、R 、R 、及R 独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、2 a1 a1 b1 c1 d1 a1
C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 b1 c1 d1
R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b1 c1 b1 c1 d1
S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、
2 a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1
2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 b1 c1 d1 b1
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c1 b1 c1 d1
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 b1 c1 d1
R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b1 c1 b1 c1 d1
S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、
2 a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1
2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 b1 c1 d1 b1
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c1 b1 c1 d1
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0032] R6a及R6b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、Cy2、C(O)Rb1、C(O)c1 d1 a1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 c1 d1NR R 、C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ，其中，该C1-6烷
2 a1 a1 b1
基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)a1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 c1 d1
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
2 a1 a1 b1
基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)a1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 c1 d1
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0033] RL1及RL2独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)c2 d2 c2 a2 b2 c2 d2 b2 c2 b2 c2 d2
NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ； [0034] R2a是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、
4 b6 c6 d6 a6
Cy、CN、NO2、C(O)R 、C(O)NR R 、或C(O)OR ；
NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R ； [0034] R2a是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-10炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、
4 b6 c6 d6 a6
Cy、CN、NO2、C(O)R 、C(O)NR R 、或C(O)OR ；
[0035] Cy是芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自a3 a3 b3 c3 d3卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3
C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、 NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b3 c3 d3
S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、 NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、b3 c3 d3
S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0036] Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、a4 a4 b44或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4a4 a4 b4 c4 d4
炔基可选地由1、2，或3个独立地选自CN、NO2、卤基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4 c4 d4 b4
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代；
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4a4 a4 b4 c4 d4
炔基可选地由1、2，或3个独立地选自CN、NO2、卤基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4 c4 d4 b4
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代；
[0037] Cy3及Cy4独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6
基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)b6 c6 a6 b6 c6 d6 b6 c6 d6
R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)b6 c6 a6 b6 c6 d6 b6 c6 d6
R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0038] Z是芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、a6 a6 b6 c6 d6 a6C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6 a6 b6 c6 d6 b6
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c6 d6
S(O)2NR R 的取代基取代；
OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及c6 d6
S(O)2NR R 的取代基取代；
[0039] RA是H或C1-4烷基；
[0040] Q1及Q2独立地选自O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、及SO2NH；
[0041] Ra及Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4、或5个选自卤基、C1-6烷基、2 a5 a5 b5
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、 NR C(O)NR R 、NR C(O)a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、 NR C(O)NR R 、NR C(O)a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0042] Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、及Ra6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0043] Rb及Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4、或5个选自卤基、C1-6烷基、2 a5 a5 b5
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5
C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0044] Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、及Rb6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基可选地由OH、氰基、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0045] Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自卤基、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0046] 或Rc及Rd和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环 烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0046] 或Rc及Rd和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环 烷基，其可选地由1、2、或3个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0047] Rc1及Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及Cy2，其中，该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自卤基、C1-62 a5 a5
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0048] 或Rc1及Rd1和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5
C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、c5 a5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 d5
NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代； [0048] 或Rc1及Rd1和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基，其可选地由1、2，或3个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基
2 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5
烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 b5 c5 d5 b5
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)NR R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c5 b5 c5 d5
NR S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代；
[0049] Rc2及Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0050] 或Rc2及Rd2和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基； [0051] Rc3及Rd3独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0052] 或Rc3及Rd3和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基； [0053] Rc4及Rd4独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0054] 或Rc4及Rd4和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基； [0055] Rc5及Rd5独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、或杂环烷基取代；
[0056] 或Rc5及Rd5和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基；且 [0057] Rc6及Rd6独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，及杂环烷基烷基，其中，该C1-10烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，或杂环烷基烷基可选地由OH、胺(氨)基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基，或杂环烷基取代；
[0058] 或Rc6及Rd6和与其连接的N原子一起形成4-元、5-元、6-元或7-元杂环烷基；且 [0059] m、p、q、及r独立地选自0及1。
[0060] 在某些实施例中，当 是CR4aR5a——CR4bR5b时，则R2不是卤基、C1-3卤烷基、Z、A或SR。
[0061] 在某些实施例中，当 是CR3a＝N时，则R2不是Z；
[0062] 在某些实施例中，当 是N＝CR3b且R3b是H或未经取代的芳基时，则R2不是未经取代的芳基；
[0063] 在某些实施例中，当 是N＝N，则R2不是芳基；且
[0064] 在某些实施例中，当 是CR3a＝CR3b，则-L-R1不是甲基。
[0065] 在某些实施例中，当X是CR4aR5a且Y是CR4bR5b，则R2不是卤基或C1三卤烷基。 [0066] 在某些实施例中，当X是CR4aR5a且Y是CR4bR5b，则R2不是Br或C3三卤烷基。 [0067] 在某些实施例中， 不是CR4aR5a——CR4bR5b。
[0068] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-61 a a b c d a
卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、b c d c d c b c c d c a b c d b
OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、c b c d
NRS(O)2R、及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立
1 a a b c d a b c d c d c
地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)b c c d c a b c d b c b c d
R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
卤烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、b c d c d c b c c d c a b c d b
OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、c b c d
NRS(O)2R、及S(O)2NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立
1 a a b c d a b c d c d c
地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)b c c d c a b c d b c b c d
R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
[0069] 在某些实施例中，Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个a4可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯a4 a4 b4 c4 d4
基、或C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选自CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4 c4 d4 b4
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代。
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯a4 a4 b4 c4 d4
基、或C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选自CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4 c4 d4 b4
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代。
[0070] 在某些实施例中，X是N。
[0071] 在某些实施例中，X是CR3a。
[0072] 在某些实施例中，X是CR4aR5a。
[0073] 在某些实施例中，X是CH。
[0074] 在某些实施例中，Y是N。
[0075] 在某些实施例中，Y是CR3b。
[0076] 在某些实施例中，Y是CH。
[0077] 在某些实施例中，Y是C-Me。
[0078] 在某些实施例中，Y是CR4bR5b。
[0079] 在某些实施例中，X是N且Y是CR3b。
[0080] 在某些实施例中，X是CR3a且Y是N。
[0081] 在某些实施例中，X是CH且Y是N。
[0082] 在某些实施例中，X及Y均为N。
[0083] 在某些实施例中，X及Y中的至少一个是N。
[0084] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-61 a a b b c d
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、
1 a a b c d
及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、a b c d c d c b c c d c a b c d
C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、b c b c d
S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、
1 a a b c d
及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、a b c d c d c b c c d c a b c d
C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、b c b c d
S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
[0085] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-61 a a c d
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地
1 a a b c d a b
由1、2或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)c d c d c b c c d c a b c d b c b
NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及c d
S(O)2NRR 的取代基取代。
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6炔基可选地
1 a a b c d a b
由1、2或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)c d c d c b c c d c a b c d b c b
NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及c d
S(O)2NRR 的取代基取代。
[0086] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-61 a a c d
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选
1 c d a c b
地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、及NRC(O)R 的取代基取代。
卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、及NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选
1 c d a c b
地由1、2，或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0087] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、Cy1、ORa、SRa、S(O)b b c d 1 c dR、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、C(O)NRR、C(O)a a c d c c d c b
OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0088] 在某些实施例中：
[0089] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自a4 a4 b4 c4 d4 a4卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
[0090] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0091] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个选自C1-6烷基、及C1-6卤烷基，其中，该C1-6c d a c d c c d c b烷基可选地由1、2、或3个独立地选自C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R的取代基取代。
[0092] 在某些实施例中：
[0093] R3a及R3b中的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代，且可选地由1a a或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基取代；
[0094] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自a4 a4 b4 c4 d4卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4 c4 d4 b4
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或a4 3
3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、c4 d4 3
S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或a4 3
3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
[0095] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、a6 a6 b6 c6 d6 a6 b6 c6 d6 c6 d6 c6 b6 c6OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)a6 b6 c6 d6 b6 c6 d6
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
[0096] 在某些实施例中：
[0097] R3a及R3b中的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代，且可选地由1a a或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基取代；
[0098] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自a4 a4 b4 c4 d4卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)a4 3
OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独a4 3
立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独a4 3
立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
[0099] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0100] 在某些实施例中：
[0101] R3a及R3b中的至少一个选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代，且可选地由1a a或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基取代；
[0102] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代，且可选地8
由1、2、或3个R 取代；
由1、2、或3个R 取代；
[0103] R7在每次出现时独立地选自Cy3及C1-4烷基，其中，该C1-4烷基由1或2个Cy3取a4代且可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代；
[0104] R8在每次出现时独立地选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0105] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0106] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个是-LA-Cy1，其中，LA是C1-3亚烷基，其可选a a 1地由1或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基取代。在某些进一步的实施例中，Cy 是
3
芳基、或杂芳基，每一个可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。在另
1 3
外的实施例中，Cy 是1，2，4-噁二唑基，其可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、 OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR的取代基取代。
3
芳基、或杂芳基，每一个可选地由1、2，或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。在另
1 3
外的实施例中，Cy 是1，2，4-噁二唑基，其可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、 OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR的取代基取代。
[0107] 在某些实施例中，R3a及R3b中的一个是-LA-Cy1，而另一个选自C1-4烷基、及C1-4卤烷基。
[0108] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个是-LA-Cy1-(LB)t1-Cy3，其中，LA是C1-3亚a a B烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基取代；L 是C1-4亚烷基，其a4
可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代；且t1是0或1。在某些另外的实A A
施例中，L 是C1-3亚烷基，其可选地由OH取代。在另外的实施例中，L 是C2-3亚烷基，其可A
选地由OH取代。在另外的实施例中，L 是C2-3亚烷基。在某些实施例中，t1是0。在某些B
实施例中，t1是1。在某些实施例中，L 是C1-4亚烷基，其可选地由OH取代。在某些另外的B
实施例中，L 是C1-3亚烷基，其可选地由OH取代。
可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代；且t1是0或1。在某些另外的实A A
施例中，L 是C1-3亚烷基，其可选地由OH取代。在另外的实施例中，L 是C2-3亚烷基，其可A
选地由OH取代。在另外的实施例中，L 是C2-3亚烷基。在某些实施例中，t1是0。在某些B
实施例中，t1是1。在某些实施例中，L 是C1-4亚烷基，其可选地由OH取代。在某些另外的B
实施例中，L 是C1-3亚烷基，其可选地由OH取代。
[0109] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个是-LA-Cy1-(LB)t1-Cy3，其中，LA是C1-3亚a烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代。在某些另外的实施例中，A
L 是可选地由卤基或OH取代的C1-3亚烷基。
L 是可选地由卤基或OH取代的C1-3亚烷基。
[0110] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个是-LA-Cy1-(LB)t1-Cy3，其中，LB是C1-4亚a4烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代。在某些另外的实施例中，B
L 是可选地由卤基或OH取代的C1-4亚烷基。
L 是可选地由卤基或OH取代的C1-4亚烷基。
[0111] 在某些实施例中，R3a及R3b中的至少一个是-LA-Cy1-(LB)t1-Cy3；且Cy1是芳基或杂3
芳基，每一个可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。在某些另外的
1 3
实施例中，Cy 是1，2，4-噁二唑基。在某些实施例中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、c6 d6 a6 3
NR R 、及OR 的取代基取代。在某些另外的实施例中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个由OH取代且可选地由1、2、或3个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、c6 d6 a6
杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。
芳基，每一个可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4a4 a4 b4 c4 d4 a4
卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR 的取代基取代。在某些另外的
1 3
实施例中，Cy 是1，2，4-噁二唑基。在某些实施例中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、c6 d6 a6 3
NR R 、及OR 的取代基取代。在某些另外的实施例中，Cy 选自芳基及杂芳基，其每一个由OH取代且可选地由1、2、或3个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、c6 d6 a6
杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。
[0112] 在某些实施例中，R3a及R3b中的一个是-LA-Cy1-(LB)t1-Cy3，，而另一个选自H、C1-4烷基、及C1-4卤烷基。
[0113] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、及C1-6卤烷基。
[0114] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H、卤基、及C1-6烷基。
[0115] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自H及C1-4烷基。在某些另外的实施例中，R3a3b 3a 3b
及R 独立地选自H及甲基。在另外的实施例中，R 或R 是甲基。
及R 独立地选自H及甲基。在另外的实施例中，R 或R 是甲基。
[0116] 在某些实施例中，R3a及R3b中的一个选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基。 [0117] 在某些实施例中，R3a及R3b独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基。 [0118] 在某些实施例中，R3b选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，其每一个可选地由a4 a4 b41、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)c4 d4 a4 3
NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、a4 3 3
2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且Cy 选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤c6 d6 a6 a6
烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、a4 3 3
2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且Cy 选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，其每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤c6 d6 a6 a6
烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0119] 在某些实施例中，R3b是杂芳基，其可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自芳基、环烷基、及杂环烷基的取代基取代，其每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4a6 a6烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、OR 、及SR 的取代基取代。
[0120] 在某些实施例中，R3b是可选地由苯基取代的噻唑基，其中，该苯基可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自OH及卤基的取代基取代。
[0121] 在某些实施例中，m及q都是0。
[0122] 在某些实施例中，m是0。
[0123] 在某些实施例中，q是0。
[0124] 在某些实施例中，m是1。
[0125] 在某些实施例中，q是1。
[0126] 在某些实施例中，p是1。
[0127] 在某些实施例中，r是1。
[0128] 在某些实施例中，p是0。
[0129] 在某些实施例中，r是0。
[0130] 在某些实施例中，L是可选地由1、2、3、4、或5个RL1取代的-(C1-18亚烷基)-。在L1 L1某些另外的实施例中，每个R 独立地选自卤基、OH、及CN。在另外的实施例中，每个R 独立地是卤基。
[0131] 在某些实施例中，L是可选地由1、2、3、4、或5个RL1取代的C1-6亚烷基。在某些另L1外的实施例中，每个R 独立地选自卤基、OH、及CN。在另外的实施例中，每个RL1独立地是卤基。
[0132] 在某些实施例中，L是-(C1-18亚烷基)-。在某些另外的实施例中，L是C1-6亚烷基。
[0133] 在某些实施例中，R1是H、C1-10烷基、或Cy，其中，该C1-10烷基可选地由1、2、3、4、或L25个R 取代。
[0134] 在某些实施例中，R1是H、可选地由1、2、3、4、或5个RL2取代的C1-10烷基。 [0135] 在某些实施例中，R1是H或C1-3烷基，其中，该C1-3烷基可选地由1、2、3、4、或5个L2 L2 a2R 取代。在某些另外的实施例中，R 在每次出现时独立地选自卤基、CN、NO2、及OR 。在另L2
外的实施例中，每个R 独立地是卤基。
外的实施例中，每个R 独立地是卤基。
[0136] 在某些实施例中，R1是H或C1-10烷基。
[0137] 在某些实施例中，R1是Cy。
[0138] 在某些实施例中，-L-R1是C1-10烷基。
[0139] 在某些实施例中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些1 1
实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些实施例中，-L-R
1
是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C2-6烷基。在某些实施例中，-L-R 是C2-6烷基。在
1
某些实施例中，-L-R 是C3-7烷基。
实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些实施例中，-L-R
1
是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C2-6烷基。在某些实施例中，-L-R 是C2-6烷基。在
1
某些实施例中，-L-R 是C3-7烷基。
[0140] 在某些实施例中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C4-7烷基。 [0141] 在某些实施例中，-L-R1是丁基、或戊基。
[0142] 在某些实施例中，R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SRA、或具有化学式： 的部分。
[0143] 在某些实施例中，R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、或SRA。
[0144] 在某些实施例中，R2是卤基、氰基、C1卤烷基、或具有化学式： 的部分。 [0145] 在某些实施例中，R2是卤基、氰基、或C1-3卤烷基。
