腹膜治疗液
阅读：582发布：2021-05-28
专利汇可以提供腹膜治疗液专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且包含一种或多种 生物 相容性 增强剂(BCA)的腹膜 治疗 液，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的 代谢物 、多酚化合物的盐或糖苷。，下面是腹膜治疗液专利的具体信息内容。
1.腹膜治疗液，其用作腹膜透析液，或用作对人腹膜间皮细胞具有降低的细胞毒性的腹膜治疗液，
所述腹膜治疗液包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐、多酚化合物的糖苷、多酚化合物的衍生物、聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物。
2.根据权利要求1所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂选自茋类化合物、茋类化合物的衍生物、酚酸类和类黄酮。
3.根据权利要求1或2所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂为白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、二氢白藜芦醇、云杉新苷、白皮杉醇、蝶茋、云杉新苷葡萄糖苷、咖啡酸、木犀草素或花翠素。
4.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述白藜芦醇衍生物选自以下化合物1-12、15、16、17、18：
其中在化合物2和化合物3中，
R1＝R2＝R4＝OH，R3＝R5＝R6＝H；或
R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝R6＝H；或
R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝H；R6＝OH；或
R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝R6＝H；或
R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝H，R6＝OH；或
R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝R6＝H；或
R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝H，R6＝OH；
其中在化合物4中，R是以下基团之一：
其中在化合物5中
R1是氢或下式的基团
R2是氢或与其结合的氧一起形成酰基(-OCO-R3)，其中R3是C1-C22烷基或C2-C22烯基，其中如果R2是氢，则R1形成上式的基团；
其中在化合物6中，R是以下基团之一：
其中X-是游离的可溶性阴离子；
其中在化合物8中
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或
R1＝OCH3，R2＝H，R3＝O-葡萄糖；或
R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝OH；或
R1＝OCH3，R2＝H，R3＝OH；或
R1＝OH，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或
R1＝OH，R2＝OH，R3＝OH；
其中在化合物12中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基和sulfoxy；条件是至少一个R基团是羟基或取代的羟基；并且条件是若化合物12是单体，则化合物12不是白藜芦醇；
其中在化合物15中
R1、R2和R3各自独立地代表H或(C1-C3)烷基；R4和R5相同或不同并且代表氢、直链或支化的(C1-C5)烷基、异戊二烯基-CH2-CH＝C(CH3)2、香叶基-CH2-CH＝C(CH3)(CH2)2CH＝C(CH3)2或者R4和R1，并且独立地R5和R2，与它们连接的原子一起形成以下基团之一：
条件是R4和R5不都是氢，并且当R1＝R2＝R3＝H时，R4和R5分别不是异戊二烯基和氢；
其中在化合物18中，X、Y和Z是氢或保护基团，条件是X、Y和Z中的至少一个是保护基团。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂是式19的化合物：
其中在化合物19中
R4选自以下基团之一
其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22和R31各自独立地选自
-H、-OH、-O-RAlk、-CHO、-CORAlk、-COOH、-COO-RAlk、-CO-NH-CnH2n-COOH、-CO-NH-CnH2n-COO-、
-CN、-Cl、-Br、-I、-NO2、
-CnH2nCN、-CnH2n-Cl、-CnH2n-Br、-CnH2n-I、-CnH2n-NO2、
-O-PO32-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NHRAlk、-NRAlk1RAlk2、-N+H3、-N+H2RAlk、-N+HRAlk1RAlk2、-N+RAlk1RAlk2RAlk3、
-CN、-B(OH)2、-OCHO、-O-CORAlk、-OCF3、-O-CN、-OCH2CN，
其中RAlk、RAlk1、RAlk2和RAlk3是各自独立地选择的烷基残基，优选CH3、C2H5、C3H7或C4H9，其中在CnH2n中，n是整数，并且CnH2n优选是CH2、C2H4、C3H6、C4H8；
或者其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22和R31各自独立地选自以下基团之一：
其中X-是游离的可溶性阴离子，
或者其中R11、R12、R13、R14或R15是单糖或寡糖残基，
条件是R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个独立地选自-OH、-O-RAlk、-O-CORAlk、-OCF3、-O-CN和-OCHO。
6.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂选自包含以下的组：ε-葡萄抗毒素、粉藤醇、反式-diptoindonesin B、白藜芦醇四聚体、氧化茋三酚、或4'-甲氧基-(E)-白藜芦醇3-O-芸香糖苷、酚酸例如没食子酸、鞣花酸、香草酸；没食子酸丙酯、原儿茶酸、对香豆酸、苯茚二酮、丁香酸、水杨酸、龙胆酸、对羟基苯甲酸、迷迭香酸、迷迭香酚、奎尼酸、芥子酸、表,异迷迭香酚、E-茴香脑、3,4-二甲氧基肉桂酸、阿魏酸；
