CB1受体是脑中最丰富的神经调节受体之一，并且在海马、皮层、 小脑和基底神经节中高水平表达(例如，Wilson等人，Science，2002，vol. 296，678-682)。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物，如利莫纳 班(例如美国专利6,432,984)，可用于治疗各种病症，如肥胖症和代谢 综合征(例如Bensaid等人，Molecular Pharmacology，2003 vol.63，no. 4，pp.908-914；Trillou等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol. 2002 vol.284，R345-R353；Kirkham，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp. Physiol.2002 vol.284，R343-R344)、神经炎性紊乱(例如，Adam等人， Expert Opin.Ther.Patents，2002，vol.12，no.10，1475-1489；U.S. 6,642,258)、认知障碍和精神病(例如，Adam等人，Expert Opin.Ther. Pat，2002，vol.12，pp.1475-1489)、癖嗜(例如，戒烟(smoking cessation)； 美国专利公布2003/0087933)、胃肠紊乱(例如，Lange等人，J.Med. Chem.2004，vol.47，627-643)和心血管病症(例如Porter等人， Pharmacology and Therapeutics，2001 vol.90，45-60；Sanofi-Aventis Publication，Bear Steams Conference，New York，September 14，2004， pages 19-24)。
然而仍需要有较小副作用和改善功效的改良大麻素药剂，尤其是 大麻素受体调节剂(例如，CB1受体的拮抗剂或逆激动剂)。因此，本 发明的目的是提供用于治疗由大麻素受体介导的疾病或病症的稠合 双环和螺环大麻素受体调节剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
m为0或1，n为1或2，并且m+n为1或2；
式(I)中的虚线表示化合价要求允许的单键或双键；
R1选自-C(O)-N(R10)2、-C(O)-O-烷基和-C(O)-R14；
R2选自H、未取代的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基和- 亚烷基-N(R10)2；
或者R1和R2与它们显示在式(I)中结合的碳原子一起形成如式(IA) 所示的基团Q：

其中Q选自：

Y1为-O-或-N(R7)-；
Y2为-O-或-N(R8)-；
R3、R4、R5和R6分别独立选自H、-O-R9、R11和-N(R16)2；
R7选自H、烷基、芳基烷基、烯基、-亚烷基-N(R9)2、-亚烷基-O-R9、 -亚烷基-R12、-C(O)-R14、-亚烷基-C(O)H、-C(O)-O-R11和Boc；
R8选自H、-亚烷基-R12、-C(O)-R17、-S(O2)-R11、-S(O2)-R14、 -C(O)-N(R18)2、R14和Boc；
其条件为，其中所述基团-N(R18)2的两个R18基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳基、杂芳基、环烷基或杂 环烷基稠合；
R9选自H、TBS、TIPS、Tf和R11；
各个R10独立选自H、未取代的烷基、用一个或多个U基团取代 的烷基、-亚烷基-R12、-亚烷基-R13、-亚烷基-R14、-C(O)-R14、-亚烷基 -O-R9、R14、未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基和苯并稠合的环烷基；
R11选自未取代的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基、-亚烷 基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、未取代的芳基和用一个或多个X1基团 取代的芳基；
R12选自未取代的芳基和用一个或多个X1基团取代的芳基；
R13选自未取代的杂芳基和用一个或多个X2基团取代的杂芳基；
R14选自未取代的环烷基、用一个或多个X4基团取代的环烷基、 未取代的烷基和用一个或多个U基团取代的烷基；
各个R15独立选自H、-N3、卤素、烯基、-亚烷基-R12、-亚烷基-O-R9、 -亚烷基-N(R18)2、-亚烷基-C(O)H、-OH、-CN、-O-烷基、-C(O)N(R18)2、 -N(R18)2、-NR18C(O)R18、-NR18C(O)2R18、-NR18C(O)N(R18)2、 -NR18S(O)2R18、-O-烯基、-C(O)2R18、未取代的烷基、用一个或多个U 基团取代的烷基、-O-亚烷基-C(O)R18或-C(O)R18；
其条件为，其中所述基团-N(R18)2的两个R18基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳基、杂芳基、环烷基或杂 环烷基稠合；
R16选自R9和-C(O)-R12；
R17选自未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基、-亚烷基-R12、-O-R9和R12；
各个R18独立选自H、未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团 取代的杂环烷基、R12、R13和R14；
其条件为，当R18结合到N时，各个R18独立选自H、未取代的 杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基、-C(O)R21、R12、 R13和R14；
R19选自H、TBS、TIPS、Tf和R21；
各个R20独立选自H、未取代的烷基、用一个或多个U基团取代 的烷基、-亚烷基-R22、-亚烷基-R23、-亚烷基-R24、-C(O)-R24、-亚烷基 -O-R19、R24、未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环 烷基和苯并稠合的环烷基；
R21选自未取代的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基、-亚烷 基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、未取代的芳基、用一个或多个W1基团 取代的芳基、未取代的杂芳基、用一个或多个W2基团取代的杂芳基、 未取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环烷基、未取代的杂 环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基、-O-亚烷基-O-R24、 -C(O)-O-亚烷基-O-R24、-C(O)-亚烷基-R23、-C(O)-R22、-C(O)-R24、 -C(O)-O-R22、-C(O)-O-R24、-NHR22、-NHR24、-S(O)2-R24和-亚烷基-O- 亚烷基-O-R24，其条件为不能用R21和所述R21结合的原子形成-O-O-；
R22选自未取代的芳基和用一个或多个W1基团取代的芳基；
R23选自未取代的杂芳基和用一个或多个W2基团取代的杂芳基；
R24选自烷基、未取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环 烷基、未取代的烷基和用一个或多个U基团取代的烷基；
各个R25独立选自H、R22、R23、未取代的烷基、用一个或多个U 基团取代的烷基、未取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环 烷基、-亚烷基-OR19、-亚烷基-NR19R19、-亚烷基-SR19、-亚烷基-R23、 -亚烷基-R22、未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环 烷基、-亚烷基-杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-亚烷基-杂环 烷基、-C(O)-R24、-C(O)-R22、-C(O)-R24、-C(O)-O-R22、-C(O)-O-R24、 -NHR22、-NHR24、-S(O)2-R24、-C(O)-NH-R22和-C(O)-NH-R24；
其条件为，其中所述基团-N(R25)2的两个R25基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳基、杂芳基、环烷基或杂 环烷基稠合；
各个W1独立选自卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2-卤代烷基、未取代 的芳基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代的杂芳基、用一个 或多个Z基团取代的杂芳基和-O-烷基；
各个W2独立选自卤素、未取代的芳基和用一个或多个Z基团取 代的芳基；
各个W3独立选自-OH、烷基、-亚烷基-OH、-O-烷基、-C(O)-烷 基、-C(O)NH2、-NHC(O)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-O-烷基和-C(O)-O- 烷基；或者
两个W3基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基；
各个W4独立为卤素或烷基；
Ar1和Ar2独立选自R12和R13；
各个X1独立选自卤素、-CN、-O-R19、-OH、-O-S(O)2-卤代烷基、 未取代的芳基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代的杂芳基、 用一个或多个Z基团取代的杂芳基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O- 亚烷基-OR19、-O-亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-亚烷基-O-R19、未取代的烷 基、用一个或多个U基团取代的烷基、未取代的-O-烷基、用一个或 多个U基团取代的-O-烷基、-O-烯基、-O-亚烷基-O-亚烷基-OR19、-O- 亚烷基-C(O)R24、-O-亚烷基-C(O)OR19、-O-烷基、-N(R25)2、-C(O)烷 基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)N(R25)2、-O-亚 烷基-杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-O-亚烷基-杂环烷基、 未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基、-O-亚烯 基-O-亚烷基-O-R24、-O-亚烷基-N(R25)2、-O-亚烷基-C(O)N(R25)2、未 取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环烷基、-S(O)-R24、 -S(O)2-R24和烯基；
其条件为，其中所述基团-N(R20)2或-N(R25)2的两个R20或R25基团 与它们结合的N原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或多个X3 基团取代的杂环烷基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳基、杂 芳基、环烷基或杂环烷基稠合；
各个X2独立选自卤素、-CN、-O-R19、-OH、-O-S(O)2-卤代烷基、 未取代的芳基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代的杂芳基、 用一个或多个Z基团取代的杂芳基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O- 亚烷基-OR19、-O-亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-亚烷基-O-R19、未取代的烷 基、用一个或多个U基团取代的烷基、未取代的-O-烷基、用一个或 多个U基团取代的-O-烷基、-O-烯基、-O-亚烷基-O-亚烷基-OR19、-O- 亚烷基-C(O)R24、-O-亚烷基-C(O)OR19、-O-烷基、-N(R25)2、-C(O)烷 基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)N(R25)2、-O-亚 烷基-杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-O-亚烷基-杂环烷基、 未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基、-O-亚烯 基-O-亚烷基-O-R24、-O-亚烷基-N(R25)2、-O-亚烷基-C(O)N(R25)2、未 取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环烷基、-S(O)-R24、 -S(O)2-R24和烯基；
其条件为，其中所述基团-N(R20)2或-N(R25)2的两个R20或R25基团 与它们结合的N原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或多个X3 基团取代的杂环烷基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳基、杂 芳基、环烷基或杂环烷基稠合；
各个X3独立选自-OH、烷基、-亚烷基-OH、-O-烷基、-C(O)-烷基、 -C(O)NH2、-NHC(O)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-O-烷基和-C(O)-O- 烷基；或者
两个X3基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基；
各个X4独立为卤素或烷基；
各个U独立选自-OH、-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、-O- 亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-O-卤代烷基、-O-亚烷基-O-芳基、卤素、 -CN、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OTBS、OTIPS和OTf；并 且
各个Z独立选自-OH、-O-烷基、卤素、烷基、-CN、-CF3、环烷 基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、用一个或多个选自-OH、-O-烷基、 卤素、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的基团取代的-亚烷基 -O-烷基、-亚烷基-O-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-亚烷基-O-芳基、-亚 烷基-O-芳基以及用一个或多个选自卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2-卤代 烷基、芳基、杂芳基和-O-烷基的基团取代的-亚烷基-O-芳基；或者
两个Z基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯及至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明还提供一种通过给予有需要患者有 效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯 或立体异构体治疗、减轻或改善代谢综合征、肥胖症、腰围、脂分布、 胰岛素敏感性、神经炎性紊乱、认知障碍、精神病、癖嗜行为、胃肠 紊乱和心血管病症的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、减轻或改善患者的 疾病或病症的方法，如代谢综合征、肥胖症、腰围、脂分布、胰岛素 敏感性、神经炎性紊乱、认知障碍、精神病、癖嗜行为、胃肠紊乱和 心血管病症。所述方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种降胆固醇剂的组 合。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的式(I)的化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、酯或立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯和立体异构体具有以下式(I)：

其中
m为0或1，n为1或2，并且m+n为1或2；
式(I)中的虚线()表示化合价要求允许的单键或双键；
R1选自-C(O)-N(R10)2、-C(O)-O-(C1-C6)烷基和-C(O)-R14；
R2选自H、未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的 (C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-N(R10)2；
或者R1和R2与它们显示在式(I)中结合的碳原子一起形成如式(IA) 所示的基团Q：

其中Q选自：

Y1为-O-或-N(R7)-；
Y2为-O-或-N(R8)-；
R3、R4、R5和R6分别独立选自H、-O-R9、R11和-N(R16)2；
R7选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 -(C1-C6)亚烷基-N(R9)2、-(C1-C6)亚烷基-O-R9、-(C1-C6)亚烷基-R12、 -C(O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-C(O)H、-C(O)-O-R11和Boc；
R8选自H、-(C1-C6)亚烷基-R12、-C(O)-R17、-S(O2)-R11、-S(O2)-R14、 -C(O)-N(R18)2、R14和Boc；
其条件为，其中所述基团-N(R18)2的两个R18基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的 (C3-C5)杂环烷基，或者所述取代或未取代的(C3-C5)杂环烷基与(C6-C12) 芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C3-C5)杂环烷基稠合；
R9选自H、TBS、TIPS、Tf和R11；
各个R10独立选自H、未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基 团取代的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-R12、-(C1-C6)亚烷基-R13、-(C1-C6) 亚烷基-R14、-C(O)-R14、-(C1-C6)亚烷基-O-R9、R14、未取代的(C3-C5) 杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的(C3-C5)杂环烷基和苯并稠合的 (C3-C7)环烷基；
R11选自未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的(C1-C6) 烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基、 未取代的(C6-C12)芳基和用一个或多个X1基团取代的(C6-C12)芳基；
R12选自未取代的(C6-C12)芳基和用一个或多个X1基团取代的 (C6-C12)芳基；
R13选自未取代的(C2-C10)杂芳基和用一个或多个X2基团取代的 (C2-C10)杂芳基；
R14选自未取代的(C3-C7)环烷基、用一个或多个X4基团取代的 (C3-C7)环烷基、未取代的(C1-C6)烷基和用一个或多个U基团取代的 (C1-C6)烷基；
各个R15独立选自H、-N3、卤素、(C2-C6)烯基、-(C1-C6)亚烷基-R12、 -(C1-C6)亚烷基-O-R9、-(C1-C6)亚烷基-N(R18)2、-(C1-C6)亚烷基-C(O)H、 -OH、-CN、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)N(R18)2、-N(R18)2、-NR18C(O)R18、 -NR18C(O)2R18、-NR18C(O)N(R18)2、-NR18S(O)2R18、-O-(C2-C6)烯基、 -C(O)2R18、未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的(C1-C6) 烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)R18或-C(O)R18；
其条件为，其中所述基团-N(R18)2的两个R18基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的 (C3-C5)杂环烷基，或者所述取代或未取代的(C3-C5)杂环烷基与(C6-C12) 芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C3-C5)杂环烷基稠合；
R16选自R9和-C(O)-R12；
R17选自未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的 (C3-C5)杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-R12、-O-R9和R12；
各个R18独立选自H、未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个 X3基团取代的(C3-C5)杂环烷基、R12、R13和R14；
其条件为，当R18结合到N时，各个R18独立选自H、未取代的 (C3-C5)杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的(C3-C5)杂环烷基、 -C(O)R21、R12、R13和R14；
R19选自H、TBS、TIPS、Tf和R21；
各个R20独立选自H、未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基 团取代的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-R22、-(C1-C6)亚烷基-R23、-(C1-C6) 亚烷基-R24、-C(O)-R24、-(C1-C6)亚烷基-O-R19、R24、未取代的(C3-C5) 杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的(C3-C5)杂环烷基和苯并稠合 的(C3-C7)环烷基；
R21选自未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的(C1-C6) 烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基、 未取代的(C6-C12)芳基、用一个或多个W1基团取代的(C6-C12)芳基、未 取代的(C2-C10)杂芳基、用一个或多个W2基团取代的(C2-C10)杂芳基、 未取代的(C3-C7)环烷基、用一个或多个W4基团取代的(C3-C7)环烷基、 未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的(C3-C5)杂环 烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-O-R24、-C(O)-O-(C1-C6)亚烷基-O-R24、 -C(O)-(C1-C6)亚烷基-R23、-C(O)-R22、-C(O)-R24、-C(O)-O-R22、 -C(O)-O-R24、-NHR22、-NHR24、-S(O)2-R24和-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6) 亚烷基-O-R24，其条件为不能用R21和所述R21结合的原子形成-O-O-；
R22选自未取代的(C6-C12)芳基和用一个或多个W1基团取代的 (C6-C12)芳基；
R23选自未取代的(C2-C10)杂芳基和用一个或多个W2基团取代的 (C2-C10)杂芳基；
R24选自未取代的(C3-C7)环烷基、用一个或多个X4基团取代的 (C3-C7)环烷基、未取代的(C1-C6)烷基和用一个或多个U基团取代的 (C1-C6)烷基；
各个R25独立选自H、R22、R23、未取代的(C1-C6)烷基、用一个或 多个U基团取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C3-C7)环烷基、用一个或多 个W4基团取代的(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OR19、-(C1-C6)亚烷 基-NR19R19、-(C1-C6)亚烷基-SR19、-(C1-C6)亚烷基-R23、-(C1-C6)亚烷基 -R22、未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的(C3-C5) 杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个W3基团取 代的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环烷基、-C(O)-R24、-C(O)-R22、-C(O)-R24、 -C(O)-O-R22、-C(O)-O-R24、-NHR22、-NHR24、-S(O)2-R24、-C(O)-NH-R22 和-C(O)-NH-R24；
其条件为，其中所述基团-N(R25)2的两个R25基团与它们结合的N 原子一起形成未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的 (C3-C5)杂环烷基，或者所述取代或未取代的(C3-C5)杂环烷基与(C6-C12) 芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C3-C5)杂环烷基稠合；
各个W1独立选自卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、 未取代的(C6-C12)芳基、用一个或多个Z基团取代的(C6-C12)芳基、未 取代的(C2-C10)杂芳基、用一个或多个Z基团取代的(C2-C10)杂芳基和 -O-(C1-C6)烷基；
各个W2独立选自卤素、未取代的(C6-C12)芳基和用一个或多个Z 基团取代的(C6-C12)芳基；
各个W3独立选自-OH、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-O-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)H、 -NHC(O)-O-(C1-C6)烷基和-C(O)-O-(C1-C6)烷基；或者
两个W3基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基；
各个W4独立为卤素或(C1-C6)烷基；
Ar1和Ar2独立选自R12和R13；
各个X1独立选自卤素、-CN、-O-R19、-OH、-O-S(O)2-(C1-C6)卤 代烷基、未取代的(C6-C12)芳基、用一个或多个Z基团取代的(C6-C12) 芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、用一个或多个Z基团取代的(C2-C10) 杂芳基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6) 亚烷基-OR19、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-(C1-C6)亚烷基-O-R19、 未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的(C1-C6)烷基、未取 代的-O-(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的-O-(C1-C6)烷基、 -O-(C2-C7)烯基、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基-OR19、-O-(C1-C6) 亚烷基-C(O)R24、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)OR19、-O-(C1-C6)烷基、 -N(R25)2、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、 -C(O)O-(C3-C7)环烷基、-C(O)N(R25)2、-O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环 烷基、用一个或多个W3基团取代的-O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环烷 基、未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-(C3-C5) 杂环烷基、-O-(C2-C7)亚烯基-O-(C1-C6)亚烷基-O-R24、-O-(C1-C6)亚烷 基-N(R25)2、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)N(R25)2、未取代的(C3-C7)环烷基、 用一个或多个W4基团取代的(C3-C7)环烷基、-S(O)-R24、-S(O)2-R24和 (C2-C7)烯基；
其条件为，其中所述基团-N(R20)2或-N(R25)2的两个R20或R25基团 与它们结合的N原子一起形成未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多 个X3基团取代的(C3-C5)杂环烷基，或者所述取代或未取代的(C3-C5) 杂环烷基与(C6-C12)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C3-C5)杂 环烷基稠合；
各个X2独立选自卤素、-CN、-O-R19、-OH、-O-S(O)2-(C1-C6)卤 代烷基、未取代的(C6-C12)芳基、用一个或多个Z基团取代的(C6-C12) 芳基、未取代的(C2-C10)杂芳基、用一个或多个Z基团取代的(C2-C10) 杂芳基、-O-(C3-C7)环烷基、-O-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6) 亚烷基-OR19、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-(C1-C6)亚烷基-O-R19、 未取代的(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的(C1-C6)烷基、未取 代的-O-(C1-C6)烷基、用一个或多个U基团取代的-O-(C1-C6)烷基、 -O-(C2-C7)烯基、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基-OR19、-O-(C1-C6) 亚烷基-C(O)R24、-O-(C1-C6)亚烷基-C(O)OR19、-O(C1-C6)烷基、-N(R25)2、 -C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C3-C7)环 烷基、-C(O)N(R25)2、-O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环烷基、用一个或多 个W3基团取代的-O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C5)杂环烷基、未取代的(C3-C5) 杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-(C3-C5)杂环烷基、-O-(C2-C7) 亚烯基-O-(C1-C6)亚烷基-O-R24、-O-(C1-C6)亚烷基-N(R25)2、-O-(C1-C6) 亚烷基-C(O)N(R25)2、未取代的(C3-C7)环烷基、用一个或多个W4基团 取代的(C3-C7)环烷基、-S(O)-R24、-S(O)2-R24和(C2-C7)烯基；
其条件为，其中所述基团-N(R20)2或-N(R25)2的两个R20或R25基团 与它们结合的N原子一起形成未取代的(C3-C5)杂环烷基、用一个或多 个X3基团取代的(C3-C5)杂环烷基，或者所述取代或未取代的(C3-C5) 杂环烷基与(C6-C12)芳基、(C2-C10)杂芳基、(C3-C7)环烷基或(C3-C5)杂 环烷基稠合；
各个X3独立选自-OH、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-O-(C1-C6) 烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-NHC(O)H、 -NHC(O)-O-(C1-C6)烷基和-C(O)-O-(C1-C6)烷基；或者
两个X3基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基；
各个X4独立为卤素或(C1-C6)烷基；
各个U独立选自-OH、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C6-C12)芳基、-O-(C1-C6) 亚烷基-(C6-C12)芳基、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亚 烷基-O-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基、卤素、 -CN、(C3-C7)环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C10)杂芳基、 OTBS、OTIPS和OTf；并且
各个Z独立选自-OH、-O-(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、-CN、 -CF3、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6) 烷基、用一个或多个选自-OH、-O-(C1-C6)烷基、卤素、-CN、(C3-C7) 环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C10)杂芳基的基团取代 的-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基 -O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基、 -(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基以及用一个或多个选自卤素、-CN、 -OH、-O-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C10)杂芳基和 -O-(C1-C6)烷基的基团取代的-(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C12)芳基；或者
两个Z基团与它们结合的环碳原子一起形成羰基。
式(I)中的虚线表示可独立为单键或双键的键。式(I)中的环可 不含双键，或含一个或多个双键(即一个或两个双键)，其条件为所得 化合物是稳定的。式(I)化合物的非限制实例可具有以下通式之一，其 中R1、R2、R15、Ar1和Ar2如本文所定义：

存在时，式(I)的各个R15基团可结合到能够取代的式(I)的任何碳 原子。作为非限制实例，以下一般结构：

包括其中当存在时基团R15可结合到任何环碳原子的以下结构。例如，
当存在一个R15基团时，以上一般结构包括下列：

当存在两个R15基团时，以上一般结构包括下列：


在式(I)的六元环包含一个或多个双键时，则当存在时各个R15可 结合到这些取代可能的任何环碳原子。
类似可设想式(I)的化合物包括所有可能的稳定立体异构体。作为 非限制实例，以下一般结构(其中各R15为H)：

包括以下立体异构体：

在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或立体异 构体的另一个实施方案中，R1和R2与它们显示在式(I)中结合的碳原 子一起形成如式(IA)所示的基团Q：

其中基团Q选自：

因此，本发明的式(IA)的化合物包括以下通式：


本领域的技术人员应认识到，式(VII-1)、(VII-2)、(VIII-1)和(VIII-2) 可描述相同化合物的等同互变异构形式(例如，在式(VIII-1)或(VIII-2) 的R5为-NHR16，并且式(VII-1)或(VII-2)的R7为H时)。因此，可认为 以下结构式等同：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(II)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IIA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IIA)的结构，其中：
Ar1和Ar2独立选自R12和R13；
R7选自H、烷基、烯基、-亚烷基-N(R9)2、-亚烷基-O-R9、-亚烷 基-R12、-C(O)-R14和-C(O)-O-R11；
R9选自H和烷基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R13选自未取代的吡啶基和用一个或多个X2基团取代的吡啶基；
R14选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个X4基团取代的环 烷基；并且
R15选自H、烷基、烯基、-亚烷基-R12和-O-烯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IIA)的结构，其中：
Ar1为用一个或多个X1基团取代的苯基；
Ar2为用一个或多个X1基团取代的苯基或用一个或多个X2基团取 代的吡啶基；
R7为H；并且
R15为烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(III)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IIIA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IIIA)的结构，其中：
Ar1和Ar2独立选自R12和R13；
R3和R4分别独立为H或烷基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；并且
R13选自未取代的吡啶基和用一个或多个X2基团取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IIIA)的结构，其中：
R3和R4分别独立为H或-CH3；
Ar1为未取代的苯基或用一个或多个卤素取代的苯基；并且
Ar2选自未取代的苯基、用一个或多个卤素取代的苯基、未取代 的吡啶基和用一个或多个X2基团取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IV)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IVA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IVA)的结构，其中：
Ar1和Ar2独立选自R12和R13；
R8选自-亚烷基-R12、-C(O)-R17、-S(O2)-R14、-C(O)-N(R18)2和R14；
R9选自H和烷基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R13选自未取代的吡啶基和用一个或多个X2基团取代的吡啶基；
R14选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个X4基团取代的环 烷基；并且
R17选自未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基、-亚烷基-R12、-O-R9和R12；并且
各个R18独立选自H、R12和R14。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IVA)的结构，其中：
R8选自-CH2-R12、-CH(CH3)-R12、-C(O)-R17、-S(O2)-R14、 -C(O)-N(R18)2和R14；
R9选自H和烷基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R14选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个X4基团取代的环 烷基；并且
R17选自未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基、-CH2-R12、-CH(CH3)-R12、-O-R9和R12；并且
各个R18独立为H、未取代的环烷基、用一个或多个X4基团取代 的环烷基、未取代的芳基和用一个或多个X1基团取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(V)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(VA)的结构，其中：
R7为H或-亚烷基-R12；并且
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VI)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VIA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(VIA)的结构，其中：
R3、R5和R6分别独立选自H、-O-R9和R11；
R9为H或烷基；
R11选自烷基、未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R13选自未取代的吡啶基和用一个或多个X2基团取代的吡啶基； 并且
Ar2选自R12和R13。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VII)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VIIA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(VIIA)的结构，其中：
R16为-C(O)-R12；并且
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VIII)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(VIIIA)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(VIIIA)的结构，其中：
R3、R4和R5分别独立为H或-N(R16)2；
R9选自H和R11；
R11选自烷基、未取代的芳基和用一个或多个X1基团取代的芳基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；并且
R16选自R9和-C(O)-R12。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或立体异 构体的另一个实施方案中，R1选自-C(O)-N(R10)2、-C(O)-O-烷基和 -C(O)-R14；并且R2选自H、烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷基 和-亚烷基-N(R10)2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IB)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IB)的结构，其中：
R9选自H和烷基；
各个R10独立选自H、用一个或多个-OH基团取代的烷基、-亚烷 基-R12、-亚烷基-R13、-亚烷基-R14、-亚烷基-O-R9、R14和苯并稠合的 环烷基；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；
R13选自未取代的杂芳基和用一个或多个X2基团取代的杂芳基； 并且
R14选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个X4基团取代的环 烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IC)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IC)的结构，其中：
R1为-C(O)-N(R10)2或-C(O)-O-烷基；
R2选自H、烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷基和-亚烷基 -N(R10)2；
各个R10独立选自H、-亚烷基-R12和-C(O)-R14；
R12选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基；并且
R15为H或-OH。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(ID)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IE)：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(ID)的结构，其中：
Y1为NH或N-Boc；
R3为H或烷基；
R4为H或烷基；
R15为烷基；并且
Ar1和Ar2选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(ID)的结构，其中：
各个X1独立选自卤素、-CN、-OH、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、 -O-亚烷基-OR19、-O-亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-亚烷基-O-R19、未取代 的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基、未取代的-O-烷基、用一 个或多个U基团取代的-O-烷基、-O-烯基-O-亚烷基-O-亚烷基-OR19、 -O-亚烷基-C(O)R24、-O-亚烷基-C(O)OR19和-O-烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(ID)的结构，其中：
各个X1独立选自-OCH3、-OH、-OTf、-CN、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、


在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(ID)的结构，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
Y1为NH或N-Boc；
R3为H或烷基；
R4为H或烷基；
R15为烷基；
Ar1和Ar2选自未取代的苯基和用一个或多个X1基团取代的苯基； 并且
各个X1独立选自-OCH3、-OH、-OTf、-CN、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(IE)的结构，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
Y1为NH或N-Boc；
R3为H或烷基；
R4为H或烷基；
R15为烷基；并且
各个X1独立选自-OCH3、-OH、-OTf、-CN、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中各个R15独立选自 H、-N3、卤素、烯基、-亚烷基-R12、-亚烷基-O-R9、-亚烷基-N(R18)2、 -亚烷基-C(O)H、-OH、-CN、-O-烷基、-C(O)N(R18)2、-N(R18)2、 -NHC(O)R18、-NHC(O)2R18、-NR18C(O)N(R18)2、-NHS(O)2R18、-O-烯 基、-C(O)2R18、未取代的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基、-O- 亚烷基-C(O)R18或-C(O)R18，其条件为，其中所述基团-N(R18)2的两个 R18基团与它们结合的N原子一起形成未取代的杂环烷基、用一个或 多个X3基团取代的杂环烷基，或者所述取代或未取代的杂环烷基与芳 基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中各个R15独立选自 H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-N3、 -NH2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OTBS、 -CH2OCH3、-OCH2CH2OH、

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中：R3和R4分别独 立选自H、-O-R9、R11和-N(R16)2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中各个R3和R4独立 选自H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH3、 -CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OH、

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中R7选自H、烷基、 芳基烷基、烯基、-亚烷基-N(R9)2、-亚烷基-O-R9、-亚烷基-R12、 -C(O)-R14、-亚烷基-C(O)H、-C(O)-O-R11和Boc。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中R7为H、-CH3、 Boc、