[0146] 在某些实施例中，R2是卤基、或C1-3卤烷基。
[0147] 在某些实施例中，R2是Cl、Br、或CF3。
[0148] 在某些实施例中，R2是C1-3卤烷基。在某些另外的实施例中，R2是CF3或CF2CF3。2 2
在另外的实施例中，R 是CF3。在某些其它的实施例中，R 是CF2CF3。
在另外的实施例中，R 是CF3。在某些其它的实施例中，R 是CF2CF3。
[0149] 在某些实施例中，R2是C1卤烷基。
[0150] 在某些实施例中，R2是卤基。在某些另外的实施例中，R2是Cl或Br。
[0151] 在某些实施例中，R2是Br。
[0152] 在某些实施例中，R2是Cl。
[0153] 在某些实施例中，R2是CF3。
[0154] 在某些实施例中，R2是具有化学式： 的部分。
[0155] 在某些实施例中，R2是S-Me。
[0156] 在某些实施例中，R2选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，其每一个可选地由1、a42、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、及OR 的取代基取代。 [0157] 在某些实施例中，R2a是H(即，R2是乙炔基(acetylenyl))。
[0158] 在某些实施例中，R4a、R4b、R5a、及R5b独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、及C1-6氰基烷基。
[0159] 在某些实施例中，RL1及RL2独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤a2烷基、CN、NO2、及OR 。
[0160] 在某些实施例中，Cy是芳基，其可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、 C1-4烷基、C2-4a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3 c3 d3
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
[0161] 在某些实施例中，Cy是芳基。
[0162] 在某些实施例中，Cy是杂芳基，其可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3 c3 d3
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
[0163] 在某些实施例中，Cy是杂芳基。
[0164] 在某些实施例中，Cy是环烷基，其可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3 c3 d3
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
[0165] 在某些实施例中，Cy是环烷基。
[0166] 在某些实施例中，Cy是杂环烷基，其可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 b3 c3 d3 b3 c3 d3
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R的取代基取代。
[0167] 在某些实施例中，Cy是杂环烷基。
[0168] 在某些实施例中，Cy1及Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个a4可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、b4 c4 d4 b4 c4 d4
S(O)R 、S(O)NR R 、S(O)2R 、及S(O)2NR R 的取代基取代。
[0169] 在某些实施例中，Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、a4 a42、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4a4 3
炔基可选地由1、2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代。
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4a4 3
炔基可选地由1、2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代。
[0170] 在某些实施例中，Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、a4 a42、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 b4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 b4
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R ，及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基，及C2-4a4 3
炔基可选地由1、2，或3个独立地选自OR 及Cy 的取代基取代。
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、OC(O)R 、OC(O)NR R 、NR R 、NR C(O)R 、NR C(O)OR 、S(O)R 、c4 d4 b4 c4 d4 3
S(O)NR R 、S(O)2R 、S(O)2NR R ，及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基，及C2-4a4 3
炔基可选地由1、2，或3个独立地选自OR 及Cy 的取代基取代。
[0171] 在某些实施例中，Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、a4 a42、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 3
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可a4 3
选地由1、2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代。
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可a4 3
选地由1、2、或3个独立地选自卤基、OR 及Cy 的取代基取代。
[0172] 在某些实施例中，Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、a4 a42、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)b4 c4 d4 a4 3
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可a4 3
选地由1、2、或3个独立地选自OR 及Cy 的取代基取代。
R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可a4 3
选地由1、2、或3个独立地选自OR 及Cy 的取代基取代。
[0173] 在某些实施例中，Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、c6 d6 a6 a6
NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
NR R 、OR 、及SR 的取代基取代。
[0174] 在某些实施例中，Cy3选自芳基、或杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤c6 d6基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OH、-O-(C1-4烷基)及-O-(C1-4卤烷基)的取代基取代。
[0175] 在某些实施例中，Cy3选自芳基、或杂芳基，每一个可选地由1、2、3、 4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OH、-O-(C1-4烷基)、及-O-(C1-4)卤烷基)的取代基取代。
[0176] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II：
[0177]
[0178] 其中，各组成部分在本文中被提供。1
[0179] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，-L-R 是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1 1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
2
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1 1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
2
[0180] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R 是卤基。在某些另外的2 2 2
实施例中，R 是Cl或Br。在另外的实施例中，R 是Br。在其它另外的实施例中，R 是Cl。
3b
实施例中，R 是Cl或Br。在另外的实施例中，R 是Br。在其它另外的实施例中，R 是Cl。
3b
[0181] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R 选自H、卤基、C1-6烷基、1 a a b b c d
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a
该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、a b c d a b c d c d c b c c d c
SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)a b c d b c b c d
OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
3b
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a
该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、a b c d a b c d c d c b c c d c
SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)a b c d b c b c d
OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
3b
[0182] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R 选自H、卤基、C1-6烷基、1 a a b b c d
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a a
该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6 炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、b c d a b c d c d c b c c d c a
C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、b c d b c b c d
S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
3b
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a a
该C1-6烷基、C2-6烯基、及C2-6 炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、OR、SR、b c d a b c d c d c b c c d c a
C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)OR、b c d b c b c d
S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
3b
[0183] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R 选自H、C1-6烷基、C1-61 a a b b c d
卤烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立
1 c d a a c d c c d c b
地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
3b 3b
在某些另外的实施例中，R 是C1-3烷基。在另外的实施例中，R 是甲基。
卤烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立
1 c d a a c d c c d c b
地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
3b 3b
在某些另外的实施例中，R 是C1-3烷基。在另外的实施例中，R 是甲基。
[0184] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0185] R3b是Cy1；
[0186] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自a4 a4 b4 c4 d4 a4卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
[0187] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0188] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R3b是C1-6烷基或C1-6卤烷c d a c d c基，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立地选自C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0189] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0190] R3b选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代，且可选地由1或2个独立地选自a a卤基、OR、及SR 的取代基取代；
[0191] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0192] R7在每次出现时独立地选自Cy3及C1-4烷基，其中，该C1-4烷基由1或2个Cy3取a4代，且可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代；
[0193] R8在每次出现时独立地选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0194] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0195] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0196] L是C1-6亚烷基；
[0197] R1是H或C1-3烷基，其中，该C1-3烷基可选地由1、2、3、4，或5个RL2取代；且 [0198] RL2在每次出现时独立地选自卤基、CN、NO2、及ORa2。
[0199] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R2是卤基、或C1-3卤烷基。 [0200] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，R2是Br。
[0201] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0202] L是C1-18亚烷基；
[0203] R3b是H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy1、ORa、a c d 1SR、或NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、a a b c d a b c d c d c b
CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、c c d c a b c d b c b c d
NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代；且
CN、NO2、卤基、OR、SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、c c d c a b c d b c b c d
NRC(O)NRR、NRC(O)OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代；且
[0204] R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SRA、或具有如下化学式的部分：
[0205]
[0206] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0207] L是C1-18亚烷基；
[0208] R3b是H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy1、ORa、SRa、或NRcRd，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、 C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd的取代基取代；且 [0209] R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SRA、或具有如下化学式的部分：
[0210]
[0211] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0212] L是C1-18亚烷基；3b 1 a
[0213] R 是H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、a c d 1SR、或NRR，其中，该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、a c d a c b
卤基、OR、C(O)NRR、C(O)OR、及NRC(O)R 的取代基取代；且
2 A
卤基、OR、C(O)NRR、C(O)OR、及NRC(O)R 的取代基取代；且
2 A
[0214] R 是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SR、或具有如下化学式的部分：
[0215]
[0216] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0217] L是C1-18亚烷基；
[0218] R3b是杂芳基，其可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自芳基、环烷基、及杂环烷基的取代基取代，其中，该芳基、环烷基，或杂环烷基可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷a6 a6基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、CN、NO2、OR 、SR 的取代基取代，且
[0219] R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SRA、或具有如下化学式的部分：
[0220]
[0221] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0222] L是C1-18亚烷基；
[0223] R3b是可选地由苯基取代的噻唑基，其中，该苯基可选地由1、2、3、4、或5个独立地选自OH及卤基的取代基取代，且
[0224] R2是卤基、氰基、C1卤烷基、Z、SRA、或具有如下化学式的部分：
[0225]
[0226] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0227] L是C1-18亚烷基；
[0228] R3b是H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤烷基；且
[0229] R2是卤基、氰基、或C1卤烷基。
[0230] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中：
[0231] R3b是C1-6烷基、C1-6卤烷基、或Cy1，其中，该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立地1 c d a a a c d c c d c b
选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、SR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代；
选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、SR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代；
[0232] L是C1-6亚烷基，其可选地由1、2、3、4、或5个RL1取代；
[0233] R1是H或C1-3烷基，其中，该C1-3烷基可选地由1、2、3、4、或5个RL2取代； [0234] RL1及RL2在每次出现时独立地选自卤基、CN、NO2、及ORa2；且
[0235] R2是卤基、或C1-3卤烷基。
[0236] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、2 1
4或5个卤基取代的C1-7烷基；且R 是卤基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、
2
2、3、4或5个卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，R 是Br或Cl。在另外的实施
2
例中，R 是Br。
4或5个卤基取代的C1-7烷基；且R 是卤基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、
2
2、3、4或5个卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，R 是Br或Cl。在另外的实施
2
例中，R 是Br。
[0237] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式II，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、2 1
4或5个卤基取代的C3-7烷基；且R 是卤基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、
1
2、3、4或5个卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
4或5个卤基取代的C3-7烷基；且R 是卤基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、
1
2、3、4或5个卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
[0238] 在某些实施例中，具有化学式II的新型化合物具有化学式IIa：
[0239]A a a
[0240] 其中，L 是C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基、OR、及SR 的取代基1 1 2
取代；且，其中，Cy、L、R、及R 如本文中以上所述进行相同的限定。
1
取代；且，其中，Cy、L、R、及R 如本文中以上所述进行相同的限定。
1
[0241] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，-L-R 是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
1
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
1
[0242] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，-L-R 是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
2
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
2
[0243] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，R 是卤基、或C1-3卤烷基。2 2
在某些另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br。
1
在某些另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br。
1
[0244] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIa，其中，Cy 是可选经取代的1，2，1
4-噁二唑基。在某些实施例中，Cy 的1，2，4-噁二唑基可选地由1、2、或3个独立地选自
3 a4 a4 b4 c4 d4
Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、a4
及C(O)OR 的取代基取代。
4-噁二唑基。在某些实施例中，Cy 的1，2，4-噁二唑基可选地由1、2、或3个独立地选自
3 a4 a4 b4 c4 d4
Cy、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、a4
及C(O)OR 的取代基取代。
[0245] 在某些实施例中，具有化学式II的新型化合物具有化学式IIb：
[0246]
[0247] 其中，
[0248] LA是C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基、ORa、及SRa 的取代基取代； [0249] LB是C1-4亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基及ORa4的取代基取代； [0250] t1是0或1；且
[0251] Cy1、Cy3、L、R1、及R2与本文中以上所述进行相同限定。
[0252] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R1是C3-6烷基。
[0253] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R1是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R1是丁基、或戊基。
[0254] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，R2是卤基、或C1-3卤烷基。在某些另外的实施例中，R2是卤基。在某些另外的实施例中，R2是Cl或Br。在另外的实施例中，R2是Br。
[0255] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，Cy1是1，2，4-噁二唑基。 [0256] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，LA是C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基，及OH的取代基取代。在某些另外的实施例中，LA是可选地由OH取代的C2-3亚烷基。在另外的实施例中，LA是C2-3亚烷基。
[0257] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，LA是C1-3亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基，及OH的取代基取代。在某些另外的实施例中，LA是可选地由1或2个卤基取代的C2-3亚烷基。在另外的实施例中，LA是可选地由卤基取代的C2-3亚烷基。
[0258] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，t1是0。在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，t1是1。
[0259] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，t1是0。
[0260] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，LB是C1-4亚烷基，其可选地由1或2个独立地选自卤基，及OH的取代基取代。在某些另外的实施例中，LB是可选地由OH取代的C1-3亚烷基。
[0261] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，LB是可选地由1或2个B卤基取代的C1-4亚烷基。在某些另外的实施例中，L 是可选地由卤基取代的C1-3亚烷基。在B
某些另外的实施例中，L 是C1-3亚烷基。
某些另外的实施例中，L 是C1-3亚烷基。
[0262] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基、及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、c6 d6 a6C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。
[0263] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IIb，其中，Cy3选自芳基、及杂芳基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、c6 d6 a6 3杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。在某些其它的实施例中，Cy 选自芳基、及杂芳基，其每一个由OH取代且可选地由1、2、或3个选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷c6 d6 a6
基、芳基、杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。
基、芳基、杂芳基、NR R 、及OR 的取代基取代。
[0264] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式III：
[0265]
[0266] 其中，各组成部分在本文中提供。在某些另外的实施例中，R2是卤基、或C1-3卤烷2 2
基。在另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br。
基。在另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br。
[0267] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式III，其中，R2是卤基。在某些另外2 2 2
的实施例中，R 是Cl或Br。在另外的实施例中，R 是Br。在其 它另外的实施例中，R 是Cl。
的实施例中，R 是Cl或Br。在另外的实施例中，R 是Br。在其 它另外的实施例中，R 是Cl。
[0268] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式III，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
[0269] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式III，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
[0270] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV：
[0271]
[0272] 其中，各组成部分在本文中提供。在某些另外的实施例中，R2是卤基、或C1-3卤烷2 2
基。在另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br或Cl。在另外的实施例，
2 2
R 是Br。在其它另外的实施例中，R 是Cl。
基。在另外的实施例中，R 是卤基。在另外的实施例中，R 是Br或Cl。在另外的实施例，
2 2
R 是Br。在其它另外的实施例中，R 是Cl。
[0273] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
4或5个卤基取代的C1-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C2-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个卤基取代
1
的C3-6烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是C3-6烷基。
[0274] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，-L-R1是可选地由1、2、3、1
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
4或5个卤基取代的C3-7烷基。在某些另外的实施例中，-L-R 是可选地由1、2、3、4或5个
1
卤基取代的C4-7烷基。在另外的实施例中，-L-R 是丁基、或戊基。
[0275] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，R3a选自H、卤基、C1-6烷基、1 a a b b c d
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a
该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、a b c d a b c d c d c b c c d c
SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)a b c d b c b c d
OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，
1 a
该C1-6烷基、C2-6烯基，及C2-6炔基可选地由1、2、或3个独立地选自Cy、CN、NO2、卤基、OR、a b c d a b c d c d c b c c d c
SR、C(O)R、C(O)NRR、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)NRR、NRC(O)a b c d b c b c d
OR、S(O)R、S(O)NRR、S(O)2R、NRS(O)2R、及S(O)2NRR 的取代基取代。
[0276] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，R3a选自H、C1-6烷基、C1-61 a a b b c d
卤烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立
1 c d a a c d c c d c b
地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
3a 3a
在某些另外的实施例中，R 选自H及C1-6烷基。在另外的实施例中，R 选自H及甲基。 [0277] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中：
卤烷基、Cy、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、及NRR，其中，该C1-6烷基可选地由1、2，或3个独立
1 c d a a c d c c d c b
地选自Cy、C(O)NRR、C(O)OR、卤基、OR、NRR、NRC(O)NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
3a 3a
在某些另外的实施例中，R 选自H及C1-6烷基。在另外的实施例中，R 选自H及甲基。 [0277] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中：
[0278] R3a是Cy1；
[0279] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4，或5个选自a4 a4 b4 c4 d4 a4卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、C(O)OR 、及
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
3
Cy 的取代基取代，其中，该C1-4烷基、C2-4烯基、及C2-4炔基可选地由1、2、或3个独立地选a4 3
自卤基、OR 及Cy 的取代基取代；且
[0280] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0281] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，R3a是C1-6烷基或C1-6卤c d a c d c烷基，其中该C1-6烷基可选地由1、2、或3个独立地选自C(O)NRR、C(O)OR、NRR、NRC(O)c d c b
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
NRR、及NRC(O)R 的取代基取代。
[0282] 在某些实施例中，本发明的化合物具有化学式IV，其中，R3a：
[0283] R3a选自C1-3烷基，其中，该C1-3烷基由Cy1取代且可选地由1或2个独立地选自卤a a基、OR、及SR 的取代基取代；
[0284] Cy1选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个由1或2个R7取代且可选地由8
1、2、或3个R 取代；
1、2、或3个R 取代；
[0285] R7在每次出现时独立地选自Cy3及C1-4烷基，其中，该C1-4烷基由1或2个Cy3取a4代且可选地由1或2个独立地选自卤基及OR 的取代基取代；
[0286] R8在每次出现时独立地选自卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、CN、a4 a4 b4 c4 d4 a4NO2、OR 、SR 、C(O)R 、C(O)NR R 、及C(O)OR ；且
[0287] Cy3选自芳基、杂芳基、环烷基，及杂环烷基，每一个可选地由1、2、3、4或5个选自c6 d6 a6 a6卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、NR R 、OR 、及SR的取代基取代。
[0288] 在本说明书的不同地方，本发明化合物的取代基是以族群或以范围而披露的。本发明特别旨在包含这些族群及范围的成员的每个单独的亚组合。例如，“C1-6烷基”一词特别旨在单独地披露甲基、乙基、C3烷基(例如，正丙基或异丙基)、C4烷基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)，或C5烷基(例如，正戊基、异戊基，或新戊基)，及C6烷基。