酚二萜类例如鼠尾草酚和鼠尾草酸；香豆素类例如香豆素、伞形酮、甲氧基香豆素、esculedol、东莨菪内酯、二甲氧香豆素、秦皮素和它们的葡萄糖苷例如7-O-葡糖基-伞形酮、6-O-葡糖基-七叶亭、7-O-葡糖基-七叶亭、7-O-葡糖基-6-甲氧基香豆素、二羟基异香豆素例如6-甲氧基蜂蜜曲菌素、以及异戊二烯基氧基香豆素例如7-香叶基氧基香豆素、7-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素、7-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素；萘醌例如
1,2-萘醌、1,4-萘醌、2,6-萘醌、紫草素、六羟基-1,4-萘二酮、胡桃醌、拉帕醇、2-羟基-1,4萘醌、四烯甲萘醌、2-甲氧基-1,4-萘醌、nigrosprin B、2,3,5,7-四羟基-1,4-萘二酮、甲萘醌、5,8-二羟基-1,4-萘醌和其它二羟基萘醌、阿托伐醌；类黄酮：花黄素包含黄酮醇例如槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮、非瑟酮、高良姜素、异鼠李素、藿香黄酮醇、甲基鼠李黄素吡喃黄酮醇和呋喃黄酮醇，黄酮例如芹菜素和柑橘黄酮，类黄酮包含黄烷酮例如橙皮素和柚柑配基、圣草酚、高圣草素和野樱素，二氢黄酮醇例如紫杉叶素、二氢槲皮素和二氢山奈酚，黄烷例如黄烷-3醇(包括儿茶素、没食子儿茶素、儿茶素3’-没食子酸酯、没食子儿茶素3-没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶精、表儿茶素-3-没食子酸酯、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯、茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3,3'-二没食子酸酯、茶红素、原花青素、黄烷-4-醇和黄烷-3,4-二醇；花色素苷，例如花青素、锦葵色素、天竺葵色素、芍药素、矮牵牛配基、花青苷-3-芸香糖苷和花翠素-3-芸香糖苷；异类黄酮包含异黄酮例如染料木素、黄豆黄素和黄豆苷元，还包括异黄烷、异黄烯、配糖和紫檀碱茋类化合物包含茋和糖苷配基例如白皮杉醇、银松素、蝶茋，或其两种或更多种的混合物。
7.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述生物相容性增强剂通过用聚乙二醇(PEG)或甲氧基-聚乙二醇(mPEG)聚乙二醇化而增溶，条件是所述BCA不是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物。
8.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述PEG或所述PEG衍生物的分子量为400Da以上。
9.根据前述权利要求中的一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述PEG或PEG的衍生物选自包含以下的组：PEG 600、mPEG 600、PEG 1000、mPEG 1000、PEG 1450、mPEG 1450、PEG
3350和mPEG 3350等。
10.根据前述权利要求中的一项或多项所述的腹膜治疗液，其中所述一种或多种生物相容性增强剂以0.001mg/L-5g/L的浓度存在。
11.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其包含一种或多种选自以下的成分：碱金属离子、碱土金属离子、渗透剂和/或pH缓冲剂。
12.根据前述权利要求中一项或多项所述的腹膜治疗液，其包含一种或多种糖类，其中所述糖类可以是单糖、二糖、寡糖、多糖或其任何混合物。
13.腹膜治疗液容器或试剂盒，其包括至少一个含有液体的隔室，其中至少一个隔室的液体包含权利要求1-12中任一项所述的生物相容性增强剂，其中所述生物相容性增强剂是增溶的。
14.腹膜治疗液容器或试剂盒，其包括至少两个隔室，其中至少一个隔室包含权利要求
1-12中任一项所述的生物相容性增强剂，其中所述生物相容性增强剂可以是增溶的形式或者可以通过与来自其他隔室之一的液体接触而增溶，优选正好在应用之前增溶。
15.根据权利要求13或14中任一项所述的腹膜治疗液容器或试剂盒，其用于腹膜透析。
腹膜治疗液
技术领域
[0002] 本发明涉及显示增加的生物相容性的腹膜治疗液。
背景技术
[0003] 不同的腹膜治疗包括腹膜营养、腹膜透析、肝功能衰竭或药物滥用的腹膜解毒、原发性和继发性腹膜癌的治疗、腹膜感染和腹膜炎的治疗、手术之前或手术之后腹膜治疗、或者全身治疗的简单腹膜给药。它们通过将腹膜治疗液施加到腹膜来进行。
[0004] 这样的液体包含药物活性成分(API)和化合物以建立生理渗透压。在腹膜治疗液体中实现生理渗透压的常用化合物与在透析情况下用作渗透剂的化合物相同，其浓度为0.5-20％，如盐、单糖或寡糖例如葡萄糖和葡萄糖低聚物或其它糖类、氨基酸单或多聚体、PEG或蛋白质、其衍生物和/或组合物。
[0005] 腹膜透析(PD)是应用于患者的最常见的腹膜治疗。这是透析的形式，表示体外血液透析(HD)的替代方法。它具有独立于重型仪器的优点，可以在家里完成。这个过程使用病人在腹部的高度毛细化的(capilarized)腹膜作为膜，液体和溶解的物质(电解质、尿素、葡萄糖和其它小分子)通过其从血液中交换。为此，将腹膜透析液通过腹部的永久性管引入，并且每天晚上在患者睡眠(自动腹膜透析)或白天的定期交换(持续性非卧床腹膜透析)中排出。腹膜透析的特征在于，建立渗透压的化合物同时代表药物活性成分，因为腹膜透析的目的是将液体和废物从血液中排出到腹膜透析液中。
[0006] 目前可用的腹膜透析液(PDF)由于高葡萄糖浓度、透析液中葡萄糖的摄取、葡萄糖降解产物(GDP)的存在、低pH和超生理浓度的乳酸盐缓冲液引起细胞毒性。细菌“副产物”(Mangram et al.1998)和感染性并发症导致炎性反应(ter Wee et al.2007)。所有这些副作用导致腹膜纤维化，长期来看降低其透析效率。但即使缺乏感染或炎性反应，也可观察到PD患者腹膜中的显著的纤维化活性(Reimold et al.2013)。体外研究显示透析液对腹膜间皮细胞的细胞毒性(Ha et al.2000)，这可能归于高渗透压、低pH和GDP。
[0007] 在含葡萄糖溶液的加热灭菌过程中形成GDP。当加热任何种类的含糖溶液时，形成类似的降解产物。尽管不能完全避免，但是在酸性pH下在加热灭菌过程中GDP形成大大降低。因此，第一代PD溶液在ph 5-6时平衡，这是由于生成的GDP减少，并且这样的pH可以在患者的腹膜中快速平衡。最低的GDP形成发生在pH 3-3.5。因此，第二代PD溶液作为两个隔室应用提供，一个隔室含有pH 3-3.5的葡萄糖溶液，第二个隔室含有盐和缓冲液，通过混合两个隔室，在施用至腹膜透析之前立即建立pH中性溶液。GDP或类似的降解产物可能形成最终糖基化终产物(AGE)，这是碳水化蛋白质。AGE被认为是衰老、血管并发症、糖尿病和炎症的因素。