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中Ar1为用一个或多 个X1基团取代的苯基；并且各个X1独立选自卤素、-CN、-O-R19、-OH、 -O-S(O)2-卤代烷基、未取代的芳基、用一个或多个Z基团取代的芳基、 未取代的杂芳基、用一个或多个Z基团取代的杂芳基、-O-环烷基、-O- 环烷基烷基、-O-亚烷基-OR19、-O-亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-亚烷基 -O-R19、未取代的烷基、用一个或多个U基团取代的烷基、未取代的 -O-烷基、用一个或多个U基团取代的-O-烷基、-O-烯基、-O-亚烷基 -O-亚烷基-OR19、-O-亚烷基-C(O)R24、-O-亚烷基-C(O)OR19、-O-烷基、 -N(R25)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、 -C(O)N(R25)2、-O-亚烷基-杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的-O- 亚烷基-杂环烷基、未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的 -杂环烷基、-O-亚烯基-O-亚烷基-O-R24、-O-亚烷基-N(R25)2、-O-亚烷 基-C(O)N(R25)2、未取代的环烷基、用一个或多个W4基团取代的环烷 基、-S(O)-R24、-S(O)2-R24和烯基；其条件为，其中所述基团-N(R20)2 或-N(R25)2的两个R20或R25基团与它们结合的N原子一起形成未取代 的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷基，或者所述取代或 未取代的杂环烷基与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中各个X1独立选自 Cl、F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-OTf、-CN、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、




在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中Ar2为用一个或多 个X1基团取代的苯基或用一个或多个X2基团取代的吡啶基；X1选自 -OH、-CN、卤素、-OTIPS、-OTf、烷基、-O-烷基、-O-烷基-OH和杂 芳基；并且X2选自卤素和环烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有式(I)的结构，其中Ar2为用一个或多 个X1基团取代的苯基或用一个或多个X2基团取代的吡啶基；X1选自 -OH、-CN、Cl、-OTIPS、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OTf和 并且X2选自Cl、Br和
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IF)或(IFa)的结构：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IF)或(IFa)的结构：

在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、酯或立体异构体具有以下式(IH)的结构：

式I的其他实施方案为具有以下结构的化合物：




































本发明的化合物，例如式(I)的化合物，优选纯化到适合用作药物 活性物质的纯度。也就是说，式(I)的化合物可具有95％重量或更高的 纯度(不包括辅料，如药学上可接受的载体、溶剂等，这些用于将式(I) 的化合物配制成常规剂型，如适合为患者给药的丸剂、胶囊剂、IV溶 液等)。纯度可更优选为97％重量或更大，甚至更优选99％重量或更 大。式(I)的纯化化合物包括具有95％重量或更大，97％重量或更大或 99％重量或更大以上讨论纯度的单一异构体。例如，式(I)的纯化化合 物可具有95％重量或更大，97％重量或更大或99％重量或更大的纯度。
或者，式(I)的纯化化合物可包括分别具有式(I)结构的异构体的混 合物，其中杂质(即，不包括以上讨论辅料的化合物或其他污染物)的 量为5％重量或更小，3％重量或更小，或1％重量或更小。例如，式(I) 的纯化化合物可以为式(I)化合物的异构体混合物，其中两种异构体的 量的比为约1∶1，并且两种异构体的组合量为95％重量或更大，97％ 重量或更大或99％重量或更大。
变量m和n可分别表示整数O或1和1或2，其条件为m和n之 和(即m+n)为1或2。因此，在式(I)化合物的一个实施方案中，m为0， n为2，例如：
并且
在式(I)化合物的另一个实施方案中，m为1，n为1，例如：

R1选自-C(O)-N(R10)2、-C(O)-O-烷基和-C(O)-R14。取代基R10和 R14如本文所定义。术语-C(O)-O-烷基的“烷基”包括例如低级烷基，如 -CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3(正丙基)、-CH(CH3)2(异丙基)、 -CH2CH2CH2CH3(正丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH(CH3)-CH2CH3(仲丁 基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-CH2CH2CH2CH2CH3(正戊基)、 -CH2C(CH3)3(新戊基)等。因此，-C(O)-O-烷基包括例如-C(O)-O-CH3、 -C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、 -C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2C(CH3)3等。同样， -C(O)-N(R10)2包括-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、 -C(O)-NH(烷基-OH)、-C(O)-N(烷基-OH)2.-C(O)-NH-亚烷基-R12、 -C(O)-N(烷基)-亚烷基-R12、-C(O)-NH-亚烷基-R13、-C(O)-N(烷基)-亚 烷基-R13、-C(O)-NH-亚烷基-R14、-C(O)-N(烷基)-亚烷基-R14、 -C(O)-NH-C(O)-R14、-C(O)-N(烷基)-C(O)-R14、-C(O)-NH-亚烷基-O-R9、 -C(O)-N(烷基)-亚烷基-O-R9、任选在杂环烷基上用一个或多个X3基团 取代的-C(O)-NH-杂环烷基、任选在杂环烷基上用一个或多个X3取代 的-C(O)-N(烷基)-杂环烷基、-C(O)-NH-(苯并稠合的环烷基)和 -C(O)-N(烷基)-(苯并稠合的环烷基)。术语“烷基”、“亚烷基”、“苯并稠 合的环烷基”和“杂环烷基”如本文所定义。以上术语“烷基-OH”指用一 个或多个-OH取代的烷基(例如以下对R2所述的基团)。-C(O)-N(R10)2 的各个R10独立包括本文对R10定义的任何基团，并且不限于以上具体 基团及组合。
R2选自H、烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷基和-亚烷基 -N(R10)2。烷基包括例如以上对R1所述的低级烷基。用一个或多个-OH 基团取代的烷基包括例如-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2-OH  、 -CH(OH)CH2CH2-OH、-CH(OH)CH(OH)CH2-OH、-C(OH)(CH3)2、 -CH(CH3)CH2-OH、-CH(OH)CH2CH2CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、 -CH2CH2CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3 等。-亚烷基-N(R10)2的“亚烷基”部分的非限制实例包括-CH2-、 -CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、 -CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、 -CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、 -CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)-等。R10如本文所定义，并且- 亚烷基-N(R10)2的各个R10独立选择，并且可独立与本文定义的任何 亚烷基以任何组合方式组合。
在一个供选的实施方案中，R1和R2与它们显示在式(I)中结合的 碳原子一起形成选自下列的基团Q：

其中Y1、Y2、R3、R4、R5、R6、R7和R16如本文所定义。如此形 成的各种可能的双环结构如上所定义。
R3、R4、R5和R6分别独立选自H、-O-R9、R11和-N(R16)2。R9和 R11如本文所定义。例如，-O-R9可包括-OH和-O-R11。-O-R11可包括 例如-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、 -O-CH2CH2CH2CH3、-O-C(CH3)3、-O-CH(CH3)CH2CH3、 -O-CH2CH(CH3)2、-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-O-CH2C(CH3)3、-O-苯基、 -O-萘基、-O-联苯基等，其中所述苯基、萘基和联苯基未取代或用一 个或多个X1基团取代，其中所述X1如本文所定义。同样，R11的非限 制实例包括以上对R1定义的烷基以及未取代或X1取代的芳基，例如 苯基、萘基和联苯基等。R16如本文所定义，并且-N(R16)2的各个R16 可独立选择。因此，-N(R16)2的非限制实例包括例如-N(R9)2，其中各 个R9独立选择且如本文所定义，并且可包括H、烷基、未取代的芳基 和用一个或多个W1基团以任何组合取代的芳基；及-N(R9)-C(O)-R12， 其中R9和R12独立选择并且如本文所定义。因此，N(R9)-C(O)-芳基的 非限制实例包括-NH-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(芳基)-C(O)- 芳基，其中各个“芳基”为例如未取代或X1取代的苯基、萘基、联苯基 等，并且各个“烷基”选自以上对R1所述的低级烷基。
R7选自H、芳基烷基、烷基、烯基、-亚烷基-N(R9)2、-亚烷基-O-R9、 -亚烷基-R12、-C(O)-R14、-亚烷基-C(O)H和-C(O)-O-R11。术语“烷基” 包括例如以上对R1所述的低级烷基。术语“芳基烷基”包括例如本文定 义的可取代或未取代的芳基烷基。术语“烯基”包括例如-CH＝CH2、 -CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-C(CH3)＝CH2和-CH2-CH＝CHCH3。 术语“-亚烷基-R12”包括以上定义的“亚烷基”和本文定义的R12基团的 组合。例如“-亚烷基-R12”包括例如-CH2-芳基、-CH2CH2-芳基、 -CH2CH2CH2-芳基、-CH2CH2CH2CH2-芳基、-CH2CH2CH2CH2CH2-芳 基、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-芳基、-CH(CH3)-芳基、-CH(CH3)CH2- 芳基、-CH2CH(CH3)-芳基、-CH(CH2CH3)-芳基、-CH(CH3)CH2CH2- 芳基、-CH2CH(CH3)CH2-芳基、-CH2CH2CH(CH3)-芳基、 -CH(CH2CH3)CH2-芳基、-CH2CH(CH2CH3)-芳基、-CH(CH2CH2CH3)- 芳基、-CH(CH3)CH(CH3)-芳基等，其中“芳基”包括例如可未取代或用 一个或多个X1基团取代的苯基、萘基或联苯基。-亚烷基-N(R9)2的“亚 烷基”部分的非限制实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、 -CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH(CH3)-等。R9如本文所定义，并且-亚烷基-N(R9)2的各个 R9独立选择，并且可独立与本文定义的任何亚烷基以任何组合方式组 合。术语“-亚烷基-O-R9”包括例如-CH2-O-R9、-CH2CH2-O-R9、 -CH2CH2CH2-O-R9、-CH2CH2CH2CH2-O-R9、 -CH2CH2CH2CH2CH2-O-R9、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-O-R9、 -CH(CH3)-O-R9、-CH(CH3)CH2-O-R9、-CH2CH(CH3)-O-R9、 -CH(CH2CH3)-O-R9、-CH(CH3)CH2CH2-O-R9、-CH2CH(CH3)CH2-O-R9、 -CH2CH2CH(CH3)-O-R9、-CH(CH2CH3)CH2-O-R9、 -CH2CH(CH2CH3)-O-R9、-CH(CH2CH2CH3)-O-R9、 -CH(CH3)CH(CH3)-O-R9、-CH(OR9)CH2-等。-亚烷基-R12的非限制实 例包括例如-CH2-芳基、-CH2CH2-芳基、-CH2CH2CH2-芳基、 -CH2CH2CH2CH2-芳基、-CH2CH2CH2CH2CH2-芳基、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-芳基、-CH(CH3)-芳基、-CH(CH3)CH2-芳基、 -CH2CH(CH3)-芳基、-CH(CH2CH3)-芳基、-CH(CH3)CH2CH2-芳基、 -CH2CH(CH3)CH2-芳基、-CH2CH2CH(CH3)-芳基、-CH(CH2CH3)CH2- 芳基、-CH2CH(CH2CH3)-芳基、-CH(CH2CH2CH3)-芳基、 -CH(CH3)CH(CH3)-芳基等，其中“芳基”包括例如可未取代或用一个或 多个X1基团取代的苯基、萘基或联苯基。-C(O)-R14的非限制实例包 括-C(O)-环丙基、-C(O)-环丁基、-C(O)-环戊基、-C(O)-环己基、-C(O)- 环庚基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基部分未 取代或用一个或多个X4基团取代。-C(O)-O-R11的非限制实例包括 -C(O)-OH、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-C(CH3)3、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(O)-O-苯基、 -C(O)-O-萘基、-C(O)-O-联苯基等，其中所述苯基、萘基和联苯基可 未取代或用X1取代。
R8选自H、-亚烷基-R12、-C(O)-R17、-S(O2)-R11、-S(O2)-R14、 -C(O)-N(R18)2和R14。术语“烯基”和“-亚烷基-R12”例如如本文所定义。 术语“-C(O)-R17”包括例如-C(O)-杂环烷基、-C(O)-亚烷基-R12、 -C(O)-O-R9和-C(O)-R12。因此，-C(O)-R17包括例如-C(O)-吗啉基、-C(O)- 哌嗪基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)- 四氢呋喃基、-C(O)-噻唑啉基、-C(O)-四氢吡喃基等；-C(O)-CH2-芳基、 -C(O)-CH2CH2-芳基、-C(O)-CH2CH2CH2-芳基、-C(O)-CH2CH2CH2CH2- 芳基、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-芳基、-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 芳基、-C(O)-CH(CH3)-芳基、-C(O)-CH(CH3)CH2-芳基、 -C(O)-CH2CH(CH3)-芳基、-C(O)-CH(CH2CH3)-芳基、 -C(O)-CH(CH3)CH2CH2-芳基、-C(O)-CH2CH(CH3)CH2-芳基、 -C(O)-CH2CH2CH(CH3)-芳基、-C(O)-CH(CH2CH3)CH2-芳基、 -C(O)-CH2CH(CH2CH3)-芳基、-C(O)-CH(CH2CH2CH3)-芳基、 -C(O)-CH(CH3)CH(CH3)-芳基等，其中所述“芳基”包括例如可未取代 或用一个或多个X1基团取代的苯基、萘基或联苯基；-C(O)-O-H、 -C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、 -C(O)-O-CH(CH3)2、-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-C(CH3)3、 -C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH(CH3)2、 -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)-O-CH2C(CH3)3等、-C(O)-O-苯基、 -C(O)-O-萘基、-C(O)-O-联苯基，其中所述苯基、萘基和联苯基部分 可未取代或用一个或多个X1基团取代；和-C(O)-苯基、-C(O)-萘基、 -C(O)-联苯基，其中所述苯基、萘基和联苯基部分可未取代或用一个 或多个X1基团取代。-S(O2)-R11的非限制实例包括例如-S(O2)-CH3、 -S(O2)-CH2CH3、-S(O2)-CH2CH2CH3、-S(O2)-CH(CH3)2、 -S(O2)-CH2CH2CH2CH3、-S(O2)-C(CH3)3、-S(O2)-CH(CH3)-CH2CH3、 -S(O2)-CH2CH(CH3)2、-S(O2)-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O2)-CH2C(CH3)3 等、-S(O2)-苯基、-S(O2)-萘基、-S(O2)-联苯基等，其中所述苯基、萘 基和联苯基部分可未取代或用一个或多个X1基团取代。-S(O2)-R14的 非限制实例包括例如-S(O2)-CH3、-S(O2)-CH2CH3、-S(O2)-CH2CH2CH3、 -S(O2)-CH(CH3)2、-S(O2)-CH2CH2CH2CH3、-S(O2)-C(CH3)3、 -S(O2)-CH(CH3)-CH2CH3、-S(O2)-CH2CH(CH3)2、 -S(O2)-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(O2)-CH2C(CH3)3等和-S(O2)-环丙基、 -S(O2)-环丁基、-S(O2)-环戊基、-S(O2)-环己基、-S(O2)-环庚基，其中 所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基部分可未取代或用一 个或多个X4基团取代。R8也包括本文定义的R14，例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基和环庚基，各基团可未取代或用一个或多个X4 基团取代。术语-C(O)-N(R18)2包括例如-C(O)-NHR18，其中R18如以下 所定义。
R9选自H和R11，其中R11如本文所定义。
R10选自H、用一个或多个-OH基团取代的烷基、-亚烷基-R12、- 亚烷基-R13、-亚烷基-R14、-C(O)-R14、-亚烷基-O-R9、R14、未取代的 杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷基和苯并稠合的环烷 基。术语“用一个或多个-OH基团取代的烷基”、“亚烷基-R12”和 “-C(O)-R14”如本文所定义。-亚烷基-R13的非限制实例包括-亚烷基-杂 芳基，其中其“亚烷基”部分包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、 -CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH(CH3)-，并且其“杂芳基”部分包括例如吖吲哚基、苯并咪 唑基、苯并呋喃基、苯并吖吲哚基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃基、 呋咱基、吲哚基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻吩基、异 噁唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基等，各基团可未取代或用一个或 多个X2基团取代。-亚烷基-R14的非限制实例包括-亚烷基-环烷基-， 其中其“亚烷基”部分包括例如CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、 -CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH3)-、 -CH(CH3)CH(CH3)-，并且其环烷基部分包括例如环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基等，各基团可未 取代或用一个或多个X4基团取代。在R10为R14时，非限制实例包括 例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、 金刚烷基等，各基团可未取代或用一个或多个X4基团取代。当R10为 未取代的杂环烷基或用一个或多个X3基团取代的杂环烷基时，所述杂 环烷基可包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四 氢呋喃基、噻唑啉基、四氢吡喃基等。苯并稠合的环烷基的非限制实 例包括以下结构：

等。虽然以上结构显示苯并稠合的环烷基从基团的环烷基部分结合到 母体结构，但也可设想苯并稠合的环烷基从环烷基部分结合到母体结 构(即从饱和或sp3环碳)或者从“苯并”部分结合到母体结构(即从不饱 和或sp2环碳)。
R11选自未取代的烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷基、-亚 烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、未取代的芳基和用一个或多个X1基 团取代的芳基。术语“烷基”、“亚烷基”和“芳基”如本文所定义。
R12选自未取代的芳基和用一个或多个X1基团取代的芳基，其中 “芳基”如本文所定义。
R13选自未取代的杂芳基和用一个或多个X2基团取代的杂芳基。 适合R13基团的非限制实例包括例如吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并吖吲哚基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、吲哚 基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、 吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、 噻唑基、噻二唑基等，各基团可未取代或用一个或多个X2基团取代。
R14选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个X4基团取代的环 烷基。适合“烷基”的非限制实例包括以上定义的那些烷基。适合环烷 基的非限制实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 二环[2.2.1]庚基、金刚烷基等，各基团可未取代或用一个或多个X4基 团取代。
各个R15独立选自H、烷基、烯基、-亚烷基-R12、-OH和-O-烯基。 适合烷基、烯基、和-亚烷基-R12的非限制实例包括以上定义的那些基 团。适合-O-烯基的非限制实例包括例如-O-CH＝CH2、 -O-CH2-CH＝CH2、-O-CH＝CH-CH3、-O-CH2-C(CH3)＝CH2、 -O-CH2-CH＝CHCH3等。在式(I)化合物中可存在0、1或2个R15基团。
R16选自R9和-C(O)-R12。适合R9和-C(O)-R12基团的非限制实例 如本文所定义。
R17选自未取代的杂环烷基、用一个或多个X3基团取代的杂环烷 基、-亚烷基-R12、-O-R9和R12。适合杂环烷基、-亚烷基-R12、-O-R9 和R12基团的非限制实例如本文所定义。
各个R18独立选自H、R12和R14，其中R12和R14如本文所定义。
各个R19选自H和R21，其中R21如本文所定义。
各个R20选自H、用一个或多个-OH或-O-烷基取代的烷基、-亚烷 基-R22、-亚烷基-R23、-亚烷基-R24、-C(O)-R24、-亚烷基-O-R19、R24、 未取代的杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基和苯并稠 合的环烷基。用一个或多个-OH或-O-烷基取代的烷基、-亚烷基-R22、 -亚烷基-R23、-亚烷基-R24、-C(O)-R24、-亚烷基-O-R19、R24、未取代的 杂环烷基、用一个或多个W3基团取代的杂环烷基和苯并稠合的环烷 基的非限制实例如本文所定义。
R21选自未取代的烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷基、-亚 烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、未取代的芳基和用一个或多个W1基 团取代的芳基。适合未取代的烷基、用一个或多个-OH基团取代的烷 基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、未取代的芳基和用一个或多个 W1基团取代的芳基的非限制实例如本文所定义。
R22选自未取代的芳基和用一个或多个W1基团取代的芳基。适合 未取代的芳基和用一个或多个W1基团取代的芳基的非限制实例如本 文所定义。
R23选自未取代的杂芳基和用一个或多个W2基团取代的杂芳基。 适合未取代的杂芳基和用一个或多个W2基团取代的杂芳基的非限制 实例如本文所定义。
R24选自烷基、未取代的环烷基或用一个或多个W4基团取代的环 烷基。适合烷基、未取代的环烷基或用一个或多个W4基团取代的环 烷基的非限制实例如本文所定义。
W1独立选自卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2-卤代烷基、未取代的芳 基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代的杂芳基、用一个或多 个Z基团取代的杂芳基和-O-烷基。适合卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2- 卤代烷基、未取代的芳基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代 的杂芳基、用一个或多个Z基团取代的杂芳基和-O-烷基的非限制实 例如本文所定义。
W2独立选自卤素、未取代的芳基和用一个或多个Z基团取代的 芳基。适合卤素的非限制实例包括F、Cl和Br。芳基的适合实例包括 例如本文所述的那些芳基。
W3为-C(O)-O-烷基。适合-C(O)-O-烷基的非限制实例包括本文定 义的那些基团。此外，两个W3基团与它们结合的环碳原子一起形成 羰基。可设想杂环烷基独立用一个或多个-C(O)-O-烷基和/或一个或多 个羰基取代(例如一个、二个、三个、四个或五个W3基团)。
W4独立为卤素或烷基。适合卤素的非限制实例包括F、Cl和Br。 适合烷基的非限制实例包括本文所述的那些烷基。
Ar1和Ar2独立选自R12和R13。适合R12和R13基团的非限制实例 如本文所定义。
用一个或多个X1基团取代的芳基包括例如单取代、二取代、三取 代、四取代的芳基等，其中各取代基独立选自X1。非限制实例包括例 如氯苯基、二氯苯基、溴苯基、二溴苯基、溴氯苯基、氟苯基、二氟 苯基、氯氟苯基、溴氟苯基、氰基苯基、联苯基、氯代联苯基、二氯 联苯基等。类似用一个或多个X2基团取代的杂芳基包括单取代、二取 代、三取代、四取代的杂芳基等，其中各取代基独立选自X2。适合的 芳基和杂芳基包括本文所述的任何芳基和杂芳基。
X1独立选自卤素、-CN、-OH、-O-S(O)2-卤代烷基、未取代的芳 基、用一个或多个Z基团取代的芳基、未取代的杂芳基、用一个或多 个Z基团取代的杂芳基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O-亚烷基-OR19、 -O-亚烷基-C(O)N(R20)2、-O-亚烷基-O-R19、未取代的烷基、用一个或 多个U基团取代的烷基、未取代的-O-烷基、用一个或多个U基团取 代的-O-烷基、-O-烯基、-O-亚烷基-O-亚烷基-OR19、-O-亚烷基 -C(O)R24、-O-亚烷基-C(O)OR19和-O-烷基。适合卤素的非限制实例包 括例如F、Cl和Br。适合-O-S(O)2-卤代烷基的非限制实例包括 -O-S(O)2-CH2F、-O-S(O)2-CHF2、-O-S(O)2-CF3、-O-S(O)2-CH2CF3、 -O-S(O)2-CF2CF3、-O-S(O)2-CH2Cl、-O-S(O)2-CH2Br等。适合-O-烷基 的非限制实例包括本文所述的那些基团。
适合X1基团的非限制实例独立选自-OCH3、-OH、-OTf、-CN、 -OCH2CH3、-OCH(CH3)2、

类似X2选自卤素、-CN、未取代的芳基和用一个或多个Z基团取 代的芳基。适合卤素的非限制实例包括F、Cl和Br。芳基的适合实例 包括例如本文所述的那些芳基。
X3为-C(O)-O-烷基。适合-C(O)-O-烷基的非限制实例包括本文定 义的那些基团。此外，两个X3基团与它们结合的环碳原子一起形成羰 基。可设想杂环烷基独立用一个或多个-C(O)-O-烷基和/或一个或多个 羰基取代(例如一个、二个、三个、四个或五个X3基团)。
X4独立为卤素或烷基。适合卤素的非限制实例包括F、Cl和Br。 适合烷基的非限制实例包括本文所述的那些烷基。
U独立选自-OH、-O-烷基和卤素。适合烷基和卤素的非限制实例 包括本文所述的那些基团。
Z选自卤素、烷基和-CN。卤素和烷基的非限制实例包括以上定 义的那些基团。
如上及整个说明书中所用，除非另外指明，应将以下术语理解为 具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人和其他哺乳动物。
“烷基”是指可为直链或支化且在链中包含约1至约20个碳原子的 脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的 烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支化指一个或多个低级烷基(如 甲基、乙基或丙基)结合到线形烷基链。“低级烷基”是指可为直链或支 化的在链中具有约1至约6个碳原子的基团。术语“取代的烷基”是指 烷基可由一个或多个可相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选 自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、 -NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适合烷基 的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“亚烷基”是指从以上定义的烷基去掉一个氢原子得到的二价基 团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-) 和亚丙基(例如包括-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键，可为直链或支化且在链中包 含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2至 约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支化是指 一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形烯基链。“低级 烯基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子的烯基。 术语“取代的烯基”是指烯基可由一个或多个可相同或不同的取代基取 代，各个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基 和-S(烷基)。适合烯基的非限制实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烯基”是指从以上定义的烯基去掉一个氢原子得到的二价基 团。“亚烯基”的非限制实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和 -CH＝CHCH2-。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键，可为直链或支化且在链中包 含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至 约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支化是指 一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)结合到线形炔基链。“低级 炔基”是指可为直链或支化的在链中具有约2至约6个碳原子的炔基。 适合炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔 基。术语“取代的炔基”是指炔基可由一个或多个可相同或不同的取代 基取代，各个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“亚炔基”是指从以上定义的炔基去掉一个氢原子得到的二官能基 团。亚炔基的非限制实例包括-C≡C-和-CH2C≡C-。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原 子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选用一个或多个可相同或不同 并且如本文定义的“环系统取代基”取代。适合芳基的非限制实例包括 苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环 原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为不同于碳的 元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。优选的杂芳基包含约5至约6 个环原子。“杂芳基”可任选用一个或多个可相同或不同并且如本文定 义的“环系统取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或 硫杂(噻)是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为一个环原子存在。可 任选将杂芳基的氮原子氧化成相应的N-氧化物。适合杂芳基的非限制 实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括 N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、 呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、 喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并 [2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并 噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪 基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指其中有至少一个芳族环的部分 饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基等。
“芳烷基”、“芳基烷基”或“-亚烷基-芳基”是指其中芳基和烷基如前 所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的 非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。到母体部分的结合是通 过烷基。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优 选的烷基芳基包含低级烷基。适合烷基芳基的非限制实例为甲苯基。 到母体部分的结合是通过芳基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳 原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环包含约5至约7个 环原子。环烷基可任选用一个或多个可相同或不同并且如上定义的“环 系统取代基”取代。适合单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、 环己基、环庚基等。适合多环环烷基的非限制实例包括1-萘烷基、降 冰片基、金刚烷基等，也包括部分饱和的种类，例如茚满基、四氢萘 基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上定义)连接到母体核的如上 定义的环烷基部分。适合环烷基烷基的非限制实例包括环己基甲基、 金刚烷基甲基等。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子由以上定义的卤 代基团取代的以上定义的烷基。
“环系统取代基”是指结合到芳族或非芳族环系统的例如代替环系 统上的可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各取代基独立 选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷 基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、 烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷 硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷 基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2， 其中Y1和Y2可相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基 和芳烷基。“环系统取代基”也可以指同时代替环系统上两个相邻碳原 子的两个可用氢(每个碳上一个氢)的单一部分。此类部分的实例为亚 甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，可形成以下部分，例如：

“杂环基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环 原子的单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为不同于 碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。在环系统中不存在相邻的 氧和/或硫原子。杂环基可以为完全饱和、部分不饱和或芳族的。芳族 杂环基被称为“杂芳基”，如上所定义。优选的杂环基包含约5至约6 个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至 少一个氮、氧或硫原子分别作为一个环原子存在。杂环基环中的任何 -NH可例如作为受保护的-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；也 可将此保护作为本发明的部分。杂环基可任选用一个或多个可相同或 不同并且如本文定义的“环系统取代基”取代。可任选将杂环基的氮原 子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合 单环杂环基环的非限制实例包括饱和的杂环基，例如哌啶基、吡咯烷 基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、 四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内脂、异噁唑基、1，2，4-三唑基、 1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基等。部分不饱和的单环 杂环基环的非限制实例包括例如噻唑啉基等。
应注意到，在本发明的包含杂原子环系统中，在与N、O或S相 邻的碳原子上没有羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或 S基团。因此，例如在以下环中：