[0289] 对于变量出现多于一次的本发明化合物，每一个变量可为选自定义此变量的马库什族群(Markush group)的不同部分。例如，若一结构被描述具有两个同时出现于相同化合物上的R基，这两个R基可代表选自定义R的马库什族群的不同部分。在另一实例中，当可选的多个取代基以如下形式指定时：
[0290]
[0291] 则需了解取代基R可在此环上出现数次，且R在每次出现时可为不同的部分。再者，在上述实例中，若变量T被定义为包含氢，诸如，当T为CH2、NH等时，任何浮式取代基(floating substituent)(诸如，上述实例中的R)可替代T变量的氢以及此环的任何其它非变量的组份的氢。
[0292] 进一步意在指出的是本发明化合物是稳定的。在本文使用时，“稳定”是指化合物足够稳固而能从反应混合物中分离至有用的纯度，且优选能配制成有效的治疗药剂。 [0293] 进一步需了解的是，为了清楚而在个别实施例内容中描述的本发明的某 些特征也可在单一实施例中结合地提供。相反地，为了简洁而在单一实施例内容中描述的本发明的各种特征也可被个别地或以任何适合的次结合而提供。
[0294] 对于其中变量出现多于一次的本发明化合物，每一变量可为选自定义此变量的马库什族群的不同部分。例如，若一结构被描述具有两个同时出现于相同化合物上的R基，这两个R基可代表选自定义R的马库什族群的不同部分。
[0295] 在本文使用时，“烷基”一词意指直链或分支的饱和烃基。例示的烷基包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8，1至约6、1至约4、或1至约3个碳原子。
[0296] 在本文使用时，“亚烷基”是指连接的烷基。亚烷基的一个实例是-CH2CH2-。 [0297] 在本文使用时，“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烃基。例示的烯基包含乙烯基、丙烯基等。
[0298] 在本文使用时，“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烃基。例示的炔基包含乙炔基、丙炔基等。
[0299] 在本文使用时，“卤烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。例示的卤烷基包含CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3、CHCl2、CH2CF3、C2Cl5等。
[0300] 在本文使用时，“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的芳香族烃，诸如，苯基、萘基、蒽基、菲基等。在某些实施例中，芳基具有6至约20个碳原子。 [0301] 在本文使用时，“环烷基”是指包含环化的烷基、烯基及炔基的非芳香族的碳环。环烷基可包含单或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的环系统，包含螺环。在某些实施例中，环烷基可具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子，或3至7个碳原子。环烷基可进一步具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。还包含于环烷基的定义内的是具有与环烷基稠合(即，与其具有一个共同的键)的一个或多个芳香族环的部分，例如，(环)戊烷、(环)戊烯、(环)己烷等的苯并衍生物。具有一个或多 个稠合的芳香族环的环烷基可经由芳香族或非芳香族部分连接。环烷基的一个或多个形成环的碳原子可被氧化，例如，具有氧或硫取代基。例示的环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。
[0302] 在本文使用时，“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(诸如，硫、氧、或氮)的芳香族杂环。杂芳基包含单环及多环(例如，具有2、3或4个稠环)的系统。杂芳基的任何形成环的N原子也可被氧化形成N-氧(代)部分。杂芳基的实例不受限地包含吡啶基、N-氧(代)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基、呋喃基(furyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在某些实施例中，杂芳基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施例中，具有约3至约20个碳原子。
在某些实施例中，杂芳基含有3至约14，3至约7，或5至6个形成环的原子。在某些实施例中，杂芳基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。
在某些实施例中，杂芳基含有3至约14，3至约7，或5至6个形成环的原子。在某些实施例中，杂芳基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。
[0303] 在本文使用时，“杂环烷基”是指其间一个或多个形成环的原子是杂原子(诸如，O、N或S原子)的非芳香族的杂环。杂环烷基可包含单或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的环系统与螺环。例示的“杂环烷基”包含吗啉代(或吗啉基，morpholino)、硫代吗啉代(或硫代吗啉基，thiomorpholino)、哌嗪基(piperazinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基等。还包含于杂环烷基的定义内的是具有与非芳香族的杂环状环稠合(即，与其共同具有一个键)的一个或多个芳香族环的部分，例如，邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基，及杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳香族环的杂环烷基可经由芳香族或非芳香族部分连接。在某些实施例中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，且在另外的实施例中，具有约3至约20个碳原子。在某些实施例中，杂环烷基含有3至约20，3至约14，3至约7，或5至6个形成环的原子。在某些实施例中，杂环烷基具有1至约4，1至约3，或1至2个杂原子。在某些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在某些实施例中，杂环烷基 含有0至2个三键。
[0304] 在本文使用时，“芳基烷基”是指以芳基取代的烷基，且“环烷基烷基”是指以环烷基取代的烷基。芳基烷基的一个实例是苯甲基。环烷基烷基的一个实例是-CH2CH2-环丙基。
[0305] 在本文使用时，“杂芳基烷基”是指以杂芳基取代的烷基，且“杂环烷基烷基”是指以杂环烷基取代的烷基。杂芳基烷基的一个实例是-CH2-(吡啶-4-基)。杂环烷基烷基的一个实例是-CH2-(哌啶-3-基)。
[0306] 在本文使用时，“卤基”或“卤素”包含氟、氯、溴、及碘。
[0307] 在本文使用时，“羟基烷基”是指以羟基取代的烷基。
[0308] 在本文使用时，“氰基烷基”是指以氰基取代的烷基。
[0309] 本文所述的化合物可为非对称性的(即，具有一个或多个立体中心)。除非有其它指定，则所有立体异构物(诸如，对映体及非对映体)是所要的。含有非对称性取代的碳原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如，通过解析外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃(C＝N双键)等的许多几何异构物也可存在于本文所述的化合物中，且所有这些稳定的异构物在本发明中被考量。本发明化合物的顺式及反式几何异构物被描述且可以以异构物的混合物或个别的异构物形式分离。
[0310] 本发明化合物也可包含互变异构物形式。互变异构物形式是由单键与相邻双键交换且与相伴随的质子迁移一起而造成的。互变异构物形式包含质子移变的互变异构物，其是具有相同实验化学式及总电荷的异构物质子化状态。例示的质子移变的互变异构物包含酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的二个或更多位置的环状形式，例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1，2，4-三唑、1H-及2H-异吲哚，及1H-与2H-吡唑。互变异构物形式可呈平衡态或通过适当取代而立体地锁合成一种形式。
[0311] 本发明化合物还可包含在中间产物或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包含氚及氘。
[0312] “化合物”一词在本文使用时意指包含所述结构的所有立体异构物、几何 异构物、互变异构物，及同位素。
[0314] 在某些实施例中，本发明的化合物及其盐基本上被分离。“基本上被分离”意指化合物是至少部分或基本上从其被形成或检测的环境中分离出。部分分离可包含，例如，富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包含含有至少约50重量％，至少约60重量％，至少约70重量％，至少约80重量％，至少约90重量％，至少约95重量％，至少约97重量％，或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域中惯用的。
[0315] 本发明还包含本文所述化合物的药学可接受盐。在本文使用时，“药学可接受盐”是指其中母体化合物通过使现存的酸或碱转化成其盐形式而改性的本文所披露的化合物的衍生物。药学可接受盐的实例不受限地包含碱性残基(诸如，胺)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如，羧酸)的碱或有机盐等。本发明的药学可接受盐包含由，例如，非毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的传统非毒性的盐。本发明的药学可接受盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过传统化学方法而合成。一般，这些盐可通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量含量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应而制备；一般，非水性的介质(如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或乙腈)是优选th的。适合盐的列举可在Remington’s PharmaceuticalSciences，17 ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第 1418页 及 Journal of Pharmaceutical Science，66，
2(1977)中发现，每一个均作为整体引入本文以供参考。
2(1977)中发现，每一个均作为整体引入本文以供参考。
[0316] “药学可接受”一词在本文被用于指与合理的利益/危险比例相当的在健全医疗判断范围内适用于与人类及动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或药剂形式。
[0317] 本发明还包含本文所述的化合物的前药。在本文使用时，“前药”是指当给予哺乳动物患者时释放活性母体药物的任何共价键合的载体。前药可通过以使改性物可以以惯用操作或在活体内被裂解成母体化合物的方式改性存在于化合物内的官能团而制备。前药包含其中羟基、胺(氨)基、硫氢基或羧基与当给予哺乳动物患者时分别裂解形成游离的羟基、胺(氨)基、硫氢基或羧基的任何基团键合的化合物。前药的实例不受限地包含本发明化合物 中的醇及胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。前药的制备及使用在A.C.S.Symposium Series的第14册的T.Higuchi及V.Stella的“Pro-drugs asNovel Delivery Systems”及Bioreversible Carriersin Drug Design，ed中.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中探讨，二者作为整体引入本文以供参考。
[0318] 合成
[0319] 本发明化合物可以以有机合成领域中技术人员已知的各种方式制备。本发明化合物可使用如下所述方法及与合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域中技术人员所了解的各种变化一起而合成。
[0320] 本发明化合物可使用可轻易获得的起始材料使用下列一般方法及过程而制备。需了解在提供典型或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂、压力等)时，除非有其它陈述，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可依使用的特定反应物或溶剂而改变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规的最佳化过程而决定。 [0321] 本文所述的方法可依据本领域已知的任何适合方法而监测。例如，产物的形成可1 13
通过光谱手段监测，诸如，核磁共振光谱术(例如，H或 C)、红外线光谱术、分光光度测定法(例如，UV-可见光)，或质谱术，或通过色谱分析术，诸如，高性能液相色谱分析术(HPLC)或薄层色谱分析术。
通过光谱手段监测，诸如，核磁共振光谱术(例如，H或 C)、红外线光谱术、分光光度测定法(例如，UV-可见光)，或质谱术，或通过色谱分析术，诸如，高性能液相色谱分析术(HPLC)或薄层色谱分析术。
[0322] 化合物的制备可涉及各种化学基的保护及脱保护(deprotection)。保护及脱保护的必要性及适当保护基的选择可由本领域技术人员轻易决定。保护基的化学可在，例如，Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley & Sons，1991中发现，其作为整体引入本文以供参考。
[0323] 本文所述方法的反应可在由有机合成领域中的技术人员轻易选择的适合溶剂中完成。适合的溶剂可在反应完成的温度(即，范围为溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间产物或产物基本上无反应。特定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物内完成。依特定反应步骤而定，可选择特定反应步骤的适合溶剂。 [0324] 本发明化合物可，例如，使用如下所述的反应路径及技术制备。
[0325] 化学式1i及1j的化合物可使用流程1中所述的一般方案制备。中间产物1c可通过硫脲1a与氰基乙酸酯(诸如，氰基乙酸乙酯)1b在碱(诸如，乙醇 钠)存在下反应产生环状中间产物1c而合成。中间产物1c使用亚硝酸钠的亚硝化反应产生亚硝基中间产物1d，其可使用Na2S2O4或相似还原剂还原成二胺基中间产物1e。二胺基中间产物1e与三氟乙酸酐的环化反应产生硫代嘌呤酮(thioxopurinone)中间产物1f。在化合物1f的硫上的选择性甲基化反应后，形成的硫醚中间产物1g接受肼的置换反应以产生腙中间产物1h。
3b 3b
腙中间产物1h用原酸酯(orthoester)[诸如，R C(O-烷基)3，，例如，R C(OEt)3]处理产生化学式1i的环化三唑化合物。可替换地，中间产物1h可以用NaNO2处理而提供化学式1j的环化四唑化合物。
3b 3b
腙中间产物1h用原酸酯(orthoester)[诸如，R C(O-烷基)3，，例如，R C(OEt)3]处理产生化学式1i的环化三唑化合物。可替换地，中间产物1h可以用NaNO2处理而提供化学式1j的环化四唑化合物。
[0326] 流程I
[0327]
[0328] 化学式2g及2i的化合物可使用流程2中概述的过程制备。通过以醛R1L1-CHO[其1
中L-CH2具有与本文中定义的L相同的定义]的还原性胺化反应使可购得的3-胺
基-1H-吡咯-2-羧酰胺(carboxamide)(2a)的胺基进行选择性烷基化反应提供烷基化的产物2b。中间产物2b与苯甲酰基异硫代氰酸酯反应产生硫脲中间产物2c，其可以用碱(诸如，含水的NaOH)处理提供环化的硫代嘌呤酮中间产物2d。中间产物2d以含水的肼处理产
3b
生腙衍生物2e。腙中间产物2e的环化反应可通过用原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，
3b
R C(OEt)3]处理而实现，产生三唑衍生物2f。2f在7-位处的选择性卤化反应可使用卤化剂(例如，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯琥珀酰亚胺(NCS))而完成，提供化学式2g的卤基取代的三唑并嘌呤酮(triazolopurinone)衍生物。可替换地，化学式2i的四唑并嘌呤酮衍生物可通过在酸性条件下[诸如，在含水的HCl存在下]使用NaNO2使中间产物2e环化随后使用卤化剂(例如，NBS或NCS)进行卤化反应而获得。
中L-CH2具有与本文中定义的L相同的定义]的还原性胺化反应使可购得的3-胺
基-1H-吡咯-2-羧酰胺(carboxamide)(2a)的胺基进行选择性烷基化反应提供烷基化的产物2b。中间产物2b与苯甲酰基异硫代氰酸酯反应产生硫脲中间产物2c，其可以用碱(诸如，含水的NaOH)处理提供环化的硫代嘌呤酮中间产物2d。中间产物2d以含水的肼处理产
3b
生腙衍生物2e。腙中间产物2e的环化反应可通过用原酸酯[诸如，R C(O-烷基)3，例如，
3b
R C(OEt)3]处理而实现，产生三唑衍生物2f。2f在7-位处的选择性卤化反应可使用卤化剂(例如，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯琥珀酰亚胺(NCS))而完成，提供化学式2g的卤基取代的三唑并嘌呤酮(triazolopurinone)衍生物。可替换地，化学式2i的四唑并嘌呤酮衍生物可通过在酸性条件下[诸如，在含水的HCl存在下]使用NaNO2使中间产物2e环化随后使用卤化剂(例如，NBS或NCS)进行卤化反应而获得。
[0329] 流程2
[0330]
[0331] 化学式3d的化合物可使用流程3中概述的方案制备。腙衍生物2e与适合的醛3b
R CHO在适合溶剂(诸如，醇(例如，乙醇))中反应产生中间产物3b。3b在乙酸中(在空气中)的氧化环化反应提供相对应的三唑并嘌呤3c。可替换地，三唑并嘌呤3c可通过中间产物3f(其通过在适合溶剂(诸如，乙酸)或甲苯内使腙2e与酸3e偶联形成酰胺键而衍生得到)的环化(及缩合反应)而制备。使用卤化剂(例如，NBS或NCS)在三唑并嘌呤酮核的7-位处的选择性卤化反应提供化学式3d的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
R CHO在适合溶剂(诸如，醇(例如，乙醇))中反应产生中间产物3b。3b在乙酸中(在空气中)的氧化环化反应提供相对应的三唑并嘌呤3c。可替换地，三唑并嘌呤3c可通过中间产物3f(其通过在适合溶剂(诸如，乙酸)或甲苯内使腙2e与酸3e偶联形成酰胺键而衍生得到)的环化(及缩合反应)而制备。使用卤化剂(例如，NBS或NCS)在三唑并嘌呤酮核的7-位处的选择性卤化反应提供化学式3d的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0332] 流程3
[0333]7
[0334] 化学式4f及4j的化合物[其中，R 可为芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等]可使用流程4中所述过程制备。腙4b(其是使腙2e在适合溶剂(诸如，乙醇)中以醛4a处理而产生)的氧化环化反应提供中间产物酸4c。酸4c与胺4d在形成酰胺的条件下[诸如，在酰胺偶联剂，例如，苯并三唑基-三-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(或BOP)存在下]反应产生酰胺4e，其可以由卤化剂(诸如，NBS或NCS)处理而提供化学式4f的卤基取代的三唑并嘌呤酮酰胺衍生物。噁二唑中间产物4i可通过使用偶联剂(诸如，1，1’-羰基二咪唑(CDI))使酸4c与N-羟基酰亚胺酰胺4g偶联及随后进行环化反应(及缩合反应)而制
备。可替换地，在适合条件下(诸如，酰胺偶联剂，例如BOP存在下)使噁二唑酸4h与腙2e偶联及随后进行环化反应(及缩合反应)也可产生噁二唑4i。使用卤化剂(诸如，NBS或NCS)使化合物4i的三唑并嘌呤酮核的7-位处的选择性卤化反应提供化学式4j的卤基取代的三唑并嘌呤酮噁二唑衍生物。
备。可替换地，在适合条件下(诸如，酰胺偶联剂，例如BOP存在下)使噁二唑酸4h与腙2e偶联及随后进行环化反应(及缩合反应)也可产生噁二唑4i。使用卤化剂(诸如，NBS或NCS)使化合物4i的三唑并嘌呤酮核的7-位处的选择性卤化反应提供化学式4j的卤基取代的三唑并嘌呤酮噁二唑衍生物。
[0335] 流程4
[0336]
[0337] 化学式5b的化合物可使用流程5中概述的一般过程合成。卤化物3d与硼酸5a(诸如，可购得或在文献中披露的那些，其中，Z是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基)在Suzuki偶联条件下反应可产生化学式5b的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0338] 5b的可替换的一般合成路径是以中间产物1e起始。中间产物1e与酸5c(其中，Z可为可选取代的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基)在酰胺偶联条件下(诸如，在酰胺偶联剂，例如BOP存在下)反应提供酰胺5d，其可以由碱(诸如，含水的NaOH)处理而产生硫代嘌呤酮中间产物5e。中间产物5e以含水的肼处理产生腙衍生物5f。腙5f与原酸酯[诸3b 3b
如，R C(O-烷基)3，例如R C(OEt)3]反应产生三唑并嘌呤酮衍生物5b。
如，R C(O-烷基)3，例如R C(OEt)3]反应产生三唑并嘌呤酮衍生物5b。
[0339] 可替换地，卤化物3d可与炔5g在Sonogashira偶联条件下反应而提供炔衍生物5h。(见，例如，Sonogashira，K等人的Tetrahetron Letter，1975，4467；并见Nicolaou，K.C.Et al.Angew.Chem.Int.Engl.1991，30，1100)。
[0340] 流程5
[0341]
[0342] 流程6例示了3-取代的三唑并嘌呤酮衍生物(诸如，具有化学式6d、6g或6j的那些)的制备。腙2e以N-(二氯亚甲基)-N-甲基甲烷氯化铵(N-(dichloromethylene)-N-methylmethananaminium chloride)处理提供6c，其可以用卤化剂(诸如，NBS或NCS)处理产生卤基取代的氨基三唑并嘌呤酮衍生物6d。2e与二硫化碳在适合溶剂(诸如，吡啶)中反应产生环状硫脲6e。使用适合的烷基化试剂(诸如，硫酸二甲酯或乙基碘化物)在碱性条件下(诸如，在含水的NaOH存在下)使硫脲6e在硫原子处进行烷基化反应，并随后在氧化剂(诸如，间-氯过苯甲酸)存在下使形成的硫醚氧化，提供亚磺酰基中间产物6f，其可以由卤化剂(诸如，NBS或NCS)处理提供卤基取代的亚磺酰基-三唑并嘌呤酮衍生物6g。亚磺酰基中间产物6f(或其前体硫醚)可进一步氧化成其相对应的磺酰基对应物，其又可进一步进行选择性卤化反应。腙2e以CDI处理产生中间产物6h。中间产物6h在羟基处a 1 1
的烷基化反应(诸如，使用烷基卤化物RX，其中，X 是溴)及其后以卤化剂(诸如，NBS或NCS)进行卤化反应提供化学式6j的三唑并嘌呤酮衍生物。
的烷基化反应(诸如，使用烷基卤化物RX，其中，X 是溴)及其后以卤化剂(诸如，NBS或NCS)进行卤化反应提供化学式6j的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0343] 流程6
[0344]
[0345] 化学式4j的化合物也可使用流程7所述的过程制备。腙2e与环状酐7a(其中，n可为1、2或3)在适合条件下(诸如，在二噁烷内回流)反应提供三唑并嘌呤酮酸衍生物7b。使用卤化剂(诸如，NBS或NCS)使化学物7b的三唑并嘌呤酮核的7-位处进行选择
性卤化反应提供卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物7c。使用偶联剂(诸如，CDI)使酸7c与
7
N-羟基酰亚胺酰胺4g[其中，R 可为芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等]进行偶联反应及其后进行环化反应(及缩合反应)，产生卤基取代的三唑并嘌呤酮噁二唑衍生物4j。
性卤化反应提供卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物7c。使用偶联剂(诸如，CDI)使酸7c与
7
N-羟基酰亚胺酰胺4g[其中，R 可为芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等]进行偶联反应及其后进行环化反应(及缩合反应)，产生卤基取代的三唑并嘌呤酮噁二唑衍生物4j。
[0346] 流程7
[0347]1
[0348] 化学式8f的化合物(其中，环A 是具有至少一个作为形成环的原子的氮原子且7 8 7
由R 取代且可选地由一个或多个R 取代的杂环状环，其中，R 可为芳基、杂芳基、芳基烷基、
8
杂芳基烷基等；R 可为烷基、卤烷基、烷氧基等；且t可为0、1、2或3)可使用流程8中概述
7 8
的方案制备。含NH的杂环8a(其由R 取代且可选地由1、2或3个R 取代)与卤基取代的酯8b(其中，n可为1或2)在碱(诸如，K2CO3)存在下反应产生酯8c。酯8c在碱性条件下(诸如，使用在水-甲醇内的氢氧化钠)的水解反应提供酸8d。酸8d与腙2e的偶联反应且其后进行环化反应(及缩合反应)提供三唑并嘌呤酮衍生物8e，其接受选择性卤化反应产生化学式8f的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
由R 取代且可选地由一个或多个R 取代的杂环状环，其中，R 可为芳基、杂芳基、芳基烷基、
8
杂芳基烷基等；R 可为烷基、卤烷基、烷氧基等；且t可为0、1、2或3)可使用流程8中概述
7 8
的方案制备。含NH的杂环8a(其由R 取代且可选地由1、2或3个R 取代)与卤基取代的酯8b(其中，n可为1或2)在碱(诸如，K2CO3)存在下反应产生酯8c。酯8c在碱性条件下(诸如，使用在水-甲醇内的氢氧化钠)的水解反应提供酸8d。酸8d与腙2e的偶联反应且其后进行环化反应(及缩合反应)提供三唑并嘌呤酮衍生物8e，其接受选择性卤化反应产生化学式8f的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0349] 流程8
[0350]
[0351] 化学式9h的化合物可使用流程9所述的一般过程制备。添加羟胺至甲醇内的可购得的4，4-二乙氧基丁腈9a(其中，n可为1或2)提供酰亚胺酰胺9b。酰亚胺酰胺9b与酸9c(其中，R7可为芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等)在偶联剂(诸如，CDI)存在下进行偶联反应且其后进行环化反应(及缩合反应)，提供噁二唑衍生物9d，其可进行酸催化缩酮脱保护反应而提供噁二唑醛9e。醛9e与腙衍生物2e在适合溶剂(诸如，乙醇)内反应提供中间产物9f。9f的氧化环化反应(诸如，在乙酸及在空气存在下)提供相对应的三唑并嘌呤9g，其可由卤化剂NBS或NCS处理产生卤基取代的三唑并嘌呤酮噁二唑衍生物9h。
[0352] 流程9
[0353]
[0354] 化学式10e、10f或10g的化合物可使用流程10所述的方案制备。受保护的氨基1
酸10a[其中，P 是氨保护基，诸如，叔丁基氧羰基(或Boc)或苯甲基氧羰基(或Cbz)；且n可为1或2]与腙2e的酰胺偶联反应产生中间产物酰胺10b。10b在适合条件下(诸如，
1
在乙酸中回流或在甲苯中回流)环化及其后使氨基(其具有保护基P)脱保护，提供氨基取代的三唑并嘌呤酮衍生物10c。使用卤化剂(例如，NBS或NCS)使化合物10c的三唑并嘌b
呤酮核的7-位处进行选择性卤化反应提供中间产物10d。中间产物10d与酸R-COOH(其b
中，R 可为，例如，芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等)的酰胺偶联反应产生卤基取代的三唑并嘌呤酮酰胺衍生物10e。三唑并嘌呤酮尿素衍生物10f可通过使中间产物10d与d d
异氰酸酯R-N＝C＝O或其等同物[诸如，氨基甲酸酯，例如，R-NH-(C＝O)-O-烷基(例d d
如，R-NH-(C＝O)-O-甲基)或R-NH-(C＝O)-O-苯基]反应而获得。中间产物10d与
d 2 2 d
R-X(其中，X 是离去基，诸如，卤化物[R-X可为芳基卤化物或杂芳基卤化物])在碱促进的亲核性置换条件或钯 催化的芳基胺化条件下反应提供化学式10g的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
酸10a[其中，P 是氨保护基，诸如，叔丁基氧羰基(或Boc)或苯甲基氧羰基(或Cbz)；且n可为1或2]与腙2e的酰胺偶联反应产生中间产物酰胺10b。10b在适合条件下(诸如，
1
在乙酸中回流或在甲苯中回流)环化及其后使氨基(其具有保护基P)脱保护，提供氨基取代的三唑并嘌呤酮衍生物10c。使用卤化剂(例如，NBS或NCS)使化合物10c的三唑并嘌b
呤酮核的7-位处进行选择性卤化反应提供中间产物10d。中间产物10d与酸R-COOH(其b
中，R 可为，例如，芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等)的酰胺偶联反应产生卤基取代的三唑并嘌呤酮酰胺衍生物10e。三唑并嘌呤酮尿素衍生物10f可通过使中间产物10d与d d
异氰酸酯R-N＝C＝O或其等同物[诸如，氨基甲酸酯，例如，R-NH-(C＝O)-O-烷基(例d d
如，R-NH-(C＝O)-O-甲基)或R-NH-(C＝O)-O-苯基]反应而获得。中间产物10d与
d 2 2 d
R-X(其中，X 是离去基，诸如，卤化物[R-X可为芳基卤化物或杂芳基卤化物])在碱促进的亲核性置换条件或钯 催化的芳基胺化条件下反应提供化学式10g的卤基取代的三唑并嘌呤酮衍生物。
[0355] 流程10
[0356]
[0357] 药学方法
[0358] 本发明化合物可调节HM74a受体的活性。“调节”一词意指增加或减少受体活性的能力。因此，本发明化合物可用于通过使受体与一种或多种本文所述的化合物或组合物接触而调节HM74a受体的方法。在某些实施例中，本发明的化合物可作为HM74a受体的完全或部分激动剂而发挥作用。在另 外的实施例中，本发明化合物可用于通过给药调节量的本发明化合物而调节个体内的HM74a受体的活性。
[0359] 本发明进一步提供治疗个体(例如，患者)的与HM74a受体相关的疾病(诸如，血脂异常、胰岛素抗性、高血糖症等)的方法，其通过对需要此治疗的个体给予治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药学组合物。例示的疾病可包含与HM74a受体直接或间接相关连的任何疾病、异常或状况，诸如，与HM74a受体的低表达或低活性相关连的疾病、异常或状况。
[0360] 与HM74a受体相关的疾病的实例不受限地包含血脂异常、与高活性抗逆转录病毒的治疗(HAART)有关的脂肪代谢障碍、胰岛素抗性、糖尿病(诸如，2型糖尿病)、代谢综合征、动脉粥样硬化、冠心病、中风、肥胖症、升高的体重指数(BMI)、升高的腰围、非酒精性脂肪肝疾病、肝脏脂肪变性、高血压，及其它病变，诸如，与升高的血浆FFA有关的那些(如，前述中的许多)。
[0361] 可通过给药本发明化合物(及其盐或前药)治疗的其它疾病包含慢性炎性疾病，诸如，胰腺炎及痛风。
[0362] 在本文使用时，“血脂异常”一词是指下列疾病或状况中的任一种或多种：低-HDL胆固醇、升高的胆固醇、升高的LDL胆固醇(包含小的致密LDL、中间密度的脂蛋白、极低密度的脂蛋白，及乳糜微粒的任意组合)、升高的总胆固醇/HDL比例、升高的血浆三酸甘油脂、升高的循环游离脂肪酸量，及升高的脂蛋白(a)。
[0363] 在某些实施例中，本发明提供在哺乳动物中通过对哺乳动物给药有效量的本文的化合物或组合物来降低胆固醇量、降低LDL、降低总胆固醇/HDL比例、降低血浆三酸甘油脂、降低循环游离脂肪酸量、降低脂蛋白(a)，或提升HDL胆固醇的方法。
[0364] 在本文使用时，“细胞”一词意指在试管内、体外或活体内的细胞。在某些实施例中，体外的细胞可以使从有机体(诸如，哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在某些实施例中，试管内的细胞可以是细胞培养物中的细胞。在某些实施例中，活体内的细胞可以是存活于有机体(诸如，哺乳动物)内的细胞。在某些实施例中，细胞是脂肪细胞、胰腺细胞、肝细胞、神经细胞，或包含眼睛的细胞。
[0365] 在本文使用时，“接触”一词是指在试管内系统或在活体内系统中使所指示的部分在一起。例如，使HM74a受体与本发明化合物“接触”包含给予本 发明化合物至具有HM74a受体的个体或患者(诸如，人类)，以及，例如，将本发明化合物引入含有包含HM74a受体的细胞或纯化制备物的样品内。
[0366] 在本文使用时，可互换使用的“个体”或“患者”是指任何动物，包含哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它的啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长类，且最优选人类。 [0367] 在本文使用时，“治疗有效量”一词是指能引出研究人员、兽医、医师或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物或医药反应的活性化合物或药剂的量。 [0368] 在本文使用时，“治疗”一词是指下述中的一个或多个：(1)预防疾病；例如，在可能易罹患某种疾病、状况或异常但尚未经历或表现该疾病的病状或症状的个体中预防该疾病、状况或异常；(2)抑制疾病；例如，在正经历或表现该疾病、状况或异常的病状或症状的个体中抑制该疾病、状况或异常；及(3)改善疾病；例如，在正经历或表现该疾病、状况或异常的病状或症状的个体中改善该疾病、状况或异常(即，使该病状和/或症状逆转或阻滞)，诸如，减少疾病的严重性。
[0369] 组合式治疗
[0370] 本发明化合物可与其它的酶或受体调节剂结合使用。其它的酶或受体调节剂的实例不受限地包含下列中的任一种或多种：类固醇及非类固醇的抗炎药(例如，抑制剂或前列腺素合成(物))、PCSK9的抑制剂、ACC1的抑制剂、ACC2的抑制剂、SCD1的抑制剂、DGAT的抑制剂、AMPK的活化剂、甲状腺受体调节剂、肾素抑制剂、降解或抑制晚期糖基化终末产物形成的药剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(所谓的抑制素类)、PPAR α激动剂或选择性的调节剂、PPAR γ激动剂或选择性的调节剂(TZD及非-TZD)、PPAR δ激动剂或选择性的调节剂、PPAR α/γ双重激动剂、pan-PPAR激动剂或选择性的调节剂、糖皮质激素受体拮抗剂或选择性的调节剂、胆酸结合树脂、NPC1L1受体拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、apoA-I或合成的apoA-I/HDL分子、LXR激动剂或选择性的调节剂、FXR激动剂或选择性的调节剂、内皮脂酶抑制剂、肝脂解酶抑制剂、SR-BI调节剂、雌激素受体激动剂或选择性的调节剂、同化性(或促蛋白合成)类固醇或类固醇衍生物、胰岛素或胰岛素模拟物(insulin mimetics)、磺酰基尿素、二甲双胍或其它双胍、DPP-IV抑制剂、PTP-1B调节剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、T1-转移酶抑制剂、果糖 -1，6-双磷酸酶抑制剂、肝糖磷解酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、肠脂解酶抑制剂、神经传导物质重吸收的抑制剂、内源性大麻素受体拮抗剂、NPY拮抗剂、MCH拮抗剂、MC4R激动剂、GLP-1或GLP-1类似物(肠促胰岛素)、GLP-1受体激动剂、噻嗪利尿剂(thiazide diuretics)、β-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道拮抗剂，及矿物类皮质素受体拮抗剂，或它们的组合物。
[0371] 药学配制物及药剂形式
[0372] 当作为药物使用时，本发明化合物可以以药学组合物形式给药。这些组合物可以以药学领域中已知的方式制备，且可依据所需要的局部或全身治疗以及依据所要治疗的区域通过各种不同途径给药。给药可为局部(包含眼部及粘膜，包含鼻腔、阴道及直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或喷雾剂，包含通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮、及透皮(经皮，transdermal))、眼、口，或肠胃外的。以眼递送的方法可包含局部给药(眼睛滴液)、结膜下(subconjunctival)、眼周或玻璃体内的注射或通过以手术置于结膜囊(conjunctival sac)的气囊式导管(balloon catheter)或眼用植入物而引入。肠胃外给药包含静脉、动脉、皮下、腹膜或肌内的注射或灌注；或颅内(例如，鞘内)或心室内的给药。肠胃外的给药可以是单一按压注射量的形式(single bolus dose)，或者可以是，例如，通过连续灌注泵的形式。用于局部给药的药学组合物及配制物可包含透皮式贴片、软膏、乳液、乳霜、凝胶、滴液、栓剂、喷剂、液体及粉末。传统的药学载体、水性、粉末或油性基质、稠化剂等可能是必需或期望的。
[0373] 本发明还包含含有与一种或多种药学可接受载体结合的作为活性成份的一种或多种上述的本发明化合物的药学组合物。在制造本发明组合物中，活性成份通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或，例如，以胶囊、药包、纸或其它容器形式包覆在这样的载体内。当赋形剂作为稀释剂时，其可为固体、半固体，或液体材料，其作为活性成份的载剂(vehicle)、载体，或介质。因此，组合物可为片剂、药丸、粉末、锭剂、药包、胶囊、酏剂、悬浮剂、乳化液、溶液、糖浆、喷雾剂(作为固体或液体介质)、含有，例如，最高达10重量％的活性化合物的软膏、软性及硬性的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液，及无菌包装式粉末。
[0374] 在制备配制物中，活性化合物可被研磨以在与其它成份混合前提供适当 颗粒尺寸。若活性化合物是基本上不可溶的，其可被研磨为少于200筛目的颗粒尺寸。若活性化合物是基本上水溶性的，颗粒尺寸可通过研磨调节以在配制物内提供基本上均一的分布，例如，约40筛目。
[0375] 本发明的化合物可使用已知的研磨过程(诸如，湿式研磨)进行研磨以获得适于形成片剂及其它配制物形式的颗粒尺寸。本发明化合物的细微分割(纳米颗粒)的制备物可通过本领域中已知的方法制备，例如，见国际专利申请第WO 2002/000196号。
[0376] 适合赋形剂的某些实例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、褐藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆，及甲基纤维素。配制物可另外包含：润滑剂，诸如，滑石、硬脂酸镁，及矿物油；润湿剂；乳化及悬浮剂；防腐剂，诸如，甲基-及丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；及矫味剂。本发明的组合物可被配制成通过采用本领域中已知的过程在给予患者后提供活性成份的快速、持续性或延迟式释放。
[0377] 组合物可以以单一剂量形式配制，每一剂量含有约5至约100毫克，更普遍是约10至约30毫克的活性成份。“单一剂量形式”一词是指适于作为人类患者及其它哺乳动物的单一药剂的物理上分离的单元，每一单元含有与适合的药学赋形剂组合的用于产生期望的治疗功效而计算得到的预定量的活性材料。
[0378] 活性化合物可在广泛剂量范围有效，且一般是以药学有效量给药。但是，需了解的是，实际给药的化合物量是由医师依据相关情况决定的，包含要治疗的状况、选择的给药途径、实际给药的化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状严重性等。
[0379] 为了制备固体组合物(诸如，片剂)，主要活性成份与药学赋形剂混合形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均质时，活性成份通常均匀分布于整个组合物中，以使组合物可轻易地再分(细分，subdivide)为等功效的单一剂量形式，诸如，片剂、药丸及胶囊。然后，该固体预配制物被再分为含有，例如，0.1至约500毫克的本发明活性成份的上述形式的单一药剂形式。