[0008] 解决高PDF的葡萄糖浓度的一种方法是使用麦芽糖糊精作为葡萄糖的替代渗透剂。艾考糊精是这样一种源自淀粉的麦芽糖糊精；它是在PDF中用作胶体溶液的葡萄糖聚合物的混合物。包含艾考糊精的等渗性PDF以商品名“Extraneal”(Baxter，USA)销售。它在酸性pH下供应，并且在换成艾考糊精PDF后6个月后，在PD患者的过夜流出物中检测到PDF水平的显著升高(Moriishi et al.2008)。
发明内容
[0011] 本发明公开了一种腹膜治疗液，其包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)。BCA的特征在于减少人腹膜间皮细胞毒性或腹膜细胞毒性。本发明的腹膜治疗液可以用于前述目的和本说明书中提到的其它目的。
[0012] 优选的BCA是多酚化合物或多酚化合物的衍生物。
[0014] 本发明提供包含一种或多种BCA的腹膜治疗液，所述一种或多种BCA选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐，优选药学上可接受的盐、或多酚化合物的糖苷或这些化合物的衍生物。
[0015] 根据本发明的另外的BCA是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物，例如mPEG。
[0016] 一些衍生物在白藜芦醇的实施例中详细说明。多酚化合物的盐通过多酚化合物在一个或多个酚羟基处的去质子化获得。
[0017] 上述BCA也称为“细胞毒性(cytotoxicity)降低化合物”、“细胞毒性降低剂”或“细胞的毒性(cell-toxicity)降低化合物”，或简称为“(第一)化合物”。所以，在本发明的权利要求中，BCA也可以称为“化合物”。以上术语“细胞毒性降低”和“细胞的毒性降低”与术语BCA结合更详细地解释。“细胞毒性降低”优选地指相比于不包含本发明的细胞毒性降低化合物的腹膜治疗液，并且优选地具有与本发明的PTF相同的其它成分的组成，本发明的腹膜治疗液体显示出更低的细胞毒性。特别地，与不包含本发明的细胞毒性降低化合物的腹膜治疗液相比，本发明的腹膜治疗液显示出更高的细胞活性，优选人腹膜间皮细胞的活性。
[0018] 优选的糖苷是葡萄糖苷。在葡萄糖苷中，葡萄糖基团优选通过羟基与多酚化合物结合。
[0019] 腹膜治疗液中的BCA，特别是多酚化合物可以选自茋类化合物、酚酸和类黄酮。
[0020] 茋类化合物是对应于结构C6-C2-C6的天然存在的物质，优选多酚或多酚衍生物，属于苯丙素类家族。研究得较好的茋类化合物是白藜芦醇(反式-3,5,4'-三羟基茋)、银松素、白皮杉醇(piceatannol)、蝶茋和糖苷、云杉新苷(白藜芦醇-3-O-β-单-D-葡萄糖苷，也称为反式-3,5,4'-三羟基茋-3-O-β-D-吡喃葡糖苷)。
[0021] 在一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物，选自白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、二氢白藜芦醇及其糖苷，例如astringin、云杉新苷(虎杖苷)、白皮杉醇、蝶茋、云杉新苷葡萄糖苷。这些化合物是茋类化合物的具体的，但非限定性实例。在云杉新苷葡萄糖苷中，至少一个另外的葡萄糖基团通过另外的羟基即云杉新苷的5-羟基和/或4'-羟基连接到白藜芦醇。
[0022] 在另一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物，是咖啡酸，其是酚酸的具体但非限制性实例。
[0023] 在另一个具体的实施方案中，BCA，优选多酚化合物选自木犀草素或花翠素，它们是类黄酮的具体但非限制性实例。
[0024] 白藜芦醇衍生物例如描述于John M Pezzuto et al.,Resveratrol derivatives:a patent review(2009--2012),Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(12).[0025] 白藜芦醇衍生物可以选自下列化合物：
[0026]
[0027] 其中在化合物2和化合物3中，
[0028] R1＝R2＝R4＝OH，R3＝R5＝R6＝H；或
[0029] R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝R6＝H；或
[0030] R1＝R2＝R4＝OCH3，R3＝R5＝H；R6＝OH；或
[0031] R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝R6＝H；或
[0032] R1＝R2＝R3＝R5＝OCH3，R4＝H，R6＝OH；或
[0033] R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝R6＝H；或
[0034] R1＝R2＝R3＝R4＝OCH3，R5＝H，R6＝OH。
[0035] 其中在化合物4中，R是以下基团之一：
[0036]
[0037] 其中在化合物5中
[0038] R1是氢或下式的基团
[0039]
[0041] 其中如果R2是氢，则R1形成上式的基团；
[0042] 其中在化合物6中，R是以下基团之一：
[0043]
[0044]
[0045]
[0046] 其中X-是游离的可溶性阴离子；
[0047] 其中在化合物8中
[0048] R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或
[0049] R1＝OCH3，R2＝H，R3＝O-葡萄糖；或
[0050] R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝OH；或
[0051] R1＝OCH3，R2＝H，R3＝OH；或
[0052] R1＝OH，R2＝OH，R3＝O-葡萄糖；或
[0053] R1＝OH，R2＝OH，R3＝OH；
[0054] 其中在化合物12中
[0055] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基和sulfoxy；条件是至少一个R基团是羟基或取代的羟基；并且条件是若化合物12是单体，则化合物12不是白藜芦醇；
[0056] 其中在化合物15中
[0057] R1、R2和R3各自独立地代表H或(C1-C3)烷基；R4和R5相同或不同并且代表氢、直链或支化的(C1-C5)烷基、异戊二烯基-CH2-CH＝C(CH3)2、香叶基-CH2-CH＝C(CH3)(CH2)2CH＝C(CH3)2
[0058] 或者R4和R1，并且独立地R5和R2，与它们连接的原子一起形成以下基团之一：