标为2和5的碳没有直接结合-OH。
还应注意到，本发明的化合物包括式(I)化合物的互变异构体。
“杂环烷基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个 环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个 原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫单独或其组合。在环系统中 不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基包含约5至约6个环原 子。杂环烷基根名前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)是指至少一 个氮、氧或硫原子分别作为一个环原子存在。杂环烷基可任选用一个 或多个可相同或不同并且如本文定义的“环系统取代基”取代。可任选 将杂环烷基的氮原子或硫原子氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或 S，S-二氧化物。适合单环杂环烷基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯 烷基、哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢噻 吩基等。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基-基 团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适合芳烷基的非限制实例包括吡 啶基甲基和喹啉-3-基甲基。到母体部分的结合是通过烷基。
“羟基烷基”是指其中烷基如前所述的HO-烷基-基团。优选的羟基 烷基包含低级烷基。适合羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟 基乙基。
“酰基”是指其中不同基团如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷 基-C(O)-基团。到母体部分的结合是通过羰基。优选的酰基包含低级 烷基。适合酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。到母体部分 的结合是通过羰基。适合基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰 基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。适合烷氧基的非 限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。到 母体部分的结合是通过醚氧。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。适合芳氧基的非 限制实例包括苯氧基和萘氧基。到母体部分的结合是通过醚氧。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。适合烷硫基的非 限制实例包括甲硫基和乙硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。适合芳硫基的非 限制实例包括苯硫基和萘硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。适合芳烷 硫基的非限制实例为苄硫基。到母体部分的结合是通过硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。适合烷氧基羰基的非限制实 例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。适合芳氧基羰基的非限制 实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。适合芳烷氧基羰基的 非限制实例为苄氧基羰基。到母体部分的结合是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基为低 级烷基的那些基团。到母体部分的结合是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。到母体部分的结合是通过磺 酰基。
术语“取代的”意味指定原子上的一个或多个氢由选择的所指基团 代替，其条件为不超过现有环境下指定原子的正常价态，并且取代产 生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只在此组合产生稳定化合物 时许可。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳健以能够经受从反应 混合物分离成有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代”是指任选用指定基团、基或部分取代。
化合物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化 合物从合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，化合 物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从本文所述或本 领域的技术人员熟悉的纯化方法，以可由本文所述或本领域的技术人 员熟悉的标准分析技术表征的足够纯度获得的所述化合物的物理状 态。
还应注意到，在文本、方案、实施例和表中假定具有不饱和化合 价的任何碳和杂原子均具有足够数量的氢原子以满足此价态。
当将化合物中的官能团称为被“保护”时，这意味所述基团为修改 形式，以防止化合物经过反应时在被保护的部位发生不需要的副反 应。适合的保护基应为本领域的技术人员所认识，并可参考标准教科 书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York.
当任何变量(例如，芳基、杂环、R9等)在任何组成或式I中不只 一次出现时，在每个出现处的定义不依赖在每个其他出现处的定义。
本文所用术语“组合物”旨在包括包含指定量指定成分的产物以及 直接或间接产生于指定量指定成分的组合的任何产物。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。本文所用术语“前 药”是指一种化合物，该化合物作为药物前体在给予患者时通过代谢或 化学过程化学转化成式I的化合物或其盐和/或溶剂化物。前药的讨论 提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，所述文献通过引用结 合到本文中。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子物理缔 合。此物理缔合包括不同的离子和共价键合度，包括氢键合。在某些 情况下，溶剂化物能够分离，例如，在一种或多种溶剂分子结合到结 晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适 合溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶 剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量’或“治疗有效量”旨在描述本发明的化合物或组合物有效 抑制下述疾病或病症并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的 量。
式(I)的化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。应了解， 除非另外指明，本文对式(I)化合物的引用包括对其盐的引用。本文所 用术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/ 或有机碱形成的碱式盐。此外，在式(I)化合物同时包含碱性部分(如但 不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子 (“内盐”)，这些盐包括在本文所用的术语“盐”内。优选使用药学上可接 受(即，无毒，生理上可接受)的盐，尽管也可使用其他盐。例如，可 通过式(I)化合物与一定量酸或碱(如当量)在介质(例如，其中盐沉淀的 介质或含水介质)中反应，随后冻干，形成式(I)化合物的盐。
示例的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富 马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸 盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀 酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐) 等。此外，一般被认为适合由碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸 讨论于，例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，(2002)Zurich： Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，见于网站上)。 这些公开通过引用结合到本文中。
示例碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如 钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)的盐 和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用一些试剂 季铵化，如低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)，硫酸二 烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、 十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)等。
所有这些酸式盐和碱式盐旨在为本发明范围内的药学上可接受 的盐，并且按照本发明意图，所有这些酸式盐和碱式盐均被认为是相 当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类：(1)由羟基酯化 得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷 基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲 氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、 芳基(例如，任选用例如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基或氨基取代 的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3) 氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三 磷酸酯。磷酸酯可进一步由例如C1-C20醇或其反应性衍生物或2，3-二 (C6-C24)酰基甘油酯化。
本发明的一种或多种化合物也可作为溶剂化物存在或任选转化 成溶剂化物。一般已知溶剂化物的制备。因此，例如M.Caira等人， J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中并且用 水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。类似制备溶剂化物、半溶剂化物、 水合物等描述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)， article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.， 603-604(2001)。一般非限制方法包括，将本发明的化合物在高于环境 温度的温度溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，以足 以形成结晶的速率使溶液冷却，然后由标准方法分离。分析技术，例 如I.R.光谱，显示溶剂(或水)存在于结晶中作为溶剂化物(或水合物)。
式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构体形 式存在(例如酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构体形式均作为本发 明的部分包含在本发明内。
在本发明范围内包含本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、 酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几 何异构体、光学异构体等)，例如，可由于不同取代基上不对称碳存在 的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至可在缺少不对称碳下存在)、 旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式，以及位置异构体 (例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的单独立体异构体可例如 实质不含其他异构体，或者可例如作为外消旋体或与所有其他或其他 选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构形，如 IUPAC 1974 Recommendations所定义。所用术语“盐”、“溶剂化物”、 “酯”、“前药”等旨在同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异 构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、 溶剂化物、酯和前药。
式I化合物的多晶型形式及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前 药的多晶型形式旨在包含在本发明内。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯具有 药理学性质；具体地讲，式(I)的化合物可以为选择性CB1拮抗剂。术 语“选择性”意味式(I)的化合物结合到CB1受体比结合到其他大麻素受 体更强。
本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯用 于治疗包括肥胖症、代谢紊乱、癖嗜、中枢神经系统疾病、心血管疾 病、呼吸疾病、胃肠紊乱、减轻体重、减小腰围、治疗血脂异常、胰 岛素敏感性、糖尿病、高甘油三酯血症、进食障碍、酒精中毒、炎症、 精神障碍、偏头痛、尼古丁依赖、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神 病、精神分裂症、睡眠障碍、注意力缺乏多动症(attention deficit hyperactivity disorder)、男性性功能障碍、射精过早、经前期综合征、 癫痫发作、癫痫病和惊厥、非胰岛素依赖性糖尿病、痴呆、重度抑郁 症、神经性贪食症、药物依赖、败血性休克、认知障碍、内分泌障碍、 湿疹、呕吐、过敏、青光眼、出血性休克、高血压、心绞痛、血栓形 成、动脉硬化、再狭窄、高血压、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心 律不齐、心力衰竭、脑缺血、中风、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓形 成性中风和血栓栓塞性中风、外周血管病、神经变性疾病、骨质疏松 症、肺病、自身免疫病、低血压、关节病、癌症、脱髓鞘病、阿尔茨 海默病(Alzheimer′s disease)、性欲减退障碍、双极性障碍、高脂血症、 高血压、麻醉药依赖、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)、疼痛、多 发性硬化、焦虑性障碍、骨病、佩吉特病(Paget′s disease)、类风湿性 关节炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征和炎性肠病的疾病或病症。
术语“药物组合物”也旨在包括本体组合物和单独的剂量单位，剂 量单位包括多于一种(例如两种)药物活性剂(例如本发明的化合物)和 选自本文所述其他药剂清单的其他药剂与任何非药物活性的赋形剂。 本体组合物和各单独的剂量单位可包含固定量前述“多于一种药物活 性剂”。本体组合物为尚未形成单独剂量单位的物质。示例剂量单位为 口服剂量单位，如片剂、丸剂等。同样，由给予本发明的药物组合物 治疗患者的本文所述方法也旨在包括给予前述本体组合物和单独剂 量单位。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯可以任何形 式给药，例如单独给药，或根据标准制药规范与药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂在药物组合物中组合。式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或酯可口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、 腹膜内、皮下、直肠或局部给药途径。
包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯 的药物组合物可以为适于口服给药的形式，例如片剂、含锭剂、胶囊 剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、糖浆 或酏剂。口服组合物可通过任何常规制药方法制备，并且也可包含甜 味剂、增香剂、着色剂和防腐剂。
医生可根据患者的年龄、体重和反应及所治疗病症的严重性决定 给予患者的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的量。 例如，给予患者的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 酯的量可以为约0.1mg/kg体重/天至约60mg/kg/d，优选约0.5mg/kg/d 至约40mg/kg/d。
式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯也可与其他 治疗剂组合给药。例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯可与一种或多种其他降胆固醇剂一起给药。
用于本发明的降胆固醇剂的非限制清单包括HMG CoA还原酶抑 制剂化合物，如洛伐他汀(例如，购自Merck & Co.)、 辛伐他汀(例如，购自Merck & Co.)、普伐他汀(例如 购自Bristol Meyers Squibb)、阿托伐他汀、氟伐他 汀、西立伐他汀、CI-981、利伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异 丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀钙 (购自AstraZeneca Pharmaceuticals)、匹伐他汀(如 NK-104，购自Negma Kowa of Japan)；HMG CoA合酶抑制剂，例如 L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷 基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂，例如角鲨 抑素1；角鲨烯环氧酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲 基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联二噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺盐酸盐)；甾醇 (例如胆固醇)生物合成抑制剂，如DMP-565；烟酸衍生物(例如，包含 吡啶-3-羧酸结构或吡嗪-2-羧酸结构的化合物，包括酸型、盐、酯、两 性离子和互变异构体)，如戊四烟酯、尼可呋酯糖和阿西莫司(5-甲基 吡嗪-2-羧酸4-氧化物)；氯贝丁酯；吉非贝齐；胆汁酸螯合剂，如消 胆胺(包含能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共 聚物，如或QUESTRAN消胆胺，购自 Bristol-Myers Squibb)、考来替泊(二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的 共聚物，如片剂，购自Pharmacia)、盐酸考来维仑(如 片剂(用环氧氯丙烷交联并且用1-溴癸烷和溴化(6-溴己基)- 三甲基铵烷基化的聚(盐酸烯丙基胺))，购自Sankyo)、水溶性衍生物 如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季铵化聚苯乙烯、 皂草苷及其混合物；无机胆固醇螯合剂，如水杨酸铋+蒙脱土、氢氧 化铝和碳酸钙解酸药；回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠共依 赖性胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂)，如苯并噻庚因(benzothiepine)，例 如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并噻庚因1，1-二氧化物结构的治疗化合物，如 PCT专利申请WO 00/38727公开，通过引用结合到本文中；酰基辅酶 A：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂，如阿伐麦布([[2，4，6-三(1-甲 基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，以前称为 CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯 基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)，及描述于P.Chang 等人，“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93的化合物(所述文献通过 引用结合到本文中)；胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，如PCT专 利申请WO 00/38721和美国专利6,147,090公开的那些抑制剂，所述 专利通过引用结合到本文中；普罗布考或其衍生物，如AGI-1067及 美国专利6,121,319和6,147,250公开的其他衍生物，所述专利通过引 用结合到本文中；低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂，如HOE-402，一 种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，描述于M. Huettinger等人，“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993； 13：1005-12，所述文献通过引用结合到本文中；含ω-3脂肪酸的鱼油 (3-PUFA)；天然水溶性纤维，如欧车前、瓜耳胶、燕麦和果胶；植物 甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如人造黄油中使用 的谷甾烷醇酯；烟酸受体激动剂(例如HM74和HM74A受体的激动剂， 所述受体描述于US 2004/0142377、US 2005/0004178、US 2005/0154029、US 6902902、WO 2004/071378、WO 2004/071394、 WO 01/77320、US 2003/0139343、WO 01/94385、WO 2004/083388、 US 2004/254224、US 2004/0254224、US 2003/0109673和WO 98/56820)，例如WO 2004/033431、WO 2005/011677、WO 2005/051937、 US 2005/0187280、US 2005/0187263、WO 2005/077950、WO 2005/016867和WO 2005/016870所述的受体激动剂；及以下详细讨论 的取代的氮杂环丁酮或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂。
如本文所用，“甾醇吸收抑制剂”是指在以治疗有效(甾醇和/或5α- 甾烷醇吸收抑制)量给予哺乳动物或人时，能够抑制一种或多种甾醇吸 收的化合物，所述甾醇包括但不限于胆固醇、植物固醇(如谷甾醇、菜 油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)、5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、 5α-谷甾烷醇)和/或其混合物。
式(A)的取代的氮杂环丁酮
在一个实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所用的取 代的氮杂环丁酮由以下式(A)：

或式(A)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯表示，其中在以上 式(A)中：
Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；
Ar3为芳基或R5-取代的芳基；
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
R和R2独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
R1和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；
q为0或1；r为0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4； 其条件为q和r的至少一个为1，m、n、p、q和r之和为1、2、3、4、 5或6；并且其条件为在p为0且r为1时，m、q和n之和为1、2、 3、4或5；
R4为1-5个独立选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6SO2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、 -(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-C(O)OR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素 的取代基；
R5为1-5个独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR6、 -OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、 -NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、 -O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、-(低级亚烷基)C(O)OR6 和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷 基；并且
R9为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
优选R4为1-3个独立选择的取代基，并且R5优选为1-3个独立选 择的取代基。
本发明的治疗组合物或组合所用的某些化合物可具有至少一个 不对称碳原子，因此式A-M化合物的所有异构体(如果存在)，包括对 映异构体、非对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和 外消旋体，均设想为本发明的部分。本发明包括两种纯态和混合的d 和l异构体，包括外消旋混合物。异构体可用常规技术制备，可通过 使光学纯或光学浓化的原料反应，或者分离式A-M化合物的异构体。 异构体也可包括几何异构体，例如在存在双键时。
本领域的技术人员应理解，对于式A-M的一些化合物，一种异构 体可能比其他异构体显示更大药理活性。
式(A)的优选化合物为这些化合物，其中Ar1为苯基或R4-取代的 苯基，更优选(4-R4)-取代的苯基。Ar2优选为苯基或R4-取代的苯基， 更优选(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选为R5-取代的苯基，更优选(4-R5)- 取代的苯基。在Ar1为(4-R4)-取代的苯基时，R4优选为卤素。在Ar2 和Ar3分别为R4-和R5-取代的苯基时，R4优选为卤素或-OR6，并且 R5优选为-OR6，其中R6为低级烷基或氢。尤其优选是其中Ar1和Ar2 分别为4-氟苯基，并且Ar3为4-羟基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
X、Y和Z优选分别为-CH2-。R1和R3优选分别为氢。R和R2优 选为-OR6，其中R6为氢或容易代谢成羟基的基团(如上定义的 -OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7)。
m、n、p、q和r之和优选为2、3或4，更优选为3。其中m、n 和r分别为0，q为1且p为2的式(A)的化合物是优选的。
其中p、q和n分别为0，r为1且m为2或3的式(A)的化合物 也是优选的。更优选是其中m、n和r分别为0，q为1，p为2，Z为 -CH2-，且R为-OR6(尤其在R6为氢时)的化合物。
其中p、q和n分别为0，r为1，m为2，X为-CH2-，且R2为-OR6(尤 其在R6为氢时)的式(A)的化合物也是更优选的。
另一组优选的式(A)的化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基， Ar2为苯基或R4-取代的苯基，且Ar3为R5-取代的苯基的化合物。其中 Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5- 取代的苯基，m、n、p、q和r之和为2、3或4，更优选为3的化合 物也是优选的。其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4- 取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基，并且其中m、n和r分别为0，q 为1且p为2，或者其中p、q和n分别为0，r为1且m为2或3的 化合物是更优选的。
式(B)的取代的氮杂环丁酮
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所 用的式(A)的取代的氮杂环丁酮由以下式(B)(依泽麦布)：

或式(B)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯表示。式(B)的化 合物可以为无水或水合形式。含依泽麦布化合物的产物作为 依泽麦布制剂购自MSP Pharmaceuticals。
式(A)的化合物可由本领域技术人员熟悉的多种方法制备，如美国 专利5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822、6,627,757、6,093,812、 5,306,817、5,561,227、5,688,785和5,688,787所公开，各专利通过引 用结合到本文中。
式(C)的取代的氮杂环丁酮
本发明的组合物、治疗组合及方法所用的供选的取代的氮杂环丁 酮由以下式(C)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯表示，其中在以上式(C)中：
Ar1为R3-取代的芳基；
Ar2为R4-取代的芳基；
Ar3为R5-取代的芳基；
Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9和-OC(O)NR6R7；
R2选自氢、低级烷基和芳基；或者
R1和R2共同为＝O；
q为1、2或3；
p为0、1、2、3或4；
R5为1-3个独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR9、 -OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、 -NR6S(O)2-低级烷基、-NR6S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、-COR6、 -SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、 -O(CH2)1-10C(O)NR6R7、o-卤基、m-卤基、o-低级烷基、m-低级烷基、 -(低级亚烷基)-C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；
R3和R4独立为1-3个独立选自R5、氢、p-低级烷基、芳基、-NO2、 -CF3和p-卤基的取代基；
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷 基；并且R9为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。
制备式(C)化合物的方法为本领域的技术人员所熟悉。适合方法的 非限制实例公开于美国专利5,688,990，所述专利通过引用结合到本文 中。
式(D)的取代的氮杂环丁酮
在另一个实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所用的 取代的氮杂环丁酮由以下式(D)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯表示，其中在以上式(D)中：
A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠 合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基；
Ar1为芳基或R3-取代的芳基；
Ar2为芳基或R4-取代的芳基；
Q为键，或者与氮杂环丁酮的3-位环碳形成螺基
并且
R1选自：
-(CH2)q-，其中q为2-6，其条件为在Q形成螺环时，q也可以为 0或1；
-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-， e为0-5，且r为0-5，其条件为e和r之和为1-6；
-(C2-C6亚烯基)-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1-5，g为0-5， 其条件为f和g之和为1-6；
R5选自：

R6和R7独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二(C1-C6)烷基)、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5与相邻的R6一起，或者R5 与相邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b独立为0、1、2或3，其条件为二者不同时为0；其条件为 在R6为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；其条件为在R7为 -CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；其条件为在a为2或3时， 各个R6可相同或不同；并且其条件为在b为2或3时，各个R7可相 同或不同；
并且在Q为键时，R1也可选自：

其中M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R12独立选自-OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16和 -OC(O)NR14R15；
R11和R13独立选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10和R11共同 为＝O，或者R12和R13共同为＝O；
d为1、2或3；
h为0、1、2、3或4；
s为0或1；t为0或1；m、n和p独立为0-4；其条件为s和t 的至少一个为1，且m、n、p、s和t之和为1-6；其条件为在p为0 且t为1时，m、s和n之和为1-5；并且其条件为在p为0且s为1 时，m、t和n之和为1-5；
v为0或1；
j和k独立为1-5，其条件为j、k和v之和为1-5；
R2为环碳原子上的1-3个取代基，所述取代基选自氢、(C1-C10) 烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、 R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳 氧基、卤基、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6 亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-C(O)R14、 羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、 -S(O)2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)C(O)OR14；在R2为杂环烷基环上的取 代基时，R2如本文所定义，或者R2为＝O或并且在R2 为可取代环氮上的取代基时，R2为氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷 氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18、

其中J为-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；
R3和R4独立选自1-3个独立选自(C1-C6)烷基、-OR14、-OC(O)R14、 -OC(O)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-OC(O)NR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)R15、 -NR14C(O)OR16、-NR14C(O)NR15R19、-NR14S(O)2R16、-C(O)OR14、 -C(O)NR14R15、-C(O)R14、-S(O)2NR14R15、S(O)0-2R16、 -O(CH2)1-10-C(O)OR14、-O(CH2)1-10C(O)NR14R15、-(C1-C6亚烷 基)-C(O)OR14、-CH＝CH-C(O)OR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素的取代 基；
R8为氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-C(O)OR14；
R9和R17独立为1-3个独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 -C(O)OH、NO2、-NR14R15、OH和卤基的基团；
R14和R15独立选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6) 烷基；
R16为(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；
R18为氢或(C1-C6)烷基；并且
R19为氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
制备式(D)化合物的方法为本领域的技术人员所熟悉。适合方法的 非限制实例公开于美国专利5,656,624，所述专利通过引用结合到本文 中。
式(E)的取代的氮杂环丁酮
在另一个实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所用的 取代的氮杂环丁酮由以下式(E)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯表示，其中在以上式(E)中：
Ar1为芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；
Ar2为芳基或R4-取代的芳基；
Ar3为芳基或R5-取代的芳基；
X和Y独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(低级烷基)2-；
R为-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9或-OC(O)NR6R7；R1为氢、低 级烷基或芳基；或者R和R1共同为＝O；
q为0或1；
r为0、1或2；
m和n独立为0、1、2、3、4或5；其条件为m、n和q之和为1、 2、3、4或5；
R4为1-5个独立选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -(低级亚烷基)C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；
R5为1-5个独立选自-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、-O(CH2)1-5OR6、 -OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR7R8、 -NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、 -O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤 素、-(低级亚烷基)C(O)OR6和-CH＝CH-C(O)OR6的取代基；
R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷 基；
R9为低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；并且
R10为1-5个独立选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9、 -O(CH2)1-5OR6、-OC(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)OR9、 -NR6C(O)NR7R8、-NR6S(O)2R9、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、 -S(O)2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-C(O)OR6、-O(CH2)1-10C(O)NR6R7、 -CF3、-CN、-NO2和卤素的取代基；
制备式(E)化合物的方法为本领域的技术人员所熟悉。适合方法的 非限制实例公开于美国专利5,624,920，所述专利通过引用结合到本文 中。
式(F)的取代的氮杂环丁酮
在另一个实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所用的 取代的氮杂环丁酮由以下式(F)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或酯表示，其中：
R1为：

R2和R3独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、 -CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者
R1与相邻的R2一起，或者R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或 -CH＝C(低级烷基)-基团；
u和v独立为0、1、2或3，其条件为二者不同时为0；其条件为 在R2为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；其条件为在R3为 -CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u为1；其条件为在v为2或3时， 各个R2可相同或不同；并且其条件为在u为2或3时，各个R3可相 同或不同；
R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-， 其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r，其中Z为-O-、 -C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e为0、1、2、3、4或5，r为0、 1、2、3、4或5，其条件为e和r之和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6 亚烯基)-；B-(C4-C6亚二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-，其中Z 如上定义，其中t为0、1、2或3，其条件为t和亚烯基链中碳原子数 之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷 基，f为1、2、3、4或5，g为0、1、2、3、4或5，其条件为f和g 之和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-或B-(C2-C6 亚烯基)-V-(CH2)t，其中V和t如上定义，其条件为t和亚烯基链中碳 原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z 和V如上定义，a、b和d独立为0、1、2、3、4、5或6，其条件为a、 b和d之和为0、1、2、3、4、5或6；或者T-(CH2)s-，其中T为C3-C6 环烷基，s为0、1、2、3、4、5或6；或者
R1和R4一起形成基团
B选自茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳 基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪 唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基及其N-氧化物(对 于含氮的杂芳基)，或者

W为1至3个独立选自低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)- 低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级烷二酰基、烯丙基氧基、-CF3、 -OCF3、苄基、R7-苄基、苄基氧基、R7-苄基氧基、苯氧基、R7-苯氧 基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、 N(R8)(R9)-低级烯基(alkylenyl)氧基-、OH、卤基、-CN、-N3、 -NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11(O)2SNH-、(R11(O)2S)2N-、-S(O)2NH2、 -S(O)0-2R8、叔丁基二甲基硅氧基甲基、-C(O)R12、-C(O)OR19、 -C(O)N(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低 级烯基(alkylenyl)氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级烯基(alkylenyl)氧基)-和 (对于环碳原子上的取代)的取代基，存在时，取代的 杂芳基环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、 -C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级烯基(alkylenyl) 氧基、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；
R7为1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OH、NO2、 -N(R8)(R9)、OH和卤基的基团；
R8和R9独立选自H或低级烷基；
R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；
R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；
R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；
R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；
R15、R16和R17独立选自H和对W定义的基团；或者R15为氢， 并且R16和R17与它们结合的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；
R19为H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；并且
R20和R21独立选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、 茚满基、茚基、四氢萘基、苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的 杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基， 其中杂芳基如上定义。
制备式(F)化合物的方法为本领域的技术人员所熟悉。适合方法的 非限制实例公开于美国专利5,698,548，所述专利通过引用结合到本文 中。
式(G)的取代的氮杂环丁酮
在另一个实施方案中，本发明的组合物、治疗组合及方法所用的 取代的氮杂环丁酮由以下式(GA)和(GB)：

和

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯表示，其中：
A为-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p为0、1或2；
B为

B’为

D为-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m为1、2、3或4，q为2、3 或4；
E为C10至C20烷基或-C(O)-(C9至C19)-烷基，其中烷基为直链或 支化、饱和或包含一个或多个双键；
R为氢、C1-C15烷基，直链或支化、饱和或包含一个或多个双键 或B-(CH2)r-，其中r为0、1、2或3；
R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、 羧基、NO2、NH2、OH、卤基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、 -NHC(O)OR5、R6(O)2SNH-和-S(O)2NH2；
R4为

其中n为0、1、2或3；
R5为低级烷基；并且
R6为OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中取代基为 1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤 基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的基团；或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或酯。
式(H)的甾醇吸收抑制剂
在另一个实施方案中，本发明的组合物和方法所用的甾醇吸收抑 制剂由以下式(H)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯表示，其中在以上式(H)中：
R26为H或OG1；
G和G1独立选自

其条件为在R26为H或OH时，G不为H；
R、Ra和Rb独立选自H、-OH、卤基、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷 氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6) 烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30选自R32-取代的T、R32-取代的T-(C1-C6)烷基、R32-取代的(C2-C4) 烯基、R32-取代的(C1-C6)烷基、R32-取代的(C3-C7)环烷基和R32-取代的 (C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
R31选自H和(C1-C4)烷基；
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻 唑基、异噻唑基(iosthiazolyl)、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑 基和吡啶基；
R32独立选自1-3个独立选自卤基、(C1-C4)烷基、OH、苯氧基、 -CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4) 烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧 基和吡咯烷基羰基的取代基；或者
R32为共价键，并且R31、它连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶 基、N-甲基-哌嗪基、吲哚满基或吗啉基、或(C1-C4)烷氧基羰基取代的 吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚满基或吗啉基；
Ar1为芳基或R10-取代的芳基；
Ar2为芳基或R11-取代的芳基；
Q为键，或者与氮杂环丁酮的3-位环碳形成螺基
并且
R1选自：
-(CH2)q-，其中q为2-6，其条件为在Q形成螺环时，q也可以为 0或1；
-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-， e为0-5，且r为0-5，其条件为e和r之和为1-6；
-(C2-C6亚烯基)-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1-5，g为0-5， 其条件为f和g之和为1-6；
R12为：

R13和R14独立选自-CH2-、-CH((C1-C6)烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2-、 -CH＝CH-和-C((C1-C6)烷基)＝CH-；或者
R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起形成-CH＝CH- 或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b独立为0、1、2或3，其条件为二者不同时为0；
其条件为在R13为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；
其条件为在R14为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；
其条件为在a为2或3时，各个R13可相同或不同；并且
其条件为在b为2或3时，各个R14可相同或不同；并且在Q为 键时，R1也可以为：

M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷基)2；
R10和R11独立选自1-3个独立选自(C1-C6)烷基、-OR19、-OC(O)R19、 -OC(O)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-OC(O)NR19R20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、 -NR19C(O)OR21、-NR19C(O)NR20R25、-NR19S(O)2R21、-C(O)OR19、 -C(O)NR19R20、-C(O)R19、-S(O)2NR19R20、S(O)0-2R21、 -O(CH2)1-10-C(O)OR19、-O(CH2)1-10C(O)NR19R20、-(C1-C6亚烷 基)-C(O)OR19、-CH＝CH-C(O)OR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素的取代 基；
R15和R17独立选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21和 -OC(O)NR19R20；
R16和R18独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16共同 为＝O，或者R17和R18共同为＝O；
d为1、2或3；
h为0、1、2、3或4；
s为0或1；t为0或1；m、n和p独立为0-4；
其条件为s和t的至少一个为1，m、n、p、s和t之和为1-6；
其条件为在p为0且t为1时，m、s和n之和为1-5；并且其条 件为在p为0且s为1时，m、t和n之和为1-5；
v为0或1；
j和k独立为1-5，其条件为j、k和v之和为1-5；
并且在Q为键且R1为时，Ar1也可以为吡 啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑 基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
R19和R20独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6)烷 基；
R21为(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；
R22为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；
R23和R24独立为1-3个独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、 -C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤基的基团；并且
R25为H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
制备式(H)化合物的方法为本领域的技术人员所熟悉。适合方法的 非限制实例公开于美国专利5,756,470，所述专利通过引用结合到本文 中。
式(J)的取代的氮杂环丁酮
在另一个实施方案中，本发明的组合物和方法所用的取代的氮杂 环丁酮由以下式(J)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯表示，其中在以上式(J)中：
R1选自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；
G选自H、

其中R、Ra和Rb分别独立选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基或-W-R30；
W独立选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、 -NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6分别独立选自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6) 烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a分别独立选自H、(C1-C6)烷基、乙酰 基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30独立选自R32-取代的T、R32-取代的T-(C1-C6)烷基、R32-取代 的(C2-C4)烯基、R32-取代的(C1-C6)烷基、R32-取代的(C3-C7)环烷基和 R32-取代的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
R31独立选自H和(C1-C4)烷基；
T独立选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶 基；
R32独立选自1-3个分别独立选自H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、 苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷 基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、 -C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、 -C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基的取代基；或者
R32为共价键，并且R31、它连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶 基、N-甲基-哌嗪基、吲哚满基或吗啉基、或(C1-C4)烷氧基羰基取代的 吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚满基或吗啉基；
G1由以下结构表示：

其中R33独立选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基 -、

R34为1至3个取代基，各R34独立选自HO(O)C-、HO-、HS-、 (CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和 HO(O)CCH(NH3 +)CH2SS-；
R35独立选自H和NH2-；
R36独立选自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的环烷 基和R34-取代的环烷基；
G2由以下结构表示：