[0380] 本发明的片剂或药丸可被涂覆或以其它方式化合而提供能提供延长作用优点的药剂形式。例如，片剂或药丸可包含内药剂(inner dosage)及外药 剂(outer dosage)组份，后者呈包封前者的形式。这两种组份可通过用于防止在胃内发生崩解且使内成份完整进入十二指肠或被延迟释放的肠层分离。各种材料可被用于这样的肠层或涂覆物中，这些材料包含数种聚合物酸及聚合物酸与诸如虫漆、鲸蜡醇及纤维素乙酸酯的材料的混合物。 [0381] 其中本发明的化合物及组合物可被并入以供口服或通过注射而给药的液体形式包含水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液，以及具有可食用油(诸如，棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)与酏剂及相似的药学载体的矫味乳状液。
[0382] 用于吸入或吹入的组合物包含在药学可接受的水性或有机溶剂或其混合物内的溶液及悬浮液，及粉末。液体或固体的组合物可含有如上所述的适当的药学可接受的赋形剂。在某些实施例中，组合物是通过口或鼻呼吸途径给药以达到局部或全身功效。罐内的组合物可通过使用惰性气体而被雾化。雾化的溶液可直接由雾化装置吸入，或雾化装置可连接至面罩，或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可由以适当方式递送配制物的装置经口或鼻而给药。
[0383] 给予患者的化合物或组合物的量会依据被给药者、给药目的(诸如，预防或治疗)、患者的状态、给药方式等而改变。在治疗应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分停止疾病及其并发症的症状的量给予已患有该疾病的患者。有效剂量会依据被治疗的疾病状况与主治临床医师按照诸如疾病严重性、患者的年龄、体重及一般状况等因素的判断而定。 [0384] 给予患者的组合物可为如上所述的药学组合物的形式。这些组合物可通过传统的消毒技术进行消毒，或可经消毒过滤。水溶液可以被包装以供使用，或被冷冻干燥，经冷冻干燥的制备物在给药前与杀菌的水性载体组合。化合物制备物pH通常将在3及11之间，更优选5至9，且最优选7至8。需了解的是，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂会造成药学上的盐的形成。
[0385] 本发明化合物的治疗剂量可依据，例如，治疗的特定使用、化合物给药方式、患者的健康及状况，及开药医师的判断而改变。本发明化合物在药学组合物内的比例或浓度会依据包含药剂、化学特性(例如，疏水性)及给药途径的数种因素而改变。例如，本发明的化合物可以以含有约0.1至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液提供，以供肠胃外的给药。某些典型的药剂范围是每天约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在某些实施例中，药剂范围是每天 为约0.01毫克/kg体重至约100毫克/kg体重。剂量可依据诸如疾病或异常的形式及进展程度、特定患者的整体健康状态、选用的化合物的相对生物功效、赋形剂的配制，及其给药途径的变量而定。有效剂量可从试管内或动物模式测试系统衍生的剂量-反应曲线推测。
[0386] 本发明的化合物还可与一种或多种额外的活性成份(可包含任何药剂，诸如，抗病毒剂、抗体、免疫抑制剂、抗炎剂等)组合而配制。
[0387] 标记化合物及分析方法
[0388] 本发明的另一方面涉及荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的本发明化合物，其不仅可用于形成图像，还可用于分析(试管内及活体内)，以使组织样品(包含人类)内的HM74a局部化及量化，及通过结合经标记的化合物而鉴定HM74a配体。因此，本发明包含含有这些标记化合物的HM74a分析。
[0389] 本发明进一步包含同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物是其中一个或多个原子由具有与通常自然发现(即，自然发生)的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换或取代的本发明化合物。可并入本发明化合物中的适2 3 11 13 14 13 15 15
合的放射性核素不受限地包含 H(也写成D，氘)、H(也写成T，氚)、C、C、C、N、N、O、
17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、F、 S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I及 I。可并入本发明的放射线标记的化合物中的放射性核素将依据放射线标记的化合物的特定应用而定。例如，对于试管内的
3 14 82 125 131 35
标记及竞争性分析，并入 H、C、Br、 I、 I、S的化合物一般是最有用的。对于放射性
11 18 125 123 124 131 75 76 77
形成图像的应用，C、F、 I、 I、I、 I、Br、Br或 Br一般是最有用的。
合的放射性核素不受限地包含 H(也写成D，氘)、H(也写成T，氚)、C、C、C、N、N、O、
17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
O、O、F、 S、Cl、Br、Br、Br、Br、I、 I、I及 I。可并入本发明的放射线标记的化合物中的放射性核素将依据放射线标记的化合物的特定应用而定。例如，对于试管内的
3 14 82 125 131 35
标记及竞争性分析，并入 H、C、Br、 I、 I、S的化合物一般是最有用的。对于放射性
11 18 125 123 124 131 75 76 77
形成图像的应用，C、F、 I、 I、I、 I、Br、Br或 Br一般是最有用的。
[0390] 需了解“放射性标记”或“标记化合物”是并入至少一种放射性核素的化合物。在3 14 125 35 82
某些实施例中，放射性核素选自 H、C、 I、S及 Br所组成的族群。
某些实施例中，放射性核素选自 H、C、 I、S及 Br所组成的族群。
[0391] 使放射性同位素并入有机化合物内的合成方法可应用于本发明化合物中并且在本领域中已为人所熟知。
[0392] 放射性标记的本发明化合物可用于筛选分析以鉴定/评估化合物。一般而言，新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)可被评估其降低放射性标记的本发明化合物与HM74a的结合的能力。因此，测试化合物与放射性标记化合物对与HM74a结合的竞争能力与其结合亲和性直接相关。
[0393] 试剂盒
[0394] 本发明还可包含用于，例如，治疗或预防与HM74a相关的疾病或异常的药学试剂盒。试剂盒可包含一个或多个含有包含治疗有效量的本发明化合物的药学组合物的容器。这些试剂盒，如果需要，可进一步包含各种传统药学试剂盒组件中的一个或多个，诸如，具有一种或多种对本领域中技术人员显而易见的药学可接受载体的容器、另外的容器等。指示将被给药的组份的量的指示说明(以插页或卷标)、给药方式和/或混合组份的方式也可被包含于该试剂盒内。
[0395] 本发明将以具体实施例进行更详细地说明。下列实施例是用于例示说明的目的而提供的，且并非要以任何方式限制本发明。本领域中的技术人员将易于了解，各种不重要的参数可被改变或改良而产生基本上相同的结果。
[0396] 实施例部分的化合物依据本文提供的一种或更多种分析而发现其为HM74a受体的激动剂或部分激动剂。
[0397] 实施例
[0398] 一般信息
[0399] 所有试剂及溶剂由商业来源获得，且未经进一步纯化而直接使用。LCMS分析在Water SunFire C18柱((2.1x50mm，5μM颗粒尺寸)上实施，以0.025％ TFA/水及0.025％ TFA/乙腈洗提，使用105-900Da的质谱扫描范围。制备的LCMS纯化是在Water FractionLynx系统上，使用质量导向的分级物(mass directed fraction)及化合物特定方法最佳化(compound-specificmethod optimization)(J.Comb.Chem.2004，6，874-883)而实施。LC方法利用Water SunFire柱(19x100mm，5μM颗粒尺寸)，以0.1％TFA/水及
0.1％TFA/乙腈梯度，以30毫升/分钟的流速于5分钟的总操作时间洗提。NMR光谱使用Varian Mercury-300或Mercury-400光谱仪获得。化学位移是以相对于作为内部标准物(内标，internal standard)的四甲基硅烷的每百万份的份数(ppm)而报告。
0.1％TFA/乙腈梯度，以30毫升/分钟的流速于5分钟的总操作时间洗提。NMR光谱使用Varian Mercury-300或Mercury-400光谱仪获得。化学位移是以相对于作为内部标准物(内标，internal standard)的四甲基硅烷的每百万份的份数(ppm)而报告。
[0400] 实施例1
[0401] 制备3-甲基-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0402]
[0403] 步骤A：N-戊基硫脲
[0404]
[0405] 异硫氰酸戊酯(10克，0.08摩尔)在0℃下缓慢添加(约10分钟)至甲醇(7N)内的氨(50毫升，0.2摩尔)的混合物中。在室温搅拌1小时后，溶剂被汽提出(strip off)，且产物以白色固体获得(10克，88.4％)，其未经进一步纯化而用于接下来的步骤中。对C6H15N2S(M+H)计算的LCMS：147.1；测得147.1。
[0406] 步骤B：6-胺基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
[0407]
[0408] N-戊基硫脲(10.0克，0.068摩尔)在乙醇(60毫升)内与氰基乙酸乙酯(9.3克，0.082摩尔)及乙醇钠(6.4克，0.094摩尔)混合。混合物在75℃下搅拌过夜。冷却后，添加水(150毫升)中的10％乙酸溶液。形成的固体通过过滤收集，且以水清洗而提供期望的产物(9.5克，65％产率)。对C9H16N3OS(M+H)计算的LCMS：214.1；测得214.1。
[0409] 步骤C：6-氨基-5-亚硝基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
[0410]
[0411] 6-氨基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(8.0克，0.038摩尔)在乙酸(120毫升)中与亚硝酸钠(3.1克，0.045摩尔)混合。混合物在75℃搅拌1小时。反应混合物的颜色变成粉红，然后变成紫色。溶液冷却至室温，且添加水(40毫升)。固体通过吸滤收集，且以水(50毫升)清洗，产生期望的产物，其未经进一步纯化而直接用于接下来的步骤中。对C9H15N4O2S(M+H)计算的LCMS：243.1；测得243.1。
[0412] 步骤D：5，6-二氨基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
[0413]
[0414] 在75℃，向6-氨基-1-戊基-5-亚硝基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(6.4克，0.0264摩尔)、含水氨(60毫升，0.60摩尔)及水(60毫升)的混合物中，小份地添加连二亚硫酸钠(9.0克，0.050摩尔)。添加完全后，溶液的颜色由红变成淡黄。在75℃下再搅拌5分钟后，沉淀物形成。搅拌在室温下持续1.5小时。然后，溶液以10％乙酸(150毫升)中和。固体被过滤，且以水清洗以产生产物(4.5克，86.1％)。对C9H17N4OS(M+H)计算的LCMS：229.1；测得229.1。
[0415] 步骤E：3-戊基-2-硫代-8-(三氟甲基)-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
[0416]
[0417] 5，6-二氨基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(2.0克，0.0088摩尔)与三氟乙酸酐(10毫升，0.07摩尔)混合。在45℃搅拌2小时后，过量的三氟乙酸酐在减压下移除。残留物(residue)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，且在95℃加热1小时。冷却至室温后，反应混合物以水稀释，且以乙酸乙酯萃取。混合的有机层于无水Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。固体残留物以 醚清洗而提供期望的产物(1.50克，55.9％)。对C11H14F3N4OS(M+H)计算的LCMS：307.1；测得307.1。
[0418] 步骤F：2-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮
[0419]
[0420] 向水中的2M氢氧化钠溶液(12.0毫升)中的3-戊基-2-硫代-8-(三氟甲基)-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(600毫克，2毫摩尔)的溶液中，添加硫酸二甲酯(0.30毫升，
3.2毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，且用乙酸使其骤冷。形成的溶液以二氯甲烷萃取三次。混合的有机层被干燥，过滤，及浓缩产生期望的产物(0.60克，95.6％)。对C12H16F3N4OS(M+H)计算的LCMS：321.1；测得321.1。
3.2毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，且用乙酸使其骤冷。形成的溶液以二氯甲烷萃取三次。混合的有机层被干燥，过滤，及浓缩产生期望的产物(0.60克，95.6％)。对C12H16F3N4OS(M+H)计算的LCMS：321.1；测得321.1。
[0421] 步骤G：(2E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-2-腙 [0422]
[0423] 2-(甲基硫基)-3-戊基-8-(三氟甲基)-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(0.61克，0.95毫摩尔)、肼(3毫升，100毫摩尔)及水(3毫升)的混合物在100℃下搅拌1小时。反应溶液在减压下浓缩。残留物溶于DMSO中且通过制备LCMS纯化。产物分级物被收集且冷冻干燥产生期望的产物(0.25克，65％)。对C11H15F3N6O(M+H)计算的LCMS：305.1；测得
305.1。
305.1。
[0424] 步骤H：3-甲基-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0425]
[0426] (2E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-2-腙(0.020克，0.14毫摩尔)及原乙酸三乙酯(2毫升，10毫摩尔)的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化。产物分级物被收集，且冷冻干燥产生纯的产物，呈白色粉末。对C13H15F3N6O(M+H)计算的LCMS：329.1；测得：329.1。 [0427] 实施例2
[0428] 制备9-丁基-3-甲基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0429]
[0430] 标题化合物使用与对实施例1所述相似的过程制备。对C12H13F3N6O(M+H)计算的LCMS：315.1；测得315.1。
[0431] 实施例3
[0432] 制备9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0433]
[0434] (2E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-2-腙(0.020克，0.14毫摩尔)及原甲酸三乙酯(2毫升，0.01摩尔)的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化。产物被收集，且 冷冻干燥产生纯的产物，呈白色粉末(0.1克，48％)。对C12H13F3N6O(M+H)计算的LCMS：315.1；测得：315.1。 [0435] 实施例4
[0436] 制备9-丁基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0437]
[0438] 标题化合物使用与对实施例3所述类似的过程制备。对C11H11F3N6O(M+H)计算的LCMS：301.1；测得301.1。
[0439] 实施例5
[0440] 制备7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0441]
[0442] 步骤A：4-(戊基胺基)-1H-咪唑-5-羧酰胺
[0443]
[0444] 4-氨基-1H-咪唑-5-羧酰胺(13.0克，0.104摩尔)及戊醛(11毫升，0.10摩尔)在甲醇(200毫升)中混合。搅拌30分钟后，氰基硼氢化钠(6.5克，0.10摩尔)添加至此溶液中，且搅拌持续过夜。反应混合物在减压下浓缩。留下的残留物被取至EtOAc内，且形成的溶液以饱和NaHCO3清洗。水性层以EtOAc萃取三次。混合的有机层被干燥(MgSO4)及浓缩。残留物通过闪式色谱分析 术(DCM至5％MeOH/DCM)纯化产生期望的产物(12.9克，63.1％)。对C9H16N4O(M+H)计算的LCMS：197.1；测得180.1(M+H-NH3)。
[0445] 步骤B：4-[[(苯甲酰胺基)碳硫基](戊基)胺基]-1H-咪唑-5-羧酰胺
[0446]
[0447] 向DCM(50毫升)中的4-(戊基胺基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(4.0克，0.020摩尔)的溶液中，添加苯甲酰基异硫基氰酸酯(3.3毫升，0.024摩尔)。搅拌过夜后，形成的固体被过滤，产生粗制产物(10克，约60％纯度，80％产率)。该产物未经进一步纯化而用于接下来的步骤中。对C17H22N5O2S(M+H)计算的LCMS：360.1；测得：360.1。
[0448] 步骤C：3-戊基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
[0449]
[0450] 4-[[(苯甲酰胺基)碳硫基](戊基)胺基]-1H-咪唑-5-羧酰胺(11.8克，0.0263摩尔)与水中的1M氢氧化钠(75毫升)的混合物被加热回流3小时。固体在反应混合物中形成。反应混合物以浓HCl调整至pH3-4，并在冰浴中冷却。固体被过滤，以水清洗，且风干产生产物(9.0克，65％纯度，94％产率)。产物未经进一步纯化而用于接下来的步骤中。
对C10H15N4OS(M+H)计算的LCMS：239.1；测得：239.1。
对C10H15N4OS(M+H)计算的LCMS：239.1；测得：239.1。
[0451] 步骤D：(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙
[0452]
[0453] 3-戊基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(6.0克，16毫摩尔)与肼(10毫升，300毫摩尔)及水(10毫升)混合。混合物在100℃加热8小时。形成的固体被过滤且以水清洗产生期望的产物(3.0克，78％)。对C10H17N6O(M+H)计算的LCMS：237.1；测得：237.1。
[0454] 步骤E：3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0455]
[0456] (2Z)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(3.1克，0.013摩尔)及原乙酸三乙酯(20毫升，0.1摩尔)的混合物在100℃下加热3小时。悬浮物冷却至室温，且形成的固体被过滤且以DCM/Hex(1：1)混合物清洗而提供期望的产物(3.1克，91％产率)。对C12H17N6O(M+H)计算的LCMS：261.1；测得：261.1。
[0457] 步骤F：7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0458]
[0459] 向THF(50毫升)中的3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(1.0克，3.8毫摩尔)的溶液中，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.75克，4.2摩尔)。混合物在70℃加热1小时，且于真空中浓缩。残留物被取至水及EtOAc中。有机层被分离，且水性层以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，且于真空中浓缩。残留
1
物通过制备LCMS纯化而提供期望 的产物，呈白色粉末(0.4克，30％产率)。HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 4.18(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.79(m，2H)，1.29(m，4H)，0.84(m，3H)。
对C12H16BrN6O(M+H)计算的LCMS：339.1，341.1；测得：339.1，341.1。
1
物通过制备LCMS纯化而提供期望 的产物，呈白色粉末(0.4克，30％产率)。HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 4.18(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.79(m，2H)，1.29(m，4H)，0.84(m，3H)。
对C12H16BrN6O(M+H)计算的LCMS：339.1，341.1；测得：339.1，341.1。
[0460] 实施例6
[0461] 制备7-溴-3-甲基-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0462]
[0463] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.1，327.1；测得：325.1，327.1。
[0464] 实施例7
[0465] 制备7-氯-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0466]
[0467] 向微波反应管中的THF(5毫升)中的3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(0.10克，0.38毫摩尔)的溶液中，添加N-氯琥珀酰亚胺(0.046克，0.42毫摩尔)。混合物在微波炉内于70℃加热20分钟。冷却至室温后，使用制备LCMS1
纯化而提供产物(0.021克)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，
3H)，1.91(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C12H16ClN6O(M+H)计算的LCMS：295.1；测得：
295.1。
纯化而提供产物(0.021克)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，
3H)，1.91(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C12H16ClN6O(M+H)计算的LCMS：295.1；测得：
295.1。
[0468] 实施例8
[0469] 制备7-氯-3-甲基-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮[0470]
[0471] 标题化合物使用与对实施例7所述类似的过程制备。对：C11H14ClN6O(M+H)计算的LCMS 281.1；测得：281.1。
[0472] 实施例9
[0473] 7-溴-3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0474]
[0475] 步骤A：9-戊基-3-硫代-2，3，6，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0476]
[0477] 吡啶(30毫升)中的(2e)-3-戊基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮2-腙(1.90克，8.04毫摩尔)及二硫化碳(0.58毫升，9.64毫摩尔)的溶液于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，形成的固体被过滤及干燥而产生期望的产物(1.90克，84.9％)。对：C11H14N6OS(M+H)计算的LCMS 280.1；测得：280.1。
[0478] 步骤B：3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0479]
[0480] 水(25毫升)中的9-戊基-3-硫代-2，3，6，9-四氢-5h-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(1.90克，6.83毫摩尔)、硫酸二甲酯(1.03克，8.19毫摩尔)及1M的氢氧化钠的溶液于室温搅拌1小时。混合物被中和至pH＝7。形成的固体被过滤及干燥而产生1
期望的产物(1.70克，85.2％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，
3H)，1.89(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对：C12H17N6OS(M+H)计算的LCMS 294.1；测得：
294.1。
期望的产物(1.70克，85.2％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，
3H)，1.89(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对：C12H17N6OS(M+H)计算的LCMS 294.1；测得：
294.1。
[0481] 步骤C：7-溴-3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0482]
[0483] THF(3毫升)中的3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5h-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(111毫克，0.380毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(81.1毫克，0.456毫摩尔)的溶液于70℃搅拌3小时。反应以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次，以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。粗制残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对：C12H16BrN6OS(M+H)计算的LCMS 371.0；测得：371.0，373.0。
[0484] 实施例10
[0485] 7-溴-3-(甲基亚磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0486]
[0487] 步骤A：3-(甲基亚磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(A1)及3-(甲基磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(A2)
[0488]
[0489] 向THF(5毫升)中的3-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(200毫克，0.7毫摩尔)的溶液中，于室温添加间-氯过苯甲酸(283.3毫克，1.64毫摩尔)。于室温搅拌30分钟后，反应混合物以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次。
混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。粗制残留物通过闪式色谱分析术纯化产生期望的产物A1及A2，呈混合物(A1:A2＝3:2)(41毫克，对于A1是8.5％，A2是10％)。
对：C12H16N6O2S(A1)(M+H)计算的LCMS 309.1；测得：310.1.对：C12H16N6O3S(A2)(M+H)计算的LCMS 325.1；测得：325.1。
混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。粗制残留物通过闪式色谱分析术纯化产生期望的产物A1及A2，呈混合物(A1:A2＝3:2)(41毫克，对于A1是8.5％，A2是10％)。
对：C12H16N6O2S(A1)(M+H)计算的LCMS 309.1；测得：310.1.对：C12H16N6O3S(A2)(M+H)计算的LCMS 325.1；测得：325.1。
[0490] 步骤B：7-溴-3-(甲基亚磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0491]
[0492] 向THF(3毫升)中的3-(甲基亚磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5h-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮及3-(甲基磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5h-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(3:2，125毫克，0.40毫摩尔)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(82.3毫克，0.462毫摩尔)。混合物于70℃搅拌3小时。反应以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次，以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。粗制残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对：
C12H15BrN6O2S(M+H)计算的LCMS387.0；测得：387.0，389.0。
C12H15BrN6O2S(M+H)计算的LCMS387.0；测得：387.0，389.0。
[0493] 实施例11
[0494] 7-溴-3-(甲基磺酰基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0495]
[0496] 标题化合物使用与对实施例10所述类似的过程制备。对：C12H15BrN6O3S(M+H)计算的LCMS 403.0；测得：403.0，405.0。
[0497] 实施例12
[0498] 7-溴-3-羟基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0499]
[0500] 步骤A：3-羟基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮[0501]
[0502] THF(10毫升)中的(2z)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(200毫克，0.846毫摩尔)、N，N-羰基二咪唑(1.65克，10.2毫摩尔)的溶液于70℃搅拌过夜。然后，反应混合物于100℃的微波炉内加热10分钟。反应通过LCMS分析检查已完全。反应混合物被浓缩，以EtOAc稀释，且以饱和NaHCO3清洗。水性物以EtOAc(3x)萃取。混合的有机层被干燥(MgSO4)及浓缩产生期望的产物(230毫克，98.4％)。对C11H15N6O2(M+H)计算的LCMS 263.1；测得：263.1。
[0503] 步骤B：7-溴-3-羟基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0504]
[0505] THF(2毫升)中的3-羟基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.381毫摩尔)及N-溴琥珀酰亚胺(204毫克，1.14毫摩尔)的溶液混合物于70℃的微波反应器内搅拌10分钟。反应混合物被过滤，且过滤物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C11H14BrN6O2(M+H)计算的LCMS 341.0；测得：341.0，343.0。 [0506] 实施例13
[0507] 7-溴-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0508]
[0509] 步骤A：9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0510]
[0511] 原甲酸乙酯(5毫升，0.03摩尔)中的(2E)-3-丁基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(200毫克，0.0009摩尔)的混合物于100℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物被过滤及干燥产生期望的产物(150毫克，71.8％)。对C10H13N6O(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。
[0512] 步骤B：7-溴-9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0513]
[0514] 向THF(2毫升)中的9-丁基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(65毫克，0.28毫摩尔)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(49.8毫克，0.280毫摩尔)。混合物于70℃的微波反应器内加热10分钟。混合物以制备LCMS纯化产生期望的产物(4.8毫克，6％)。对C10H12BrN6O(M+H)计算的LCMS：311.0；测得：311.0，313.0。
[0515] 实施例14
[0516] 7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0517]
[0518] 标题化合物使用与对实施例13所述类似的过程制备。对：C11H13BrN6O(M+H)计算的LCMS 325.0；测得：325.0，327.0。
[0519] 实施例15
[0520] 7-溴-9-戊基-3-(甲氧基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0521]
[0522] 步骤A：9-丁基-3-(甲氧基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0523]
[0524] 甲醇中的4M甲醇钠(0.5毫升，2毫摩尔)中的9-丁基-3-(氯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(35毫克，125毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩产生期望的产物(6毫克，17.42％)。对C13H19N6O2(M+H)计算的LCMS：290.2；测得290.2。
[0525] 步骤B：7-溴-9-丁基-3-(甲氧基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0526]
[0527] 四氢呋喃(10毫升)中的9-丁基-3-(甲氧基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]嘌呤-5-酮(6毫克，21.7毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(4.64毫克，26.0毫摩尔)的混合物于70℃搅拌2小时。反应混合物于真空中浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C13H18BrN6O2(M+H)计算的LCMS：369.1；测得371.1。
[0528] 实施例16
[0529] 7-溴-9-戊基-3-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0530]
[0531] 步骤A：苯甲醛[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]腙 [0532]
[0533] 乙醇(10毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮2-腙(104毫克，44微摩尔)、苯甲醛(44.7微升，44微摩尔)的溶液于70℃搅拌3小时。反应溶液于真空中浓缩产生期望的产物。对C17H21N6O(M+H)计算的LCMS：325.2；测得：325.2。 [0534] 步骤B：9-戊基-3-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0535]
[0536] 乙酸(5毫升)中的苯甲醛[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]腙(140毫克，0.432毫摩尔)的溶液于130℃搅拌5小时。反应混合物于真
空中浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(30毫克，22％产率)。对C17H19N6O(M+H)计算的LCMS：323.2；测得：323.2。
空中浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(30毫克，22％产率)。对C17H19N6O(M+H)计算的LCMS：323.2；测得：323.2。
[0537] 步骤C：7-溴-9-戊基-3-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0538]
[0539] 向THF(30毫升)中的9-戊基-3-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(30毫克，0.093毫摩尔)的混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(19.9毫克，0.112毫摩尔)。混合物于70℃搅拌3小时。反应混合物于真空中浓缩，且粗制残留物使用制备LCMS纯化产生期望的产物(8.7毫克，23.3％产率)。对C17H18BrN6O(M+H)计算的LCMS：401.1；测得401.1，403.1。
[0540] 实施例17
[0541] 7-溴-9-戊基-3-吡啶-3-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0542]
[0543] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.1，404.1。
[0544] 实施例18
[0545] 7-溴-9-戊基-3-吡啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三 氟乙酸盐
[0546]
[0547] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.1，404.1。
[0548] 实施例19
[0549] 7-溴-9-戊基-3-吡啶-2-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0550]
[0551] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C16H17BrN7O(M+H)计算的LCMS：402.1；测得：402.1，404.1。
[0552] 实施例20