[0059]
[0060] 条件是R4和R5不都是氢，并且当R1＝R2＝R3＝H时，R4和R5分别不是异戊二烯基和氢；
[0061] 其中在化合物18中，X、Y和Z是氢或保护基团，条件是X、Y和Z中的至少一个是保护基团。
[0062] BCA可以是式19的化合物：
[0063]
[0064] 其中在化合物19中
[0065] R4选自以下基团之一
[0066] 其是构成酚酸的合适基团，
[0067]
[0068] 其是构成类黄酮的合适基团，
[0069] 或 其是构成茋类化合物或茋类化合物的衍生物的合适基团，
[0070] 其中R1、R2、R3、R12和R14中的至少两个是-OH，
[0071] 其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22和R31各自独立地选自[0072] -H、-OH、-O-RAlk、-CHO、-CORAlk、-COOH、-COO-RAlk、-CO-NH-CnH2n-COOH、-CO-NH-CnH2n-COO-、
[0073] -CN、-Cl、-Br、-I、-NO2、
[0074] -CnH2nCN、-CnH2n-Cl、-CnH2n-Br、-CnH2n-I、-CnH2n-NO2、
[0075] -O-PO32-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NHRAlk、-NRAlk1RAlk2、-N+H3、-N+H2RAlk、-N+HRAlk1RAlk2、-N+RAlk1RAlk2RAlk3、
[0076] -B(OH)2、-OCHO、-O-CORAlk、-OCF3、-O-CN、-OCH2CN，
[0077] 其中RAlk、RAlk1、RAlk2和RAlk3是各自独立地选择的烷基残基，优选CH3、C2H5、C3H7或C4H9，
[0078] 其中在CnH2n中，n是整数，并且CnH2n优选是CH2、C2H4、C3H6、C4H8；
[0079] 或者其中R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R 21、R22和R31各自独立地选自以下基团之一：
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084] 其中X-是游离的可溶性阴离子，
[0085] 或者其中R11、R12、R13、R14或R15是单糖或寡糖残基，
[0086] 条件是
[0087] R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个独立地选自-OH、-O-RAlk、-O-CORAlk、-OCF3、-O-CN和-OCHO。
[0088] 可选择地，现有的R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14中至少2个可以是-OH，以形成多酚。
[0089] 可选择地，现有的R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14或R15中至少一个可以是-OH，以形成茋类化合物。
[0090] 可选择地，现有的R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14或R15中至少一个可以是-O-R41，以形成茋类化合物的衍生物的非限制实例。
[0091] BCA，优选多酚化合物，可以选自包含以下的组：ε-葡萄抗毒素、粉藤醇(pallidol)、反式-diptoindonesin B、白藜芦醇四聚体、氧化茋三酚、白皮杉醇、蝶茋、或4'-甲氧基-(E)-白藜芦醇3-O-芸香糖苷、酚酸例如没食子酸、鞣花酸、香草酸；没食子酸丙酯、原儿茶酸、对香豆酸、咖啡酸、苯茚二酮(danielone)、丁香酸、水杨酸、龙胆酸、对羟基苯甲酸、迷迭香酸、迷迭香酚(rosmanol)、奎尼酸、芥子酸、表-,异迷迭香酚(epi-,isorosmanol)、异迷迭香酚、E-茴香脑、3,4-二甲氧基肉桂酸、阿魏酸；酚二萜类例如鼠尾草酚和鼠尾草酸；香豆素类例如香豆素、伞形酮(ombelliferon)、甲氧基香豆素
(herniarine)、esculedol、东莨菪内酯(scopoletol)、二甲氧香豆素(scopanone)、秦皮素(fraxetol)和它们的葡萄糖苷例如7-O-葡糖基-伞形酮、6-O-葡糖基-七叶亭(6-O-glucosyl-esculetol)、7-O-葡糖基-七叶亭、7-O-葡糖基-6-甲氧基香豆素、二羟基异香豆素例如6-甲氧基蜂蜜曲菌素(6-methoxymellein)、以及异戊二烯基氧基香豆素例如7-香叶基氧基香豆素、7-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素、7-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素；萘醌例如1,2-萘醌、1,4-萘醌、2,6-萘醌、紫草素、六羟基-1,4-萘二酮(naphtalenedione)、胡桃醌、拉帕醇、2-羟基-1,4萘醌、四烯甲萘醌(menatetrenone)、2-甲氧基-1,4-萘醌、nigrosprin B、2,3,5,7-四羟基-1,4-萘二酮、甲萘醌、5,8-二羟基-1,4-萘醌和其它二羟基萘醌、阿托伐醌；类黄酮：花黄素(anthoxanthins)包含黄酮醇例如槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮、非瑟酮、高良姜素、异鼠李素、藿香黄酮醇(pachypodol)、甲基鼠李黄素吡喃黄酮醇和呋喃黄酮醇，黄酮例如芹菜素、木犀草素和柑橘黄酮，类黄酮包含黄烷酮例如橙皮素和柚柑配基、圣草酚(eriodictoyl)、高圣草素(homoeriodictoyl)和野樱素，二氢黄酮醇(flavanonol)例如紫杉叶素、二氢槲皮素和二氢山奈酚，黄烷例如黄烷-3醇(包括儿茶素、没食子儿茶素、儿茶素3’-没食子酸酯(catechin3-gallate)、没食子儿茶素3-没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶精、表儿茶素-3-没食子酸酯、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯、茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3,3'-二没食子酸酯、茶红素(thearubigin)、原花青素(proaanthocyanidins)、黄烷-4-醇和黄烷-3,4-二醇；花色素苷例如花青素、花翠素、锦葵色素、天竺葵色素、芍药素、矮牵牛配基、花青苷-3-芸香糖苷(cyanin-3-rutinoside)和花翠素-3-芸香糖苷；异类黄酮包含异黄酮例如染料木素、黄豆黄素(glycitein)和黄豆苷元，还包括异黄烷、异黄烯(isoflavenes)、配糖和紫檀碱茋类化合物包含茋和糖苷配基例如白皮杉醇、银松素、蝶茋。