其中R37和R38分别独立选自(C1-C6)烷基和芳基；
R26为1至5个取代基，各R26独立选自：
a)H；
b)-OH；
c)-OCH3；
d)氟；
e)氯；
f)-O-G；
g)-O-G1；
h)-O-G2；
i)-SO3H；和
j)-PO3H；
其条件为在R1为H时，R26不为H、-OH、-OCH3或-O-G；
Ar1为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
Ar2为芳基、R11-取代的芳基、杂芳基或R11-取代的杂芳基；
L选自：
a)共价键；
b)-(CH2)q-，其中q为1-6；
c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E为-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或 -S(O)0-2-，e为0-5，且r为0-5，其条件为e和r之和为1-6；
d)-(C2-C6)亚烯基-；
e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1-5，g为0-5， 其条件为f和g之和为1-6；和
f)

其中M为-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z分别独立选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C((C1-C6)烷 基)2-；
R8选自H和烷基；
R10和R11分别独立选自1-3个分别独立选自(C1-C6)烷基、-OR19、 -OC(O)R19、-OC(O)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-OC(O)NR19R20、-NR19R20、 -NR19C(O)R20、-NR19C(O)OR21、-NR19C(O)NR20R25、-NR19S(O)2R21、 -C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)R19、-S(O)2NR19R20、S(O)0-2R21、 -O(CH2)1-10-C(O)OR19、-O(CH2)1-10C(O)NR19R20、-(C1-C6亚烷 基)-C(O)OR19、-CH＝CH-C(O)OR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素的取代 基；
R15和R17分别独立选自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、 -OC(O)NR19R20；
R16和R18分别独立选自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者
R15和R16共同为＝O，或者R17和R18共同为＝O；
d为1、2或3；
h为0、1、2、3或4；
s为0或1；
t为0或1；
m、n和p分别独立选自0-4；
其条件为s和t的至少一个为1，且m、n、p、s和t之和为1-6； 其条件为在p为0且t为1时，m、n和p之和为1-5；并且其条件为 在p为0且s为1时，m、t和n之和为1-5；
v为0或1；
j和k分别独立为1-5，其条件为j、k和v之和为1-5；
Q为键、-(CH2)q-，其中q为1-6，或者与氮杂环丁酮的3-位环碳 形成螺基

其中R12为

R13和R14分别独立选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C((C1-C6)烷基)2、 -CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与相邻的R13一起，或者R12 与相邻的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基团；
a和b分别独立为0、1、2或3，其条件为二者不同时为0；其条 件为在R13为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a为1；其条件为在 R14为-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b为1；其条件为在a为2 或3时，各个R13可相同或不同；并且其条件为在b为2或3时，各 个R14可相同或不同；
并且在Q为键且L为

时，Ar1也可以为吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪 唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
R19和R20分别独立选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1-C6) 烷基；
R21为(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；
R22为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-C(O)OR19；
R23和R24分别独立选自1-3个分别独立选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、-C(O)OH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素的取代基；并且
R25为H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
用于本发明方法和组合的式(J)化合物的实例及制备此类化合物 所用方法公开于2002年6月11日提交的美国专利申请序号 10/166,942，所述申请通过引用结合到本文中。
式(K)-(M)的取代的氮杂环丁酮
所用取代的氮杂环丁酮的实例为由以下式(K)表示的化合物：

其中R1如上所定义。
更优选的化合物为由式(L)表示的化合物：

另一种有用的化合物由式(M)表示：

其他有用的取代的氮杂环丁酮化合物包括N-磺酰基-2-氮杂环丁 酮，例如公开于美国专利4,983,597；4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧 基链烷酸乙酯，例如公开于Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B， 12(1990)，p.1134-7；二苯基氮杂环丁酮和衍生物，公开于美国专利公 布2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253和2002/0137689、 2004/063929、WO 2002/066464、美国专利6,498,156及6,703,386，各 专利通过引用结合到本文中。
本发明组合物、治疗组合和方法所用的其他甾醇吸收抑制剂描述 于WO 2004/005247、WO 2004/000803、WO 2004/000804、WO 2004/000805、WO 0250027、美国专利公开申请2002/0137689，化合 物描述于L.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2004，vol.43， pp.4653-4656，全部文献通过引用结合到本文中。等人的示例 化合物为：

式A-M的化合物可由多种已知方法制备，包括以上讨论及例如 WO 93/02048、U.S.5,306,817和5,561,227讨论的方法，所述专利通 过引用结合到本文中，其描述其中-R1-Q-为亚烷基、亚烯基或由杂原 子中断的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；WO 94/17038 和U.S.5,698,548通过引用结合到本文中，描述其中Q为螺环基的化 合物的制备；WO 95/08532、U.S.5,631,365、U.S.5,767,115、U.S. 5,846,966和U.S.R.E.37,721通过引用结合到本文中，描述其中-R1-Q- 为羟基取代的亚烷基的化合物的制备；PCT/US95/03196通过引用结合 到本文中，描述其中-R1-Q-为通过-O-或S(O)0-2-基团连接到Ar1部分的 羟基取代的亚烷基的化合物；1995年6月5日提交的美国专利序号 08/463,619通过引用结合到本文中，描述其中-R1-Q-为通过S(O)0-2-基 团连接到氮杂环丁酮环的羟基取代的亚烷基的化合物的制备。各个以 上专利和公布全文通过引用结合到本文中。
给予受试者的甾醇吸收抑制剂的每日剂量可以为约0.1至约 1,000mg/天，优选约0.25至约50mg/天，更优选约10mg/天，一次给药 或分2-4次给药。然而精确剂量可由临床主治医师并根据所给予化合 物的效力、患者的年龄、体重、病症和反应而决定。
对于以上化合物的药学上可接受的盐的给药，以上所示重量是指 由盐衍生的治疗化合物的酸当量或碱当量。
在本发明的另一个实施方案中，上述组合物或治疗组合包括一种 或多种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂化合物与以下讨论的一种或多种 胆固醇生物合成抑制剂和/或降脂化合物的组合。
一般胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以为约0.1至约160mg/ 天，优选约0.2至约80mg/天，一次给药或分2-3次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法 可包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 酯，和与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯共同给 药或组合的一种或多种胆汁酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)，及以 上讨论的取代的氮杂环丁酮或取代的β-内酰胺。
胆汁酸螯合剂结合肠内的胆汁酸，从而中断胆汁酸的肠肝循环， 并增加类固醇的排泄。由于其作用的非全身方式，使用胆汁酸螯合剂 合乎需要。胆汁酸螯合剂可降低肝内胆固醇，并促进apo B/E(LDL)受 体的合成，这种受体结合来自血浆的LDL，从而进一步降低血液中的 胆固醇含量。
一般胆汁酸螯合剂的总日剂量可以为约1至约50克/天，优选约 2至约16克/天，一次给药或分2-4次给药。
在一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少一 种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和一种或多种 IBAT抑制剂。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运，以减少LDL胆固醇 量。一般IBAT抑制剂的总日剂量可以为约0.01至约1000mg/天，优 选约0.1至约50mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和烟酸(尼克 酸)和/或其衍生物。烟酸和其衍生物抑制肝生VLDL及其代谢物LDL， 并增加HDL和apo A-1量。适合烟酸产品的实例为(烟酸 缓释片)，购自Kos。
一般烟酸或其衍生物的总日剂量可以为约500至约10,000mg/天， 优选约1000至约8000mg/天，更优选约3000至约6000mg/天，一次给 药或多次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和一种或多 种酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂，这种抑制剂可 降低LDL和VLDL量。ACAT是一种负责过量细胞内胆固醇酯化的 酶，它可减少为胆固醇酯化产物的VLDL的合成，并减少含apo B-100 的脂蛋白的过量产生。一般ACAT抑制剂的总日剂量可以为约0.1至 约1000mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和一种或多 种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP负责交换或转移胆固醇 酯，胆固醇酯携带VLDL中的HDL和甘油三酯。也可与胰腺胆固醇 酯水解酶(pCEH)抑制剂共同或组合给药，如WAY-121898。
一般CETP抑制剂的总日剂量可以为约0.01至约1000mg/天，优 选约0.5至约20mg/kg体重/天，一次给药或多次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和能够降低 LDL量的普罗布考或其衍生物。
一般普罗布考或其衍生物的总日剂量可以为约10至约2000mg/ 天，优选约500至约1500mg/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和低密度脂 蛋白(LDL)受体活化剂。
一般LDL受体活化剂的总日剂量可以为约1至约1000mg/天，一 次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和鱼油。一 般鱼油或ω-3脂肪酸的总日剂量可以为约1至约30克/天，一次给药 或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可进一步包 括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和能 够降低胆固醇量的天然水溶性纤维，如欧车前、瓜耳胶、燕麦和果胶。 一般天然水溶性纤维的总日剂量可以为约0.1至约10克/天，一次给 药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和能够降低 胆固醇量的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如 人造黄油中使用的谷甾烷醇。一般植物甾醇、植物甾烷醇 和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可以为约0.5至约20克/天， 一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和抗氧化剂 如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒或维生素如维生素 B6或维生素B12。一般抗氧化剂或维生素的总日剂量可以为约0.05至 约10克/天，一次给药或分2-4次给药。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物或治疗可包括至少 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯及单核细胞 和巨噬细胞抑制剂(如多不饱和脂肪酸(PUFA))、甲状腺激素(包括甲状 腺素类似物，如CGS-26214(具有氟化环的甲状腺素化合物))、基因治疗 以及使用重组蛋白(如重组apoE)。一般这些药剂的总日剂量可以为约 0.01至约1000mg/天，一次给药或分2-4次给药。
本发明也可利用进一步包含激素替代药剂和成分的组合物或治 疗组合。本发明激素替代治疗所用的激素药剂和成分包括雄激素、雌 激素、孕甾酮、其药学上可接受的盐和衍生物。也可使用这些药剂和 成分的组合。
雄激素和雌激素组合的剂量合乎需要为约1mg至约4mg雄激素 和约1mg至约3mg雌激素。实例包括但不限于雄激素和雌激素组合， 例如酯化的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲睾酮(17-羟基 -17-甲基-，(17B)-雄甾-4-烯-3-酮)(以商品名Estratest购自Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA)的组合。
雌激素和雌激素组合的剂量可以为约0.01mg至8mg，合乎需要 约0.3mg至约3.0mg。所用雌激素和雌激素组合的实例包括：
(a)九种合成的雌激素物质的混合物，包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮 硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马 烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、 马萘雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠，自Duramed Pharmaceuticals， Inc.，Cincinnati，OH以商品名Cenestin购得；
(b)炔雌醇(19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇，自 Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ以商品名Estinyl购得；
(c)酯化的雌激素组合，如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠，自 Solvay以商品名Estratab和自Monarch Pharmaceuticals，Bristol，TN 以商品名Menest购得；
(d)硫酸哌嗪雌酮(硫酸哌嗪雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺氧基)- 雌酮)，自Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ以商品名Ogen和自Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA以商品名Ortho-Est购得；和
(e)结合雌激素(17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌 酮)，自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA以商品名 Premarin购得。
孕甾酮和雌激素也可以多种剂量给药，一般为约0.05至约2.0mg 孕甾酮和约0.001mg至约2mg雌激素，合乎需要约0.1mg至约1mg 孕甾酮和约0.01mg至约0.5mg雌激素。可改变剂量和方案的孕甾酮 和雌激素组合的实例包括：
(a)雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔诺酮 (17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)的组合，自 Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，以商品名Activella购得；
(b)左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾 -4-烯-3-酮)和炔雌醇(ethinyl estradial)的组合，自Wyeth-Ayerst以商品 名Alesse、自Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA，以商品名Levora 和Trivora、自Monarch Pharmaceuticals以商品名Nordette和自 Wyeth-Ayerst以商品名Triphasil购得；
(c)双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸酯) 和炔雌醇的组合，自G.D.Searle & Co.，Chicago，IL以商品名Demulen 和自Watson以商品名Zovia购得；
(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20- 炔-17-醇)和炔雌醇的组合，自Organon以商品名Desogen和Mircette 和自Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ以商品名Ortho-Cept 购得；
(e)炔诺酮和炔雌醇的组合，自Parke-Davis，Morris Plains，NJ以 商品名Estrostep和FemHRT、自Watson以商品名Microgestin、Necon 和Tri-Norinyl、自Ortho-McNeil以商品名Modicon和Ortho-Novum和 自Warner Chilcott Laboratories，Rockaway，NJ以商品名Ovcon购得；
(f)诺炔孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20- 炔-3-酮)和炔雌醇的组合，自Wyeth-Ayerst以商品名Ovral和Lo/Ovral 和自Watson以商品名Ogestrel和Low-Ogestrel购得；
(g)炔诺酮、炔雌醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾 -1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合，自Watson以商品名Brevicon和 Norinyl购得；
(h)17β-雌二醇(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微粉化诺孕酯 (17α-17-(乙酰基氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮3-肟) 的组合，自Ortho-McNeil以商品名Ortho-Prefest购得；
(i)诺孕酯(18，19-二去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰基氧 基)-13-乙基-肟，(17(α)-(+)-)和炔雌醇的组合，自Ortho-McNeil以商品 名Ortho Cyclen和Ortho Tri-Cyclen购得，和
(j)结合雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮 (20-二酮，17-(乙酰基氧基)-6-甲基-，(6(α))-孕甾-4-烯-3)的组合，自 Wyeth-Ayerst以商品名Premphase和Prempro购得。
通常，如果用微米大小的孕甾酮给药，则孕甾酮的剂量为约.05mg 至约10mg或高达约200mg。孕甾酮的实例包括炔诺酮，自ESI Lederle， Inc.，Philadelphia，PA以商品名Aygestin购得，自Ortho-McNeil以商 品名Micronor购得，自Watson以商品名Nor-QD购得；诺炔孕酮， 自Wyeth-Ayerst以商品名Ovrette购得；微粉化孕甾酮(孕甾-4-烯-3，20- 二酮)，自Solvay以商品名Prometrium购得；和醋酸甲羟孕酮，自 Pharmacia & Upjohn以商品名Provera购得。
在另一个供选的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法 可包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯 和一种或多种肥胖控制药。所用的肥胖控制药包括但不限于减少能量 摄取入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养分配剂。适合 的肥胖控制药包括但不限于去甲肾上腺素能药剂(如安非拉酮、马吲 哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine tartrate、甲基苯丙胺、 苯甲曲秦和酒石酸盐)；5-羟色胺能药剂(如西布曲明、芬氟拉明、右 芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀)；热量生成剂(如麻黄碱、 咖啡因、茶碱和选择性β3-肾上腺素能激动剂)；α-阻断剂；钾盐镁矾 或AMPA受体拮抗剂；瘦蛋白-脂解刺激受体；磷酸二酯酶抑制剂； 具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10 多肽；单胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、 phenoxathine、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、 sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；提高脂 类代谢的化合物(例如吴茱萸碱化合物)；和脂肪酶抑制剂(如奥利司 他)。一般上述肥胖控制药的总剂量可以为1至3,000mg/天，合乎需要 约1至1,000mg/天，更合乎需要约1至200mg/天，一次给药或分2-4 次给药。
本发明的组合物、治疗组合或方法可包含至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和与以上讨论的取代的氮杂 环丁酮和取代的β-内酰胺化合物(如以上化合物II-XIII)和脂类调节剂 在化学上不同的一种或多种血液调节剂，例如，它们包含与以上讨论 的甾醇吸收抑制剂或脂类调节剂不同的一个或多个原子，具有不同的 原子排列或不同的一个或多个原子数。所用血液调节剂包括但不限于 抗凝血剂(阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、聚 烯磺酸钠、萘莫司他甲磺酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法林钠)； 抗血栓剂(盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素 钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲 班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、醋酸奥波非 班、醋酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、 阿佐莫单抗)；纤维蛋白原受体拮抗剂(醋酸罗昔非班、夫雷非班、奥 波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3、 西拉非班)；血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、 依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、 sulindae、idomethacin、mefenamate、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、 吡罗昔康、双嘧达莫)；血小板聚集抑制剂(阿卡地新、贝前列素、贝 前列素钠、西前列烯钙、伊他格雷、利法利嗪、盐酸洛曲非班、醋酸 奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班)； 血液流变剂(己酮可可碱)；脂蛋白相关的血凝抑制剂；因子VIIa抑制 剂(4H-31-苯并噁嗪-4-酮、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹 唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽类似物TFPI-衍生 的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)- 基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧 代-吡咯烷-3-基}酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧 代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸 {1-{3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙 酸盐)；因子Xa抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的 n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙酰胺、 组织因子途径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、类肝素、苯并咪唑啉、 苯并噁唑啉酮、苯并哌嗪酮、茚满酮、二价(dibasic)(脒基芳基)丙酸衍 生物、脒基苯基吡咯烷、脒基苯基吡咯啉、脒基苯基异噁唑烷、脒基 吲哚、脒基唑、双芳基磺酰氨基苯甲酰胺衍生物、肽因子Xa抑制剂)。
本发明的组合物、治疗组合或方法可包含至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和与以上讨论的取代的氮杂 环丁酮和取代的β-内酰胺化合物(如以上化合物II-XIII)和脂类调节剂 在化学上不同的一种或多种心血管药剂，例如，它们包含与以上讨论 的甾醇吸收抑制剂或PPAR受体活化剂不同的一个或多个原子，具有 不同的原子排列或不同的一个或多个原子数。所用的心血管药剂包括 但不限于钙通道阻断剂(马来酸克仑硫苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、 尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地 尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米、福司地尔)；肾上腺素能阻断剂(盐 酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、普罗克生、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、 盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替 洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛 尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、 硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左贝他洛尔、盐酸左布诺洛尔、 盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛 尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗 洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马 酸比索洛尔、奈必洛尔)；肾上腺素能兴奋剂；血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂(盐酸贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、盐酸地拉普利、福辛 普利钠、赖苯普利、盐酸莫昔普利、喷托普利、培哚普利、盐酸喹那 普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸螺普利、螺普利拉、替普罗肽、马 来酸依那普利、赖诺普利、佐芬普利钙、培哚普利叔丁胺盐)；抗高血 压药剂(阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维他洛、氯噻嗪钠、盐酸可 乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福 辛普利钠、盐酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、 马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、普米洛 尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、 坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸 贝凡洛尔)；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、厄贝沙坦、氟沙坦 钾、坎地沙坦西酯、替米沙坦)；抗心绞痛剂(苯磺酸氨氯地平、马来 酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维他 洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普 米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬、盐酸维拉帕米)；冠状血管扩张药(福 司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双 嘧达莫、氢普拉明、赤藓醇四硝酸酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨 酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地 平、尼索地平、硝酸甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、 普尼拉明、丙帕硝酯、盐酸特罗地林、妥拉洛尔、维拉帕米)；利尿剂 (氢氯噻嗪和螺内酯的组合产物及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产物)。
本发明的组合物、治疗组合或方法可包括至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和一种或多种降低人血糖水平 的抗糖尿病药。所用的抗糖尿病药包括但不限于减少能量摄取入或抑 制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养分配剂。适合的抗糖尿病 药包括但不限于磺酰脲(如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、 格列美脲、格列吡嗪、格列本脲(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、 妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、美格列奈(如瑞格列奈和那格列奈)、双胍(如 二甲双胍和丁福明)、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、卡格 列波糖和伏格列波糖)、某些肽(如安林肽、普兰林肽、exendin和GLP-1 激动肽)和口服胰岛素或其肠递药的胰岛素组合物。一般上述抗糖尿病 药的总剂量可以为0.1至1,000mg/天，一次给药或分2-4次给药。
可在本发明的组合物和治疗组合中使用两种、三种、四种或更多 种任何上述药理学药剂或治疗剂的混合物。
由于本发明涉及通过与活性成分组合治疗以上讨论的病症，其中 活性成分可单独给药，因此本发明也涉及以试剂盒形式将单独的药物 组合物组合。就是说，本发明设想一种试剂盒，其中组合两种单独的 单位：包含至少一种式(I)的选择性CB1受体拮抗剂或其药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯的药物组合物，和包含至少一种上述降胆固醇化 合物的单独药物组合物。试剂盒优选包含单独组分给药的说明。在单 独组分必须以不同剂型给药(例如，口服和胃肠外)或者以不同用药间 隔给药时，试剂盒形式特别有利。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、减轻或改善有需要 患者的选自代谢综合征、肥胖症、腰围、脂分布、胰岛素敏感性、神 经炎性紊乱、认知障碍、精神病、癖嗜行为、胃肠紊乱、心血管病症、 高脂血症、动脉硬化、高胆固醇血症、谷固醇血症、血管炎症、中风、 糖尿病和心血管病症的疾病或病症和/或降低有需要患者的甾醇水平 的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和一种或多种降胆固醇化合 物。
包含至少一种式(I)的化合物和至少一种降胆固醇剂的治疗组合 物和治疗组合可抑制胆固醇在哺乳动物肠内的吸收，可用于治疗和/ 或预防例如血管病症(例如动脉硬化、高胆固醇血症和谷固醇血症)、 中风、肥胖症的病症并降低哺乳动物(尤其是哺乳动物)的血浆胆固醇 水平。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物和治疗组合可抑 制甾醇或5α-甾烷醇吸收或降低至少一种选自植物固醇(如谷甾醇、菜 油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)和/或5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾 烷醇、5α-谷甾烷醇)、胆固醇及其混合物的甾醇血浆浓度。通过给予 需要这种治疗的哺乳动物有效量的包含至少一种选择性CB1受体拮抗 剂和至少一种降胆固醇化合物(例如，上述甾醇吸收抑制剂)的至少一 种治疗组合物或治疗组合，可降低其血浆浓度。甾醇或5α-甾烷醇的 血浆浓度可降低约1至约70％，优选约10至约50％。测量血清总血 胆固醇和总LDL胆固醇的方法为本领域的技术人员所熟悉，例如包括 PCT WO 99/38498在第11页公开的方法，所述专利通过引用结合到 本文中。测定血清中其他甾醇水平的方法公开于H.Gylling等人， “Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population”，J.Lipid Res.40：593-600(1999)，所述 文献通过引用结合到本文中。
本发明的治疗也可减小脉管壁血管中斑块的大小或减少其存在。 斑块体积可用(IVUS)以本领域的技术人员熟悉的方式测量，其中将微 小的超声探针插入动脉，以直接对动脉硬化斑块成像并测量斑块的大 小。
在以下方案和试验以及说明书和权利要求书中使用以下缩写：
rt            室温
THF           四氢呋喃
Et2O          乙醚
Me            甲基
Et            乙基
Bu            丁基
Bn            苄基
Pr            丙基
i-Pr          异丙基
Ac            乙酰基
EtOAc         乙酸乙酯
BnOCH2Cl      苄基氯甲基醚
BuLi          丁基锂
DBAD          偶氮二甲酸二叔丁酯
DBU           1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE           1，2-二氯乙烷
DCM           二氯甲烷
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲亚砜
HOBT或HOBt    羟基苯并三唑
KHMDS         双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LiHMDS或LHMDS：   双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
NaB(O2CCH3)3H     三乙酰氧基硼氢化钠
OTf               三氟甲磺酸盐或三氟甲磺酸酯(CF3SO2-O-)
PhSeBr            溴化苯基硒
PS                聚合物负载的
PS-EDC            聚合物负载的盐酸二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺
Py                吡啶
PS-NCO            聚合物负载的异氰酸酯
PS-Tris-NH2       聚合物负载的三胺
TFA               三氟乙酸
Ti(OiPr)4         异丙氧基钛
TLC               薄层层析
TMSI              三甲基甲硅烷基碘或碘代三甲基硅烷
HATU              六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基
                  脲鎓
DIPEA             N，N-二异丙基乙基胺
dppp              1，3-双(二苯基膦基)丙烷
dppf              1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
                  聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二
PS-BEMP
                  甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯
DMAP              N，N-二甲基氨基吡啶
EDCl              盐酸N(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
HPLC              高效液相色谱
PhMe              甲苯
MeOH              甲醇
EtOH              乙醇
Trisyl Azide      2，4，6-三-异丙基苯磺酰基叠氮
DEAD              偶氮二甲酸二乙酯
NMP               N-甲基吡咯烷酮
DMPU              1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
Dess-Martin试剂   1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
BOM               苄氧基甲基
Cbz               苄氧基羰基
MOM            甲氧基甲基
Tf             三氟甲磺酰基
TIPS           三异丙基甲硅烷基
TBS或TBDMS：   叔丁基二甲基甲硅烷基
实施例
制备二(杂)芳基-异吲哚-1-酮
一般流程A：

式(I)的二芳基-异吲哚-1-酮、二杂芳基-异吲哚-1-酮和芳基-杂芳基 -异吲哚-1-酮可通过多种方法制备，例如，使芳基或杂芳基取代的二 烯酸或酰氯与芳基或杂芳基取代的不饱和胺缩合，以形成三烯酰胺， 或者使二芳基、二杂芳基或芳基-杂芳基取代的二烯酸或酰氯与不饱和 胺缩合，然后通过分子内Diels-Alder反应使得到的三烯酰胺环化，以 生成二(杂)芳基-四氢-异吲哚-1-酮，可根据需要进一步改性(例如，通 过还原或烷基化等)。
可使醛a与巴豆基膦酸酯反应，以提供酯b，在皂化后与草酰氯 反应，得到酰氯c。芳基或杂芳基溴或碘或氯或O-三氟甲磺酸酯d与 炔丙基胺进行Sonagashira偶合[K.Sonogashira等人，Tet，Lett.，4467， (1975)]得到炔基胺e，再用Lindlar催化剂和氢还原成烯丙基胺f。烯 丙基胺f与酰氯c偶合，提供酰胺g。使酰胺g经过Diels-Alder反应 条件，然后用DBU(即1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)处理，以提 供环化产物h和i。双键还原得到j和k。
除非另外明确指明，在由层析纯化任何以下制备中的化合物或混 合物时，所述层析为利用硅胶固定相的常规快速层析。
制备化合物1-4
步骤1
方案1：

向1L THF中在矿物油(16g)中60％NaH的悬浮体加入4-膦酰基 巴豆酸三乙酯(100g)。将所得溶液搅拌2小时，随后再加入2，4-二氯 苯甲醛(54g)在200mL THF中的溶液。在室温搅拌混合物1小时。通 过加入1L含水NH4Cl使反应猝灭，并使THF蒸发。混合物用4x200ml 乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后 蒸发提供粗产物。粗产物利用5％乙酸乙酯-己烷通过硅胶层析纯化， 得到25.9g 5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸乙酯。MS：m/e 271.04(MH+)
步骤2
方案2：

向5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸乙酯(25.5g)在MeOH和THF分 别100mL的溶液加入KOH(16g)在100mL H2O中的溶液，将混合物在 室温搅拌2小时。将混合物用300mL H2O稀释，用1N HCl酸化，并 将沉淀的产物分离，提供23.3g酸。向处于室温的酸(19.5g)在400mL CH2Cl2中的悬浮体加入(COCl)2(20.7mL)，随后加入DMF(190μL)， 将混合物在室温搅拌3小时。将得到的澄清溶液浓缩，以提供5-(2，4- 二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰氯。
NMR(300MHz，CDCl3)7.60(ddd，J＝15.0，11.2，0.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.85(ddd，J＝15.4，11.2，0.8 Hz)，6.20(d，J＝14.8Hz).
步骤3
方案3：

在室温向4-氯碘代苯(25g)在400mL CH2Cl2中的溶液加入炔丙基 胺(13.5mL)、二异丙基胺(37mL)、CuI(4g)和Pd(PPh3)2Cl2(3.7g)。在室 温将混合物搅拌过夜，用600mL EtOAc稀释，通过CELITE垫过滤， 以除去不溶性物质。将溶液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩， 并通过层析纯化，提供14.1g 3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基胺。
MS：m/e 166.1(MH+)
步骤4
方案4：

向3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基胺(14.0g)在MeOH和CH2Cl2分别 200mL的溶液中加入Et3N(1.2mL)和Lindlar催化剂(1.4g)，将所得悬 浮体在H2气球下搅拌。用6％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液进行TLC(即 薄层层析)追踪反应，一旦完成，通过CELITE垫过滤，浓缩，并通过 层析纯化，提供10.5g 3-(4-氯苯基)-烯丙基胺。MS：m/e 168.6(MH+)
步骤5
方案5：

向处于0℃的5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰氯(62.5mmol)在 300mL CH2Cl2中的溶液加入Et3N(13.0mL)，随后加入DMAP(即4-二 氨基甲基吡啶)(760mg)。向此加入3-(4-氯苯基)-烯丙基胺(10.5g)在 30mL CH2Cl2的溶液。在0℃搅拌混合物1小时。然后加入2mL MeOH， 并搅拌溶液10分钟。然后将溶液用含水NaHCO3稀释，并用EtOAc 萃取。过滤固体并浓缩EtOAc层，提供合并产量24.6g 5-(2，4-二氯苯 基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]酰胺。MS：m/e 392.2(MH+)
步骤6
方案6：

将5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]酰胺 (13.6g)在1∶9 MeOH-CH2Cl2中的溶液通过氧化铝垫过滤，并且浓缩。 将此固体吸收在300mL甲苯中，并在185℃加热10小时。将其浓缩， 并与DBU(即1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)(1g)在200mL CH2Cl2中搅拌1小时。将混合物浓缩，用75∶25乙酸乙酯-己烷层析， 提供8.5g环化产物1和2的混合物。也从这些反应中分离产物3和4。
本领域的技术人员也应认识到，在从外消旋原料制备本文所述任 何制备方法中的化合物时，例如在上述化合物1和2的制备中，所得 产物(例如化合物1和2)也是对映异构体的外消旋混合物。例如，应了 解，化合物1：