[0553] 7-溴-9-戊基-3-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0554]
[0555] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C14H15BrN7OS(M+H)计算的LCMS：408.0；测得：408.1。
[0556] 实施例21
[0557] 7-溴-9-戊基-3-丙基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0558]
[0559] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C14H20BrN6O计算的LCMS：367.1；测得；367.1，369.1。
[0560] 实施例22
[0561] 7-溴-3-[(二甲基胺基)甲基]-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0562]
[0563] DMF(5毫升)中的7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(130毫克，0.40毫摩尔)及埃申莫泽尔(Eschenmoser)盐(1.1当量)的混合物
于100℃加热30分钟。反应混合物使用制备LCMS直接纯化产生期望的产物。对C14H21BrN7O计算的LCMS：382.1；测得382.1，384.1。
于100℃加热30分钟。反应混合物使用制备LCMS直接纯化产生期望的产物。对C14H21BrN7O计算的LCMS：382.1；测得382.1，384.1。
[0564] 实施例23
[0565] 3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0566]
[0567] 步骤A：7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0568]
[0569] DMF(10毫升)中的7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(200毫克，0.59毫摩尔)、4-甲氧基苯基甲基溴化物(0.094毫升，0.65毫摩尔)、碳酸钾(244毫克，1.77毫摩尔)的混合物于室温搅拌2小时。反应以水骤冷，且形成的固体被过滤及干燥，产生期望的产物(270毫克，99.7％)。对C20H24BrN6O2计算的LCMS：
459.1；测得460.1。
459.1；测得460.1。
[0570] 步骤B：6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0571]
[0572] 向甲苯(14毫升)中的7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5h-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.22毫摩尔)、2-(三丁基锡烷基)-1，3-噻唑(122毫克，0.33毫摩尔)的混合物，于N2下添加四(三苯基鏻)合 钯(0)(12.6毫克，0.011毫摩尔)。混合物回流过夜。反应混合物于真空中浓缩。粗制残留物使用制备LCMS纯化，产生期望的产物(80毫克，79％)。对C23H26N7O2S(M+H)计算的LCMS：464.2；
测得464.2。
测得464.2。
[0573] 步骤C：3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0574]
[0575] 三氟乙酸(5毫升，65毫摩尔)中的6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-2-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.22毫摩尔)的混合物于55℃搅拌过夜。反应溶液被浓缩，且使用制备LCMS纯化产生期望的产物。
对C15H18N7OS计算的LCMS：344.1；测得：344.1。
对C15H18N7OS计算的LCMS：344.1；测得：344.1。
[0576] 实施例24
[0577] 3-甲基-7-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0578]
[0579] 步骤A：6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0580]
[0581] 二甲氧基乙烷(13.4毫升，129毫摩尔)中的7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(271毫克，0.6毫摩尔)及甲基硫化钠(45.5毫克，0.65毫摩尔)的混合物回流2小时。反应以水骤冷。形成的固体被过滤及干燥而产生期望的产物(200毫克，79.5％)。对C21H27N6O2S(M+H)计算的LCMS：427.2；测得427.2。
[0582] 步骤B：3-甲基-7-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌吟-5-酮
[0583]
[0584] 三氟乙酸(5毫升，64.9毫摩尔)中的6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(甲基硫基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(200毫克，469毫摩尔)的溶液于55℃搅拌过夜。溶液被浓缩且通过制备LCMS纯化而产生期望的产物(60毫
1
克，42％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.45(s，3H)，
1.92(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C13H19N6OS(M+H)计算的LCMS：307.1；测得307.1。 [0585] 实施例25
1
克，42％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.45(s，3H)，
1.92(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C13H19N6OS(M+H)计算的LCMS：307.1；测得307.1。 [0585] 实施例25
[0586] 3-甲基-9-戊基-7-苯基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0587]
[0588] 向水(2毫升)及1，2-二甲氧基乙烷(20毫升)中的7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.30毫摩尔)、苯基硼酸(39.5毫克，0.32毫摩尔)、碳酸钠(100毫克，0.94毫摩尔)的混合物中，添加四(三苯基鏻)合钯(0)(200毫克，0.10毫摩尔)。混合物加热回流过夜。反应混合物以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，及 于真空中浓缩。残留物通过制
1
备LCMS纯化产生期望的产物(16毫克，16％)。 HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.06(m，2H)，
7.49(m，3H)，4.38(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，2.83(s，3H)，1.95(m，2H)，1.42(m，4H)，0.92(m，3H)。
对C18H21N6O(M+H)计算的LCMS：337.2；测得337.2。
1
备LCMS纯化产生期望的产物(16毫克，16％)。 HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.06(m，2H)，
7.49(m，3H)，4.38(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，2.83(s，3H)，1.95(m，2H)，1.42(m，4H)，0.92(m，3H)。
对C18H21N6O(M+H)计算的LCMS：337.2；测得337.2。
[0589] 实施例26
[0590] 3-甲基-9-戊基-7-吡啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0591]
[0592] 向水(2毫升)及甲苯(20毫升)中的7-溴-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.30毫摩尔)、4-吡啶基硼酸(40毫克，0.32毫摩尔)、碳酸钠(100毫克，0.94毫摩尔)的混合物，添加四(三苯基鏻)合钯(0)(200毫克，
0.10毫摩尔)。混合物加热回流过夜。反应混合物以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，及于真空中浓缩。残留物通过制备LCMS纯化产生期望的
1
产物(16毫克，16％)。HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.83(dd，J＝1.6，4.9Hz，2H)，8.33(dd，J＝1.6，4.9Hz，2H)，4.44(t，J＝7.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，1.97(m，2H)，1.44(m，4H)，0.93(m，
3H)。对C17H20N7O(M+H)计算的LCMS：338.2；测得338.2。
0.10毫摩尔)。混合物加热回流过夜。反应混合物以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，及于真空中浓缩。残留物通过制备LCMS纯化产生期望的
1
产物(16毫克，16％)。HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.83(dd，J＝1.6，4.9Hz，2H)，8.33(dd，J＝1.6，4.9Hz，2H)，4.44(t，J＝7.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，1.97(m，2H)，1.44(m，4H)，0.93(m，
3H)。对C17H20N7O(M+H)计算的LCMS：338.2；测得338.2。
[0593] 实施例27
[0594] 7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0595]
[0596] 标题化合物使用与对实施例25所述类似的过程制备。对 C17H22N7O2(M+H)计算的LCMS：356.2；测得356.2。
[0597] 实施例28
[0598] 7-环丙基-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0599]
[0600] 标题化合物使用与对实施例25所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ4.18(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.05(m，1H)，1.78(m，2H)，1.28(m，4H)，1.06(m，4H)，
0.92(m，3H)。对C15H21N6O(M+H)计算的LCMS：301.2；测得301.2。
0.92(m，3H)。对C15H21N6O(M+H)计算的LCMS：301.2；测得301.2。
[0601] 实施例29
[0602] 3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0603]
[0604] 步骤A：6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0605]
[0606] 向甲苯(20毫升，0.2摩尔)中的7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(100毫克，0.3毫摩尔)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(92毫克，
0.44毫摩尔)及饱和碳酸钠(100毫克，0.9毫摩尔)的溶液，于室温的N2下添加四(三苯基鏻)合钯(0)(20毫克，0.01毫摩尔)。混合物加热回流过夜。混合物被汽提且通过制备LC-MS纯化产生期望的产物(50毫克，37％)。对C24H29N8O2(M+H)计算的LCMS：461.2；测得
461.2。
0.44毫摩尔)及饱和碳酸钠(100毫克，0.9毫摩尔)的溶液，于室温的N2下添加四(三苯基鏻)合钯(0)(20毫克，0.01毫摩尔)。混合物加热回流过夜。混合物被汽提且通过制备LC-MS纯化产生期望的产物(50毫克，37％)。对C24H29N8O2(M+H)计算的LCMS：461.2；测得
461.2。
[0607] 步骤B：3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0608]
[0609] 三氟乙酸(5毫升)中的6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(50毫克，0.10毫摩尔)于60℃搅拌过夜。混合物被浓缩，且残留物通过制备LC-MS纯化产生最终产
物。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝4.9Hz，1H)，4.45(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.46(s，3H)，1.93(m，2H)，1.41(m，4H)，0.92(m，3H)。 对C16H21N8O(M+H)计算的LCMS：341.2；测得341.2。
物。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.23(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝4.9Hz，1H)，4.45(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.46(s，3H)，1.93(m，2H)，1.41(m，4H)，0.92(m，3H)。 对C16H21N8O(M+H)计算的LCMS：341.2；测得341.2。
[0610] 实施例30
[0611] 3-甲基-9-戊基-7-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0612]
[0613] 步骤A：6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-7-(4H-1，2，4-三唑-1-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0614]
[0615] 矿物油中的氢化钠60％(18毫克，0.74毫摩尔)于室温添加至DMC(10毫升)中的1H-1，2，4-三唑(45毫克，0.65毫摩尔)的溶液中。于室温搅拌1小时后，将DMF内的7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(200毫克，0.40毫摩尔)添加至上述溶液，且混合物搅拌过夜。反应以一滴水猝灭(或中止)，且反应混合物通过制备LC-MS纯化产生期望的产物(53毫克，27.2％)，及其区域异构物6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-7-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(53毫克，27％)。对C22H26N9O2(M+H)计算的LCMS：448.2；测得448.2。
[0616] 步骤B：3-甲基-9-戊基-7-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0617]
[0618] 三氟乙酸(10毫升)中的6-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-9-戊基-7-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(53毫克，0.12毫摩尔)的混合物于60℃搅拌过夜。混合物被浓缩且以制备LC-MS纯化产生期望的产物(20毫克，52％)。对C14H18N9O(M+H)计算的LCMS：328.2；测得：328.2。
[0619] 实施例31
[0620] 3-甲基-9-戊基-7-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0621]
[0622] 标题化合物使用与对实施例30所述类似的过程制备。对C14H18N9O(M+H)计算的LCMS：328.2；测得：328.2。
[0623] 实施例32
[0624] 7-环丁基-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0625]
[0627]
[0628] DMF(20毫升)中的5，6-二氨基-1-戊基-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1060毫克，0.00464摩尔)、环丁烷羧酸(0.55克，5.5毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(2.2克，5.1毫摩尔)及三乙基胺(1.3毫升，9.3毫摩尔)的混合物于室温搅拌4小时。混合物以水稀释。形成的沉淀物被过滤及干燥产生期望的产物(1.20克，83.27％)。对C14H23N4O2S(M+H)计算的LCMS：311.2；测得311.2。
[0629] 步骤B：8-环丁基-3-戊基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
[0630]
[0631] N-(5-胺基-6-氧代-3-戊基-2-硫代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)环丁烷羧酰胺(720毫克，2.3毫摩尔)与在水(25毫升)及甲醇(25毫升)中的2.5M氢氧化钠的混合物于70℃搅拌1小时。冷却至室温后，反应混合物被浓缩以移除甲醇，然后酸化至pH＝5。
形成的沉淀物被过滤及干燥产生期望的产物(500毫克，73.7％)。对C14H21N4OS(M+H)计算的LCMS：293.1；测得：293.1。
形成的沉淀物被过滤及干燥产生期望的产物(500毫克，73.7％)。对C14H21N4OS(M+H)计算的LCMS：293.1；测得：293.1。
[0632] 步骤C：(2E)-8-环丁基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙
[0633]
[0634] 水中的20M的肼(20毫升)中的8-环丁基-3-戊基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(0.6克，2.0毫摩尔)的混合物于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，
形成的固体被过滤及干燥冷却。固体被分离产生期望的产物(230毫克，38.6％)。对C14H23N6O(M+H)计算的LCMS：291.2；测得：291.2。
形成的固体被过滤及干燥冷却。固体被分离产生期望的产物(230毫克，38.6％)。对C14H23N6O(M+H)计算的LCMS：291.2；测得：291.2。
[0635] 步骤D：7-环丁基-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0636]
[0637] (2E)-8-环丁基-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(100毫克，0.0003摩尔)与原乙酸三乙酯(10毫升，0.05摩尔)混合，然后，于100℃搅拌过夜。冷却至室温1
后，混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(10毫克，9.2％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.35(m，2H)，3.72(m，1H)，2.84(s，3H)，2.44(m，4H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，
1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C16H23N6O(M+H)计算的LCMS：315.2；测得：315.2。 [0638] 实施例33
后，混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(10毫克，9.2％)。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.35(m，2H)，3.72(m，1H)，2.84(s，3H)，2.44(m，4H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，
1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C16H23N6O(M+H)计算的LCMS：315.2；测得：315.2。 [0638] 实施例33
[0639] 7-溴-3-(4-甲氧基苯基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0640]
[0641] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.67(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，7.03(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，4.41(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，3.88(s，
3H)，1.96(m，2H)，1.44(m，4H)，0.94(m，3H)。对C18H20BrN6O2(M+H)计算的LCMS：431.1；测得
431.1。
3H)，1.96(m，2H)，1.44(m，4H)，0.94(m，3H)。对C18H20BrN6O2(M+H)计算的LCMS：431.1；测得
431.1。
[0642] 实施例34
[0643] 7-溴-9-戊基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0644]1
[0645] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(d，J＝9.2Hz，2H)，4.44(t，J＝7.3Hz，2H)，1.97(m，2H)，
1.44(m，4H)，0.94(m，3H)。对C18H16BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：469.1；测得469.1。 [0646] 实施例35
1.44(m，4H)，0.94(m，3H)。对C18H16BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：469.1；测得469.1。 [0646] 实施例35
[0647] 7-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0648]
[0649] 步骤A：2-(4-甲氧基苯基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]乙酰肼
[0650]
[0651] DMF(10毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(0.30克，1.3毫摩尔)、4-甲氧基-苯乙酸(0.23克，1.4毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(0.62克，1.40毫摩尔)及三乙基胺(0.53毫升，3.8毫 摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以乙酸乙酯稀释，且以饱和NaHCO3清洗。水性物以乙酸乙酯(3x)萃取。混合的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩而产生期望的产物(560毫克，98％)。对C19H25N6O3(M+H)计算的LCMS：385.2；测得：385.2。
[0652] 步骤B：3-(4-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0653]
[0654] 甲苯(30毫升)中的2-(4-甲氧基苯基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]乙酰肼(0.66克，1.4毫摩尔)的混合物被回流过夜。反应混合物被浓缩产生粗制产物，呈固体。固体以乙酸乙酯清洗，且干燥产生期望的产物(490毫克，92％)。对C19H23N6O2(M+H)计算的LCMS：367.2；测得：367.2。
[0655] 步骤C：7-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0656]
[0657] 向THF中的3-(4-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(0.40克，1.1毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.29克，1.6毫摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。混合物被浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(290
1
毫克，60％)。HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，
4.46(s，3H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67 (s，2H)，1.79(m，2H)，1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。
对C19H21BrN6O2(M+H)计算的LCMS：445.1；测得：445,0，447.0。
1
毫克，60％)。HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，
4.46(s，3H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67 (s，2H)，1.79(m，2H)，1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。
对C19H21BrN6O2(M+H)计算的LCMS：445.1；测得：445,0，447.0。
[0658] 实施例36
[0659] 7-溴-9-戊基-3-(3-溴苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0660]
[0661] 步骤A：2-(3-溴苯基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]乙酰肼
[0662]
[0663] DMF(10毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(0.30克，1.3毫摩尔)、(3-溴苯基)乙酸(0.30克，1.4毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(0.62克，1.4毫摩尔)及三乙基胺(0.53毫升，3.8毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释。固体被过滤，以EA清洗，及干燥而产生期望的产物(430毫克，78.2％)。对C18H22BrN6O2(M+H)计算的LCMS：433.1；测得：433.1。 [0664] 步骤B：3-(3-溴苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0665]
[0666] 苯(100毫升)中的2-(3-溴苯基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]乙酰肼(1.8克，4.2毫摩尔)的混合物被回流过夜。反应混合物被浓缩产生期望的产物1.5克。对C18H20BrN6O(M+H)计算的LCMS：415.1；测得：415.1。 [0667] 步骤C：7-溴-9-戊基-3-(3-溴苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0668]
[0669] 向四氢呋喃(20毫升)中的3-(3-溴苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(210毫克，0.50毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(140毫克，0.00076摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。反应混合物被浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物(0.15克，60％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，4.46(s，3H)，4.20(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，3.67(s，2H)，1.79(m，2H)，
1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。对C18H19Br2N6O(M+H)计算的LCMS：493；测得：493，495及497。 [0670] 实施例37
1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。对C18H19Br2N6O(M+H)计算的LCMS：493；测得：493，495及497。 [0670] 实施例37
[0671] 7-溴-9-戊基-3-(3-嘧啶-5-基苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0672]
[0673] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C23H21BrN8O(M+H)计算的LCMS：493.1；测得：493.1，495.1。
[0674] 实施例38
[0675] 7-溴-9-戊基-3-嘧啶-4-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0676]
[0677] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.30(d，J＝1.3Hz，1H)，8.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝5.3，1.3Hz，1H)，4.47(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(m，2H)，1.46(m，4H)，0.96(m，3H)。对C15H15BrN8O(M+H)计算的LCMS：
403.1；测得：403.1，405.1。
403.1；测得：403.1，405.1。
[0678] 实施例39
[0679] 7-溴-9-戊基-3-吡嗪-2-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0680]
[0681] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.30-9.25(d，J＝1.0Hz，1H)，8.95-8.90(dd，J＝1.0，3.0Hz，1H)，7.95-7.91(dd，J＝1.0，
3.0Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.48-1.40(m，4H)，0.95-0.90(m，3H)。对C15H15BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.1，405.1。
3.0Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.48-1.40(m，4H)，0.95-0.90(m，3H)。对C15H15BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.1，405.1。
[0682] 实施例40
[0683] 7-溴-3-环丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0684]
[0685] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ4.18(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，2.82(m，1H)，1.77(m，2H)，1.28(m，4H)，0.99(m，4H)，0.83(m，3H)。
对C14H17BrN6O(M+H)计算的LCMS7：365.1；测得：365.1，365.1。
对C14H17BrN6O(M+H)计算的LCMS7：365.1；测得：365.1，365.1。
[0686] 实施例41
[0687] 7-溴-3-(二甲基胺基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0688]
[0689] 步骤A：3-(二甲基胺基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0690]
[0691] 向二氯甲烷(10毫升)，添加[B]N-(二氯亚甲基)-N-甲基甲烷氯化铵物(0.21克，1.3毫摩尔)。搅拌5分钟后，添加(2Z)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(0.10克，0.42毫摩尔)，且混合物于室温搅拌5小时。LCMS分析显示呈主要波峰的产物形成。小心添加1N NaoH以使酸中和，且混合物以二氯甲烷萃取三次。混合的有机层通过MgSO4干燥，过滤，且于真空中浓缩而产生期望的产物(84毫克，69％)。对C13H20N7O(M+H)计算的LCMS：290.2；测得290.1。
[0692] 步骤B：7-溴-3-(二甲基胺基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0693]
[0694] 向四氢呋喃(20毫升)中的3-(二甲基胺基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(80毫克，0.28毫摩尔)的混合物，添加N-溴琥珀酰亚胺(59毫克，0.33摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。反应混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化而提供期望的产物。对C13H19BrN7O(M+H)计算的LCMS：368.1；测得：368.0，370.0。 [0695] 实施例42
[0696] 7-溴-9-戊基-3-(3，3，3-三氟丙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0697]
[0698] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C14H16BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：421.1；测得：421.1，423.1。
[0699] 实施例43
[0700] 7-溴-9-戊基-3-(2-苯基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0701]
[0702] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.23(m，5H)，4.32(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.53(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.11(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
1.90(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C19H21BrN6O(M+H)计算的LCMS：429.1；测得：
429.1，431.1。
1.90(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C19H21BrN6O(M+H)计算的LCMS：429.1；测得：
429.1，431.1。
[0703] 实施例44
[0704] 7-溴-9-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0705]
[0706] 步骤A：9-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0707]
[0708] 三氟乙酸(10毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(200毫克，0.85毫摩尔)的混合物被回流过夜。反应混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化而产生期望的产物(160毫克，60.2％)。对于C12H14F3N6O(M+H)计算的LCMS：315.1；测得
315.0。
315.0。
[0709] 步骤B：7-溴-9-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0710]
[0711] 向四氢呋喃(10毫升)中的9-戊基-3-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(50毫克，0.16毫摩尔)的混合物，添加N-溴琥珀酰亚胺(42毫克，0.24毫摩尔)。混合物于70℃搅拌3小时。反应混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化1
而产生期望的产物。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.42(m，
4H)，0.93(m，3H)。对于C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：393.0，测得：393.0，395.0。 [0712] 实施例45
而产生期望的产物。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.42(m，
4H)，0.93(m，3H)。对于C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：393.0，测得：393.0，395.0。 [0712] 实施例45
[0713] 7-溴-9-戊基-3-(吡啶-4-基甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0714]
[0715] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C17H18BrN7O(M+H)计算的LCMS：416.1；测得：416，418。
[0716] 实施例46
[0717] 7-溴-9-戊基-3-(2-吡啶-3-基乙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0718]
[0719] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C18H20BrN7O(M+H)计算的LCMS：429.1；测得：430.0，432.0。
[0720] 实施例47
[0721] 7-溴-9-戊基-3-(1-苯基环丙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0722]