(herniarine)、esculedol、东莨菪内酯(scopoletol)、二甲氧香豆素(scopanone)、秦皮素(fraxetol)和它们的葡萄糖苷例如7-O-葡糖基-伞形酮、6-O-葡糖基-七叶亭(6-O-glucosyl-esculetol)、7-O-葡糖基-七叶亭、7-O-葡糖基-6-甲氧基香豆素、二羟基异香豆素例如6-甲氧基蜂蜜曲菌素(6-methoxymellein)、以及异戊二烯基氧基香豆素例如7-香叶基氧基香豆素、7-甲氧基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素、7-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-香豆素；萘醌例如1,2-萘醌、1,4-萘醌、2,6-萘醌、紫草素、六羟基-1,4-萘二酮(naphtalenedione)、胡桃醌、拉帕醇、2-羟基-1,4萘醌、四烯甲萘醌(menatetrenone)、2-甲氧基-1,4-萘醌、nigrosprin B、2,3,5,7-四羟基-1,4-萘二酮、甲萘醌、5,8-二羟基-1,4-萘醌和其它二羟基萘醌、阿托伐醌；类黄酮：花黄素(anthoxanthins)包含黄酮醇例如槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮、非瑟酮、高良姜素、异鼠李素、藿香黄酮醇(pachypodol)、甲基鼠李黄素吡喃黄酮醇和呋喃黄酮醇，黄酮例如芹菜素、木犀草素和柑橘黄酮，类黄酮包含黄烷酮例如橙皮素和柚柑配基、圣草酚(eriodictoyl)、高圣草素(homoeriodictoyl)和野樱素，二氢黄酮醇(flavanonol)例如紫杉叶素、二氢槲皮素和二氢山奈酚，黄烷例如黄烷-3醇(包括儿茶素、没食子儿茶素、儿茶素3’-没食子酸酯(catechin3-gallate)、没食子儿茶素3-没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶精、表儿茶素-3-没食子酸酯、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯、茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3,3'-二没食子酸酯、茶红素(thearubigin)、原花青素(proaanthocyanidins)、黄烷-4-醇和黄烷-3,4-二醇；花色素苷例如花青素、花翠素、锦葵色素、天竺葵色素、芍药素、矮牵牛配基、花青苷-3-芸香糖苷(cyanin-3-rutinoside)和花翠素-3-芸香糖苷；异类黄酮包含异黄酮例如染料木素、黄豆黄素(glycitein)和黄豆苷元，还包括异黄烷、异黄烯(isoflavenes)、配糖和紫檀碱茋类化合物包含茋和糖苷配基例如白皮杉醇、银松素、蝶茋。
[0093] 腹膜治疗液中的BCA可以例如通过加入合适的表面活性剂乳化。
[0094] 腹膜治疗液中的BCA可以悬浮，例如通过超声处理PTF的化合物，从而将较大的化合物颗粒破碎成较小的颗粒。
[0095] 腹膜治疗液中的BCA可以通过化学结合至高度可溶基团增溶。优选地，腹膜治疗液中的BCA，如果不是PEG或PEG的衍生物，可以通过聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)的聚乙二醇化而增溶。
[0096] 如前所述，BCA可以是聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物，如mPEG。因此，PEG或PEG衍生物可以本身作为BCA存在于本发明的PTF中。
[0097] 以下描述涉及a)作为自主BCA的PEG或PEG衍生物，以及涉及b)作为用于聚乙二醇化化合物的PEG或PEG衍生物。
[0098] PEG或mPEG可以具有400Da以上的分子量。
[0099] PEG或mPEG可以选自包含以下的组：PEG 600、mPEG 600、PEG 1000、mPEG 1000、PEG 1450、mPEG 1450、PEG 3350和mPEG 3350。
[0100] 在腹膜治疗液中，一种或多种BCA可以以0.001mg/L-5g/L的浓度存在，优选0.001mg/l-1g/l，进一步优选0.01-500mg/L。BCA的这些浓度和其它浓度以g/L表示，如果存在多于一种BCA，则涉及所有BCA的总浓度。
[0101] 在腹膜治疗液中，一种或多种BCA可以以0.05-60μMol/L的浓度存在，优选0.05-40μMol/L，进一步优选0.05-20μMol/L。BCA的这些浓度和其它浓度以μMol/L表示，如果存在多于一种BCA，则涉及所有BCA的总浓度。
[0102] 如果没有另外指出，术语“在...之间”旨在包括相应范围的下限和上限。所以，如果范围公开为“X和Y之间”，包括X和Y在内。
[0103] 在腹膜治疗液中，一种或多种BCA可以以0.02μM-315μM，优选0.07μM-100μM，进一步优选0.2μM-50μM的浓度存在。如果存在多于一种BCA，则所述摩尔浓度涉及每种单独的BCA。
[0104] 腹膜治疗液可以用作腹膜透析液，作为对人腹膜间皮细胞具有降低的细胞毒性的腹膜治疗液。本发明的腹膜治疗液特别适合用作腹膜透析液。
[0105] 腹膜治疗液可以包含一种或多种选自以下的成分：碱金属离子、碱土金属离子、渗透剂和/或pH缓冲剂。在一个实施方案中，腹膜治疗液包含渗透剂和/或pH缓冲剂，并且还优选碱金属离子和/或碱土金属离子。渗透剂是能够增加溶液的渗透压的试剂。渗透剂优选是生物相容的。
[0106] 腹膜治疗液可以包含至少一种糖类，其可以是单糖、寡糖或多糖。实例是果糖、葡萄糖、麦芽糖或麦芽糖糊精。
[0107] 本发明还涉及包括至少一个含有液体的隔室的腹膜治疗液容器或试剂盒，其中至少一个隔室的液体包含如上所述的化合物，其中所述化合物是增溶的。
[0108] 腹膜治疗液容器或试剂盒可以包括至少两个隔室，其在混合后产生如上定义的腹膜治疗液，其中至少一个隔室含有如上所述的增溶的BCA。
[0109] 腹膜治疗液容器或试剂盒可包括至少两个隔室，其在混合后产生如上所定义的腹膜治疗液，其中至少一个隔室包含如上所述的干燥且未增溶的BCA(例如以粉末形式)，在应用之前，通过与来自其它隔室之一的液体接触增溶。
[0110] 腹膜透析液容器或试剂盒可包括一个或多个隔室，其中至少一个隔室含有一部分透析液，其包含渗透驱动剂例如葡萄糖、麦芽糖糊精或其它糖类或糖类聚合物、氨基酸、环糊精、聚乙二醇(PEG)或其它渗透驱动剂或这些渗透驱动剂的衍生物或所述渗透驱动剂化合物和/或其衍生物的混合物。
[0111] 腹膜透析液容器或试剂盒可以包含一个或多个隔室，其中至少一个隔室含有如前所述的干燥或增溶形式的BCA，例如作为包含BCA的增溶制剂的透析液的一部分。