表示以下对映异构体的外消旋混合物：

本领域的技术人员也应认识到，可将从外消旋原料制备的产物的 外消旋混合物分离成单独的对映异构体，例如通过手性层析方法。或 者，可用手性原料通过手性合成方法制备具体的对映异构体。
本文所述结构旨在表示相对立体化学，即，既表示外消旋混合物， 也表示单独的对映异构体，而不是绝对立体化学，除非明确指明，所 述结构只表示外消旋混合物(例如，通过将所述结构标明为“外消旋混 合物”、“D/L”或“+/-”)，或者所述结构表示具有指定绝对立体化学的单 一对映异构体(例如，用“绝对立体化学”明确标记所述结构，或者用熟 知Cahn-Ingold-Prelog系统的“R”或“S”名称标记手性中心)。
制备化合物5和6
方案7：

将以上1和2的混合物吸收在200mL EtOAc中，在H2气球下与 800mg PtO2·H2O搅拌1.5小时。然后将混合物通过CELITE垫过滤并 浓缩。将溶液吸收在最少量CH2Cl2中，用Et2O稀释，将沉淀的固体 过滤，得到1.93g 6。将滤液浓缩，通过层析纯化，得到1.99g 5。
手性拆分5
方案8：

将化合物5(25-50mg)在约1.5mL异丙醇中声处理1分钟。在使溶 液静置30分钟后，加入约2.5mL己烷，并缓和搅拌混合物。使混合 物沉降分钟后，滗析澄清溶液，并在过滤后注射到Chiralpac AD制备 HPLC柱(5cmx50cm)上，用己烷中的15％异丙醇洗脱，得到大体等 量的5a和5b。重复此过程，直至得到所需量的各异构体。在220nm 检测，流速为100mL/min。
MS 5a：394.2(MH+)
MS 5b：394.2(MH+)
制备化合物7
步骤1
方案9：

向室温3-(4-氯苯基)-丙-2-炔基胺(2.5g)在50mL THF中的溶液加 入THF(30mL)中1M LiAlH4的溶液，并将混合物加热回流1小时。冷 却到室温，向其依次加入1.1mL H2O、1.1mL 15％含水NaOH和3.4mL H2O。将沉淀的固体滤去，将滤液浓缩，并通过层析纯化，得到1.45g 3-(4-氯苯基)-烯丙基胺。
NMR(400MHz，CDCl3)7.26-7.21(m，4H)， 6.42(dt，J＝16.0，1.6Hz，1H)，6.29-6.22(m，1H)，3.44(dd，J＝5.6，1.6Hz， 2H)
步骤2
方案10：

向处于0℃的5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰氯(7.6mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液加入Et3N(1.6mL)，DMAP(47mg)，随后加入3-(4-氯 苯基)-烯丙基胺(1.4g)在10mL CH2Cl2中的溶液。在几分钟后溶液变成 稠浆。在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟，然后用H2O稀释。 过滤固体并用H2O洗涤，随后用Et2O洗涤，然后在真空烘箱中干燥， 得到3.8g 5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]酰胺。 MS：m/e 394.02(MH+)
步骤3
方案11：

在185℃密封管中将5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯 基)-烯丙基]酰胺(3.8g)在70mL甲苯中的悬浮体加热6小时，冷却到室 温并浓缩，得到2.8g 7。MS：m/e 394.0(MH+)
制备化合物8
方案12：

向7(2.8g)在70mL 1∶9 MeOH-CH2Cl2的溶液中加入 PtO2·H2O(280mg)，在H2气球下将混合物搅拌40分钟。向悬浮体中加 入活性炭，然后将悬浮体通过CELITE垫过滤，浓缩并从CH2Cl2/己烷 重结晶，得到1.4g 8。MS：m/e 394.03(MH+)
制备化合物9-12
方案13：

可用标准条件使内酰胺5经过N-烷基化。例如，可用NaH和烯 丙基碘使5经过N-烷基化，得到9。使双键氧化性断裂随后还原或还 原性氨基化，得到分别如方案12所示的11和12。
制备化合物13和14

化合物13和14用适合的起始醛a和碘化物d通过方案A的方法 制备。
本领域的普通技术人员应认识到，通过适当选择杂芳基取代的原 料，可独立用杂芳基部分取代以上异吲哚-1-酮的取代的芳基部分。例 如，可用相应的吡啶基醛或吡啶基卤代替苯甲醛和/或苯基碘。
制备化合物15
方案14

向室温5(50mg)在5mL DMF的溶液加入NaH(1.1当量，在矿物 油中的60％分散体)。然后将溶液搅拌20分钟。向搅拌的溶液加入α- 溴-甲苯基腈(75mg)和Bu4NI(5mg)。搅拌3小时后，加入另外NaH(20mg) 的部分，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将溶液用EtOAc稀释， 用水、1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用 10％MeOH在CH2Cl2中的混合物层析，得到40mg 15。MS：509.3(MH+)
制备化合物16
方案15

向室温5(50mg)在5mL DMF的溶液加入NaH(6mg，在矿物油中 的60％分散体)。将溶液搅拌20分钟。向搅拌的溶液加入3当量CH3I， 并将混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外NaH(20mg)的部分，并将 混合物在50℃加热1天。然后将溶液倒入EtOAc，用水、1N HCl和 盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用CH2Cl2中的5％MeOH 通过层析纯化，得到31mg 16。MS：406.2(MH+)
制备N-取代的-4，5-二苯基-异吲哚
一般流程B：

例如，通过化合物17分别与甲磺酰氯或环丙基磺酰氯反应制备 以下化合物19和20。

制备化合物21-36
以下为用熟知的EDCl和HOBt偶合条件通过异吲哚17与适合的 羧酸反应制备的结构18A的代表化合物。


以下为通过异吲哚17与适合的异氰酸酯反应制备的结构18C的 代表化合物。


以下为通过异吲哚17与适合的氯甲酸酯反应制备的结构18D的 代表化合物。


以下为通过异吲哚17与适合的醛或酮和三乙酰氧基硼氢化钠作 为还原剂反应制备的结构18E的一些代表化合物。


本领域的普通技术人员应认识到，通过使用适当的杂芳基取代的 原料，可独立用杂芳基部分取代以上异吲哚的取代的芳基部分。
本领域的普通技术人员还应认识到，通过使用适当原料，可提供 在六元环上具有不同芳基和/或杂芳基取代模式的异吲哚。另外，在异 吲哚氮原子上的取代可通过本领域已知的方法提供(例如烷基化、酰 化、芳基化等)。
制备二(杂)芳基-异吲哚-1-亚基胺
二(杂)芳基-异吲哚-1-亚基胺可通过多种方法制备，例如使异吲哚 -1-酮转化成相应的脒，随后再修改脒，例如酰化。
制备化合物37-39
方案16：

使内酰胺5转化成脒37，脒37可用EDCl/HOBt与适合的羧酸偶 合，从而提供37A。
步骤1：
向89mg 5在约3mL二氯甲烷的溶液加入四氟硼酸三乙基氧 鎓(2eq.)和碳酸钠(2eq.)，并在氮气下搅拌混合物3天。将反应混合物 倒在pH 7缓冲液上，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。向甲醇(～4mL)中的残余 物加入氯化铵(10eq.)，并将混合物加热至回流。24小时后，将混合物 蒸发至干，并在二氯甲烷和含水K2CO3中分配。水相用二氯甲烷萃取 两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至 干。由HPLC(C-18柱，用水/乙腈w/0.1％甲酸洗脱)纯化得到甲酸盐 37。
MS：393.2(MH+)
制备38和39

向0℃二氯甲烷(1.5mL)中的20mg 37(游离碱)加入4-氰基苯甲酸 (2eq.)、HOBt(2eq.)和EDCl(2eq.)，并在缓慢温热至室温的同时在氮气 下搅拌混合物。24小时后，将混合物倒在含水碳酸氢钠上，并用二氯 甲烷中的～1％甲醇萃取三次。将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤， 蒸发至干。通过快速层析(己烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到16mg 38。
用类似条件制备化合物39，不同之处在于用苯甲酸代替4-氰基苯 甲酸。
MS 38：522.3(MH+)
MS 39：497.3(MH+)
本领域的普通技术人员应认识到，通过适当选择杂芳基取代的异 吲哚-1-酮原料，随后使异吲哚-1-酮转化成异吲哚-1-亚基胺，如上所 示，可独立用杂芳基部分取代以上异吲哚-1-亚基胺的取代的芳基部 分。另外，通过修改适合的异吲哚-1-酮原料(例如，使用5，6-二(杂)芳 基-异吲哚-1-酮原料，而不使用4，5-二(杂)芳基-异吲哚-1-酮)，可得到 在异吲哚六元环上的其他取代模式。
制备化合物40-43

使用EDCl和HOBt，在类似于制备化合物38和39的条件下，用 环丁烷甲酸或4-甲基戊酸偶合化合物37。得到以上产物(40-43)。
本领域的普通技术人员应认识到，通过适当选择杂芳基取代原 料，随后使异吲哚-1-酮转化成异吲哚-1-亚基胺，如上所示，可独立用 杂芳基部分取代以上异吲哚-1-亚基胺的取代的芳基部分。另外，通过 修改适合的异吲哚-1-酮原料(例如，使用5，6-二(杂)芳基-异吲哚-1-酮 原料，而不使用4，5-二(杂)芳基-异吲哚-1-酮)，可得到在异吲哚六元环 上的其他取代模式。
供选制备N-苄基-4，5-二(杂)芳基-异吲哚-1-酮
方案17：

或者，在Diels-Alder反应前插入连接到所需4，5-二苯基-异吲哚-1- 酮的N原子的基团，如以上方案17所示。在Sonagashira条件下，使 炔丙基胺(3，4-二氟-苄基)-丙-2-炔-氨基甲酸叔丁酯与4-氯碘代苯或2- 溴-5-氯吡啶偶合，得到I-a/I-b。将得到的炔还原成顺式-烯烃(m-a/m-b)， 并在酸性条件下断开Boc基团(n-a/n-b)。使胺与5-(2，4-二氯苯基)-戊 -2，4-二烯酰氯偶合，并使Diels-Alder前体o-a/o-b热环化，得到44a/44b 和45a/45b。用DBU使反式内酰胺44a/44b异构化成顺式内酰胺 46a/46b，并用H2/PtO2或用H2/Rh(PPh3)3Cl将双键还原。
供选制备化合物49和50
步骤1
方案18：

向3，4-二氟苯甲醛(5g，35.2mmol)在200mL二氯乙烷的溶液加入 单炔丙基胺(4.85mL，70.7mmol，2eq.)，随后加入Na(OAc)3BH(9g， 42.5mmol)，并将混合物在室温搅拌2天。将溶液用100mL二氯甲烷 稀释，用2x100mL含水NaHCO3、100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤，浓缩。将粗产物用20∶80乙酸乙酯-己烷层析，得到3.8g(3，4- 二氟苄基)-丙-2-炔基胺油。
MS：182.15(MH+)
步骤2
方案19：

将(3，4-二氟苄基)-丙-2-炔基胺(3.7g，20.4mmol)、三乙胺(4.3mL， 30.9mmol，1.5eq，)和(Boc)2O(6.7g，30.7mmol，1.5eq.)在100mL二氯 甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。将溶液用200mL乙醚稀释，用 2x100mL含水NaHCO3、100mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤， 浓缩，并用1∶9乙酸乙酯-己烷层析，得到6.6g(3，4-二氟苄基)-丙-2-炔 基氨基甲酸叔丁酯。
MS：282.13(MH+)
步骤3
方案20：

将(3，4-二氟苄基)-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，11.4mmol)、4- 氯碘代苯(4.1g，17.2mmol，1.5eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(0.4g，0.57mmol， 5mol％)、iPr2NH(4mL，28.5mmol，2.5eq.)和CuI(0.435g，2.3mmol， 0.2eq.)在100mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。将溶液用 300mL乙醚稀释，通过CELITE垫过滤，以除去不溶性成分。将滤液 用2x100mL 1N HCl、100mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩， 并用己烷中的6％乙酸乙酯层析，得到2.6g[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔 基]-(3，4-二氟苄基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS：336.10([M-tBu]+)
步骤4
方案21：

向3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基]-(3，4-二氟苄基)-氨基甲酸叔丁酯 (1.05g，2.7mmol)在20mL 1∶1甲醇-二氯甲烷中的溶液加入三乙胺 (40μL，0.1eq)和Lindlar催化剂(105mg)。在H2气球下搅拌悬浮体。1 小时后，加入另外500mg Lindlar催化剂，并将混合物搅拌另外1.5小 时。将混合物通过CELITE垫过滤并浓缩，得到粗产物。
再次用1.5g[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基]-(3，4-二氟苄基)-氨基甲酸叔 丁酯进行反应。将得到的粗产物与在第一批中制备的粗产物合并，用 6％乙酸乙酯-己烷作为溶剂层析，得到2.04g[3-(4-氯-苯基)-烯丙 基]-(3，4-二氟苄基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS：338.11([M-tBu]+)
步骤5
方案22：

将3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)-氨基甲酸叔丁酯(2.04g) 在20mL二氧杂环己烷中的4N HCl的溶液在室温搅拌1小时。将溶 液倒入150mL含水K2CO3，并用3x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有 机层用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.49g[3-(4- 氯-苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)胺。
MS：294.12(MH+)
步骤6
方案23：

向处于0℃的[3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)胺(1.49g， 5.1mmol)、三乙胺(1.06mL，7.6mmol，1.5eq.)、DMAP(即二甲基氨基 吡啶)(62mg，0.51mmol，0.1eq.)在15mL二氯甲烷中的溶液加入5-(2，4- 二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰氯(6.3mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液，并 搅拌1小时。在水处理后，粗产物用20％乙酸乙酯-己烷通过层析纯化， 得到2.05g 5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]-(3，4- 二氟苄基)酰胺。
MS：518.11(MH+)
步骤7
方案24：

在密封的管中在150℃将5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯 苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)酰胺(2.04g)在40mL甲苯中的溶液加热 2小时。将溶液浓缩，用15％至30％在己烷中的乙酸乙酯层析，得到 720mg 49和1.1g 50。
MS 49：518.3(MH+)
MS 50：518.3(MH+)
制备化合物51
方案25：

在室温将49(215mg，0.41mmol)和DBU(63mg，0.42mmol，1eq.) 在6mL二氯甲烷中的溶液搅拌2小时，浓缩并用40％乙酸乙酯-己烷 层析，得到160mg 51。MS：519.07(MH+)
制备化合物52
方案26：

向51(105mg)在5mL乙酸乙酯中的溶液加入10mg PtO2，在H2气 球下将悬浮体搅拌80分钟。然后将溶液通过CELITE垫过滤，浓缩， 用40％至70％乙酸乙酯-己烷层析，得到67mg 52。
MS：521.03(MH+)
制备化合物53和54

利用类似于以上在方案26中所述的方法，将化合物50还原成化 合物53。在此反应期间，也得到化合物54。
制备化合物55-59
用类似于以上在方案17中所述的方法制备以下化合物(X＝N)。

制备化合物60-62
方案27：

如上所示制备顺式二芳基化合物。向4-氯肉桂醛(1.45g，8.70mmol) 在100mL二氯乙烷中的溶液加入3，4-二氟苄基胺，随后加入三乙酰氧 基硼氢化钠(3.7g，17.5mmol，2eq.)。将混合物在室温搅拌过夜，用含 水NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用40％乙酸乙 酯-己烷层析，得到0.84g[3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)胺。使 [3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)胺与5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二 烯酰氯偶合，得到5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙 基]-(3，4-二氟苄基)酰胺。在使5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯 苯基)-烯丙基]-(3，4-二氟苄基)酰胺经过Diels-Alder反应条件时，得到 主产物60。反式内酰胺差向异构得到61，还原61的双键得到62。
化合物  MS(MH+) 60  518.18 61  518.06 62  520.05
制备化合物63-65

通过还原相应的内酰胺制备取代的N-苄基-4，5-二苯基-异吲哚 63-65。作为代表性实例，以下介绍64的制备。
方案28

向52(160mg，0.31mmol)在3mL THF中的溶液加入LiAlH4在THF 中0.92mL 1M溶液，并将混合物加热回流1小时。将溶液冷却到室温， 并依次加入30μL水、30μL 15％NaOH水溶液和90μL水。将沉淀滤去， 将滤液浓缩并用30％乙酸乙酯-己烷层析，得到108mg 64。
MS：506.3(MH+)
用类似方法由适合的起始内酰胺制备化合物63和65。
63[MS：507.3(MH+)]
65[MS：506.3(MH+)].
本领域的普通技术人员应认识到，通过使用适当的杂芳基取代的 原料，可独立用杂芳基部分取代以上异吲哚的取代的芳基部分。
本领域的普通技术人员还应认识到，通过使用适当原料，可提供 在六元环上具有不同芳基和/或杂芳基取代模式的异吲哚。另外，在异 吲哚氮原子上的取代可通过本领域已知的方法提供(例如烷基化、酰 化、芳基化等)。
制备化合物66-71
使用Boc保护的中间体，如以下方案29中所述的[5-(2-氯-4-甲氧 基苯基)-戊-2，4-二烯酰]-[3-(4-氯苯基)-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，也可 进行Diels-Alder反应(例如，方案45，步骤3)，得到环化产物66和 67。可使反式内酰胺66差向异构成顺式内酰胺68，将双键还原并断 开Boc基团，得到69。或者，可首先断开Boc基团，随后进行内酰 胺差向异构并还原双键制备69。
方案29：

步骤1
方案30：

向密封管中4-溴-3-氯苯甲醚(35g，0.159mol)、KCl(11.9g， 0.160mol，1eq.)、K2CO3(33g，0.238mol，1.5eq)在400mL DMF中的 混合物加入丙烯醛二乙缩醛(73mL，0.479mol，3eq.)和Bu4NOAc(96g， 0.318mol，2eq.)。使N2鼓泡通过混合物，并加入Pd(OAc)2(1.1g，4.mmol， 3mol％)。将反应混合物在100℃油浴中加热6小时，然后在冰浴中冷 却。然后加入300mL水，随后加入500mL 1N HCl。去除冰浴，并将 混合物搅拌30分钟。溶液用乙酸乙酯萃取一次，然后用乙醚萃取三 次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩， 提供粗产物，粗产物用热的乙酸乙酯-己烷重结晶，得到15.5g结晶性 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-丙烯醛。将母液浓缩，用10％乙酸乙酯层析， 得到另外5.6g 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-丙烯醛。
步骤2
方案31：

向室温NaH(6.3g，0.157mol，60％在矿物油中的分散体)在400mL THF中的悬浮体加入膦酰基乙酸三乙酯(29mL，0.146mol)，并搅拌 30分钟。将溶液在冰浴中冷却，并加入3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙烯 醛(22g，0.112mol)在200mL THF中的溶液。将混合物搅拌1小时， 并用加入含水NH4Cl猝灭反应。使THF蒸发，浆料用乙醚萃取。将 合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗 5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酸乙酯。
使粗酯产物吸收在各200mL甲醇和THF中，然后冷却到0℃。 向此混合物加入KOH(19g，0.338mol，3eq.)在200mL H2O的溶液。 在室温搅拌混合物1.5小时，并使有机溶剂蒸发。水层用300mL H2O 稀释，用乙醚洗涤，以除去矿物油。然后在冰浴中冷却，并用浓HCl 酸化至～pH 2。将稠沉淀过滤，用水清洗，然后在75℃真空烘箱中干 燥，得到26.2g 5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酸。
MS：239.24(MH+)
步骤3
方案32：

向室温5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酸(6g，25.1mmol)在 100mL二氯甲烷中的悬浮体加入草酰氯(4.4mL，50.4mmol，2eq.)，随 后加入DMF(39μL，0.51mmol，2mol％)。将混合物搅拌1小时，得到 的澄清溶液浓缩，并用甲苯蒸发，得到酰氯。
将酰氯溶于150mL二氯甲烷，冷却到0℃，然后加入三乙胺 (5.3mL，38.0mmol，1.5eq.)、DMAP(310mg，2.54mmol，0.1eq.)，随 后加入3-(4-氯苯基)-烯丙基胺(5.1g，30.2mmol，1.2eq.)在二氯甲烷中 的溶液。在室温搅拌混合物1小时，然后用700mL乙酸乙酯稀释，并 用1N HCl、含水NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤并浓缩， 得到10.1g 5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙 基]-酰胺。
MS：388.19(MH+)
步骤4
方案33：

向5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]-酰 胺(9.8g，25mmol)和(Boc)2O(11g，50.4mmol，2eq.)在150mL二氯甲烷 中的悬浮体加入三乙胺(3.5mL，25.1mmol，1eq.)，随后加入 DMAP(3.1g，25.4mmol，1eq.)。在室温搅拌混合物1小时，用乙醚稀 释，用1N HCl、含水NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 浓缩，得到9.8g 5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酰]-[3-(4-氯苯基)- 烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤5
方案34：

在密封的管中在150℃将5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯 酰]-[3-(4-氯苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.5g)在200mL甲苯中的溶 液加热3小时。将溶液浓缩，用15％至30％乙酸乙酯-己烷层析，得 到4.8g 66和2.8g 67。
MS 66：488.3(MH+)
MS 67：488.3(MH+)
步骤6
方案35：

在室温将66(690mg，1.41mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液与 DBU(215mg，1.41mmol，1eq.)搅拌1小时，浓缩并用20％至30％乙 酸乙酯-己烷层析，得到一种产物混合物。将此混合物吸收在15mL 1∶1 甲醇-二氯甲烷中，并在H2气球下与65mg PtO2搅拌30分钟，然后通 过CELITE垫过滤，浓缩并用30％乙酸乙酯-己烷层析，得到34mg 68。
MS：434.2([M-tBu]+)
步骤7
方案36：

向含32mg 68的烧瓶中加入1mL TFA(即三氟乙酸)。将此混合物 在室温搅拌1小时，然后浓缩并用3％甲醇-二氯甲烷层析，得到25mg 69。
MS：390.2(MH+)
步骤8
方案37：

向0℃66(2.3g，4.71mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液加入20mL TFA。将混合物搅拌50分钟，然后浓缩，提供去保护的产物。
将去保护的产物与720mg DBU在各20mL二氯甲烷和乙腈中搅 拌过夜。搅拌过夜后，加入另外25mL乙腈和1.4g DBU，并将混合物 搅拌2.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩并用50％至60％乙酸乙酯-己烷且然后用5％ 甲醇-二氯甲烷层析，得到1.88g 71。
MS：388.2(MH+)
供选制备69
方案38：

向71(1.8g)在50mL 1∶9甲醇-二氯甲烷中的溶液加入90mg PtO2， 在H2气球下将悬浮体搅拌40分钟。然后将混合物通过CELITE垫过 滤，浓缩，粗产物用热的二氯甲烷-己烷混合物重结晶，得到1.1g结 晶69。
MS：390.2(MH+)
制备化合物72-78
方案39：

可使在5-苯基的甲氧基官能团转化为多种其他基团。例如，如上 所示，可使69的甲氧基水解成羟基72，然后再转化成三氟甲磺酸酯 73。用Zn(CN)2和Pd催化剂使三氟甲磺酸酯73转化成CN衍生物74， 或者用甲酸和Pd催化剂还原成75。使三氟甲磺酸酯73与Zn试剂反 应，得到化合物76和77，或者与硼酸反应，得到78。
制备化合物72
方案40：

向69(600mg，1.54mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液加入 BBr3(7.7mL 1M二氯甲烷溶液)。在0℃将混合物搅拌1小时，然后与 100mL水搅拌20分钟。将二氯甲烷层分离，水相用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用 3％至10％甲醇-二氯甲烷层析，得到535mg 72。
MS：376.2(MH+)
制备化合物73
方案41：

向72(400mg，1.1mmol)在10mL乙腈中的悬浮体加入三乙胺 (300μL，2.1mmol，2eq.)，随后加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(870mg， 1.5eq.)。将混合物在室温搅拌2.5小时，澄清的溶液用乙酸乙酯稀释， 用含水NaHCO3、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用 3％甲醇-二氯甲烷层析，得到490mg 73。
制备化合物74
方案42：

将密封管中73(62mg，0.12mmol)、Zn(CN)2(9mg，0.08mmol，0.6eq.) 和Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol，0.1eq.)在1mL DMF中的混合物在 100℃加热1小时。将混合物用水稀释，用水、盐水洗涤两次，经MgSO4 干燥，过滤，浓缩，粗产物用80％乙酸乙酯-己烷通过制备TLC纯化， 得到50mg 74。
MS：385.21(MH+)
制备化合物75
方案43：

将密封管中73(50mg，0.10mmol)、HCO2H(19μL，0.50mmol，5eq.)、 三乙胺(70μL，0.5mmol，5eq.)和Pd(PPh3)4(6mg，5.2μmol，5mol％.) 在1mL DMF中的混合物在100℃加热4小时。将混合物用乙酸乙酯 稀释，用含水NaHCO3、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩， 产物用3％甲醇-二氯甲烷通过制备TLC纯化，得到29mg 75。
MS：360.2(MH+)
制备化合物76
方案44：

将密封管中73(50mg，0.10mmol)、MeZnCl(0.5mL 2M溶液，10eq.) 和Pd(PPh3)4(6mg，5.2μmol，5mol％.)在1mL THF中的混合物在80℃ 加热4小时。将混合物用甲醇猝灭，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐 水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，粗产物用60％乙酸乙酯- 己烷通过制备TLC纯化，得到26mg 76。
MS：385.21(MH+)
制备化合物77
方案45：

将密封管中73(30mg，0.059mmol)、溴化2-吡啶基锌(0.59mL 0.5M 溶液，5eq.)和Pd(PPh3)4(6.8mg，5.8μmol，10mol％.)在0.5mL THF中 的混合物在100℃加热4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用含水 NH4Cl、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗产物用3％ 甲醇-二氯甲烷通过制备TLC纯化，得到8mg 77。
MS：437.2(MH+)
制备化合物78
方案46：

将密封管中73(30mg，0.059mmol)、苯基硼酸(15mg，0.13mmol， 2eq.)、K2CO3(33mg，0.24mmol，4eq.)和Pd(PPh3)4(6.8mg，5.8μmol， 10mol％.)在1mL 4∶2∶1甲苯-EtOH-H2O中的混合物在100℃加热4小 时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用含水K2CO3、盐水洗涤两次，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗产物用60％乙酸乙酯-己烷通过制备TLC 纯化，得到25mg 78。
MS：436.2(MH+)
制备化合物79-86
方案47：

通过烯醇化物与适合的亲电试剂反应，可如以上方案47所示使 异吲哚酮的7a-位官能化。例如，通过生成烯醇钾随后与氧杂氮丙啶 反应，可在66中引入羟基官能团。双键还原随后Boc基去保护，得 到80。或者，在生成烯醇化物之前还原双键(例如，66还原生成81)。 随后使化合物81与MeI和TFA反应，得到82。烷基化，例如用 KHMDS/18-冠醚-6和EtI乙基化，得到83。以类似方式，通过烯醇化 物与适合任选取代的苄基溴或烯丙基碘反应，使81转化成84、85和 86。
制备化合物79
方案48：

向处于-78℃的66(44mg，0.090mmol)在1mL THF中的溶液加入 0.5M KHMDS(即，双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)在甲苯(0.27mL， 1.5eq.)中的溶液。将溶液在-78℃搅拌10分钟，在0℃搅拌10分钟， 然后冷却回到-78℃。然后向冷却的溶液加入(1S)-(+)-(樟脑磺酰基)氧 杂氮丙啶(Davis试剂)(31mg，0.135mmol，1.5eq.)在0.5mL THF中的 溶液，并搅拌2小时。然后通过加入含水NH4Cl使溶液猝灭反应。用 乙酸乙酯萃取随后用1％甲醇-二氯甲烷层析纯化，得到30mg 79。
MS：504.3(MH+)
制备化合物80
方案49：

将79(30mg)和PtO2(3mg)在2mL乙酸乙酯中的悬浮体在H2气球 下搅拌2小时。将混合物通过CELITE垫过滤，浓缩，并与0℃各1mL TFA(即三氟乙酸)和二氯甲烷搅拌1小时。将溶液浓缩，利用3％甲醇 -二氯甲烷通过制备TLC纯化，得到24mg 80。
MS：406.2(MH+)
制备化合物81
方案50：

将66(230mg)和PtO2(23mg)在5mL乙酸乙酯中的悬浮体在H2气 球下搅拌30分钟，过滤并蒸发，得到230mg 81。
MS：490.3(MH+)
制备化合物82
方案51：

向-78℃的81(30mg，0.061mmol)在1mL THF中的溶液加入0.5M KHMS(0.15mL，0.075mmol，1.2eq.)在甲苯中的溶液，并搅拌混合物 20分钟。向混合物加入MeI(19μL，0.305mmol，5eq.)，然后搅拌10 分钟，并用含水NH4Cl猝灭反应。在用乙酸乙酯萃取混合物后，粗产 物用30％乙酸乙酯-己烷通过制备TLC纯化，得到11mg甲基化产物。 将甲基化产物与各0.5mL的TFA和二氯甲烷在0℃搅拌1小时，浓缩 并用甲苯蒸发，得到8mg 82。
MS：404.2(MH+)
制备化合物83
方案52：

向1.5mL无水THF中的50mg 81加入18-冠醚-6(1.5eq.)。在氩气 下在-78℃使混合物脱气，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1.5eq.， 306μL 0.5M甲苯溶液)。搅拌20分钟后加入碘代乙烷(1.5eq.)。混合物 用含水氯化铵猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取 液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(己烷 中0-25％乙酸乙酯)纯化，得到30mg乙基化产物。
向0℃如上制备的乙基化产物在1.5mL二氯甲烷中的溶液加入 1mL三氟乙酸，并在氮气下搅拌混合物1小时。将混合物蒸发至干， 残余物溶于甲苯，蒸发至干，然后溶于乙醚，再次蒸发至干，得到23mg 83。
MS：418.2(MH+)
利用类似于制备82所用的方法，使中间体81转化成84、85和 86，不同之处在于分别用4-氰基苄基溴、3，4-二氟苄基溴和烯丙基溴 代替甲基碘。
化合物 MS(MH+) 84  505.3  85  516.3  86  430.2
制备化合物87-91
方案53：