[0723] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C20H21BrN6O(M+H)计算的LCMS：441.1；测得：441.0，443.0。
[0724] 实施例48
[0725] 7-溴-3-(2-甲基吡啶-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0726]
[0727] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C17H18BrN7O(M+H)计算的LCMS：416.1；测得：416.0，418.0。
[0728] 实施例49
[0729] 7-溴-3-(3-氟吡啶-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0730]
[0731] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C16H15BrFN7O(M+H)计算的LCMS：421.1；测得：421.0，423.0。
[0732] 实施例50
[0733] 7-溴-3-(3-氟苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0734]
[0735] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C18H18BrFN6O(M+H)计算的LCMS：433.1；测得：433.0，435.0。
[0736] 实施例51
[0737] 7-溴-3-(3-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0738]
[0739] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C19H21BrN6O2(M+H)计算的LCMS：445.1；测得：445.1，447.0。
[0740] 实施例52
[0741] 7-溴-3-(1，3-噁唑-4-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0742]
[0743] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz， CD3OD)：δ 8.68(d，J＝0.9Hz，1H)，8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，4.40(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95(m，2H)，
1.42(m，4H)，0.93(m，3H)。对C14H14BrN7O2(M+H)计算的LCMS：392.1；测得：392，0，394.0。 [0744] 实施例53
1.42(m，4H)，0.93(m，3H)。对C14H14BrN7O2(M+H)计算的LCMS：392.1；测得：392，0，394.0。 [0744] 实施例53
[0745] 7-溴-3-异噁唑-3-基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0746]1
[0747] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.85(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，6.97(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，4.45(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，1.96(m，2H)，
1.43(m，4H)，0.94(m，3H)。对C14H14BrN7O2(M+H)计算的LCMS：392.1；测得：392.0，394.0。 [0748] 实施例54
1.43(m，4H)，0.94(m，3H)。对C14H14BrN7O2(M+H)计算的LCMS：392.1；测得：392.0，394.0。 [0748] 实施例54
[0749] 7-溴-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0750]
[0751] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C15H17BrN8O(M+H)计算的LCMS：405.1；测得：405.0，407.0。
[0752] 实施例55
[0753] 7-溴-9-戊基-3-(3-吡啶-4-基苯甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0754]
[0755] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C23H22BrN7O(M+H)计算的LCMS：492.1；测得：492.1，494.1。
[0756] 实施例56
[0757] 7-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0758]
[0759] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C19H21BrN6O2(M+H)计算的LCMS：445.1；测得：445.0，447.0。
[0760] 实施例57
[0761] 1-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)环丙烷羧酰胺
[0762]
[0763] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.35(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.68(m，2H)，1.51(m，2H)，1.43(m，4H)，0.94(m，3H)。
对C15H18BrN7O2(M+H)计算的LCMS：408.1；测得：408.0，410.0。
对C15H18BrN7O2(M+H)计算的LCMS：408.1；测得：408.0，410.0。
[0764] 实施例58
[0765] 1-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)环丙烷羧酸
[0766]1
[0767] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.35(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.62(m，2H)，1.41(m，4H)，0.92(m，3H)。
对C15H17BrN6O3(M+H)计算的LCMS：409.1；测得：409.0，411.0。
对C15H17BrN6O3(M+H)计算的LCMS：409.1；测得：409.0，411.0。
[0768] 实施例59
[0769] 7-溴-9-戊基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌吟-5-酮
[0770]
[0771] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ4.37(t，J ＝ 7.7Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.62(m，2H)，1.54(m，2H)，1.41(m，4H)，0.92(m，3H)。
对C15H16BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：433.1；测得：433.0，435.0。
对C15H16BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：433.1；测得：433.0，435.0。
[0772] 实施例60
[0773] 7-溴-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑(benzodioxin)-6-基甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0774]
[0775] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ6.71(m，3H)，4.41(s，2H)，4.20(t，J ＝ 7.7Hz，2H)，4.15(s，4H)，1.79(m，2H)，1.29(m，4H)，
0.84(m，3H)。对C20H21BrN6O3(M+H)计算的LCMS：473.1；测得：473.0，475.0。
0.84(m，3H)。对C20H21BrN6O3(M+H)计算的LCMS：473.1；测得：473.0，475.0。
[0776] 实施例61
[0777] 7-溴-3-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)甲基])-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0778]
[0779] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。对C20H20BrN7O3(M+H)计算的LCMS：486.1；测得：486.0，488.0。
[0780] 实施例62
[0781] 3-苯甲基-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮[0782]
[0783] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。对C18H19BrN6O(M+H)计算的LCMS：415.1；测得：415.0，417.0。
[0784] 实施例63
[0785] 7-溴-3-乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮 [0786]
[0787] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.33((br，1H)，3.14(dd，J＝7.5Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.27(m，7H)，
0.83(m，3H)。对C18H19BrN6O(M+H)计算的LCMS：353.1；测得：353.0，353.0。
0.83(m，3H)。对C18H19BrN6O(M+H)计算的LCMS：353.1；测得：353.0，353.0。
[0788] 实施例64
[0789] 6-溴-4-戊基-4，7-二氢-8H-四唑并[1，5-a]嘌呤-8-酮
[0790]
[0791] 步骤A：4-戊基-4，7-二氢-8H-四唑并[1，5-a]嘌呤-8-酮
[0792]
[0793] 饱和NaNO2(130毫克，1.89毫摩尔)水溶液于室温搅拌下以滴液方式添加至5％ HCl水溶液(3毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(150毫克，0.63毫摩尔)的溶液中。混合物于室温搅拌1小时。混合物以饱和的NaHCO3溶液中和，且以乙酸乙酯(3x)萃取。混合的有机相以盐水清洗，且于MgSO4干燥。过滤及蒸发溶剂产生期望的产物(94.6毫克，60.7％)，呈白色固体。对C10H14N7O(M+H)计算的LCMS：248.1；测得：248.0。
[0794] 步骤B：6-溴-4-戊基-4，7-二氢-8H-四唑并[1，5-a]嘌呤-8-酮
[0795]
[0796] THF(20毫升)中的4-戊基-4，7-二氢-8H-四唑并[1，5-a]嘌呤-8-酮(94.6毫克，0.38毫摩尔)及NBS(75毫克，0.42毫摩尔)的混合物于70℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备LC-MS纯化产生期望的产物(17.1毫克，13.7％)。对C10H13BrN7O(M+H)计算的LCMS：326.0；测得：326.0。
[0797] 实施例65
[0798] 3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸
[0799]
[0800] 步骤A：(4E)-4-[(2E)-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)腙基]丁酸
[0801]
[0802] EtOH(70毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(1.0兄，4.2毫摩尔)及4-氧丁酸(3.4克，15％，在水中，5.1毫摩尔)的混合物被回流1.5小时。
蒸发溶剂产生期望的产物(1.3克，96％)，呈微黄色固体。对C14H21N6O3(M+H)计算的LCMS：
321.1；测得：321.1。
蒸发溶剂产生期望的产物(1.3克，96％)，呈微黄色固体。对C14H21N6O3(M+H)计算的LCMS：
321.1；测得：321.1。
[0803] 步骤B：3-(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸
[0804]
[0805] 乙酸(70毫升)中的(4E)-4-[(2E)-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)腙基]丁酸(1.367克，5.1毫摩尔)的混合物被回流1小时。蒸发溶剂提供期望的产物(1.29克，99％)，呈微黄色固体。对C14H19N6O3(M+H)计算的LCMS：319.2；测得：
319.2。
319.2。
[0806] 步骤C：3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸
[0807]
[0808] THF(25毫升)中的3-(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸(203毫克，0.64毫摩尔)及NBS(125.8毫克，7.0毫摩尔)的混合物于70℃搅拌2小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备的LC-MS纯化而提供60.2毫克(23.7％)的期望产物(60.2毫克，23.7％)，呈白色固体。对C14H18BrN6O3(M+H)计算的LCMS：397.1；
测得：371.1。
测得：371.1。
[0809] 实施例66
[0810] 7-溴-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0811]
[0812] CH2Cl2(10毫升)中的3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸(50毫克，0.126毫摩尔)、吗啉(21.0毫克，0.252毫摩尔)、三乙基胺(25.5毫克，0.252毫摩尔)及BOP(61.5毫克，0.139毫摩尔)的混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备LC-MS纯化而提供期望的产物(37.2毫克，60％)，呈白色固体。对C18H25BrN7O3(M+H)计算的LCMS：466.1；测得：466.1。
[0813] 实施例67
[0814] N-苯甲基-3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酰胺
[0815]
[0816] 标题化合物使用与对实施例66所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.43(m，1H)，7.25(m，5H)，4.22(m，4H)，3.42(m，2H)，2.68(m，2H)，1.79(m，2H)，1.30(m，4H)，
0.84(m，3H)。对C21H25BrN7O2(M+H)计算的LCMS：486.1；测得：486.1，488.0。
0.84(m，3H)。对C21H25BrN7O2(M+H)计算的LCMS：486.1；测得：486.1，488.0。
[0817] 实施例68
[0818] 7-溴-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0819]
[0820] 标题化合物使用与对实施例66所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40((m，4H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，
1.80(m，6H)，1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C19H26BrN6O2(M+H)计算的LCMS：449.130；测得
449.1，451.1。
1.80(m，6H)，1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C19H26BrN6O2(M+H)计算的LCMS：449.130；测得
449.1，451.1。
[0821] 实施例69
[0822] 3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)-N-甲基丙酰胺
[0823]
[0824] 标题化合物使用与对实施例66所述类似的过程制备。对C16H22BrN6O2(M+H)计算的LCMS：409.1；测得：409.1，411.1。
[0825] 实施例70
[0826] 3-(7-溴 -5-氧 代-9- 戊 基-6，9- 二 氢 -5H-[1，2，4]三 唑 并[4，3-a] 嘌呤-3-基)-N-(2-苯基乙基)丙酰胺
[0827]1
[0828] 标题化合物使用与对实施例66所述类似的过程制备。HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 8.01(t，J＝5.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.3，6.9Hz，2H)，7.17(d，J＝6.9，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(m，2H)，2.66(t，J＝8.3Hz，2H)，2.57(t，J＝8.3Hz，2H)，1.78(m，2H)，
1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C22H27BrN7O2(M+H)计算的LCMS：500；测得：500.1，502.1。 [0829] 实施例71
1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C22H27BrN7O2(M+H)计算的LCMS：500；测得：500.1，502.1。 [0829] 实施例71
[0830] 3-(7-溴 -5-氧 代-9- 戊 基-6，9- 二 氢 -5H-[1，2，4]三 唑 并[4，3-a] 嘌呤-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺三氟乙酸盐
[0831]
[0832] 标题化合物使用与对实施例66所述类似的过程制备。对C20H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：487.1；测得487.1，489.0。
[0833] 实施例72
[0834] 3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0835]
[0836] 3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸(50毫克，0.126毫摩尔)及CDI(21.8毫克，0.139毫摩尔)在无水DMF(4毫升)中混合。于室温搅拌溶液3小时后，添加苯甲基偕胺肟(benzylamidoxime)(22.5毫克，0.139毫摩尔)，且溶液于90℃加热20小时，然后，于110℃加热4小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物(8.2毫克，12.7％)。对C22H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：511.1；测得：511.1，513.1。
[0837] 实施例73
[0838] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0839]
[0840] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C20H22BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：517.1；测得517.1，519.1。
[0841] 实施例74
[0842] 7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0843]
[0844] 步骤A：(1Z)-N′-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰亚胺酰胺
[0845]
[0846] MeOH(15毫升)中的[4-(三氟甲基)苯基]乙腈(1.0克，5.4毫摩尔)、羟胺盐酸盐(0.41克，5.9毫摩尔)及NaHCO3(0.50克，5.9毫摩尔)的悬浮液回流4小时。然后，反应混合物被浓缩以移除溶剂甲醇。残留物以乙酸乙酯萃取。混合的有机层以盐水清洗，且用Na2SO4干燥及浓缩而提供期望的产物(1.0克，84.9％)，呈白色固体。对C9H10F3N2O(M+H)计算的LCMS：219.1；测得：219.1。
[0847] 步骤B：7-溴-9-戊基-3-(2-3-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基乙基)-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0848]
[0849] 3-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)丙酸(100毫克，0.252毫摩尔)及CDI(44.9毫克，0.277毫摩尔)溶于无水DMF(4毫升)中。于室温搅拌溶液3小时后，添加(1Z)-N′-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰亚胺酰胺(60.4毫克，0.277毫摩尔)，且溶液于90℃加热20小时，然后，于110℃加热4小时。
蒸发溶剂后，残留物通过制备LC-MS纯化而提供期望的产物(6.4毫克，4.4％)，呈白色固体。对C24H24BrF3N7O2(M+H)计算的LCMS：578.1；测得578.1，580.1。
蒸发溶剂后，残留物通过制备LC-MS纯化而提供期望的产物(6.4毫克，4.4％)，呈白色固体。对C24H24BrF3N7O2(M+H)计算的LCMS：578.1；测得578.1，580.1。
[0850] 实施例75
[0851] 7-溴-3-{2-[3-(4-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0852]
[0853] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H22BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：529.1；测得：529.1，531.1。
[0854] 实施例76
[0855] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(4-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0856]
[0857] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3(M+H)计算的LCMS：541.1；测得541.1，543.1。
[0858] 实施例77
[0859] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0860]
[0861] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2(M+H)计算的LCMS：512.1；测得：512.1，514.1。
[0862] 实施例78
[0863] 7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0864]
[0865] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C24H24BrF3N7O2(M+H)计算的LCMS：578.1；测得578.1，580.1。
[0866] 实施例79
[0867] 7-溴-9-戊基-3-(2-{3-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0868]
[0869] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C24H24BrF3N7O2(M+H)计算的LCMS：578.1；测得578.1，580.1。
[0870] 实施例80
[0871] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0872]
[0873] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2(M+H)计算的LCMS：512.1；测得：512.1，514.1。
[0874] 实施例81
[0875] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0876]
[0877] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 7.20(m，5H)，4.20(t，J＝7.4Hz，2H)，3.67(t，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.4Hz，4H)，
3.35(br，1H)，2.91(s，4H)，1.78(m，2H)，1.27(m，4H)，0.81(m，3H)。对C23H25BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得：525.1，527.0。
3.35(br，1H)，2.91(s，4H)，1.78(m，2H)，1.27(m，4H)，0.81(m，3H)。对C23H25BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得：525.1，527.0。
[0878] 实施例82
[0879] 7-溴-9-戊基-3-{2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0880]
[0881] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C21H21BrN8O2(M+H)计算的LCMS：497.1；测得：497.1，499.1。
[0882] 实施例83
[0883] 7-溴-3-{2-[3-(3-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0884]
[0885] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H22BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：529.1；测得：529.1，531.1。
[0886] 实施例84
[0887] 7-溴-3-{2-[3-(4-氯苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0888]
[0889] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H22BrClN8O2(M+H)计算的LCMS：545.1；测得：545.1，547.1，549.1。
[0890] 实施例85
[0891] 3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-氯-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0892]
[0893] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C22H23ClN8O2(M+H)计算的LCMS：467.2；测得：467.2。
[0894] 实施例86
[0895] 7-溴-3-{2-[3-(2-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0896]
[0897] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 7.30(m，2H)，7.13(m，2H)，4.19(t，J＝7.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，
3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。对C22H22BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：529.1；测得：529.1，531.1。
3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.28(m，4H)，0.83(m，3H)。对C22H22BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：529.1；测得：529.1，531.1。
[0898] 实施例87
[0899] 7-溴-3-{2-[3-(2-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0900]
[0901] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3(M+H)计算的LCMS：541.1；测得541.1，543.1。
[0902] 实施例88
[0903] 7-溴-3-[2-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0904]
[0905] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C17H21BrN8O2(M+H)计算的LCMS：449.1；测得449.1。
[0906] 实施例89
[0907] 7-溴-3-{2-[3-(3-甲氧基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0908]
[0909] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3(M+H)计算的LCMS：541.1；测得541.1，543.1。
[0910] 实施例90
[0911] 7-溴-3-{2-[3-(3-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0912]
[0913] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得525.1，527.1。
[0914] 实施例91
[0915] 7-溴-3-{2-[3-(2，4-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0916]
[0917] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H21BrF2N8O2(M+H)计算的LCMS：547.1；测得547.1，549.1。
[0918] 实施例92
[0919] 7-溴-3-{2-[3-(3，5-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0920]
[0921] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H21BrF2N8O2(M+H)计算的LCMS：547.1；测得547.1，549.1。
[0922] 实施例93
[0923] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(3-噻吩基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0924]
[0925] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C20H22BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：517.1；测得517.1，519.1。
[0926] 实施例94
[0927] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(1-苯基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-酮
[0928]
[0929] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C24H25BrN8O2(M+H)计算的LCMS：537.1；测得537.1，539.1。
[0930] 实施例95
[0931] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[0932]
[0933] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2(M+H)计算的LCMS：512.1；测得：512.1，514.1。
[0934] 实施例96
[0935] 3-[(2R)-2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0936]
[0937] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得：525.1，527.1。
[0938] 实施例97
[0939] 7-溴-3-(2-{3-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0940]
[0941] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C20H23BrN9O2S(M+H)计算的LCMS：532.1；测得：532.0，534.0。
[0942] 实施例98
[0943] 7-溴-3-{2-[3-(2-甲基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0944]
[0945] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C23H26BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得525.0，527.0。
[0946] 实施例99
[0947] 7-溴-3-(2-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0948]
[0949] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1；测得527.0，529.0。
[0950] 实施例100
[0951] 7-溴-3-{2-[3-(2，5-二氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0952]
[0953] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C22H22BrF2N8O2(M+H)计算的LCMS：547.1；测得：547.0，547.0。
[0954] 实施例101
[0955] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(嘧啶-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0956]
[0957] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 9.06(s，1H)，8.74(s，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.66(t，J＝7.6Hz，2H)，
3.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C20H22BrN10O2(M+H)计算的LCMS：513.1；测得：513.1，515.1。
3.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C20H22BrN10O2(M+H)计算的LCMS：513.1；测得：513.1，515.1。
[0958] 实施例102
[0959] 7-溴-9-丁基-3-{2-[3-(2-氟苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0960]
[0961] 标题化合物使用与对实施例74所述类似的过程制备。对C21H21BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：515.1；测得515.0，517.0。
[0962] 实施例103
[0963] 3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0964]
[0965] 步骤A：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯
[0966]
[0967] 丁二酸单甲基酯(4.0克，30.3毫摩尔)及CDI(5.40克，33.3毫摩尔)溶于无水DMF(15毫升)中。于室温搅拌溶液3小时后，添加(1Z)-N′-羟基-2-苯基乙酰亚胺酰胺(5.0克，33.3毫摩尔)，且溶液于90℃加热20小时。蒸发溶剂后，残留物溶于EtOAc。有机相以水及盐水清洗，用Na2SO4干燥。过滤及蒸发溶剂后，残留物通过于硅胶上的闪式色谱分析术使用EtOAc/己烷(25/75)洗提而纯化。纯化产生5.2克(69.7％)的产物，呈淡微黄色油。对C13H15N2O3(M+H)计算的LCMS：247.1；测得247.0。
[0968] 步骤B：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸
[0969]
[0970] 向甲醇(30毫升)中的3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯(5.2克，21.1毫摩尔)的溶液，添加50毫升的1N NaOH。混合物于室温搅拌2小时。混合物在冰浴下调整至PH＝3-4，且以EtOAc(3x)萃取。混合有机相以水及盐水清洗，用Na2SO4干燥，及浓缩而产生期望的产物(4.8克，98％)，呈无色的油。对C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1，测得233.0。
[0971] 步骤C：3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]丙酰肼
[0972]
[0973] DMF(4毫升)中的3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(100.0毫克，0.431毫摩尔)、(2E)-3-戊基-8-(三氟甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(144.1毫克，0.474毫摩尔)、BOP(209.5毫克，0.474毫摩尔)及三乙基胺(0.120毫升，0.861毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。混合物以EtOAc(100毫升)稀释，且以水清洗，然后以盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而提供期望的产物(220.1毫克，98.6％)，呈微黄色油。对C23H26F3N8O3(M+H)计算的LCMS：m/z＝519.2；测得519.2。