[0112] 腹膜治疗液容器或试剂盒可用于腹膜透析。
[0113] 在本申请中，BCA优选是呈现PDF诱导的细胞毒性降低活性的多酚化合物或其衍生物。BCA还包括多酚化合物的代谢衍生物，其在腹膜治疗液存在下表现出细胞毒性降低的活性。
具体实施方式
[0114] 以下提供本发明的其它实施方案。
[0115] 术语多酚化合物包含以至少两个酚羟基为特征的化合物。换句话说，多酚包含与一个或多个芳环结合的至少两个羟基。
[0116] 术语“多酚化合物的糖苷”在本申请中用于指糖基团通过糖苷键与多酚化合物结合的多酚化合物。糖基团优选通过糖苷键与多酚化合物的羟基结合，从而形成糖基团的缩醛。糖基团可以是单糖、二糖、三糖或寡糖。在多酚化合物的糖苷中，一个或多个糖基团可以分别优选通过一个或多个羟基与多酚化合物结合。
[0117] 术语“生物相容性增强剂”(“BCA”)在本申请中特别用于指多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐、多酚化合物的糖苷、这种化合物的衍生物或化学连接至增溶基团的多酚化合物，例如聚乙二醇化的多酚化合物。所以，在本发明中，上述化合物也称为BCA。优选的BCA是茋类化合物及其衍生物，甚至更优选白藜芦醇及其衍生物，例如云杉新苷(虎杖苷)、云杉新苷葡萄糖苷、白皮杉醇和蝶茋。
[0118] 本申请中的BCA可以包括并且可以表征为细胞毒性降低剂。多酚及其衍生物，优选茋类化合物及其衍生物，甚至更优选白藜芦醇及其衍生物，例如云杉新苷、云杉新苷葡萄糖苷、白皮杉醇和蝶茋；或增溶的多酚及其衍生物也包括在本说明书中定义的BCA范围内。其中增溶的多酚及其衍生物可以通过配合至增溶剂例如环糊精而改性，或者通过与高度增溶的分子结合而改性，优选结合至聚乙二醇(PEG)。
[0119] 如上所述，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇的衍生物例如mPEG本身也可以是BCA。
[0120] 用于结合另一BCA的PEG可以活化。活化优选指PEG包含允许偶联至另一种化合物的官能团。实例如下。
[0121] 在本说明书中，术语“聚乙二醇600”、“聚乙二醇1000”、“聚乙二醇1450”、“聚乙二醇3350”是指通常已知的并且可以为市售的例如Carbowax PEG的线性聚乙二醇。
[0122] 为了将PEG连接到多酚上，优选茋类化合物，更优选白藜芦醇、云杉新苷或云杉新苷葡萄糖苷，PEG必须与BCA共价结合，这种过程称为聚乙二醇化。为了允许聚乙二醇化，PEG必须被活化。例如，“活化的PEG”可以偶联至多酚化合物，作为将结合的生物相容性增强添加剂附着到固定载体或将其增溶于含水流体中的方法。市售的“活化的PEG”的实例是：
[0123] 甲氧基PEG酰肼：CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CO-NH-NH2，
[0124] 甲氧基PEG胺HCl盐：CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-NH2HCl，
[0125] 甲氧基PEG丙醛：CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-CHO，
[0126] 甲氧基PEG硫醇：CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-SH，
[0127] 甲氧基PEG乙烯基砜：CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-SO2-CH＝CH2,
[0129] 甲氧基PEG硝基苯基碳酸酯：CH3O-(CH2CH2O)n-CO-O-C6H4-NO2,
[0130] 甲氧基PEG琥珀酰亚胺基碳酸酯，
[0131] 甲氧基PEG琥珀酰亚胺基羧甲基酯，
[0132] 甲氧基PEG琥珀酰亚胺基羧基酯，
[0133] 甲氧基PEG琥珀酰亚胺基羧基戊基酯，
[0134] 氨基烷基PEG：CH3O-(CH2CH2O)n-(CH2)n'-NH2。
[0135] 术语“腹膜治疗液”(PTF)在本申请中用于指可用于腹膜治疗的液体。腹膜治疗包括例如腹膜营养、腹膜透析、肝功能衰竭或药物滥用的腹膜解毒、原发性和继发性腹膜癌的治疗、腹膜感染和腹膜炎的治疗、手术之前或手术之后腹膜治疗或者全身治疗的腹膜给药。“腹膜透析液”(PDF)是用于腹膜透析的“腹膜治疗液”(PTF)。
[0136] 腹膜治疗是通过将腹膜治疗液施加到腹膜上进行。作为活性成分，本发明的腹膜治疗液可以包含多酚化合物、通过在人体或动物体内代谢而得到的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的糖苷或这些化合物的衍生物。本说明书中公开了其它可能的成分。
[0137] 术语“腹膜治疗液”(PTF)和“腹膜透析液”(PDF)在本申请中特别用于指包含与血液中的浓度相当的生理量的各种电解质的水溶液。
[0138] 腹膜治疗液(PTF)可以包含一种或多种以下组分：
[0139] ·钠，优选(约)90-(约)150mEq/L；
[0140] ·钾，优选(约)0-(约)5mEq/L；
[0141] ·钙，优选(约)0-(约)6mEq/L；
[0142] ·镁，优选(约)0-(约)4mEq/L；
[0143] ·碱等价物，例如乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐，优选(约)25-(约)50mEq/L的量；碱等价物也可以称为pH缓冲液。本发明的PTF可以包含浓度为10-100mM的乳酸盐和/或浓度为5-100mM的碳酸氢盐或其它生理上可接受的pH缓冲液。
[0144] ·“渗透剂”，例如葡萄糖和麦芽糖糊精或其它单糖和/或多糖分子、氨基酸、环糊精、PEG或其它生物相容性化合物以足以增加渗透压的浓度施用，这些化合物的衍生物以及这些化合物的混合物和/或其衍生物，优选总浓度为0.5-20％(重量)。通常施用的渗透剂是由多糖及其衍生物的有限水解获得的盐、葡萄糖、右旋糖或寡糖，其浓度优选为0.5-20％。其它渗透剂可以是葡萄糖聚合物、氨基酸单或多聚体、环糊精、PEG或蛋白质或其组合物。
[0145] 在需要这种治疗或透析的患者的腹膜腔内引入并保持“腹膜治疗液”(PTF)或“腹膜透析液”(PDF)通常为1-24小时的一段时间。治疗发生后，液体从患者的腹膜腔内排出。
[0146] 腹膜治疗液优选包含一种“渗透剂”或几种“渗透剂”的混合物，以建立生理渗透压。在腹膜透析液的情况下，在许多情况下，渗透压高于生理渗透压，以便将液体和小分子量的“废物分子”从患者血液中抽出到透析液中。通常在约280-500mOsm/kg的渗透压下使用PDF。