利用类似于制备化合物72和73的方法，使82转化成87和三氟 甲磺酸酯88。同样利用类似于73的三氟甲磺酸酯官能团转化成化合 物74、75和76的方法，使化合物88转化成化合物89、90和91。
化合物 MS(MH+)   87   390.2   88   522.3   89   399.2   90   374.2   91   388.2
同样用手性HPLC条件拆分化合物89。
手性拆分89

                                        对映异构体1    对映异构体2
将89(～550mg)在4ml 1∶1异丙醇和己烷中的溶液注入Chiralpac AD制备HPLC柱(5cmx50cm)，用己烷中的15％异丙醇洗脱，得到 149mg 89A和230mg 89B。
MS 89A：399.2(MH+)
MS 89B：399.2(MH+)
制备化合物92-95
方案54

利用类似于制备化合物66、82、89和91所用的方法并使用如方 案54所示的适合原料，制备化合物92、93、94和95。
化合物    MS(MH+)     93     404.2     94     399.2     95     388.2
制备化合物96-107
方案55：

步骤1
使用类似于方案25中所示的方法使化合物90转化成化合物96。
步骤2
方案56：

向室温氩气气氛下化合物96(30mg，0.064mmol)、LiCl(35mg， 0.826mmol，6.5eq.)和2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮(45mg，0.15mmoL， 2.3eq.)在1mL DMF中的溶液加入DBU(19μL，0.13mmol，2eq.)。在 室温搅拌溶液0.5小时，并用乙酸乙酯稀释。将溶液用NH4Cl(饱和) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物经过制备TLC纯化(SiO2， 3∶2己烷/EtOAc)，得到白色固体97(25mg，74％)。LCMS：m/e 529.3(MH+)
步骤3
方案57：

向室温氩气气氛下化合物97(171mg，0.323mmol)在7mL EtOAc-H2O(10-1)中的溶液加入PMe3(650μL，1M，在THF中， 0.65mmol，2eq.)。在室温搅拌溶液4小时。将溶液浓缩。残余物用3％ 甲醇-二氯甲烷层析，得到灰白色固体98(145mg，89％)。
步骤4
使用类似于方案50中所示的方法使化合物98转化成化合物99。
步骤5
方案58：

将化合物99(50mg，0.10mmol)、18-冠醚-6(52mg，2eq.)、 K2CO3(82mg，6eq.)和1，5-二碘代戊烷(29μL，2eq.)在2mL MeCN中的 混合物在90℃加热19小时。将混合物过滤。将滤液溶于EtOAc，用 NH4Cl(饱和)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物经过制备 TLC纯化(SiO2，3∶2己烷/EtOAc)，得到97f(10mg，18％)。同样分离 化合物103(18mg，24％)。
步骤6

使用类似于方案36中所示的方法使化合物100和103转化成化 合物101和105。
方案59：

类似如以上方案60所示制备化合物102和107。
也可如以下方案所示以略微变动次序引入在7a-位的胺官能团。 用类似于制备66的方法制备的中间体108用KHMDS处理，随后用 trisyl azide处理，得到叠氮基衍生物109。还原叠氮化物随后断开BOC 基团，得到胺111，将111转化成酰胺112。类似利用标准文献方法， 可使胺转化成各种类似物，如磺酰胺、氨基甲酸酯、脲等。

制备化合物109
方案60：

向0℃ 10mL无水THF中的1.0g 108加入1.3eq.六甲基二甲硅烷 基氨基钾(0.5M甲苯溶液)，将混合物搅拌20分钟，然后冷却到-78℃。 随后加入Tris-N3(1.5eq.)在2.5ml THF中的冷却(-78℃)溶液，2分钟后 加入乙酸(3eq.)。立即用温水浴使反应温热至室温，然后搅拌1.5小时。 将混合物蒸发至干，溶于10mL二氯甲烷，用水、含水NaHCO3和盐 水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。利用0％至15％乙酸 乙酯-己烷通过快速层析纯化，得到864mg 109。
MS：479.3(MH+).
制备化合物110
方案61：

在氩气下脱气后，向0℃22mL乙酸乙酯/水(10∶1)中的860mg 109 加入2eq.三甲基膦(1.0M THF溶液)，并使混合物缓慢温热至室温。16 小时后，将混合物蒸发至干，然后将甲苯加入到残余物，并将混合物 蒸发至干。利用0％至2.5％甲醇-二氯甲烷通过快速层析纯化，得到 575mg 110。
MS：392.2(MH+)
制备化合物111
方案62：

向0℃ 5mL二氯甲烷中的565mg 110加入2mL三氟乙酸，并在 N2气氛下搅拌混合物。2小时后，将反应混合物倒在含水NaHCO3上， 并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤，蒸 发至干，得到465mg 111。
MS：409.2(MH+)
制备化合物112
方案63：

向0℃1.5mL吡啶中的20mg 111加入3eq.乙酰氯，将混合物温热 至室温，同时在N2气氛下搅拌。将反应混合物倒在含水氯化铵上，并 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一 次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，在用0％至2.5％甲醇-二氯甲 烷通过快速层析纯化后，得到17mg 112。
MS：451.2(MH+)
制备化合物113-117
方案64：

以适合官能化的炔丙基胺开始，用不同基团取代内酰胺的C3位。 例如，如以上方案64中所述，在C3位引入甲基。
步骤1
方案65：

向4-氯碘代苯(10g，42mmol)、3-丁炔-2-醇(6.6mL，84mmol，2eq.) 和iPr2NH(14.8mL，105mmol，2.5eq.)在200mL二氯甲烷中的溶液加 入CuI(1.6g，8.4mmol，0.2eq.)，随后加入Pd(PPh3)2Cl2(1.5g，2.1mmol， 5mol％)。在室温搅拌混合物1.5小时，浓缩，并用乙醚稀释。将混合 物的不溶成分滤去，滤液用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，浓缩，并用20％乙酸乙酯-己烷层析，得到7.6g 4-(4-氯-苯基)-丁 -3-炔-2-醇。
步骤2
方案66：

向用冰浴冷却到0℃的4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔-2-醇(3g，16.6mmol)、 邻苯二甲酰亚胺(3.7g，25.2mmol，1.5eq.)和PPh3(4.8g，18.3mmol，1.1eq.) 在100mL THF中的溶液滴加DEAD(即，偶氮二甲酸二乙基酯)(3.1mL， 19.9mmol，1.2eq.)。去除冰浴，并将混合物在室温搅拌过夜。使THF 蒸发，将残余物与200mL 1∶1乙醚-己烷混合物搅拌1小时。将沉淀滤 去，将滤液浓缩并用15％乙酸乙酯-己烷层析，得到4.1g 2-[3-(4-氯苯 基)-1-甲基-丙-2-炔基]-异吲哚-1，3-二酮。
MS：310.09(MH+)
步骤3
方案67：

向2-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-异吲哚-1，3-二酮(4.1g， 13.2mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液加入30mL甲醇，随后加入肼 (4.2mL，133mmol，10eq.)。将混合物搅拌1小时，过滤，浓缩，并用 3％甲醇-二氯甲烷层析，得到1.5g 3-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基胺。
MS：163.21(MH+)
步骤4
方案68：

将3-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基胺(1.5g，8.4mmol)、三乙胺 (0.12mL，0.86mmol，0.1eq.)和Lindlar催化剂(150mg)在40mL 1∶1甲 醇-二氯甲烷中的混合物搅拌1小时，通过CELITE垫过滤，浓缩，得 到1.5g 3-(4-氯苯基)-1-甲基-烯丙基胺。
利用类似于以上方案5中所述的方法，使化合物3-(4-氯苯基)-1- 甲基-烯丙基胺转化成5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯-苯基)-1- 甲基-烯丙基]-酰胺。利用类似于以上方案6中所述的Diels-Alder条件， 使化合物5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-烯丙 基]-酰胺转化成化合物113和114。使用类似于方案6中所述的方法， 通过化合物113异构化制备化合物115。使用类似于方案7中所述的 方法，通过还原化合物115制备化合物116。使用类似于方案7中所 述的方法，通过还原化合物114制备化合物117。
化合物 MS(MH+) 113  406.2  114  406.2  115  406.2  116  408.1  117  408.2
制备化合物118-121
方案69

            对映异构体1                      对映异构体2
如以下方案所述，进一步使来自以上合成的中间体113转化成7a- 甲基类似物121。再进一步将其拆分成单一对映异构体121a和121b。
制备化合物118和119
方案70：

向113(500mg，1.23mmol)、(Boc)2O(2.8g，12.8mmol，10eq.)、 Et3N(345μL，2.48mmol，2eq.)在各5ml二氯甲烷和乙腈中的溶液加入 DMAP(300mg，2.46mmol，2eq.)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶 液用乙醚稀释，用1N HCl、含水NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干 燥，过滤，蒸发，并用0％至20％乙酸乙酯-己烷层析，得到220mg 118 和330mg 119。
MS 118：450.2(M+-tBu)
MS 119：450.2(M+-tBu)
利用类似于66转化成81的方法，使化合物118转化成化合物120。 利用类似于81转化成82的方法，使120转化成121。同样用如下所 述的手性HPLC条件拆分121，得到单一对映异构体121a和121b。
方案71：

                                  对映异构体1          对映异构体2
将约40mg 121溶于异丙醇，并注射到5x50cm CHIR ALPAK AD 柱上，使用220nm UV检测器，利用己烷中的10％异丙醇以100mL/min 洗脱。得到各15mg 121a(对映异构体1)和121b(对映异构体2)。保留 时间分别为19.8分钟和25.4分钟。
MS 120：510.3(MH+)
MS 121：422.2(MH+)
MS 121a：422.2(MH+)
MS 121b：422.2(MH+)
方案72：

在以上121的制备中利用外消旋原料，并使用手性HPLC条件拆 分单独的对映异构体。或者，如方案64和69所示，以3-丁炔-2(S)- 醇开始，将这些手性C3-取代的类似物合成为单一的对映异构体。
方案72a

例如，利用例如方案29的方法，使3-(4-氯-苯基)-1-甲基-烯丙基 胺(例如由方案7的方法制备)与5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸反应， 以提供[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰 基]-氨基甲酸叔丁酯。然后使[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-[5-(2，4-二氯 苯基)-戊-2，4-二烯酰基]-氨基甲酸叔丁酯环化(例如，利用方案47的方 法)，以提供4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3，7a-二甲基-八氢-异吲哚 -1-酮。
制备化合物122-131
方案73：

在以上方案73中，用以光学活性3-丁炔-2(S)-醇开始的光学活性 形式，提出制备130和131的手性合成本发明化合物的另一个实施例。
制备化合物122
利用类似于用以制备113的酰胺所用的方法制备酰胺122，不同 之处在于用光学活性的3-丁炔-2(S)-醇代替外消旋3-丁炔-2-醇。
制备化合物123
方案74：

向室温122(10g，24.8mmol)、(Boc)2O(10.9g，2eq.)在100mL二氯 甲烷中的悬浮体加入Et3N(3.5mL，1eq)，随后加入DMAP(3.1g，1eq)， 并在室温搅拌悬浮体。2小时后，加入另外2当量(Boc)2O，并将混合 物搅拌过夜。将溶液浓缩至其体积的一半，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、含水NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到粗 产物。使粗产物悬浮于MeOH-CH2Cl2混合物，并用乙醚稀释。将固 体滤去，并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，用0％至10％乙酸乙酯-己烷层 析，得到9.5g 123。
MS：502.3(MH+)
制备化合物124和125
方案74

将密封管中123(9.5g)在100mL甲苯中的溶液在130℃加热2小 时。将溶液浓缩，用0％至20％乙酸乙酯-己烷层析，得到4.3g 124和 3.1g 125。
MS 124：502.3(MH+)
MS 125：502.3(MH+)
制备化合物126
方案75

将124(4.3g)和水合氧化铂(215mg，5wt％)在100mL乙酸乙酯中的 悬浮体在氢气球下搅拌30分钟，通过CELITE垫过滤并浓缩，得到 4.15g 126。
MS：504.3(MH+)
制备化合物127
方案76：

向在真空下脱气的-78℃126(600mg，1.19mmol)在7mL THF中的 溶液加入0.5M 1M LHMDS(即六甲基二甲硅烷基氨基锂)(3.6mL， 1.8mmol，1.5eq.)的THF溶液，并搅拌20分钟。向此溶液加入甲基碘 (0.37mL，5.94mmol，1.5eq.)，搅拌10分钟，用含水NH4Cl猝灭反应， 并使THF蒸发。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用0％至15％在己烷中的乙酸乙酯层析， 得到470mg 127。MS：518.3(MH+)
制备化合物128
方案77：

向室温127(460mg，0.89mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液加入1M BBr3(4.5mmol，5eq.)的二氯甲烷溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。 将溶液用水稀释，搅拌数分钟，将有机层分离，水层用二氯甲烷萃取 两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到 380mg 128。
MS：404.2(MH+)
制备化合物129
方案78：

向128(330mg，0.82mmol)在各5mL二氯甲烷和乙腈中的溶液加 入三乙胺(0.23mL，1.65mmol，2eq)，随后加入N-苯基三氟甲磺酰亚 胺(440mg，1.23mmol，1.5eq.)。将混合物搅拌1.5小时，用乙酸乙酯 稀释，用含水NaHCO3、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩， 并用0％至3％甲醇-二氯甲烷层析，得到370mg 129。
MS：536.3(MH+)
制备化合物130
方案79：

向密封管中129(150mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol， 5mol％)、dppf(即二苯基膦二茂铁络合物)(19.5mg，0.035mmol， 12.5mol％)、Zn(OAc)2(14mg，0.088mmol，0.3eq.)、Zn粉(5.5mg， 0.084mmol，0.3eq.)、Zn(CN)2(23mg，0.20mmol，0.7eq)在2mL DMF 中的混合物鼓氩气泡，并在100℃油浴中加热1小时。将溶液用乙酸 乙酯稀释，用硫酸亚铁铵、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并 用0％至3％甲醇-二氯甲烷层析，得到120mg 130。
MS：413.2(MH+)
制备化合物131
方案80：

将128(40mg，0.10mmol)、K2CO3(69mg，0.50mmol，5eq.)和碘代 甲烷(0.04mL，0.50mmol，5eq.)在2mL丙酮中的混合物在50℃密封管 中加热过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机 层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到47mg 131。
MS：432.2(MH+)
一般流程C：

制备化合物132和133
步骤1
制备3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基丙烯醛

将2，4-二氯苯甲醛(26.26g，0.15mol)溶于甲苯(200mL)，然后加入 水(183mL)中的KOH(8.4g，1eq)，随后加入BnEt3NCl。将混合物冷却 到0℃，滴加甲苯(50mL)中的正丙醛(26.15g，0.45mol，3eq)。将混合 物温热至室温，并搅拌过夜。将有机层分离，依次用水、盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析(己烷中 0-1-2-3％EtOAc)纯化，得到17.56g 3-(2，4-二氯苯基)-2-甲基丙烯醛。
步骤2
制备5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯

使氢化钠(4.88g 60％在矿物油中的分散体，1.5eq，0.122mol)悬浮 于THF(442mL)。向此分散体滴加二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(27.5g， 0.122mol，1.5eq)在THF(10mL)中的溶液。10分钟后，滴加3-(2，4-二 氯苯基)-2-甲基丙烯醛(17.56g，0.082mol)在THF(50mL)中的溶液。搅 拌4小时后，将混合物加入到NH4Cl(饱和)，并用EtOAc萃取。将合 并的有机萃取液干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到残余物，残余物通 过硅胶层析(己烷中0-2.5-5％EtOAc)纯化，得到20.9g 5-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯。
步骤3
制备5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸

使5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(2.37g，0.083mol) 悬浮于EtOH(50mL)。加入2N NaOH(13mL，3eq)，并将混合物在50℃ 加热1小时。将混合物冷却到室温，并酸化至pH1。收集所得固体， 得到2g 5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸。
步骤4
5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]酰胺

使5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸(1g，0.0039mol)悬浮于 CH2Cl2(10mL)。加入草酰氯(0.5mL，1.5eq)，随后加入1滴DMF。在 2小时后除去挥发物，使残余物吸收在THF(10mL)中，并使混合物冷 却到0℃。滴加3-(4-氯苯基)烯丙基胺(0.7g，1.1eq，0.0042mol，如方 案4制备)和Et3N(0.82mL，0.0042mol，1.5eq)在THF(5mL)中的混合 物。1小时后，TLC分析显示原料完全转化，然后用EtOAc稀释混合 物。将有机层用NH4Cl(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。 所得残余物通过硅胶层析(己烷中0-10-20-30-40％EtOAc)纯化，得到 1.25g 5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)一烯丙基]酰 胺。
步骤5
制备[3-(4-氯苯基)烯丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酰 基]氨基甲酸叔丁酯

使5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯苯基)-烯丙基]酰 胺(1.25g，0.0032mol)溶于CH2Cl2(20mL)。向此混合物加入 Et3N(0.443mL，1eq)、Boc2O(1.39g，2eq)和DMAP(0.39g，1eq)。搅拌 16小时后，将混合物用CH2Cl2稀释，用NH4Cl(饱和)洗涤，干燥 (MgSO4)。硅胶层析(己烷中5％EtOAc)得到1.43g[3-(4-氯苯基)烯丙 基]-[5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酰基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤6

将[3-(4-氯苯基)烯丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-4-甲基戊-2，4-二烯酰基] 氨基甲酸叔丁酯(1.25g，0.00247mol)溶于甲苯(60mL)，并在150℃加 热2.5小时。将混合物浓缩，残余物通过硅胶层析(己烷中 5-15-20-40％EtOAc)纯化，按洗脱顺序得到0.46g 132 LCMS：452(MH+-But)，和0.46g 133 LCMS：452(MH+-But)。
一般流程D：

制备化合物134

将化合物132(120mg，0.000236mol)溶于CH2Cl2(2mL)，并冷却到 0℃。加入TFA(即三氟乙酸(2mL))，并将混合物搅拌30分钟。除去挥 发物得到105mg化合物134。LCMS：406.2，408.2(MH+)
制备化合物135

利用类似于制备134的方法，由化合物133开始制备化合物135。 LCMS：406.2，408.2(MH+)
制备化合物136

使化合物134(100mg，0.000246mol)悬浮于 MeCN/CH2Cl2(2mL/2mL)，加入DBU(0.111mL，3eq)，并将混合物搅 拌4小时。混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(饱和)洗涤，将有机层干 燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，得到40mg 136。LCMS：406.2，408.2(MH+)
制备化合物137

将化合物136(30mg，0.000074mol)溶于EtOAc。加入PtO2(3mg)， 并将混合物在1个大气压H2下搅拌4小时。通过CELITE垫过滤除去 催化剂，将滤液浓缩，得到29mg化合物137。LCMS：408.2，410.2(MH+)
制备化合物138

将化合物132(100mg，0.000197mol)溶于DMF(1mL)、 MeI(0.246mL，20eq)。然后加入NaH(11.8mg 60％在矿物油中的分散 体，1.5eq)。搅拌2小时后，反应用NH4Cl(饱和)猝灭，用EtOAc萃取， 将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。所得残余物用 硅胶层析纯化，得到80mg化合物138。LCMS：466.3(MH+-But).
制备化合物139

将化合物138(80mg，0.000154mol)溶于CH2Cl2(5mL)，并冷却到 0℃。加入TFA(5mL)，并将混合物搅拌30分钟。除去挥发物，随后 硅胶层析(己烷中0-30-50-70％EtOAc)，得到35mg化合物139。
LCMS：420.2(MH+)
制备化合物140和141

用类似于合成化合物132和133所用的方法合成化合物 140(LCMS：416.2(MH+-But))和141(LCMS：416.2(MH+-But))。
制备化合物142

利用类似于合成化合物134所用的方法，由化合物140制备化合 物142。
化合物142 LCMS：372.2(MH+).
制备化合物143

利用类似于合成化合物134所用的方法，由化合物141制备化合 物143。
化合物143 LCMS：372.2(MH+).
制备化合物144

利用类似于合成化合物136所用的方法，由化合物142制备化合 物144。
化合物144 LCMS：372.2(MH+).
制备化合物145

利用类似于合成化合物137所用的方法，由化合物144制备化合 物145。
化合物145，LCMS：374.2(MH+).
制备化合物146

利用类似于合成化合物138所用的方法，由化合物140制备化合 物146。
化合物146 LCMS：430.2(MH+-But).
制备化合物147

利用类似于合成化合物139所用的方法，由化合物146制备化合 物147。
化合物147 LCMS：386.2(MH+).
一般流程E

制备化合物148和149
步骤1
制备5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯

将3-甲基-4-膦酰基巴豆酸三乙酯(34.24g，0.129mol，1.3eq)溶于 THF/DMPU(100mL/200mL)，并将混合物冷却到-78℃。滴加 BuLi(51.8mL 2.5M己烷溶液，1.3eq)。将混合物搅拌20分钟，然后滴 加2，4-二氯苯甲醛(17.6g，0.1mol)在THF/DMPU(20mL/40mL))中的溶 液。使所得混合物搅拌1小时，然后温热至室温。加入NH4Cl(饱和)， 混合物用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在 减压下除去溶剂，随后硅胶层析(己烷中0-1-2-3％EtOAc)，得到23.3g 5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯。
步骤2
制备5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸

使5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(5g，0.0184mol)溶于 THF(125mL)。然后加入水(50mL)、MeOH(50mL)和NaOH(18.44mL 2M 水溶液，2eq)。6小时后，TLC分析显示原料完全转化，通过加入6N HCl将混合物酸化至pH1。收集所得固体，得到4.24g 5-(2，4-二氯苯 基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸。
步骤3
制备[3-(4-氯苯基)烯丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酰 基]氨基甲酸叔丁酯

使5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(4.24g，0.0165mol)悬浮 于CH2Cl2(40mL)，加入草酰氯(2.12mL，1.5eq)，随后加入1滴DMF。 在2小时后除去挥发物，使残余物吸收在THF(34mL)中，并使混合物 冷却到0℃。滴加3-(4-氯苯基)烯丙基胺(3.2g，1.1eq，方案4)和 Et3N((3.6mL，1.5eq)在THF(20mL)中的混合物。1小时后，TLC分析 显示原料完全转化，然后用EtOAc稀释混合物。将有机层用NH4Cl(饱 和)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，并使所得残余物吸收在CH2Cl2 (100mL)中。向此混合物加入Et3N(2.3mL，1eq)、Boc2O(7.17g，2eq) 和DMAP(2g，1eq)。搅拌16小时后，将混合物用CH2Cl2稀释，用 NH4Cl(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)。硅胶层析(己烷中0-2-4％EtOAc)得 到5.8g[3-(4-氯苯基)烯丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酰基] 氨基甲酸叔丁酯。
步骤4

将[3-(4-氯苯基)烯丙基]-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基戊-2，4-二烯酰基] 氨基甲酸叔丁酯(5.8g，0.011mol)溶于甲苯(350mL)，并在110℃加热3 小时。将混合物浓缩，残余物通过硅胶层析(己烷中 0-2.5-5-10-40％EtOAc)纯化，按洗脱顺序得到2.4g化合物148 LCMS：452(MH+-But)，和2.2g化合物149 LCMS：452(MH+-But)。
一般流程F

制备化合物150

利用类似于合成化合物134所用的方法，由化合物148制备化合 物150。
化合物150，LCMS：406.2，408.2(MH+).
制备化合物151

利用类似于合成化合物134所用的方法，由化合物149制备化合 物151。
化合物151，LCMS：406.2，408.2(MH+).
制备化合物152

利用类似于合成化合物136所用的方法，由化合物150制备化合 物152。
化合物152，LCMS：406.2，408.2(MH+).
制备化合物153和154

利用类似于合成化合物137所用的方法，通过氢化化合物152制 备化合物153和154。
化合物153，LCMS：408.2，410.2(MH+).
化合物154，LCMS：408.2，410.2(MH+).
制备化合物155

利用类似于合成化合物138所用的方法，由化合物148制备化合 物155。
化合物155，LCMS：466.3(MH+-But).
制备化合物156

利用类似于合成化合物139所用的方法，由化合物155制备化合 物156。
化合物156，LCMS：420.2(MH+).
制备5，6-二(杂)芳基-异吲哚-1-酮
一般流程G：

可通过以上一般流程G所示的方法制备取代的5，6-二(杂)芳基-异 吲哚-1-酮。通过Sonogashira反应，可使芳基或杂芳基炔p偶合到芳 基或杂芳基碘或溴q，得到炔r。通过氢化三丁基锡的钯催化加成随后 用碘处理，得到乙烯基碘t。与丙烯酸甲酯进行Heck偶合反应随后水 解，得到二烯酸u，通过酰氯或EDCI(即1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺)偶合，二烯酸u转化成烯丙酰胺v。分子内Diels-Alder反 应得到产物w，产物w可通过氢化转化成产物x，或者通过烷基化转 化成产物y。
制备化合物157和158
步骤1
方案81：

将1-氯-4-乙炔基-苯(2.71g，0.020mol)、2，4-二氯-1-碘-苯(3.23mL， 0.024mol)、PdCl2(PPh3)2(0.10g，1.4mmol)、CuI(1.44g，7.6mmol)和二 异丙基胺(7mL)在DCM(即二氯甲烷)(100mL)中的混合物在室温搅拌 16小时。将混合物通过CELITE过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物 层析(SiO2，己烷)，得到白色固体2，4-二氯-1-(4-氯-苯基乙炔基)-苯 (3.23g，87％)。
步骤2
方案82：

将氢化三丁基锡(2.7mL，10mmol)加入到室温2，4-二氯-1-(4-氯- 苯基乙炔基)-苯(2.01g，7.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.45g，0.64mmol) 在THF(70mL)中的混合物并搅拌1小时。将碘晶体(2.7g，11mmol)加 入到室温混合物，并搅拌30分钟。然后将混合物与硫代硫酸钠水溶 液和KF水溶液搅拌。将混合物通过CELITE过滤。将滤液的有机层 分离并在真空中浓缩。将残余物层析(SiO2，己烷)，得到浅黄色固体 2，4-二氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-碘-乙烯基]-苯(2.43g，83％)。
步骤3
方案83：

向2，4-二氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-碘-乙烯基]-苯(270mg，0.66mmol) 在DMF(6mL)中的溶液加入丙烯酸甲酯(0.30mL，3.3mmol)、 Et3N(0.30mL，2.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(46mg，0.07mmol)。在100℃ 搅拌混合物16小时。将混合物通过CELITE过滤。将滤液在真空中浓 缩。混合物用EtOAc稀释，并用NH4Cl(饱和)洗涤。将有机层干燥 (MgSO4)，并在真空中浓缩。残余物用EtOAc-己烷(5-95)作为洗脱液 在硅胶柱上快速层析，得到甲酯澄清油(98mg，40％)。
向甲酯(98mg，0.27mmol)在THF-MeOH(3mL，1-1)中的溶液加入 NaOH(1.5mL，10％)。在室温搅拌混合物1小时。混合物用水稀释， 并使有机物蒸发。用水稀释含水混合物，用10％HCl酸化，并用CH2Cl2 萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，得到灰 白色固体5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸(82mg，87％)。
步骤4
方案84：

以一般流程A中制备酰胺g所用的类似方式，使5-(4-氯苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸转化成5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯 基)-戊-2，4-二烯酸烯丙酰胺。
步骤5
方案85：

使5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸烯丙酰胺(55mg) 和二氢醌(dihydroquinone)(4mg)溶于邻二甲苯，并在220℃在氮气下封 闭的压力管中加热16小时。在冷却到室温后，将溶液用EtOAc和己 烷稀释，用10％NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物 层析(SiO2，9∶1-2∶1 CH2Cl2/EtOAc)，得到157白色固体(12mg，22％)， LCMS：m/e 392(MH+)，和158白色固体(2mg，4％)，LCMS：m/e 392(MH+)。
制备化合物159和160
步骤1
方案86：

同样以一般流程A中制备酰胺g所用的类似方式，使5-(4-氯苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸转化成5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯 基)-戊-2，4-二烯酸二烯丙酰胺。
步骤2：
方案87：

使5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸二烯丙基酰胺 (39mg)和二氢醌(dihydroquinone)(2mg)溶于甲苯，并在175℃在氮气下 封闭的压力管中加热16小时。在冷却到室温后，将溶液用EtOAc和 己烷稀释，用10％NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余 物层析(SiO2，4∶1-3∶2己烷/EtOAc)，得到159灰白色固体(15mg，38％)， LCMS：m/e 432(MH+)，和160灰白色固体(12mg，30％)，LCMS：m/e 432(MH+)。
制备化合物161
方案88：

将化合物159(12mg)和1滴DBU(即，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯)溶于CH2Cl2(2mL)，并在室温搅拌1小时。将溶液浓缩。将残 余物层析(SiO2，4∶1-3∶2己烷/EtOAc)，得到灰白色树脂161(7mg，58％)， LCMS：m/e 432(MB+).
制备化合物162
方案89：