[0974] 步骤D：3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-9-戊基-7-(三氟甲基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0975]
[0976] 甲苯(20毫升)中的3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-8-(三氟甲基)-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]丙酰肼(220.1毫克，
0.424毫摩尔)的混合物被回流5小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备LCMS纯化而产生期望的产物(37.9毫克，17.8％)，呈白色固体。对C23H24F3N8O2(M+H)计算的LCMS：501.2；测得501.1。
0.424毫摩尔)的混合物被回流5小时。蒸发溶剂后，残留物通过制备LCMS纯化而产生期望的产物(37.9毫克，17.8％)，呈白色固体。对C23H24F3N8O2(M+H)计算的LCMS：501.2；测得501.1。
[0977] 实施例104
[0978] 3-[2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-7-环丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0979]
[0980] 标题化合物使用与对实施例103所述类似的过程制备。对C25H29N8O2(M+H)计算的LCMS：473.2；测得：473.1。
[0981] 实施例105
[0982] 3-甲基-9-戊基-7-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0983]
[0984] 标题化合物使用与对实施例32所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.22(t，J＝7.03Hz，2H)，2.71(s，4H)，1.80(m，2H)，1.49(s，3H)，1.28(m，4H)，0.81(m，3H)。
对C16H20F3N6O(M+H)计算的LCMS：369.2；测得：269.1。
对C16H20F3N6O(M+H)计算的LCMS：369.2；测得：269.1。
[0985] 实施例106
[0986] 7-(2，2-二氟环丙基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0987]
[0988] 标题化合物使用与对实施例32所述类似的过程制备。对C15H19F2N6O(M+H)计算的LCMS：337.2；测得：337.1。
[0989] 实施例107
[0990] 7-(1-羟基环丙基)-3-甲基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0991]
[0992] 标题化合物使用与对实施例32所述类似的过程制备。对C15H21N6O2(M+H)计算的LCMS：317.2；测得：317.1。
[0993] 实施例108
[0994] 7-溴-9-戊基-3-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[0995]
[0996] 步骤A：4-(2-苯甲酰基肼基)-4-氧丁酸甲酯
[0997]
[0998] DMF(30毫升)中的苯酰肼(1.5克，11.0毫摩尔)、丁二酸，单甲基酯(2.0克，15毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(5.4克，12毫摩尔)、N，N-二异丙基乙基胺(3.8毫升，22毫摩尔)及4-二甲基胺基吡啶(0.87克，7.2毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。混合物以水骤冷，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以盐水清洗，于硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。粗制残留物通过闪式柱色谱分析术纯化产生期望的产物(900毫克，32.6％)。对C12H15N2O4(M+H)计算的LCMS：251.1；测得：251.1。
[0999] 步骤B：3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯
[1000]
[1001] 亚硫酰氯(0.34毫升，4.7毫摩尔)于室温添加至四氢呋喃(20毫升)中的4-(2-苯甲酰基肼基)-4-氧丁酸甲酯(900毫克，4毫摩尔)、吡啶(0.87毫升，0.011摩尔)的混合物。搅拌3小时后，反应混合物被浓缩。残留物与甲苯(20毫升)混合，且回流过夜。反应以水稀释且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩。残留物通过闪式柱色谱分析术纯化产生期望的产物(600毫克，72％)。对C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1；测 得：233.1。
[1002] 步骤C：3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸
[1003]
[1004] 1M含水NaOH(10毫升)及甲醇(10毫升)中的3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯(600毫克，2.0毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应溶液调整至pH5，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层被干燥，过滤，及浓缩而产生期望的产物(0.50克，83％)。对C11H11N2O3(M+H)计算的LCMS：219.1；测得219.1。
[1005] 步 骤D：N ′-[(2E)-6- 氧 代-3- 戊 基-1，3，6，7- 四 氢-2H- 嘌 呤-2- 叉基]-3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酰肼
[1006]
[1007] DMF(30毫升)中的3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸(500毫克，20毫摩尔)、(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(480毫克，0.0020摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(980毫克，22毫摩尔)、4-二甲基胺基吡啶(100毫克，10毫摩尔)，及N，N-二异丙基乙基胺(0.73毫升，42毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。混合物以水骤冷，且以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以盐水清洗，于硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。粗制残留物通过闪式柱色谱分析术纯化产生期望的产物(485毫克，48.5％)。对C21H25N8O3(M+H)计算的LCMS：437.2；测得437.2。
[1008] 步骤E：9-戊基-3-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1009]
[1010] 甲苯(50毫升)中的N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]-3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酰肼(485毫克，1.11毫摩尔)的混合物加热回流过夜。混合物被浓缩产生期望的产物(310毫克，66.7％)。对C21H23N8O2(M+H)计算的LCMS：419.2；测得419.2。
[1011] 步骤F：7-溴-9-戊基-3-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1012]
[1013] THF(20毫升)中的9-戊基-3-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(53毫克，0.13毫摩尔)及N-溴琥珀酰亚胺(34毫克，0.19毫摩尔)的混合物于70℃加热1小时。反应混合物被浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C21H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：497.1；测得：497.1。 [1014] 实施例109
[1015] 3-[2-(5-苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1016]1
[1017] 标题化合物使用与对实施例108所述类似的过程制备。HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.3(m，4H)，4.34(m，2H)，3.78(m，2H)，3.64(m，2H)，3.52(m，2H)，
1.89(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C22H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：511.1；测得：
511.1，513.1。
1.89(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，3H)。对C22H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：511.1；测得：
511.1，513.1。
[1018] 实施例110
[1019] N-[(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]苯甲酰胺
[1020]
[1021] 步骤A：2-氧代-2-[(2E)-2-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)肼基]乙基氨基甲酸苯甲酯
[1022]
[1023] DMF(20毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(0.50克，0.0021摩尔)、N-碳苯甲基氧甘氨酸(0.49克，0.0023摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸盐(1.0克，2.3毫摩尔)及三乙基胺(0.59毫升， 0.0042摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释，且以水(4x)及盐水(1x)清洗。水性物以EtOAc(2x)萃取。混合的有机层被干燥(MgSO4)及浓缩产生期望的产物(1.30克，
86％)。对C20H26N7O4(M+H)计算的LCMS：428.2；测得428.2。
86％)。对C20H26N7O4(M+H)计算的LCMS：428.2；测得428.2。
[1024] 步骤B：[(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]氨基甲酸苯甲酯
[1025]
[1026] 甲苯(30毫升)中的2-氧代-2-[(2E)-2-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)肼基]乙基氨基甲酸苯甲酯(0.60克，0.84毫摩尔)的溶液被回流过夜。M+H＝410.1。产物从该反应混合物中沉淀且被过滤而产生期望的产物(300毫克，
87％)。对C20H24N7O3(M+H)计算的LCMS：410.2；测得：410.2。
87％)。对C20H24N7O3(M+H)计算的LCMS：410.2；测得：410.2。
[1027] 步骤C：3-(氨基甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮盐酸盐
[1028]
[1029] 向甲醇(20毫升)及1毫升浓HCl中的[(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]氨基甲酸苯甲酯(0.30克，0.73毫摩尔)的溶液中，于N2下添加10％Pd/C。混合物于30PSI H2摇动3小时。反应混合物通过塞里塑料过滤及浓缩产生期望的产物(210毫克，92％)。对C12H18N7O(M+H)计算的LCMS：276.2；测得：
276.2。
276.2。
[1030] 步骤D：N-[(5-氧代-9-戊 基-6，9-二氢-5H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a] 嘌呤-3-基)甲基]苯甲酰胺
[1031]
[1032] DMF(10毫升)中的3-(氨基甲基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮盐酸盐(160毫克，0.51毫摩尔)、[B]苯甲酸(0.069克，0.56毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(0.25克，0.56毫摩尔)及三乙基胺(0.21毫升，1.5毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物通过制备的LCMS纯化产生期望的产物(150毫克，77％)。对C19H22N7O2(M+H)计算的LCMS：380.2；测得：380.2。 [1033] 步骤E：N-[(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]苯甲酰胺
[1034]
[1035] 向THF(10毫升)中的N-[(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]苯甲酰胺(0.11克，0.28毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.076克，0.42毫摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。反应混合物被浓缩且通过制备LCMS纯化。对C19H21BrN7O2(M+H)计算的LCMS：458.1；测得：458.0，460.0。
[1036] 实施例111
[1037] N-[(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)甲基]乙酰胺
[1038]
[1039] 标题化合物使用与对实施例110所述类似的过程制备。对C14H19BrN7O2(M+H)计算的LCMS：396.1；测得：396.0，398.0。
[1040] 实施例112
[1041] 3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1042]
[1043] 标题化合物使用与对实施例110所述类似的过程制备。对C23H27BrN7O2(M+H)计算的LCMS：512.1；测得：512.1，514.1。
[1044] 实施例113
[1045] 3-[3-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1046]
[1047] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.24(m，5H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(t，J＝
6.8Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.88(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C23H26BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得：525.1，527.1。
6.8Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.88(m，2H)，1.40(m，4H)，0.92(m，3H)。对C23H26BrN8O2(M+H)计算的LCMS：525.1；测得：525.1，527.1。
[1048] 实施例114
[1049] 2-溴-4-戊基-1，4-二氢-9H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘌呤-9-酮
[1050]
[1051] 步骤A：2-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮
[1052]
[1053] 向水中的2M氢氧化钠(250毫升)中的3-戊基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(13.0克，54.6毫摩尔)的溶液添加硫酸二甲酯(6.2毫升，66毫摩尔)，且反应混合物于室温搅拌1小时，然后，以乙酸中和。沉淀物通过过滤收集，且由乙酸乙酯-MeOH(1∶1)再结晶产生期望的产物(5.50克，40％)。对C11H17N4OS(M+H)计算的LCMS：
253.1；测得：253.1。
253.1；测得：253.1。
[1054] 步骤B：2-亚胺基-3-戊基-3，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮
[1055]
[1056] 2-(甲基硫基)-3-戊基-3，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(5.0g，0.020摩尔)与100 毫升的28％氢氧化氨于密封管内混合。混合物于100℃搅拌4天。冷却至室温后，固体被过滤及干燥而产生期望的产物(3.0克，68％)。对C10H16N5O(M+H)计算的LCMS：222.1；测得：222.1。
[1057] 步骤C：1-氨基-2-亚胺基-3-戊基-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
[1058]
[1059] 水(30毫升)中的2-亚胺基-3-戊基-1，2，3，7-四氢-6h-嘌呤-6-酮(750毫克，3.39毫摩尔)及18m肼的溶液在微波反应器上于150℃搅拌30分钟。反应以水稀释，且以乙酸乙酯萃取三次，以硫酸钠干燥，过滤，且于真空中浓缩产生粗制产物，其未经进一步纯化而用于接下来的步骤。对C10H17N6O(M+H)计算的LCMS：237.1；测得：237.2。 [1060] 步骤D：4-戊基-1，4-二氢-9H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘌呤-9-酮
[1061]
[1062] 1-胺基-2-亚胺基-3-戊基-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(0.10克，0.4毫摩尔)及原甲酸乙酯(5毫升，30毫摩尔)的混合物于100℃搅拌6小时。反应混合物被浓缩且通过制备的LCMS纯化产生期望的产物(20毫克，20％)。对C11H15N6O(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[1063] 步骤E：2-溴-4-戊基-1，4-二氢-9H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘌呤-9-酮
[1064]
[1065] 向四氢呋喃(10毫升)中的4-戊基-1，4-二氢-9H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘌呤-9-酮(19毫克，0.077毫摩尔)的混合物，于室温添加N-溴琥珀酰亚胺(20毫克，0.12摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。混合物被浓缩且通过制备LCMS纯化而产生期望的产物(3.10毫克，12.4％)。对C11H14BrN6O(M+H)计算的LCMS：325.0；测得：325.0，327.0。 [1066] 实施例115
[1067] 3-甲基-9-戊基-7-(1，3-噻唑-4-基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1068]
[1069] 标题化合物使用与对实施例32所述类似的过程制备。对C15H18N7OS(M+H)计算的LCMS：344.1；测得：344.1。
[1070] 实施例116
[1071] 7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1072]
[1073] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ 8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.9，5.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，
4.21(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.77(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.56(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，1.79(m，2H)，
1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C19H19BrN10O2(M+H)计算的LCMS：499.1；测得：499.1。 [1074] 实施例117
4.21(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.77(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.56(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，1.79(m，2H)，
1.29(m，4H)，0.83(m，3H)。对C19H19BrN10O2(M+H)计算的LCMS：499.1；测得：499.1。 [1074] 实施例117
[1075] 7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1076]
[1077] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.27(s，1H)，8.75(m，2H)，4.33(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(t，J＝8.1Hz，2H)，3.64(t，J＝8.1Hz，2H)，1.89(m，2H)，1.39(m，4H)，0.90(m，3H)。对C20H20BrN9O2(M+H)计算的LCMS：
498.1；测得：498.1。
498.1；测得：498.1。
[1078] 实施例118
[1079] 7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1080]
[1081] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.68(S，1H)，7.95(m，2H)，7.53(m，2H)，4.15(m，2H)，3.72(m，2H)，3.50(m，2H)，1.74(m，2H)，
1.24(m，4H)，0.78(m，3H)。对C20H20BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1；测得：498.1。 [1082] 实施例119
1.24(m，4H)，0.78(m，3H)。对C20H20BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1；测得：498.1。 [1082] 实施例119
[1083] 7-溴-9-戊基-3-[2-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1084]
[1085] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ 8.77(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，7.89(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，4.20(t，J ＝ 8.3Hz，2H)，3.77(t，J ＝ 8.3Hz，2H)，3.56(t，J ＝ 8.3Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.28(m，4H)，0.82(m，3H)。 对C20H20BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1；测得：498.1。
[1086] 实施例120
[1087] 7-溴-9-戊基-3-{2-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1088]
[1089] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ 7.85(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.3，4.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.0，4.0Hz，
1H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，1.79(m，2H)，
1.28(m，4H)，0.82(m，3H)。对C19H19BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：503.1；测得：503.1。 [1090] 实施例121
1H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，1.79(m，2H)，
1.28(m，4H)，0.82(m，3H)。对C19H19BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：503.1；测得：503.1。 [1090] 实施例121
[1091] 3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1092]
[1093] 标题化合物使用与对实施例35所述类似的过程制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 6.83(s，1H)，6.78(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，
4.31(m，2H)，1.88(m，2H)，1.28(m，4H)，0.90(m，3H)。 对 C19H19BrN6O3(M+H)计 算 的 LCMS：
458.1；测得：459.1，461.1。
4.31(m，2H)，1.88(m，2H)，1.28(m，4H)，0.90(m，3H)。 对 C19H19BrN6O3(M+H)计 算 的 LCMS：
458.1；测得：459.1，461.1。
[1094] 实施例122
[1095] 7-溴-9-戊基-3-嘧啶-5-基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮[1096]
[1097] 标题化合物使用与对实施例16所述类似的过程制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.27(s，1H)，9.11(s，2H)，4.34(t，J＝6.9Hz，2H)，3.38(br，1H)，1.87(m，2H)，1.34(m，4H)，
0.87(m，3H)。对C15H15BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.1，405.1。
0.87(m，3H)。对C15H15BrN8O(M+H)计算的LCMS：403.1；测得：403.1，405.1。
[1098] 实施例123
[1099] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1100]
[1101] 步骤A：4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸甲酯
[1102]
[1103] 戊二酸单甲基酯(1.00克，6.84毫摩尔)及CDI(1.22克，7.53毫摩尔)溶于无水DMF(10毫升)中。于室温搅拌3小时后，添加(1Z)-N′-羟基苯碳酰亚胺酰胺(1.02克，7.53毫摩尔)，且溶液于90℃加热20小时。蒸发溶剂后，残留物以乙酸乙酯稀释。有机层以水及盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而产生期望的产物(1.53克，91％产率)。对C13H15N2O3(M+H)计算的LCMS：247.1；测得：247.1。
[1104] 步骤B：4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸
[1105]
[1106] 向甲醇(10毫升)中的3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸甲酯(1.53克，6.21毫摩尔)的溶液，添加1N NaOH(10毫升)。于室温搅拌2小时后，反应溶液于冰浴下以6N HCl酸化至pH＝3-4，然后以乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层以水然后以盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而产生期望的产物(1.44克，99％产率)，呈白色固体。对C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。
[1107] 步 骤C：N ′-[(2E)-6- 氧 代-3- 戊 基-1，3，6，7- 四 氢-2H- 嘌 呤-2- 叉基]-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酰肼
[1108]
[1109] DMF(30毫升)中的4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酸(1.44克，6.20毫摩尔)、(2e)-3-戊基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮2-腙(1.61克，6.82毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(3.02克，6.82毫摩尔)及三乙基胺(1.73毫升，12.4毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应以水稀释，且以乙酸乙酯(3x)萃取。有机层以水清洗后以盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩而产生期望的产物(2.78克，99％产率)，呈微黄色油。对C22H27N8O3(M+H)计算的LCMS：451.2；测得：451.1。
[1110] 步骤D：9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1111]
[1112] 甲苯(100毫升)中的N′-[(2E)-6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酰肼(2.78克，6.17毫摩尔)的混合物被回流2小时。冷却至室温后，固体被过滤，以乙酸乙酯/己烷(1:9)清洗及干燥而产生期望的产物(1.97克，74％产率)。对C22H25N8O2(M+H)计算的LCMS：433.2；测得：433.1。 [1113] 步骤E：7-溴-9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1114]
[1115] 于室温，向THF(125毫升)中的9-戊基-3-[3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(0.50克，1.16毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.309克，1.73毫摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。混合物被浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(122毫克，21％产率)。对C22H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：511.1；测得：511.0。
[1116] 实施例124
[1117] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1118]
[1119] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2(M+H)计算的LCMS：511.1，513.1；测得：511.1，513.1。
[1120] 实施例125
[1121] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1122]
[1123] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2(M+H)计算的LCMS：511.1，513.1；测得：511.1，513.1。
[1124] 实施例126
[1125] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1126]
[1127] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C21H22BrN9O2 (M+H)计算的LCMS：511.1，513.1；测得：511.1，513.1。
[1128] 实施例127
[1129] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1130]
[1131] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C20H21BrN10O2(M+H)计算的LCMS：513.1，515.1；测得：513.1，515.1。
[1132] 实施例128
[1133] 7-溴-9-戊基-3-{3-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1134]
[1135] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C20H21BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：517.1，519.1；测得：517.1，519.1。
[1136] 实施例129
[1137] 7-溴-9-戊基-3-{3-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1138]
[1139] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C20H21BrN8O2S(M+H)计算的LCMS：517.1，519.1；测得：517.1，519.1。
[1140] 实施例130
[1141] 7-溴-9-戊基-3-(3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1142]
[1143] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C23H22BrF3N8O2(M+H)计算的LCMS：579.1，581.1；测得：579.1，581.1。
[1144] 实施例131
[1145] 7-溴-3-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1146]
[1147] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3 (M+H)计算的LCMS：541.1，543.1；测得：541.1，543.1。
[1148] 实施例132
[1149] 7-溴-3-{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1150]
[1151] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C22H22BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：529.1，531.1；测得：529.1，531.1。
[1152] 实施例133
[1153] 7-溴-9-戊基-3-[3-(3-嘧啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1154]
[1155] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C20H21BrN10O2(M+H)计算的LCMS：513.1，515.1；测得：513.1，515.1。
[1156] 实施例134
[1157] 7-溴-3-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1158]
[1159] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3(M+H)计算的LCMS：541.1，543.1；测得：541.1，543.1。
[1160] 实施例135
[1161] 7-溴-3-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1162]
[1163] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C23H25BrN8O3(M+H)计算的LCMS：541.1，543.1；测得：541.1，543.1。
[1164] 实施例136
[1165] 7-溴-3-{3-[3-(4-乙炔基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1166]
[1167] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C24H23BrN8O2 (M+H)计算的LCMS：535.1，537.1；测得：535.1，537.1。
[1168] 实施例137
[1169] 7-溴-3-{3-[3-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1170]
[1171] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C24H24BrN9O2(M+H)计算的LCMS：550.1，552.1；测得：550.1，552.1。
[1172] 实施例138
[1173] 7-溴-3-{3-[3-(1H-吲哚-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1174]
[1175] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C24H24BrN9O2(M+H)计算的LCMS：550.1，552.1；测得：550.1，552.1。
[1176] 实施例139
[1177] 7-溴-3-{3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1178]
[1179] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C22H24BrN9O3(M+H)计算的LCMS：542.1，544.1；测得：542.1，544.1。
[1180] 实施例140
[1181] 3-{3-[3-(4-氨基嘧啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1182]