[0147] 在另一个实施方案中，本发明的腹膜治疗液包含一种或多种糖类，其中所述糖类可以是单糖、二糖、寡糖或多糖、或其任何混合物，优选单糖或寡糖，其是PTF的成分。在本发明中，发现多酚化合物、多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐或者衍生物例如多酚化合物的糖苷、或这些化合物的衍生物的溶解度和稳定性可以在当腹膜治疗液包含单糖和/或寡糖的一种或混合物时增加。优选的糖类选自生物可代谢的或生物无活性的糖类例如果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖或糊精。在下面的段落中描述了涉及糖类的另外的实施方案。
[0148] 糖类优选具有50kD的最大分子量。1D(道尔顿)对应于1g/mol。更优选地，分子量在90D-50kD的范围内。所述分子量是糖类中存在的分子的分子量的范围。糖类可以是不同链长(不同数目的单糖单元)的糖类的混合物。所以，糖类优选具有90D-50kD范围内的分子量分布。
[0149] 寡聚/多糖的分子量可差别很大：
[0150] 在一个实施方案中，所述至少一种糖类具有90D-500D的分子量(1D＝1g/mol)。
[0151] 在一个实施方案中，所述至少一种糖类具有90D-1.5kD的分子量。
[0152] 在一个实施方案中，所述至少一种糖类具有1.5kD-50kD的分子量。
[0153] 在另一个实施方案中，所述至少一种糖类具有350D-50kD的分子量。
[0154] 如上所述，糖类可以是单糖、二糖、寡糖或多糖，其中寡糖或者多糖或者不同的单糖、二糖、寡糖和/或多糖的混合物。多糖优选最多包含至多500个单糖单元或由至多500个单糖单元组成。
[0155] 单糖可以选自丙糖例如甘油醛和葡糖酮(glucerone)，四糖例如赤藓糖、苏糖和赤藓酮糖，戊糖例如核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖和木酮糖，或己糖例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖，也可以定义为分子量约为90-200D的糖类。
[0157] 单糖可以进一步选自糖醛糖，例如葡糖醛酸或艾杜糖醛酸。
[0158] 二糖可以选自蔗糖、6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖(Gentiobiulose)、昆布二糖、龙胆二糖、芦丁酮糖(Rutinulose)、木乙糖(Xylobiose)、海藻糖，β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、乳果糖、槐糖、乳糖、纤维二糖、壳二糖或选自还原性α-二糖例如麦芽糖、曲二糖、黑曲糖、异麦芽糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖(异麦芽酮糖)、甘露二糖、蜜二糖、6-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-果糖(Melibiulose)、芸香糖，也可以定义为分子量为约150-400D的糖类。
[0159] 术语“二糖还可以包含糖胺聚糖-二糖”，优选葡糖胺葡聚糖-二糖，其由氨基葡萄糖苷(aminoglucoside)和单糖构成，其可以被乙酰化或硫酸化至不同程度。
[0160] 寡糖可以是三糖或更高聚合度的糖类，选自上述糖类的低聚物，直链或支化的同多糖例如直链淀粉、支链淀粉、果聚糖如菊糖、葡聚糖、半乳聚糖和甘露聚糖、纤维素、阿拉伯树胶、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐和半纤维素的有限水解产物，杂多糖例如半纤维素、阿拉伯木糖醇(arabinoxylose)或果胶的有限水解产物，或混合多糖如淀粉的有限水解产物。
[0161] 在更具体的实施方案中，寡糖可以是聚合度为3或更高的α葡聚糖，优选还原性α葡聚糖，例如但不限于异麦芽三糖、黑曲三糖(nigerotriose)、麦芽三糖、松三糖；麦芽三酮糖(maltotriulose)、棉子糖、蔗果三糖、不同分子量的麦芽糖糊精或其它来自α葡聚糖，例如右旋糖酐、糖原、茁霉多糖、红藻淀粉(floridean starch)、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、水解淀粉及其混合物的水解产物，优选分子量在300D-300KD之间。
[0162] 术语“糖类”还包含糖类的衍生物。因此，糖类可以是糖类的衍生物，例如氧化的糖类如糖酸，或另外的酸性糖类例如包含硫酸酯(sulfuric ester)的糖类、脱氧糖类、乙酰化的糖类或戊酰化糖类，以及相应的同寡糖(homo-oligo-saccharides)和杂寡糖(hetero-oligo-saccharides)。
[0163] 术语糖类还可以包含由“糖胺聚糖-二糖”组成的寡糖和/或多糖，也称为糖胺聚糖或粘多糖。
[0164] 在具体的实施方案中，选择α-糖胺聚糖，例如肝素。
[0165] 在一个实施方案中，糖类选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、其均低聚物、其杂低聚物或其混合物。
[0166] 在另一个实施方案中，糖类选自葡萄糖、艾考糊精或其混合物。
[0167] 在另一个实施方案中，糖类选自还原性α-葡聚糖和/或还原性衍生的α-葡聚糖，例如但不限于肝素或肝素衍生物，以及一种或多种糖类的单糖和二糖。
[0168] 在本申请的框架中，寡糖和多糖覆盖由3-500个单糖单元，优选3-300个单糖单元组成的糖。在另一个定义中，寡糖和多糖的分子量为250D-50KD。优选地，寡糖是指由3-20个单糖单元组成的糖。优选地，多糖是指由21-500个单糖单元组成的糖类。
[0169] 艾考糊精是一类麦芽糖糊精或可衍生自麦芽糖糊精，是具有不同链长的(2-300个连接的葡萄糖分子，相当于350-50kD的分子量)聚合物的多分散混合物，其分子量由数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)表征。艾考糊精的数均分子量Mn为5000-6500Da，重均分子量Mw为13000-19000Da(Garcia-Lopez et al.,Peritoneal Dialysis International,Vol.29,p370)。
[0170] 对于寡糖，多糖的Mw非常不均匀。例如，来自糯玉米的淀粉的Mw(Berry方法)是2.27x 108Da、糯米8.9x 107Da、木薯5.7x 107Da，Hylon V 2.7x 107Da、Hylon VII 4.8x
106Da，以及马铃薯直链淀粉1.9x 105Da(Yokoyama et al.,Cereal chemistry,volume:75,
530).
106Da，以及马铃薯直链淀粉1.9x 105Da(Yokoyama et al.,Cereal chemistry,volume:75,
530).