以类似于方案7中制备化合物5和6所用的的方式，使化合物157 转化成162。LCMS：m/e 394(MH+).
制备化合物163
方案90：

在室温向157(31mg，0.079mmol)和对氰基苄基溴(46mg，0.24mmol) 在DMF(6mL)中的溶液加入NaH(31mg，0.79mmol，60％，在矿物油 中)，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。残余 物用EtOAc稀释，并用NH4Cl(饱和)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)， 并在真空中浓缩。残余物用EtOAc-己烷(40-60)作为洗脱液在制备硅胶 板上层析，得到白色固体163(10mg，25％)。LCMS：m/e 507(MH+).
供选制备5，6-二苯基-异吲哚-1-酮
一般流程H：

制备取代的5，6-二苯基-异吲哚-1-酮的供选方法显示于以上一般 流程H中。通过类似于Acta Chem Scand，1993，47，1112(所述文献 全文通过引用结合到本文中)公开的方法，可制备双芳基或双杂芳基取 代的酯z，并可通过一般流程H中所示的熟知方法转化成二烯酸ab。 使用类似于一般流程G所用的方法使二烯酸ab转化成目标化合物。
制备化合物164-170
方案91：

通过已报告方法(Acta Chem Scand，1993，47，1112；全文通过 引用结合到本文中)制备2-(4-氯-苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-丙烯酸甲酯， 并通过如方案92所示的熟知方法转化成4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯苯 基)-戊-2，4-二烯酸。利用类似于制备化合物157、158和162所用的方 法，由4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸制备化合物164 和166。
一般流程I：

如一般流程I所示，同样使酰胺ai烷基化，以得到aj，再使aj 转化成化合物168-171。


制备5，6-二(杂)芳基-异吲哚-1，3-二酮或3，4-二(杂)芳基-环己-3-烯 甲酰胺
一般流程J：

可通过各种方法制备二(杂)芳基-异吲哚-1，3-二酮或3，4-二(杂)芳 基-环己-3-烯甲酰胺，例如通过二芳基、二杂芳基或芳基-杂芳基取代 的二烯与吡咯-2，5-二酮或丙烯酰胺衍生物的分子间Diels-Alder反应， 例如以上一般流程J所示。
制备化合物172-175
方案92：

通过用Eschenmoser盐使市售1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮转化成3-(4- 氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮，制备化合物172-175。然后用三氟甲磺酸酐和 位阻吡啶碱，使3-(4-氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮转化成三氟甲磺酸2-(4-氯- 苯基)-1-亚甲基-烯丙酯。Suzuki偶合得到2，4-二氯-1-[2-(4-氯苯基)-1- 亚甲基-烯丙基]-苯。如以上方案93中所示，2，4-二氯-1-[2-(4-氯苯基)-1- 亚甲基-烯丙基]-苯与不同亲二烯体的Diels-Alder反应得到化合物 172-175。
步骤1：
使1-(4-氯苯基)-丙-2-酮(8.6g，51mmol)和Eschenmoser盐(12.3g， 66.3mmol)溶于冰乙酸，并在125℃在氮气下封闭的压力管中加热1小 时。在冷却到室温后，将溶液浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和 NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并层析(SiO2，39∶1-19∶1己 烷/EtOAc)，得到黄色油3-(4-氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(3.92g，43％)。
步骤2：
将三氟甲磺酸酐(0.23mL，1.4mmol)加入到3-(4-氯-苯基)-丁-3-烯 -2-酮(189mg，1.04mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.32g，1.6mmol) 在CH2Cl2(10mL)中的混合物，并回流16小时。在冷却到室温后，将 溶液用10％HCl溶液和饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩 并层析(SiO2，己烷)，得到澄清油三氟甲磺酸2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基- 烯丙酯(136mg，41％)。
步骤3
方案93：

通过以上Suzuki方法，使三氟甲磺酸2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯 丙酯转化成2，4-二氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯。
步骤4
方案94：

通过与方案88所示相同的Diels-Alder方法，使2，4-二氯-1-[2-(4- 氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯转化成以上方案95所示的相应产物。
制备化合物176

利用类似于制备化合物172所用的方法制备取代的5，6-二苯基- 异吲哚-1-二酮176，不同之处在于用二烯4-氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲 基-烯丙基]-苯代替2，4-二氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯。
制备化合物177

利用类似于制备化合物172所用的方法制备化合物171，不同之 处在于用4-氯-1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯代替2，4-二氯 -1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯。(利用类似于制备2，4-二氯 -1-[2-(4-氯-苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯所用的方法制备4-氯-1-[2-(4-氯 -苯基)-1-亚甲基-烯丙基]-苯，如以上方案93所示)。
制备化合物178-185
一般流程K：

可通过二芳基、二杂芳基或芳基-杂芳基取代的二烯与不饱和酰胺 的分子间Diels-Alder反应，或者通过二芳基、二杂芳基或芳基-杂芳 基取代的二烯与不饱酯的分子间Diels-Alder反应随后转化成酰胺，制 备二(杂)芳基-环己-3-烯甲酰胺，如以上一般流程K所示。由一般流程 K所示方法制备的化合物显示于下表中：


制备二(杂)芳基-异苯并呋喃-1-酮
一般流程L：

可通过多种方法制备二(杂)芳基-异苯并呋喃-1-酮。例如，通过以 上一般流程L所示的方法，使芳基或杂芳基取代的不饱和醇或酸与芳 基或杂芳基取代的二烯酸或酰氯c缩合，以提供三烯酯ay。三烯酯ay 可通过分子内Diels-Alder反应环化成二(杂)芳基-四氢-异苯并呋喃-1- 酮az，可进一步将az修改(例如通过还原等)成饱和的二(杂)芳基-异苯 并呋喃-1-酮ba。
制备化合物186-191
步骤1
方案95：

将丁-3-炔-2-醇(7.0g，0.10mol)、2，5-二溴吡啶(15.89g，0.067mol)、 PdCl2(PPh3)2(2.35g，3.4mmol)、CuI(2.55g，0.013mol)和二异丙基胺 (300mL)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过CELITE过滤。 将滤液在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NH4Cl水溶液洗 涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物层析(SiO2，7∶3己烷/EtOAc)，得 到炔醇产物4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇，为一种褐色固体(13.24g， 87％)。
方案96：

如方案95所示制备4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔-2-醇。
步骤2
方案97：

将在步骤1制备的4-(5-溴-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇(2.26g， 0.010mol)溶于EtOAc(50mL)。加入Lindlar催化剂(1.13g)，并将混合 物在Parr摇动器上在55psi氢气下摇动16小时。将混合物过滤并浓缩。 将残余物层析(SiO2，9/1至4/1己烷/EtOAc)，得到4-(5-溴-吡啶-2-基)- 丁-3-烯-2-醇，为一种澄清油(1.12g，49％)。
方案98：

利用1大气压氢气和10-20％重量Lindlar催化剂，如方案97所示 制备5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸3-(4-氯-苯基)-1-甲基-烯丙酯。
步骤3
方案99：

以类似于以上方案5制备5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸[3-(4-氯- 苯基)-烯丙基]-酰胺所用的方法，使在步骤2中制备的4-(5-溴-吡啶-2- 基)-丁-3-烯-2-醇转化成5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸3-(5-溴-吡啶 -2-基)-1-甲基烯丙酯。
方案100：

如方案101所示类似制备5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸3-(4-氯- 苯基)-1-甲基-丙-2-炔酯。
步骤4：
方案101：

将以上在步骤3中制备的5-(2，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酸3-(5-溴- 吡啶-2-基)-1-甲基烯丙酯(248mg)溶于邻二甲苯，并在175℃在氮气下 压力管中加热1小时。在冷却到室温后，将溶液浓缩。将残余物层析 (SiO2，19∶1-5∶1己烷/EtOAc)，得到灰白色固体环加合物186(141mg， 49％)，LCMS：m/e 452.1(MH+).同样分离出少量环加合物187(12mg， 5％)，LCMS：m/e 452.1(MH+)，和188(35mg，14％)，LCMS：m/e 452.1(MH+)。
方案102：

以方案101所示方式制备化合物189-191。
制备化合物192和193
方案103：

将内脂186(140mg)和NiCl2六水合物(110mg)溶于THF(5mL)和 MeOH(1mL)。在0℃加入NaBH4(18mg)。在0℃搅拌混合物10分钟。 将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩。残余物通过制备TLC分离(SiO2，3∶1己烷/EtOAc)，得到还 原产物192，为一种白色固体(35mg，25％)，LCMS：m/e 454.1(MH+)。 同样分离出少量还原产物193(10mg，7％)，LCMS：m/e 454.1(MH+)。
制备化合物194
方案104：

通过方案12中所述的还原方法制备化合物192。
制备化合物195
方案105：

通过类似于方案55步骤2所示的方法制备化合物193，不同之处 在于用甲基碘代替Trisyl Azide。
制备化合物195
方案106：

将溴代吡啶192(6.5mg)、Pd(PPh3)4(2mg)、2，5-二氯苯基硼酸(7mg)、 K2CO3(22mg)、乙醇(0.2mL)、水(0.1mL)和甲苯(0.4mL)在90℃加热1 小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干 燥(MgSO4)并浓缩。使残余物经过制备TLC纯化(SiO2，3∶2己烷 /EtOAc)，得到白色固体196(6mg，81％)。LCMS：m/e 520.1(MH+)
制备化合物197和198

使用如一般流程L所示的适合二烯酰氯c，用类似于制备化合物 196所用的方法制备取代的4-吡啶基-5-苯基-异苯并呋喃-1-酮197和 198。
制备化合物199-201

如以下方案107所示制备化合物199-201：
方案107：

方案108：
与甲基化126以提供127(见方案73)类似，在内酰胺羰基的α-位 引入其他烷基。例如，如下所述引入乙基：

制备化合物210
方案108：

将126(1.16g，2.30mmol)和18-冠醚-6(1.2g，4.54mmol，2eq.)在 20ml THF中的脱气溶液冷却到-78℃，加入在甲苯(9.1ml，4.55mmol， 2eq.)中的0.5M KHMDS溶液，并搅拌1小时。向此加入乙基碘(2.8ml， 34.68mmol，15eq.)，并在-78℃搅拌2小时，然后用含水NH4Cl猝灭 反应。使THF蒸发，含水浆料用3x乙酸乙酯萃取。合并的有机层用 盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用在己烷中的0％至20％乙 酸乙酯通过层析纯化，得到1.04g 210，为白色固体。
MS：476.3(M-tBu+)
制备化合物211、212、213和214
用方案73和方案80下所述的类似方法制备这些类似物。
MS 211：418.2(MH+)
MS 212：550.3(MH+)
MS 213：427.2(MH+)
MS 214：446.2(MH+)
方案109：
可用128的酚官能团(见方案73)作为通用柄引入各种其他基团。 例如，所述酚可用适合的烷基卤烷基化，以提供以下所示的醚。

制备化合物215、216和217
用类似于制备131(见方案80)所用的方法制备这些类似物。
MS 215：446.2(MH+)
MS 216：458.3(MH+)
MS 217：462.3(MH+)
制备化合物218
方案110：

将密封管中128(50mg，0.12mmol)、三氟碘乙烷(25μL，1.27mmol， 10eq.)和K2CO3(50mg，0.36mmol，3eq.)在1ml DMF中的混合物在～85℃ 加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至3％甲醇通过层析纯化， 得到55mg 218。
MS：486.3(MH+)
制备化合物219
方案111：

将密封管中128(30mg，0.072mmol)、碘乙酰胺(67mg，0.36mmol， 5eq.)和K2CO3(40mg，0.29mmol，4eq.)在1ml DMF中的混合物在～60℃ 加热2.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至4％甲醇通过层析 纯化，得到32mg 219。MS：475.3(MH+)
制备化合物220和221
方案112：

将密封管中128(25mg，0.044mmol)、(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基 硅烷(106μL，10eq.)和K2CO3(28mg，4eq.)在0.5ml DMF中的混合物在 ～65℃加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤 3x，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至4％甲醇通过 层析纯化，得到25mg 220。
将此溶于0.5ml THF，并与在THF中的0.14ml 1M氟化四丁铵溶 液(0.14mmol，3eq)搅拌约3小时，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐 水洗涤3x，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至4％甲 醇通过层析纯化，得到20mg 221。
MS 220：562.3(MH+)
MS 221：448.2(MH+)
制备化合物222
方案113：

含有128(50mg，0.124mmol)和K2CO3(68mg，0.49mmol)在2ml DMF中的溶液的两颈圆底烧瓶装配有指形冷冻器。指形冷冻器由干冰 -丙酮混合物冷却，将二氟氯甲烷气体从钢瓶引入，并在指形冷冻器下 冷凝。将圆底烧瓶浸入在～40℃保持的油浴中，并搅拌5小时。将混 合物用乙酸乙酯稀释，用3x 1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，并蒸发。粗产物用二氯甲烷中0％至3％甲醇通过层析纯化，得到 22mg 222。MS：454.2(MH+)  
制备化合物224
方案114：

向密封管中128(50mg，0.124mmol)、Na2CO3(8mg，0.076mmol， 0.6eq.)、[Ir(COD)Cl]2(8mg，0.012mmol，0.1eq.)和乙酸乙烯酯(57μl， 0.616mmol，5eq.)在1ml甲苯中的混合物鼓氩气泡，并在～105℃加热8 小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤2x，经MgSO4干 燥，过滤并用二氯甲烷中0％至3％甲醇层析，得到45mg 223。(参考 文献方法Organic Synthesis，volume 82，page55-58).
向0℃ 223(45mg，0.105mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液加入在 己烷中的1M二乙基锌溶液(0.52mmol，0.52mmol，5eq.)，随后加入三 氟乙酸(39μl，0.52mmol，5eq.)，并搅拌10分钟。向此加入二碘甲烷 (42μl，0.52mmol，5eq.)，并将混合物在室温搅拌过夜。将其用含水 NH4Cl猝灭反应，用3x乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并用二氯甲烷中0％至3％甲醇层析，得到38mg 产物，产物含一些未反应的原料。将此产物在以上条件下再一次用各 10eq.二乙基锌、三氟乙酸和二碘甲烷处理，在处理后如上纯化提供 34mg 224。MS：444.2(MH+)
制备化合物225-229

使用在方案109下对制备化合物所述的方法，用211开始制备这 些化合物。
MS 225：520.3 MS(MH+)
MS 226：576.3 MS(MH+)
MS 227：462.3 MS(MH+)
MS 228：475.3 MS(MH+)  
MS 229：474.3 MS(MH+)
方案115
可由羧酸231制备酰胺类似物，如232。又可很容易从酚128得 到羧酸231。

制备化合物230
方案116：

将128(300mg，0.742mmol)、溴乙酸甲酯(350μl，3.7mmol，5eq.) 和K2CO3(410mg，2.97mmol，4eq.)在5ml DMF中的混合物在～60℃加 热4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至4％甲醇通过层析纯化， 然后通过碱性氧化铝垫过滤，得到305mg 230。
MS：476.3(MH+)
制备化合物231
方案117：

向230(300mg，0.63mmol)在各2mL甲醇和THF中的溶液加入2ml 1M NaOH水溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。将其用水稀释， 用1N HCl酸化，并用3x乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到250mg 231。
MS：462.3(MH+)
制备化合物232
方案118：

向231(50mg，0.108mmol)、N-甲基乙醇胺(41mg，0.546mmol， 5eq.)、HOBt(30mg，0.22mmol，2eq.)在1ml DMF和0.5ml二氯甲烷中 的溶液加入EDCI(42mg，0.219mmol，2eq.)，并将混合物在室温搅拌 过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x，经MgSO4 干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至5％甲醇通过层析纯化，得到 52mg 232。
MS：519.3(MH+)
制备化合物234
方案119：

向231(110mg，0.238mmol)、氨基乙醛二甲缩醛(125mg，1.19mmol， 5eq.)、HOBt(65mg，0.48mmol，2eq.)在1.5ml DMF和0.5ml二氯甲烷 中的溶液加入EDCI(92mg，0.48mmol，2eq.)，并将混合物在室温搅拌 过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x，经MgSO4 干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至5％甲醇通过层析纯化，得到 51mg 233。
在室温将此与3ml 1∶1三氟乙酸和二氯甲烷及数滴水搅拌3小时。 将其用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤2x，经MgSO4干燥，过滤并 浓缩得到41mg醛。将此溶于1ml 1∶1甲醇和二氯甲烷，冷却到0℃， 并用硼氢化钠(4mg，0.10mmol，1eq)处理2分钟。将其用含水氯化铵 猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3x，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤，蒸发并用二氯甲烷中5％甲醇通过制备TLC纯化，得到 38mg 234。
MS：505.3(MH+)
制备化合物235-237
方案120：

用方案115下所述的类似方法制备这些化合物。
MS 235：504.3(MH+)
MS 236：476.3(MH+)
MS 237：489.3(MH+)
方案121：

制备250：
向-78℃ 120(400mg，0.786mmol)在5mL THF中的脱气溶液加入 在甲苯中的0.5M KHMDS溶液(2.4ml，1.2mmol，1.5eq.)，并搅拌30 分钟。向此加入氰基甲酸甲酯(125μl，1.58mmol，2eq.)，并搅拌30分 钟。反应用硫酸亚铁铵猝灭，并用3x乙酸乙酯萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用在己烷中的0％至20％ 乙酸乙酯层析，得到394mg 250。
MS：566.3(MH+)
制备251：
向室温250(0.459mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液加入在二氯甲 烷(2.3ml，2.3mmol，5eq.)中的1M BBr3溶液，并搅拌2小时。通过加 水使反应猝灭，并用二氯甲烷萃取3x。将合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到177mg 251，为一种固体。
MS：452.2(MH+)
制备252-254：
向室温251(20mg，0.044mmol)、吡咯烷(11μl，0.134mmol，3eq)、 HOBt(9mg，0.067mmol，1.5eq)在0.75ml二氯甲烷中的溶液加入 EDCI(13mg，0.068mmol，1.5eq)，并在室温搅拌过夜。将其用乙酸乙 酯稀释，用2x 1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用 二氯甲烷中0％至3％甲醇层析，得到10mg 252。
用类似方法制备化合物253和254。
MS 252：505.3(MH+)
MS 253：491.3(MH+)
MS 254：495.3(MH+)
制备255：
将250(390mg，0.688mol)在1∶1二氯甲烷-三氟乙酸中的溶液在0℃ 搅拌1小时并且浓缩，得到320mg255。
MS：466.3(MH+)
制备256：
向室温255(300mg，0.643mmol)在3mL THF中的溶液加入在 THF(1ml，2mmol，3eq.)中的2M LiBH4溶液，并搅拌1.5小时。将其 用含水NH4Cl猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层用盐 水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至3％甲醇 层析，得到256mg 256。
MS：438.2(MH+)
制备257和258
向0℃ 256(50mg，0.114mmol)在1mL DMF中的溶液加入在矿物 油中的60％NaH(4.6mg，0.115mmol，1eq.)，随后加入碘甲烷(35μl， 0.562mol，5eq)。
将混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时。将其用乙酸乙酯 稀释，用水、盐水洗涤3x，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用在二氯 甲烷中0％至4％甲醇层析，随后进行在二氯甲烷中3％甲醇中的重叠 级分制备TCL纯化，得到14mg 257和16mg 258。
MS 257：452.2(MH+)
MS 258：466.3(MH+)
方案122：
利用类似于81转化成84的方法(见方案47)，用合适的苄基 (benzylic)溴使化合物120转化成化合物259、260和261。

方案123：

利用类似于81烷基化成86的方法，将中间体120用烯丙基溴烷 基化，然后用类似于79转化成80的条件(见方案47)将双键还原。
方案124：

制备263和264
在0℃将127(30mg)在各0.5mL二氯甲烷和三氟乙酸中的溶液搅 拌40分钟，浓缩并用二氯甲烷中0％至3％甲醇层析，得到21mg 263。
利用类似于方案108所用条件使中间体120乙基化，然后用以上 去保护条件断开Boc基团，得到264。
MS 263：418.2(MH+)
MS 264：432.2(MH+)
方案125：

制备265：
将211(70mg，0.167mmol)、对甲苯磺酸(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂 环戊烷-4-基甲酯(145mg，0.506mmol，3eq.)、K2CO3(93mg，0.67mmol， 4eq)、NaI(25mg，0.166mmol，1eq)在2ml DMF中的混合物在密封管 中在80℃加热2天。将其用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至4％甲醇层析，得 到82mg烷基化产物和未反应原料的混合物。将此混合物与1.5ml 1∶3 v/v浓HCl和二氧杂环己烷在室温搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯 稀释，用水、含水NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩 并用二氯甲烷中0％至5％甲醇层析，得到31mg 265。
MS：492.3(MH+)
用类似方法制备以下化合物。

方案126：

将密封管中129(30mg，0.056mmol)和吡咯烷(46μl，0.56mmol， 10eq.)在1ml NMP中的混合物在200℃微波反应器中加热60分钟。将 其用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并 用二氯甲烷中4％甲醇通过制备TLC纯化，得到17mg 269。
用类似方法制备270。
MS 269：457.3(MH+)
MS 270：473.3(MH+)
方案127：

制备271：
向室温229(5mg)在1mL 1∶1 v/v二氯甲烷-甲醇混合物中的溶液加 入过量NaBH4，并在室温搅拌10分钟。将其用水猝灭反应，用乙酸 乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中 4％甲醇通过制备TLC纯化，得到4mg 271。
MS：476.3(MH+)
制备272：
向-78℃229(60mg，0.126mmol)在2mL THF中的溶液加入在甲苯 /THF混合物中的1.4M MeMgBr溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30 分钟，然后在室温搅拌1.5小时。将其用含水NH4Cl猝灭反应，用乙酸 乙酯萃取3x。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤， 浓缩并用二氯甲烷中4％甲醇通过制备TLC纯化，得到20mg 272。
MS：490.3(MH+)
方案128：

制备273和274
向-78℃ 235(65mg，0.129mmol)在2mL THF中的溶液加入 Ti(OiPr)4(115μl，0.388mmol，3eq.)，随后加入在乙醚中的3M EtMgCl 溶液(0.39ml，1.17mmol，9eq.)。将混合物在-78℃搅拌1小时，并在室 温搅拌2小时。通过加入含水NH4Cl猝灭反应，搅拌20分钟并用含 水酒石酸钠钾稀释。浆料用乙酸乙酯萃取3x，合并的有机层用含水酒 石酸钠钾洗涤，随后用盐水洗涤。将其经过MgSO4干燥，过滤，浓缩 并用二氯甲烷中4％甲醇通过制备TLC纯化，得到33mg 273。
类似使230转化成274。
MS 273：518.3(MH+)
MS 274：504.3(MH+)
方案129：

制备275：
将密封管中213(25mg，0.059mmol)，NaN3(39mg，0.60mmol)和 NH4Cl(32mg，0.59mmol)在0.5ml DMF中的混合物在120℃加热过夜。 混合物用1N HCl稀释，用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机层用盐水 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到～30mg 275。
MS：470.3(MH+)
方案130：

制备276：
向130(55mg，0.133mmol)在2mL乙醚中的溶液加入 Ti(OiPr)4(120μl，0.401mmol，3eq.)，冷却到-78℃，加入在乙醚中的 3M EtMgBr溶液(0.27ml，0.81mmol，6eq.)，在-78℃搅拌10分钟， 并在室温搅拌1小时。向此加入BF3·OEt2(101μl，0.80mmol，6eq)， 并在室温搅拌1小时。将混合物倒入含水酒石酸钠钾，并用乙酸乙酯 萃取3x。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩 并用二氯甲烷中0％至4％甲醇层析，得到26mg 276。
MS：444.2(MH+)
方案131：
利用类似于方案73和方案109下所给烷基化条件的化学反应， 使中间体126和120转化成化合物277-281。

类似：

方案132：
利用类似于方案109下所述转化的条件，使中间体211和128转 化成化合物282-287。

方案133：
利用类似于中间体124转化成221的条件(见方案73和方案109)， 使中间体124转化成化合物288-292。

类似：

方案134：

制备化合物295：
向250mg化合物120加入18-冠醚-6，将混合物溶于甲苯并蒸发 至干两次。向-78℃ 3mL无水THF中的残余物加入2当量六甲基二甲 硅烷基氨基钾(作为0.5M甲苯溶液)，将混合物在氩气下搅拌1.5小时， 随后将反应混合物在O2气球下搅拌2小时。然后用含水亚硫酸钠使混 合物猝灭反应，并温热至室温。然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次， 合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快 速层析(己烷中0-40％丙酮)纯化，得到96mg化合物293。
向45mg化合物293加入18-冠醚-6，将混合物溶于甲苯并蒸发至 干两次。向-78℃3mL无水THF中的残余物加入2当量六甲基二甲硅 烷基氨基钾(作为0.5M甲苯溶液)，将混合物在氩气下搅拌约1小时， 随后加入10当量碘乙烷，2小时后，将混合物放入冷冻机中过夜。将 反应混合物用含水氯化铵猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并 的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层 析(己烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到12mg化合物294。
向0℃ 2mL无水二氯甲烷中的12mg化合物294加入0.5mL三氟 乙酸，并在氮气下搅拌混合物。1小时后，将混合物蒸发至干，并溶 于甲苯和蒸发至干两次，得到10mg 295。
MS 295：452.2(MH+)
制备296：
向0℃ 2mL无水DMF中的30mg 293加入2当量氢化钠(在矿物 油中的5mg 60％ NaH)，并在氮气下搅拌混合物。15分钟后，加入5 当量碘甲烷，并使混合物缓慢温热至室温。再过两小时后，混合物用 含水氯化铵猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液 用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(己烷中 0-30％EtOAc)纯化，得到15mg 296。
MS：538.3(MH+)
制备297：
向0℃ 1.5mL二氯甲烷中的13mg 296加入1mL三氟乙酸，并在 氮气下搅拌混合物2小时。然后将反应混合物蒸发至干，并溶于甲苯 和蒸发至干两次。粗产物通过反相HPLC纯化，得到5mg 297。
MS：438.2(MH+)
制备298：
向0℃2mL二氯甲烷中的30mg 293加入1mL三氟乙酸，并在氮 气下搅拌混合物2小时。然后将反应混合物蒸发至干，并溶于甲苯和 蒸发至干两次，得到24mg 298。
MS：424.2(MH+)
方案135：

向-78℃3mL无水THF中的100mg 120加入2当量18-冠醚-6和 2当量六甲基二甲硅烷基氨基钾(作为0.5M甲苯溶液)，将混合物在氩 气下搅拌15分钟，随后加入10当量烯丙基碘。1.5小时后，将混合 物倒在含水氯化铵上，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗混合物通过快速层析纯 化(己烷中0至20％EtOAc)，得到61mg化合物299和300的混合物。
向0℃2mL二氯甲烷中的此混合物加入1mL三氟乙酸，并在氮 气下搅拌混合物1小时。然后将反应混合物蒸发至干，并溶于甲苯和 蒸发至干两次，得到60mg化合物301和302的混合物。
向301和302在3mL二氧杂环己烷和1mL水中的混合物加入2 当量2，6-二甲基吡啶、4当量高碘酸钠和2％摩尔四氧化锇(作为2.5％ 叔丁醇溶液)，并在氮气下搅拌混合物。5小时后，将混合物放入冷冻 机16小时，随后将混合物倒在水上，并用二氯甲烷萃取三次。将合 并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到60mg 化合物303和304的混合物。
向303和304在5mL甲醇中的混合物加入～10mg硼氢化钠，将混 合物在氮气下搅拌10分钟，然后用含水氯化铵猝灭反应，并用二氯 甲烷萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤， 蒸发至干。粗产物通过反相HPLC纯化，得到15mg 305和12mg 306。
MS 305：452.2(MH+)
MS 306：468.3(MH+)
流程136：

制备308：
向5mL无水二氯甲烷中的98mg 256加入2当量碳酸氢钠和1.2 当量Dess-Martin试剂，并在氮气下搅拌混合物。1小时后，将含水碳 酸氢钠和乙醚加入到反应混合物，并搅拌10分钟。使相分离，水相 用乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发 至干，得到90mg醛307。
向0℃ 5mL无水THF中的90mg 307加入3当量溴化甲基镁(作为 1.4M甲苯溶液)，并在氮气下搅拌混合物。1小时后，加入另外1当 量溴化甲基镁(作为1.4M甲苯溶液)，另外20分钟后，反应混合物用 含水氯化铵猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到100mg粗产物。通过快 速层析(DCM中0-2％MeOH)纯化，得到6mg 308。
MS：452.2(MH+)
制备310：
向无水二氯甲烷中的22mg 308加入2当量碳酸氢钠和1.2当量 Dess Martin试剂，并在氮气下搅拌混合物。2小时后，将反应混合物 倒在含水碳酸氢钠上，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到26mg粗酮309。
向0℃ 5mL无水THF中的26mg粗酮309加入5当量溴化甲基镁 (作为1.4M甲苯溶液)，并在氮气下搅拌混合物。3小时后，反应混合 物用含水氯化铵猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相 用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(DCM 中0-2％MeOH)纯化，得到1.2mg 310。
MS：466.3(MH+)
方案137：

与方案59和方案63中酰胺112制备类似，用适合的酰氯、磺酰 氯、异氰酸酯和氯甲酸酯制备多种酰胺、磺酰胺、脲和氨基甲酸酯， 得到311A至311BB。





方案138：

制备312：
向2mL无水二氯乙烷中的111加入5当量丙醛和5当量三乙酰氧 基硼氢化钠，并在氮气下搅拌混合物。在约16小时后，将反应混合 物倒在含水碳酸钾上，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(己烷中0-35％ 乙酸乙酯)纯化，得到25mg 312。
MS：493.3(MH+)
制备313：
向2mL无水二氯乙烷中的40mg 111加入5当量乙醛和5当量三 乙酰氧基硼氢化钠，并在氮气下搅拌混合物。16小时后，将反应混合 物倒在含水碳酸钾上，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过反相HPLC 纯化，得到5mg 313。
MS：465.3(MH+)
方案139：