[1183] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C20H22BrN11O2(M+H)计算的LCMS：528.1，530.1；测得：528.1，530.1。
[1184] 实施例141
[1185] 7-溴-3-3-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1186]
[1187] 于0℃，向CH2Cl2(5毫升)中的7-溴-3-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二 唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(23.4毫克，0.043毫摩尔)的溶液，添加CH2Cl2中的BBr3溶液(1M，0.43毫升，0.43毫摩尔)。混合物于室温搅拌过夜。反应以0℃的H2O骤冷。反应混合物以CH2Cl2(3x)萃取。混合的有机层以水清洗并随后以盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤及浓缩产生粗制产物，其通过制备LCMS纯化产生的期望产物(2.9毫克，13％产率)，呈白色固体。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：
527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1188] 实施例142
[1189] 7-溴-3-3-[3-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1190]
[1191] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1192] 实施例143
[1193] 7-溴-3-3-[3-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1194]
[1195] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1196] 实施例144
[1197] 7-溴-3-{2-[3-(4-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1198]
[1199] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1200] 实施例145
[1201] 7-溴-3-{2-[3-(2-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1202]
[1203] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1204] 实施例146
[1205] 7-溴-3-{2-[3-(3-羟基苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1206]
[1207] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.1；测得：527.0，529.0。
[1208] 实施例147
[1209] 7-溴-9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1210]
[1211] 步骤A：4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯
[1212]
[1213] DMF(10毫升)中的4-溴丁酸乙酯(0.400克，2.05毫摩尔)、4-苯基-1H-吡唑(0.296克，2.05毫摩尔)及K2CO3(0.567克，4.10毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水(100毫升)稀释，且以乙酸乙酯(2x)萃取。混合的有机相以水且其后以盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤及浓缩产生粗制产物，其通过制备物纯化而提供期望的产物(73毫克，52％)，呈无色的油。对C15H19N2O2(M+H)计算的LCMS：259；测得：259.1。 [1214] 步骤B：4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸
[1215]
[1216] 甲醇(5毫升)及1N NaOH(5毫升)中的4-(4-苯基-1H-吡唑-1基)丁酸乙酯(273毫克，1.06毫摩尔)的混合物于室温搅拌2小时。反应混合物以6N HCl且以冰浴调节成酸性(pH＝3-4)，然后以EtOAc(3x)萃取。混合有机相以水及盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤及浓缩产生期望的产物(190毫克，78％)。对C13H15N2O2(M+H)计算的LCMS：231.1；
测得：231.1。
测得：231.1。
[1217] 步 骤C：N ′-[(2E)-6- 氧 代-3- 戊 基-1，3，6，7- 四 氢-2H- 嘌 呤-2- 叉基]-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰肼
[1218]
[1219] DMF(10毫升)中的4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸(190毫克，0.825毫摩尔)、(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(195.0毫克，0.825毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(401毫克，0.908毫摩尔)及三乙基胺(0.23毫升，1.65毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。混合物以EtOAc稀释，且以水及其后以盐水清洗。有机相用Na2SO4干燥，过滤及浓缩产生期望的产物(369毫克，99.7％产率)，呈微黄色油。对C23H29N8O2(M+H)计算的LCMS：449.2；测得：449.2。
[1220] 步骤D：9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1221]
[1222] 甲苯(20毫升)中的N′-[(2E)-6-氧代，3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基]-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰肼(369毫克，0.823毫摩尔)的混合物被回流2小时。冷却至室温后，形成的固体被过滤，以EtOAc/己烷(1:9)清洗，及干燥产生期望的产物(234毫克，66％产率)，呈灰粉红色(off pink)固体。对C23H27N8O(M+H)计算的LCMS：431.2；
测得：431.1。
测得：431.1。
[1223] 步骤E：7-溴-9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1224]
[1225] 于室温，向THF(45毫升)中的9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(234毫克，0.543毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(145毫克，0.814毫摩尔)。于70℃搅拌1小时后，反应混合物被浓缩，然后通过制备LCMS纯化产生期望的产物(106毫克，38％)，呈白色固体。对C23H26BrN8O(M+H)计算的LCMS：509.1，511.1；测得：509.0，511.1。
[1226] 实施例148
[1227] 7-溴-9-戊基-3-[3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1228]
[1229] 标题化合物使用与对实施例147所述类似的过程制备。对C23H26BrN8O(M+H)计算的LCMS：509.1，511.1；测得：509.0，511.1。
[1230] 实施例149
[1231] 7-溴-3-3-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1232]
[1233] 标题化合物使用与对实施例147所述类似的过程制备。对C23H25BrFN8O2(M+H)计算的LCMS：543.1；测得：543.0，545.0。
[1234] 实施例150
[1235] 7-溴-3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1236]
[1237] 步骤A：4，4-二乙氧基N-羟基丁酰亚胺酰胺
[1238]
[1239] 甲醇(50毫升)中的4，4-二乙氧基丁腈(5.0克，32毫摩尔)、羟基胺盐酸盐(2.4克，35毫摩尔)及碳酸氢钠(2.9克，35毫摩尔)的混合物被回流5小时。冷却至室温后，反应混合物被浓缩，且残留物以EtOAc及水稀释。水层以EtOAc(2x)萃取。混合的有机层以水清洗，用Na2SO4干燥，过滤及浓缩产生 产物，其未经进一步纯化而用于接下来的步骤。1
HNMR(300MHz，CD3Cl)：δ4.73(br，1H)，4.51(t，J＝5.5Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，
2.21(t，J＝8.2Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.19(t，J＝8.2Hz，6H)。
HNMR(300MHz，CD3Cl)：δ4.73(br，1H)，4.51(t，J＝5.5Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，
2.21(t，J＝8.2Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.19(t，J＝8.2Hz，6H)。
[1240] 步骤B：3-(3，3-二乙氧基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑
[1241]
[1242] DMF(20毫升)中的4-甲氧基苯甲酸(0.88克，5.78毫摩尔)及CDI(1.02克，6.31毫摩尔)的混合物于室温搅拌3小时。4-二乙氧基-N-羟基丁酰亚胺酰胺(1.0克，5.26毫摩尔)添加至上述混合物，然后，于100℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物以水稀释，且以EtOAc(3x)萃取。混合的有机层用Na2SO4干燥，过滤，及于真空中浓缩产生期望的产物。对C16H23N2O4(M+H)计算的LCMS：307.2；测得：307.2。
[1243] 步骤C：3-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛
[1244]
[1245] 2N HCl(10毫升)及THF(10毫升)中的3-(3，3-二乙氧基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.0克，3.0毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以EtOAc(3x)萃取。有机层以水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩产生期望的产物。对C12H13N2O3(M+H)计算的LCMS：233.1；测得：233.1。
[1246] 步骤D：3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1247]
[1248] 乙醇(20毫升)中的1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(680毫克，2.88毫摩尔)及3-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]丙醛(900毫克，3.88毫摩尔)的混合物被回流4小时。反应混合物被浓缩，且残留物与乙酸(10毫升)混合。形成的混合物被回流3小时。反应混合物被浓缩，然后以水稀释，且以EtOAc(3x)萃取。混合的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，及通过制备LCMS纯化产生期望的产物(830毫克，64％产率)。对C22H25N8O3(M+H)计算的LCMS：449.2；测得：449.2。
[1249] 步骤E：7-溴-3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1250]
[1251] 于室温，向DMF(15毫升)中的3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(160毫克，0.36毫摩尔)的溶液，添加N-溴琥珀酰亚胺(110毫克，0.61毫摩尔)。于70℃搅拌1小时后，反应混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化提供期望的产物。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1252] 实施例151
[1253] 7-溴-3-2-[5-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1254]
[1255] 向CH2Cl2(12毫升)中的7-溴-3-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(190毫克，0.36毫摩尔)的溶液，于室温添加CH2Cl2中的BBr3的溶液(1M，7.0毫升，7.0毫摩尔)。于室温搅拌过夜后，反应混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C21H22BrN8O3(M+H)计算的LCMS：513.1，515.1；测得：513.1，515.1。
[1256] 实施例152
[1257] 7-溴-3-2-[5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1258]
[1259] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1260] 实施例153
[1261] 7-溴-3-2-[5-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1262]
[1263] 标题化合物使用与对实施例151所述类似的过程制备。对C21H22BrN8O3(M+H)计算的LCMS：513.1，515.1；测得：513.1，515.1。
[1264] 实施例154
[1265] 7-溴-3-2-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1266]
[1267] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1268] 实施例155
[1269] 7-溴-3-2-[5-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1270]
[1271] 标题化合物使用与对实施例151所述类似的过程制备。对C21H22BrN8O3(M+H)计算的LCMS：513.1，515.1；测得：513.1，515.1。
[1272] 实施例156
[1273] 7-溴-3-2-[5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1274]
[1275] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C22H23BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：561.1，563.1；测得：561.1，563.1。
[1276] 实施例157
[1277] 7-溴-3-2-[5-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙基-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1278]
[1279] 标题化合物使用与对实施例151所述类似的过程制备。对C21H21BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：547.1，549.1；测得：547.0，549.0。
[1280] 实施例158
[1281] 7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1282]
[1283] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C20H21BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1，500.1；测得：498.1，500.1。
[1284] 实施例159
[1285] 7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1286]
[1287] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C20H21BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1，500.1；测得：498.1，500.1。
[1288] 实施例160
[1289] 7-溴-9-戊基-3-[2-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1290]
[1291] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C20H21BrN9O2(M+H)计算的LCMS：498.1，500.1；测得：498.1，500.1。
[1292] 实施例161
[1293] 7-溴-3-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1294]
[1295] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1296] 实施例162
[1297] 7-溴-3-{2-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1298]
[1299] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1300] 实施例163
[1301] 7-溴-3-{2-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1302]
[1303] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C22H24BrN8O3(M+H)计算的LCMS：527.1，529.0；测得：527.0，529.0。
[1304] 实施例164
[1305] 7-溴-3-{2-[3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1306]
[1307] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C21H21BrN8O3(M+H)计算的LCMS：512.1，514.1；测得：512.0，514.0。
[1308] 实施例165
[1309] 7-溴-3-{2-[3-(3-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1310]
[1311] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C21H21BrN8O3(M+H)计算的LCMS：512.1，514.1；测得：512.0，514.0。
[1312] 实施例166
[1313] 7-溴-3-{2-[3-(2-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1314]
[1315] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C21H21BrN8O3(M+H)计算的LCMS：512.1，514.1；测得：512.0，514.0。
[1316] 实施例167
[1317] 7-溴-3-{2-[3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1318]
[1319] 标题化合物使用与对实施例72所述类似的过程制备。对C22H23BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：561.1，563.1；测得：561.1，563.1。
[1320] 实施例168
[1321] 7-溴-3-{2-[3-(2-氯-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1322]
[1323] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C21H21BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：547.1，549.1；测得：547.0，549.0。
[1324] 实施例169
[1325] 3-[2-(5-苯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1326]
[1327] 标题化合物使用与对实施例150所述类似的过程制备。对C22H23BrN8O2(M+H)计算的LCMS：511.1，513.1；测得：511.0，513.0。
[1328] 实施例170
[1329] 7-溴-3-{3-[3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1330]
[1331] 标题化合物使用与对实施例123所述类似的过程制备。对C23H25BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：575.1，577.1；测得：575.1，577.1。
[1332] 实施例171
[1333] 7-溴-3-{3-[3-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙基}-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1334]
[1335] 标题化合物使用与对实施例141所述类似的过程制备。对C22H23BrClN8O3(M+H)计算的LCMS：561.1，563.1；测得：561.1，563.1。
[1336] 实施例172
[1337] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺
[1338]
[1339] 步骤A：(3Z)-3-[(2E)-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)腙基]丙基氨基甲酸苯甲酯
[1340]
[1341] 乙醇(30毫升)中的(2E)-3-戊基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮2-腙(2.3克，9.6毫摩尔)及(3-氧代丙基)氨基甲酸苯甲酯(2.0克，9.6毫摩尔)的混合物被回流过夜。反应混合物被浓缩产生产物(4.0克，58％产率)，其未经进一步纯化而用于接下来的步骤。对C21H28N7O3(M+H)计算的LCMS：426.2；测得：426.1。
[1342] 步骤B：[2-(5-氧代-9-戊 基-6，9-二氢-5H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a] 嘌呤-3-基)乙基]氨基甲酸苯甲酯
[1343]
[1344] 乙酸(50毫升)中的(3Z)-3-[(2E)-(6-氧代-3-戊基-1，3，6，7-四氢-2H-嘌呤-2-叉基)腙基]丙基氨基甲酸苯甲酯(4.0克，5.6毫摩尔)的混合物于空气中回流过夜。混合物被浓缩，且通过制备LCMS纯化产生期望的产物(1.3克，54％产率)，呈白色固体。对C21H26N7O3(M+H)计算的LCMS：424.2；测得：424.2。
[1345] 步骤C：3-(2-氨基乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1346]
[1347] 向甲醇(50毫升)中的[2-(5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(0.52克，1.2毫摩尔)的溶液，添加10％Pd/
C(100毫克)。反应混合物在氢化反应器中于50Psi H2下摇动3小时。反应混合物通过塞里塑料垫材(a pad of celite)过滤。过滤物被浓缩产生期望的产物(320毫克，90％产率)。对C13H20N7O(M+H)计算的LCMS：290.2；测得：290.1。
C(100毫克)。反应混合物在氢化反应器中于50Psi H2下摇动3小时。反应混合物通过塞里塑料垫材(a pad of celite)过滤。过滤物被浓缩产生期望的产物(320毫克，90％产率)。对C13H20N7O(M+H)计算的LCMS：290.2；测得：290.1。
[1348] 步骤D：3-(2-氨基乙基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1349]
[1350] 向THF(50毫升)中的3-(2-氨基乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(310毫克，1.1毫摩尔)的混合物，添加N-溴琥珀酰亚胺(0.29克，1.6毫摩尔)。混合物于70℃搅拌1小时。反应混合物被浓缩。固体被过滤，且以EtOAc清洗产生期望的产物(300毫克，76％产率)。对C13H19BrN7O(M+H)计算的LCMS：368.1，370.1；测得：368.0，370.0。
[1351] 步骤E：N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺
[1352]
[1353] DMF(5毫升)中的3-(2-氨基乙基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(70毫克，0.20毫摩尔)、4-甲氧基苯甲酸(32毫克，0.21毫摩尔)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸盐(92毫克，0.21毫摩尔)及三乙基胺(0.053毫升，0.38毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水及乙腈稀释，然后，通过制备LCMS纯化产生期望的产物(70毫克，73％产率)。对C21H25BrN7O3(M+H)计算的LCMS：502.1，504.0；测得：502.0，504.0。
[1354] 实施例173
[1355] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]苯甲酰胺
[1356]
[1357] 标题化合物使用与对实施例172所述类似的过程制备。对C20H23BrN7O2(M+H)计算的LCMS：472.1；474.1；测得：472.0，474.0。
[1358] 实施例174
[1359] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]异烟酸酰胺三氟乙酸盐
[1360]
[1361] 标题化合物使用与对实施例172所述类似的过程制备。对C18H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：473.1；475.1；测得：473.0，475.0。
[1362] 实施例175
[1363] 7-溴-9-戊基-3-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮三氟乙酸盐
[1364]
[1365] 1，4-二噁烷(10毫升)中的3-(2-胺基乙基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(60毫克，0.20毫摩尔)、2-氯嘧啶(25毫克，0.22毫摩尔)及三乙基胺(0.045毫升，0.32毫摩尔)的混合物被回流过夜。反应混合物被浓缩，且残留物通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C17H21BrN9O计算的LCMS：446.1；测得：446.0，
448.0。
448.0。
[1366] 实施例176
[1367] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]烟酸酰胺三氟乙酸盐
[1368]
[1369] 标题化合物使用与对实施例172所述类似的过程制备。对C18H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：473.1；475.1；测得：473.0，475.0。
[1370] 实施例177
[1371] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸盐
[1372]
[1373] 向DMF(5毫升)中的2-吡啶羧酸(20毫克，0.16毫摩尔)溶液，添加CDI(26毫克，0.16毫摩尔)。于室温搅拌2小时后，将3-(2-氨基乙基)-7-溴-9-戊基-6，9-二
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(50毫克，0.0001摩尔)添加至上述溶液，且形成的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水及乙腈稀释，然后，通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C19H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：473.1，475.1；测得：473.0，475.0。 [1374] 实施例178
氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮(50毫克，0.0001摩尔)添加至上述溶液，且形成的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水及乙腈稀释，然后，通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C19H22BrN8O2(M+H)计算的LCMS：473.1，475.1；测得：473.0，475.0。 [1374] 实施例178
[1375] 3-氨基-N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]异烟酸酰胺三氟乙酸盐
[1376]
[1377] 标题化合物使用与对实施例172所述类似的过程制备。对C19H23BrN9O2(M+H)计算的LCMS：488.1；490.1；测得：488.0，490.0。
[1378] 实施例179
[1379] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-2-甲基异碱酰胺三氟乙酸盐
[1380]
[1381] 标题化合物使用与对实施例177所述类似的过程制备。对C20H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：487.1；489.1；测得：487.0，489.0。
[1382] 实施例180
[1383] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-N′-苯基脲
[1384]
[1385] DMF(5毫升)中的3-(2-氨基乙基)-7-溴-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]嘌呤-5-酮(62毫克，0.17毫摩尔)及异氰酸苯酯(0.018毫升，0.16毫摩尔)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水及乙腈稀释，然后，通过制备LCMS纯化产生期望的产物(约80％转化率)。对C20H24BrN8O2(M+H)计算的LCMS：487.1；489.1，测得：487.0，489.0。
[1386] 实施例181
[1387] N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-羟基苯甲酰胺
[1388]
[1389] 于0℃，向CH2Cl2(5毫升)中的N-[2-(7-溴-5-氧代-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-3-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺(63.0毫克，0.125毫摩
尔)的溶液，添加CH2Cl2中的三溴化硼溶液(1.0M，1.3毫升，1.3毫摩尔)。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水骤冷，然后浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C20H23BrN7O3(M+H)计算的LCMS：m/z＝488.1，490.1；测得：488.0，489.9。
尔)的溶液，添加CH2Cl2中的三溴化硼溶液(1.0M，1.3毫升，1.3毫摩尔)。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水骤冷，然后浓缩且通过制备LCMS纯化产生期望的产物。对C20H23BrN7O3(M+H)计算的LCMS：m/z＝488.1，490.1；测得：488.0，489.9。
[1390] 实施例182
[1391] 3-甲基-7-(五氟乙基)-9-戊基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1392]
[1393] 标题化合物使用与对实施例1所述类似的过程制备。对C14H16F5N6O(M+H)计算的LCMS：379.1；测得：379.1。
[1394] 实施例183
[1395] 制备7-溴-3-甲基-9-(4，4，4-三氟丁基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1396]
[1397] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C11H11BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：379.0，381.0；测得：379.0，381.0。
[1398] 实施例184
[1399] 制备7-溴-3-甲基-9-(5，5，5-三氟戊基)-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1400]
[1401] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C12H13BrF3N6O(M+H)计算的LCMS：393.0，395.0；测得：393.0，395.0。
[1402] 实施例185
[1403] 制备7-溴-9-(4-氟丁基)-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1404]
[1405] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C11H13BrFN6O (M+H)计算的LCMS：343.0；测得：343.0。
[1406] 实施例186
[1407] 制备7-溴-9-(4-氟戊基)-3-甲基-6，9-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘌呤-5-酮
[1408]
[1409] 标题化合物使用与对实施例5所述类似的过程制备。对C12H15BrFN6O(M+H)计算的LCMS：357.0，359.0；测得：357.0，359.0。
[1410] 实施例A
[1411] GTPγS补充分析
[1412] 膜是由以人类HM74a及Gα0蛋白瞬时转染(transiently transfected)的HEK293细胞制备而成。分析以每一分析点为50μL体积的384-孔的格式实施。化合物的连续稀释物(serial dilutions)在分析缓冲液(20mM HEPES pH.7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，10毫克/升的皂苷及10μM GDP)中制备，且在分析缓冲液中与膜(每一分析点2μg)及
35S GTPγS(Amersham，0.3nM)混合。混合物于室温培育30分钟，且添加分析缓冲液中的麦胚凝集素SPA珠(Amersham)(每一分析点0.2毫克)。搅拌培育30分钟后，板以1500g进行离心处理5分钟，且结合的35S GTPγS通过在TopCount闪烁计数器上计数而确定。根据该分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施例中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约
1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。例如，实施例1的化合物在该分析中具有80nM的EC50。
35S GTPγS(Amersham，0.3nM)混合。混合物于室温培育30分钟，且添加分析缓冲液中的麦胚凝集素SPA珠(Amersham)(每一分析点0.2毫克)。搅拌培育30分钟后，板以1500g进行离心处理5分钟，且结合的35S GTPγS通过在TopCount闪烁计数器上计数而确定。根据该分析的活性化合物具有约50μM或更少的EC50。在某些实施例中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约
1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约200nM的EC50。例如，实施例1的化合物在该分析中具有80nM的EC50。
[1413] 实施例B
[1414] 烟酸置换分析
[1415] 膜是由以人类HM74a及Gα0蛋白瞬时转染的HEK293细胞制备而成。 麦胚凝集素SPA珠(Amersham)被称重并悬浮于分析缓冲液(50mM Tris-HCl，pH.7.5，1mM MgCl2及0.02％ CHAPS)内。珠与膜(75μg膜/毫克的珠)于室温混合1小时。珠被旋转且以缓
冲液清洗一次，然后，以5毫克珠/毫升再次悬浮于缓冲液内。将20nM的3H烟酸添加至珠中，然后与化合物以(50μL的总体积)混合。非特异性结合通过包含100μM烟酸而确定。
结合的混合物于室温搅拌培育过夜。板以1500g进行离心处理5分钟，且结合的3H烟酸通过在TopCount闪烁计数器上计数而确定。根据该分析的活性化合物具有约50μM或更少的IC50。在某些实施例中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约
200nM的IC50。
冲液清洗一次，然后，以5毫克珠/毫升再次悬浮于缓冲液内。将20nM的3H烟酸添加至珠中，然后与化合物以(50μL的总体积)混合。非特异性结合通过包含100μM烟酸而确定。
结合的混合物于室温搅拌培育过夜。板以1500g进行离心处理5分钟，且结合的3H烟酸通过在TopCount闪烁计数器上计数而确定。根据该分析的活性化合物具有约50μM或更少的IC50。在某些实施例中，本发明化合物具有少于约50μM，少于约40μM，少于约30μM，少于约20μM，少于约10μM，少于约5μM，少于约1μM，少于约500nM，少于300nM，，或少于约
200nM的IC50。
[1416] 实施例C
[1417] FLIPR分析
[1418] 以人类HM74a及Gα16 DNA转染的HEK293e细胞在分析前一天以50,000个细胞/孔接种于384-孔的板内。细胞以1X HBSS清洗一次，且在含有3mM丙磺舒的1X HBSS缓冲液中的FLIPR钙3(Molecular Devices)染料，于37℃及5％ CO2，培育60分钟。将化合物
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