利用类似于108转化成112的方法(见方案59)，使中间体120转 化成胺314，然后转化成多种氨基衍生物315A-315Q。


方案140：

向1mL无水DMF中的60mg 128加入4当量碳酸钾和5当量2-(氯 甲基)-3，5-二氧杂己-1-烯。在用氩气鼓泡1分钟后，将混合物在压力管 中加热到65℃经历3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤 三次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速 层析(己烷-95∶5 DCM/MeOH)纯化，得到61mg 316。
MS：504.3(MH+)
方案141：

制备318：
向10mL无水DMF中的750mg 128加入10当量碳酸钾和10当 量N(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺。在用氩气鼓泡1分钟后，将混合物 在压力管中加热到75℃经历8小时。加入另外5当量碳酸钾和5当量 N(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，并将混合物在75℃压力管中加热过夜。 将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用 MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(己烷-95∶5 DCM/MeOH) 纯化，得到1.08g化合物317。
向2mL二氯甲烷中的30mg化合物317加入300μL肼，并在氮 气下搅拌混合物过夜。然后将反应混合物用水洗涤三次，接着用1N 含水HCl萃取。酸性水相用二氯甲烷洗涤三次。用含水碳酸钾使酸性 水相为碱性，然后用二氯甲烷萃取三次。将碱性萃取物合并，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发至干，得到5mg 318。
MS：447.2(MH+)
制备319：
向2mL二氯甲烷和2mL含水碳酸钾中的40mg 318加入5当量乙 酰氯，并在氮气下搅拌混合物。3小时后，使相分离，水相用二氯甲 烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸 发至干。粗产物通过反相HPLC纯化，得到12mg 319。
MS：489.3(MH+)
类似制备化合物320-326。

方案142：
利用类似于方案73和方案109下所述的方法，使化合物124转 化成化合物327-334。

方案143：
用类似于方案73和方案109下所述的转化制备化合物335至344。

方案144：
用类似于方案39、方案73和方案109下所述的转化制备化合物 345至353。

类似制备以下化合物：

方案145：

向1mL甲苯中的30mg 357加入50μL水、1.3当量环丙烷硼酸、 10％摩尔三环己基膦和5％摩尔乙酸钯。在用氩气鼓泡2分钟后，将混 合物在压力管中加热到100℃。加热过夜后，加入另外10％摩尔三环 己基膦和5％摩尔乙酸钯，并使温度升至120℃。在另外16小时后， 将反应混合物倒在水上，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过快速层析(己烷中0-45％ 乙酸乙酯)纯化，得到22mg 360。
MS：425.2(MH+)
方案146：
用类似于一般流程A、方案29、方案39、方案73和方案109下 所述的转化制备化合物361至370。

方案147：

用臭氧对-78℃在50mL 1∶1 v/v二氯甲烷-甲醇溶液中的114(2.6g， 6.39mmol)溶液鼓泡，直到蓝色持续。用氮气将过量臭氧鼓泡吹出，加 入3ml二甲基硫醚，在-78℃搅拌20分钟，在0℃搅拌30分钟。向此 混合物加入3.5g K2CO3，并在室温搅拌1.5小时。混合物用水稀释， 用乙酸乙酯萃取3x，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，蒸发，得到粗醛。将其溶于30ml 2∶1 v/v甲醇-二氯甲烷，冷却到 0℃，加入240mg NaBH4。将混合物搅拌10分钟，然后用含水NH4Cl 猝灭反应。浆料用乙酸乙酯萃取3x，合并的有机层用盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物作为乙醚溶液存放 在冷冻机中，将沉淀的固体滤去，得到1.07g 371。将滤液浓缩，用二 氯甲烷中0％至5％甲醇层析，得到0.65g 372。
MS 371：440.2(MH+)
MS 372：440.2(MH+)
方案148：
制备380

将化合物212(860mg，0.000156mol)溶于DMF/MeOH(17mL， 1.58mL)，加入dppp(65mg，10mol％)、Pd(OAc)2(35mg，10mol％)和 Et3N(0.463mL，2eq)。将混合物放在CO气氛下，并在70℃加热16小 时。将混合物冷却至室温，加入NH4Cl(饱和)，所得混合物用EtOAc(x3) 萃取，将合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物通过 硅胶层析(1∶3-3∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到675mg标题化合物。 LCMS：460.3(MH+)
方案149：
制备381

利用类似于制备380所用的方法，由化合物129制备化合物381。 LCMS：446.2(MH+)
方案150：
制备382

将化合物380，675mg(0.00147mol)溶于MeOH/THF(5.6mL/5.6 mL)，加入NaOH(3.37mL 1M溶液)，将混合物搅拌过夜。有机溶剂在 减压下除去，留下的溶液用水稀释，在将混合物酸化至pH2后，过 滤收集所得固体，得到573mg标题化合物。LCMS：446.2(MH+).
方案151：
制备383

利用类似于制备382所用的方法，由化合物381制备化合物383。 LCMS：446.2(MH+)
方案152：
制备384

将化合物382(50mg，0.112mmol)溶于DMF(2mL)，加入 DIPEA(94μL，5eq)和HATU(110mg，2.5eq)。将混合物搅拌5小时， 用EtOAc稀释，并用NH4Cl(饱和)洗涤。有机层经MgSO4干燥，在减 压下浓缩，通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H)纯化，得到36mg标题化合物，LCMS：445.2(MH+).
方案153：
制备385A-385AAA

利用类似于制备384所用的方法，由化合物383和适合的胺/胺盐 酸盐合成以下化合物。





方案154：
化合物386A-386I
利用类似于制备384所用的方法，由化合物382和适合的胺/胺盐 酸盐合成以下化合物。


方案155：
制备387

将化合物382(25mg，0.056mmol)溶于DMF(1mL)，然后加入 DIPEA(23μL，2.5eq)、甲氧基乙酰肼(14.5mg，2.5eq)和HATU(53mg， 2.5eq)。将混合物搅拌3小时，然后用EtOAc稀释。将混合物用 NH4Cl(饱和)洗涤，干燥，浓缩并溶于THF(3mL)。加入在聚苯乙烯上 的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂 环己烯(PS-BEMP)(140mg，5eq，2.2mmol碱/g)和TsCl(13.5mg，1.2eq)， 通过微波在120℃加热所得混合物15分钟。一旦混合物冷却到室温， 将混合物过滤，浓缩，通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H)纯化，得到17mg标题化合物，LCMS：514.3(MH+).
方案156：
制备388A-388D
利用类似于制备387所用的方法，用适合的羧酸酰肼代替，由化 合物382合成以下化合物。


方案157：
制备389A-389B
利用类似于制备387所用的方法，用适合的羧酸酰肼由化合物383 合成以下化合物。



方案158：
制备390

将化合物387(55mg，0.107mmol)溶于CH2Cl2，并在冰水浴中冷 却。加入BBr3(45μL，4.5eq)，并将混合物搅拌4小时。缓慢加水，将 所得混合物搅拌15分钟。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，浓 缩，通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H)纯 化，得到25mg标题化合物，LCMS：500.3(MH+).
方案159：
制备391

利用类似于制备390所用的方法，由化合物389B合成化合物391。 LCMS：486.3(MH+).
方案160：
制备392

步骤1
将化合物382(50mg，0.112mmol)溶于DMF(1mL)，加入 DIPEA(55μL，3eq)、氨基乙醛二甲缩醛(37μg，3eq)和HATU(128mg， 3eq)。将混合物搅拌4小时，然后用EtOAc稀释。将混合物用NH4Cl(饱 和)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并溶于THF/1M HCl(3mL/3mL)。将混合 物搅拌4小时，然后用EtOAc稀释。将混合物用NaHCO3(饱和)洗涤， 干燥(MgSO4)并浓缩，得到50mg产物。
步骤2
将步骤1的产物(50mg，0.0113mmol)溶于THF(3mL)，加入Burgess 试剂(54mg，2eq)，将混合物在微波中在120℃加热15分钟。将混合 物浓缩，通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H) 纯化，得到5mg标题化合物，LCMS：469.3(MH+).

利用类似于制备392所用的方法，由化合物383合成化合物393。 LCMS：455.3(MH+).
方案161：
制备394

步骤1
将化合物386H(80mg，0.165mmol)溶于CH2Cl2，加入Dess-Martin Periodinate(88mg)，并将混合物搅拌1小时。加入EtOAc，随后加入 NaHCO3(饱和)和硫代硫酸钠(饱和)，将混合物搅拌1小时，收集有机 层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到74mg产物。
步骤2
将步骤1的产物(74mg，0.0147mmol)溶于THF(3mL)，加入Burgess 试剂(65mg，2eq)，将混合物在微波中在120℃加热15分钟。将混合 物浓缩，通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H) 纯化，得到7mg标题化合物，LCMS：484.3(MH+).
方案162：
制备395

将化合物383(55mg，0.127mmol)溶于DMF(2.5mL)，加入 DIPEA(55μL，2.5eq)、乙酰胺肟(24mg，2.5eq)和HATU(121mg，2.5eq)。 将混合物在室温搅拌3小时，然后通过微波在191℃加热4分钟。在 冷却到室温后，将混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(饱和)洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。残余物通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H)纯化，得到17mg标题化合物，LCMS：470.3(MH+).
方案163：
制备396

利用类似于制备395所用的方法，由化合物382合成化合物396。 LCMS：484.3(MH+).
方案164：
制备397

利用类似于制备395所用的方法，用N-羟基-2-甲氧基乙脒代替 乙酰胺肟，由化合物382合成化合物397。LCMS：514.3(MH+).
方案165：
制备398

利用类似于制备390所用的方法，由化合物397合成化合物398。 LCMS：500.3(MH+).
方案166：
制备399

将化合物384(55mg，0.123mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲缩 醛(2mL)，并在120℃加热1.5小时。在减压下除去过量试剂，残余物 用乙酸(1mL)中的水合肼(7μL，1.1eq)在90℃处理1.5小时。在减压下 除去挥发物，残余物用NaHCO3(饱和)处理，混合物用EtOAc萃取， 干燥(MgSO4)，浓缩，并通过反相HPLC C18(10∶90∶0.5至90∶10∶0.5 MeCN/H2O/HCO2H)纯化，得到17mg标题化合物。LCMS：469.3(MH+).
方案167：
制备400

利用类似于制备399所用的方法，用甲基肼代替水合肼，由化合 物384合成化合物400。LCMS：483.3(MH+).
方案168：
制备401

以类似于化合物153的方式，用3-(4-氯苯基)-1(R)-甲基烯丙基胺 代替3-(4-氯苯基)烯丙基胺合成化合物401。LCMS：422.2(MH+).
方案169：
制备402和403
步骤1

将3-氯-4-溴苯甲醚(10g，0.045mol)溶于THF(200mL)，并使混合 物冷却到-78℃。经5分钟加入n-BuLi(18mL 2.5M己烷溶液，1eq)。 将所得混合物在-78℃搅拌30分钟后，加入DMF(5.24mL，1.5eq)。使 混合物搅拌另外30分钟，然后温热至室温。加入NH4Cl(饱和)，混合 物用乙醚萃取。合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到 步骤1的产物。
步骤2
利用类似于合成化合物153和154所用的方法，用3-(4-氯苯 基)-1(R)-甲基烯丙基胺代替3-(4-氯苯基)烯丙基胺，使步骤1的产物转 化成化合物402和403。LCMS：87a，418.2(MH+)，88a，418.2(MH+).
方案170：
制备404

利用类似于制备72所用的方法，由化合物402制备化合物404。 LCMS：404.2(MH+)
方案171：
制备405

利用类似于制备72所用的方法，由化合物403制备化合物405。 LCMS：404.2(MH+)
方案172：
制备406

利用对化合物129和化合物380所述的方法，以两个步骤由化合 物404制备化合物406。LCMS：446.2(MH+)
方案173：
制备407

利用类似于制备382所用的方法，由化合物406制备化合物407。 LCMS：432.2(MH+)
方案174：
制备408

利用类似于制备230所用的方法，由化合物404制备化合物408。 LCMS：476.3(MH+)
方案175：
制备409

利用类似于制备231所用的方法，由化合物408制备化合物409。 LCMS：462.3(MH+)
方案176：
制备410

利用类似于制备221所用的方法，由化合物404制备化合物410。 LCMS：448.2(MH+)
方案177：
制备411

利用类似于制备131所用的方法，由化合物404制备化合物411。 LCMS：461.3(MH+)
方案178：
制备412

以类似于137的方式，用3-(4-氯苯基)-1(R)-甲基烯丙基胺代替 3-(4-氯苯基)烯丙基胺合成化合物412。LCMS：424.2(MH+).
方案179：

步骤1：

将(S)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(19.4g，0.16mol)、苄氧基乙醛(20g， 0.133mol)和无水CuSO4(12.8g，80mmol)在DCM(170mL)中混合物在 N2下在室温搅拌6小时。加入另外30g无水CuSO4(12.8g，80mmol)， 并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过CELITE过滤。滤液在 真空中浓缩。残余物用己烷中的EtOAc(0至50％)在硅胶柱上层析， 得到420(27.5g，82％)。
类似由外消旋2-甲基-2-丙基磺酰胺获得外消旋420。由外消旋420 制备外消旋最终产物，如外消旋428。
步骤2：

将EtMgBr(31.5mL，3.0M，在乙醚中，0.102mol)溶液加入到氩气 下50℃4-氯苯基乙炔(15g，0.11mol)在无水乙醚(370mL)中的溶液，并 回流1小时。在-78℃在氩气下将所得Grignard溶液加入到420(13g， 0.051mol)在DCM(150mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物5小时，并 在室温搅拌16小时。反应用NH4Cl(饱和)猝灭，并用EtOAc萃取。将 有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。将粗产物(24g)用于下一步反 应。
在0℃将HCl在二氧杂环己烷中的溶液(93mL，4.0M，0.372mol) 加入到以上反应粗产物(24g)在MeOH中的溶液，并搅拌1.5小时。将 混合物在真空中浓缩。残余物用EtOAc溶解，并用NaHCO3(饱和)洗 涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。残余物用己烷中的 EtOAc(0至70％)在硅胶柱上层析，得到422a和422b的混合物(7.3g， 50％)。根据最终产物(例如434)比率，422a和422b的比率为约4∶1。
类似由外消旋420获得外消旋422。由外消旋422制备外消旋最 终产物，如外消旋428。
步骤3：

以与方案4所示类似的方式还原炔422，得到顺式烯烃423。
步骤4和5

以与方案73所示类似的方式，使顺式烯烃423转化成Diels-Alder 前体424，然后转化成Diels-Alder产物425。
步骤6：

以与方案52所示类似的方式使Diels-Alder产物425乙基化，得 到426。
步骤7：

以类似于方案77所示的方式，使中间体426转化成化合物427。 用纯BBr3代替1M溶液。LCMS 427：450.2(MH+)
以与方案71所示类似的方式分离化合物427，以得到单一对映异 构体427a和427b。将Chiralpac OD柱用于手性HPLC分离。
LCMS 427a：450.2(MH+)
LCMS 427b：450.2(MH+)
步骤8：

以与方案75和71所示类似的方式，使化合物427转化成单一对 映异构体428a和428b。将Chiralpac OD柱用于手性HPLC分离。
LCMS 428a：452.2(MH+)
LCMS 428b：452.2(MH+)
步骤9：

在室温将427(30mg，0.066mmol)在无水THF(1.3mL)中的溶液加 入到NaH(15mg，0.33mmol)，并搅拌0.5小时。加入溴代乙基甲基醚 (0.20mL，0.22mmol)，并搅拌16小时。反应用水猝灭，并用DCM萃 取。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。残余物用DCM中的 EtOAc(0至60％)在硅胶柱上层析，得到外消旋431(26mg，76％)。 LCMS：508.3(MH+)
利用适合的烷化剂，类似由427制备以下化合物：

化合物编号   R  LCMS     429A   Me   464.3     429B   Et   478.3     429C   n-Pr   492.3
以类似于方案75所示方式，由适合的前体制备以下化合物(例如， 由429A制备430A)。

    化合物编号     R   LCMS     430A     Me   466.3     430B     Et   480.3     430C     -CH2CH2OMe   510.3
以与方案52所示类似的方式使Diels-Alder产物425转化，得到 432：

LCMS 432：512.3(MH+)
方案180：
合成433和434

以类似于以上合成428所示的方式，使顺式烯烃16转化成外消 旋433。以类似于方案109所给合成221所示的方式，使外消旋433 转化成单一对映异构体434，随后如方案71所述进行手性HPLC分离。 将Chiralpac OD柱用于手性HPLC分离。
LCMS 433：434.2(MH+)
LCMS 434：478.3(MH+)
方案181：
合成436-438：

以类似于方案39所示的方式，使化合物433转化成436、437和 438。
LCMS 436：485.3(MH+)
LCMS 437：484.3(MH+)
LCMS 438：525.3(MH+)
方案182：
合成440：

以与方案1、2和64所示类似的方式使市售2-氯-4-氟-苯甲醛转 化成440。LCMS：420.2(MH+)
方案183：
合成443-446

步骤1：

以与方案1、2和179所示类似的方式使市售2，4-二甲氧基-苯甲 醛转化成中间体443。
步骤2：

将中间体443(241mg，0.624mmol)、三氟甲磺酸三异丙基硅酯 (0.42mL，1.6mmol)和吡啶(0.25mL，3.1mmol)在DCM(6mL)中的混合 物在室温搅拌1.5小时。将溶液用NH4Cl(饱和)洗涤。将有机层干燥 (MgSO4)，并在真空中浓缩。残余物用DCM中的MeOH(0至15％)在 硅胶柱上层析，得到中间体444(294mg，87％)。
步骤3：

以类似于方案39所示的方式，使中间体444转化成445。在三氟 甲磺酸酯转化成腈基团期间，三异丙基断裂，得到酚。
445，LCMS：409.2(MH+)
步骤4：

以类似于合成221所示的方式(见方案109)，使化合物445转化成 446。
LCMS：453.2(MH+)
方案184：
制备化合物450-452：
利用类似于73转化成78的方法(见方案46)，由中间体212和341 和适合硼酸或硼酸酯制备化合物450-452。

制备453：
将211(160mg，0.382mmol)、O-(对甲苯磺酰)-L-(-)-乳酸乙酯 (520mg，1.91mmol，5eq)(参考：Tetrahedron，1985，vol.41，page541-546) 和K2CO3(160mg，1.16mmol，3eq.)在3ml DMF中的混合物在100℃密 封管中加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤 3x，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中0％至5％甲醇层析， 得到204mg 453。
MS：518.3(MH+)
制备454：
向室温453(100mg，0.21mmol)在2mL THF中的溶液加入在 THF(0.5ml，1mmol)中的2M LiBH4溶液，并在室温搅拌混合物1小时。 将其倒入含水NH4Cl，用乙酸乙酯萃取3x，合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中的0％至5％甲醇层析， 得到84mg 454。
MS：476.3(MH+)
制备455：
将211(40mg，0.095mmol)和～7当量甲磺酰氯在1ml吡啶中的混 合物搅拌过夜。将其用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤3x，经 MgSO4干燥，过滤，浓缩并用二氯甲烷中4％甲醇作为洗脱液通过制 备TLC纯化，得到16mg 455。
MS：496.3(MH+)
制备461

利用化合物390所用的方法，由388H制备化合物461。 LCMS：514.3(MH+).
制备462

利用类似于化合物399所用的方式，用二甲基乙酰胺二甲缩醛代 替二甲基甲酰胺二甲缩醛，由化合物384制备化合物462。 LCMS：483.3(MH+).
方案186：
制备463

将化合物212(110mg，0.2mmol)溶于 PhMe/EtOH/H2O(1.1mL/1.1mL/0.45mL)。加入 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15mg，10mol％)、Na2CO3(64mg，3eq)和1-甲基吡 唑-4-硼酸频哪醇酯(62mg，1.5eq)。将混合物在微波中在120℃加热20 分钟。加入NH4Cl(饱和)，混合物用EtOAc萃取。将萃取物干燥，浓 缩，然后纯化(SiO2，己烷/EtOAc 2∶1-1∶2)，得到28mg标题化合物， LCMS：482.3(MH+)。
方案187：
制备464

将化合物212(94mg，0.171mmol)和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基) 咪唑(317mg，5eq)溶于THF。加入Pd(Ph3P)4(60mg，0.3eq)，并将混合 物在85℃加热过夜。将混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(饱和)、盐水 洗涤，干燥并浓缩。纯化(SiO2，己烷/EtOAc 2∶1-1∶2)得到20mg标题 化合物，LCMS：482.3(MH+)。
以类似于463的方式，用适合的硼酸频哪醇酯制备以下化合物。

以类似于464的方式，用适合的三丁基锡烷制备以下化合物。

制备471

以化合物211的类似方式，由5-(4-甲氧基苯基)-2(E)，4(E)-戊二烯 酸制备化合物471。LCMS 384.2(MH+)。以类似于方案39所示的方式， 用适合的有机硼或有机锡试剂由435制备以下化合物：

LCMS 480：524.3(MH+)
LCMS 481：537.3(MH+)
LCMS 482：519.3(MH+)
LCMS 483：539.3(MH+)
LCMS 484：525.3(MH+)
LCMS 485：526.3(MH+)
LCMS 486：512.3(MH+)
LCMS 487：498.3(MH+)
LCMS 488：484.3(MH+)
制备4，5-二(杂)芳基-八氢-苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物和4，5- 二(杂)芳基-八氢-苯并咪唑-2-酮
一般流程M：

可如以上一般流程M所示制备4，5-二(杂)芳基-八氢-苯并[1，2，5] 噻二唑2，2-二氧化物和4，5-二(杂)芳基-八氢-苯并咪唑-2-酮(由bg和bh 表示)。通过用LDA(即二异丙基氨基锂)处理且随后用三氟甲磺酸酐处 理，可由酮bb产生三氟甲磺酸酯bc，所得三氟甲磺酸酯bc可与氢化 乙烯基三丁基锡进行Stille偶合，得到二烯bd。二烯bd与马来酸酐进 行Diels-Alder反应，得到酐be。化合物be可经过Curtius重排(例如 使用R.Seito等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1689(1986)的方法，所述 文献全文通过引用结合到本文中)，以生成二胺bf。通过分别用磺酰氯 和羰基二咪唑处理，可很容易使二胺bf转化成化合物bg和bh。
合成异内酯和异内酰胺bl和bp
一般流程N：

可根据以上一般流程N制备异内酯bl和异内酰胺bp。肉桂醇bi 可与取代的丙炔酸偶合，得到酯bj，酯bj可在选择氢化条件下产生 bk。Bk进行标准Diels-Alder环化随后还原内部双键，可提供化合物 bl。类似可使bi转化成胺bm。通过与丙炔酸反应随后选择还原，可 使胺bm转化成Diels-Alder前体bo。bo进行热Diels-Alder反应，在 还原双键后可得到内酰胺bp。
一般流程：

式I实施方案的合成包括应用Diels-Alder反应。通过二烯酸Ia和 烯丙基胺IIa偶合，可很容易制备Diels-Alder前体IIIa。酰胺可用适合 的官能团保护(Ra为保护基)，或者可不用任何保护(Ra为氢)。在IIIa 经过Diels-Alder反应时，得到环化产物IVa。此步骤中的产物的收率 和选择性可依赖多种反应条件，如所用溶剂、环化所用温度、反应介 质中使用的添加剂如Lewis酸等。在Diels-Alder反应后，可引入R15 基团并还原双键，以提供Va，Va可经过去保护条件，以断开保护基， 得到VIa。可使Ar1或Ar2的取代基进一步官能化或转化。Ra的保护基 的非限制实例包括所有已知保护氮的保护基，其实例可发现于Green 等人，(Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G. Wuts；1999，Third edition，John Wiley & Sons，Inc.)。优选的酰胺保 护基包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基 苄基、3，4-二甲氧基苄基、烯丙基、三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)、甲 氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基、叔丁基二甲基甲硅烷 基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、甲氧基羰基和乙氧基羰基等。 优选的亲电试剂包括例如任选取代的烷基卤(例如甲基碘、乙基碘、丙 基碘、Br-CH2CH2-OTBS)、任选取代的苄基卤(例如，苄基溴、对氰基 苄基溴、邻氰基苄基溴和间氰基苄基溴)。亲电试剂为能够通过接受电 子对与另一个分子反应生成新键的缺电子试剂。亲电试剂(也为Lewis 酸)可带正电，具有带部分正电荷的原子，或者具有没有电子八隅的原 子[参见Mechanism and Theory in Organic Chemistry，T.H.Lowry和 K.S.Richardson，Third edition，Harper Collins Publishers，Page 541].
本发明的另一个实施方案为一种制备式Va化合物的方法，

其中Ra为H或保护基，R3、R15、Ar1和Ar2如上定义，所述方法 包括
a)使式Ia的化合物

与式IIa的化合物：

偶合，以得到式IIIa的化合物

b)使式IIIa的化合物环化，以得到式IVa的化合物

c)产生烯醇化物，并与亲电试剂反应，以将R15基团引入式IIIa 的化合物，和
d)将IVa化合物的双键还原，以得到式Va的化合物

本发明的一个实施方案为一种获得式Va化合物的方法，其中Ra 为H、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基、3，4-二 甲氧基苄基、烯丙基或三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)、甲氧基甲基 (MOM)、苄氧基甲基(BOM)、甲氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其 中所述亲电试剂为烷基碘。
测定
评估大麻素CB1和CB2亲合力的方法
通过培育由表达各受体亚型(8μg pro)的细胞制备的商购膜进行大 麻素CB1和CB2亲合力的竞争结合测定，培养利用缓冲剂A(5mM MgCl2，2.5mM EDTA和0.13％BSA)中0.5nM 3H-CP55，940(一种非选 择性大麻素激动剂)与0.0001-3μM浓度的药物。非特异性结合在10μM CP55，940存在下确定。对于饱和研究，在10μM CP55，940存在和不存 在下用膜培育0.1-5nM浓度的3H-CP55，940。在培育1.5小时后，通过 用BRANDEL细胞收集器快速滤到0.3％聚乙烯胺处理的GF/C滤板上 终止试验。将板干燥，加入MICROSCINT闪烁混合液，随后用 TOPCOUNT闪烁计数器定量测定结合放射活性。
通过在各放射性配体浓度对特异结合作图并由非线性回归分析， 测定3H-CP55，940在CB1和CB2受体的解离常数(Kd)。对于竞争研究， 抑制50％ 3H-CP55，940结合(IC50)的各药物浓度由放射性配体位移曲 线的非线性回归分析确定。利用由Cheng和Prusoff(1973)导出的公式 计算亲合力常数(Ki)，其定义为IC50/1+[配体浓度/Kd]。
GTPγS结合规程
化合物激活细胞内第二信使的功效用GTPγS结合试验测定。鸟嘌 呤核苷酸在由激动剂结合并激活后，在细胞的质膜内磷酸化。在此试 验中利用鸟嘌呤三磷酸酯(GTP)的放射性标记衍生物，因为其不能去 磷酸化，因此在激动剂结合后积累。拮抗剂同时进入此系统将使激动 剂浓度曲线右移，随之拮抗剂浓度增加，使激动剂剂量反应曲线向右 更大移位。
用10mM GDP培育商购膜，以允许在激动剂存在下足够底物磷酸 化。然后用增加浓度的试验化合物预先培育所述膜30分钟，以确定 它们是否能够单独刺激磷酸化。然后在各浓度试验化合物存在或不存 在下加入增加浓度的非选择性大麻素激动剂WIN55，122。然后在室温 培育试验1小时。为完成试验，加入35S-GTPγS，并培育试验另外30 分钟。通过用BRANDEL细胞收集器快速滤到10mM磷酸钠处理的 GF/C滤板上终止试验。将板干燥，加入Microscint闪烁混合液，随后 用TOPCOUNT闪烁计数器定量测定结合放射活性。
在试验化合物不存在和存在下，对35S-GTPγS结合的刺激作为激 动剂WIN55，122浓度的函数作图，并用GraphPad Prism软件通过非线 性回归分析确定EC50。通过试验化合物浓度相对于剂量比[1-(EC50激 动剂+试验化合物/单独激动剂的EC50)]的负对数作图，确定在试验化 合物存在下，WIN55，122剂量反应曲线的向右移位的Schild分析结果。 线性回归分析得到Kb，其定义为线性公式的X-截距。
本发明式I的优选化合物及其盐、溶剂化物或酯具有约200nM或 更小的Ki值。在另一个实施方案中，本发明式(I)的化合物及其盐、溶 剂化物或酯具有约100nM或更小的Ki值。在另一个实施方案中，本 发明式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或酯具有约50nM或更小的Ki 值。在另一个实施方案中，本发明式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或 酯具有约20nM或更小的Ki值。在另一个实施方案中，本发明式(I) 的化合物及其盐、溶剂化物或酯具有约10nM或更小的Ki值。在另一 个实施方案中，本发明式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或酯具有约 5nM或更小的Ki值。在另一个实施方案中，本发明式(I)的化合物及其 盐、溶剂化物或酯具有约10至约1nM的Ki值。在另一个实施方案中， 本发明式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或酯具有约10至约0.1nM的 Ki值。在另一个实施方案中，本发明式(I)的化合物及其盐、溶剂化物 或酯具有约10至约0.01nM的Ki值。实施例40、42、169、170、174、 178、180、181、183、182、185、213、221、227、228、260、282、 387、397、438、451、454、463和483具有约10至约1nM的Ki值。