[0171] 在某些应用中，示出了例如尺寸至多700KD的“动力饮料”人造多糖。
[0172] 所述至少一种糖类可以以≥0.02重量％(200mg/L)的总浓度存在。已经显示浓度低至该浓度增强多酚的稳定性。
[0173] 所述至少一种糖类可以以≥0.75重量％(7.5g/L)的总浓度存在。已经表明，这样的浓度增强多酚的稳定性和/或多酚的溶解度。
[0174] 所述至少一种糖类可以以≥2.4重量％的总浓度存在。已经表明，这样的浓度进一步增强多酚的稳定性和/或多酚的溶解度。
[0175] 所述至少一种糖类可以以≥5重量％的总浓度存在。已经表明，这样的浓度进一步增强多酚的稳定性和/或多酚的溶解度。
[0176] 所述至少一种糖类可以以≥7.5重量％(75g/L)的总浓度存在。已经表明，这样的浓度增强多酚的稳定性和多酚的溶解度。
[0177] 所述至少一种糖类可以以≥20重量％(200g/L)的总浓度存在。已经表明，这样的浓度进一步增强多酚的稳定性和多酚的溶解度。
[0178] 至少一种糖类的浓度的上限优选为饱和浓度。在本说明书中可以与任何下限结合的另外可能的上限是45重量％、40重量％、30重量％。
[0179] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且最少以≥0.02％(200mg/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0180] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且最少以≥0.75％(7.5g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0181] 在又一个更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且最少以≥7.5％(75g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和稳定性。
[0182] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD，并且以≥0.02重量％(200mg/L)的总浓度存在，由此最低限度地提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0183] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD，并且以≥0.2重量％(2g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0184] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD，并且以≥2重量％(20g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0185] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD，并且以≥5重量％(50g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0186] 在更具体的实施方案中，所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD，并且以≥7.5重量％(75g/L)的总浓度存在，由此提高多酚的溶解度和/或稳定性。
[0187] 可以使用不同浓度的至少一种糖类。如果存在多于一种糖类，即多于一种类型的糖类，则浓度是指存在于溶液中的所有糖类的总浓度。
[0188] 如果在本说明书中浓度以重量百分比给出，则1重量％对应于10g/L。
[0189] 0.02％(200mg/L)的所述单糖或寡糖浓度显著增加多酚的稳定性。浓度≥0.75％，优选≥7.5％，进一步优选≥20％的糖类，优选分子量为50D-1.5kD，增强多酚的稳定性和溶解度。浓度≥0.02％(200mg/L)，优选≥0.75％(7.5g/L)，更优选≥2.4％(24g/L)，进一步优选≥5％(50g/L)时，增强多酚的溶解度和稳定性。
[0190] 糖类的浓度范围可以与本文所述的BCA的任何浓度范围组合。如本文所述，糖还可以实现渗透剂的功能。糖不共价结合至BCA，即细胞毒性降低剂。糖优选是PTF的溶解的组分。
[0191] 多酚BCA的溶解度也可以通过氨基酸增加，因此这样的BCA也可以应用于包含氨基酸的腹膜治疗或透析溶液。腹膜治疗液因此可以包含至少一种氨基酸。对于治疗液体，一种或多种氨基酸可以单独或以混合物的形式以0.01-10％之间的浓度存在，或者如果配制高浓度的BCA，则为更高的浓度。
[0192] 本发明提供并要求保护包含生物相容性增强添加剂(BCA)的腹膜治疗液(PTF)，如定义中所述。
[0193] 生物相容性增强添加剂优选在透析液中以0.001mg/L-5g/L的浓度使用，进一步优选0.001mg/L-1g/L的浓度，特别优选0.01-500mg/L的浓度。
[0194] 在本发明中BCA的浓度优选在室温(优选20-23℃，更优选22℃)搅拌1小时后测量，特别是如果BCA是多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐、多酚化合物的糖苷或这些化合物的衍生物。所以，所述化合物的浓度对应于在室温下搅拌1小时后测得的溶解度。在本发明的PTF中测量浓度。所以，BCA可以溶于水。本说明书中提到的PTF的其它成分优选存在。如果没有特别说明，或者如果没有其他方面的特别说明，搅拌时间是一小时。在某些情况下，指出其它搅拌时间，例如12小时。搅拌1小时后的溶解度不等同于最大或绝对浓度的事实可以通过以下事实来说明：例如，白藜芦醇的浓度从搅拌1小时后的10-15mg/L发展到12小时后24mg/L以上。
[0195] 生物相容性增强剂可以是多酚，优选茋类化合物，例如白藜芦醇；或其衍生物，优选葡萄糖苷-茋类化合物例如云杉新苷或云杉新苷葡萄糖苷、白皮杉醇或蝶茋；或通过配合的增溶的多酚，如环糊精-多酚配合物或通过与高度可溶的基团如PEG结合产生聚乙二醇化的多酚，优选聚乙二醇化的茋类化合物(stilbenoid)，更优选聚乙二醇化的白藜芦醇、云杉新苷、云杉新苷葡萄糖苷、白皮杉醇和蝶茋。
[0196] 在另一个实施方案中，本发明提供包含上述BCA的任何组合的PTF。
[0197] 在本发明的另一个实施方案中，优选PTF是腹膜透析液。
[0198] 在本发明的另一个实施方案中，一种BCA或多种BCA的组合以0.001mg/L-5g/L的浓度存在。本发明人惊奇地发现，这些BCA或BCA组合减少了通常施用的腹膜透析液的细胞毒性，从而增加了PTF的生物相容性。
[0199] 在本发明的优选实施方案中，一种BCA或多种BCA的组合以0.001-1g/L的浓度存在。
[0200] 本发明人惊奇地发现，这些BCA或BCA组合降低了通常施用的腹膜透析液的细胞毒性，从而增加了PTF的生物相容性。
[0201] 在本发明的另一个实施方案中，一种BCA或多种BCA的组合以0.01-500mg/L的浓度存在。
[0202] 本发明人惊奇地发现，这些BCA或BCA组合减少了常用的腹膜透析液的细胞毒性，从而增加了PTF的生物相容性。
[0203] 另一方面，本发明提供了使用本领域普通技术人员已知的方法制造本文所述的PTF的方法。
[0204] 另一方面，本发明提供一种腹膜治疗液容器或试剂盒，其包括至少一个含有液体的隔室，其中至少一个隔室的液体包含如前所述的BCA，其中BCA是增溶的。含有液体的隔室可以包含如前所述的糖类，其中糖类优选选自葡萄糖、α-葡聚糖、葡萄糖二聚体、葡萄糖三聚体或葡萄糖低聚体、麦芽糖糊精、艾考糊精或更高平均分子量的α-葡聚糖多糖水解产物或其混合物。在这方面，腹膜透析容器或试剂盒可以包含增溶于PTF中或在组成最终PTF的液体之一中的BCA。
[0205] 另一方面，本发明提供一种包括至少两个隔室的腹腔治疗液容器或试剂盒，也称为多隔室容器，其中至少一个隔室包含如前所述的BCA，其中BCA可以是固体形式或液体溶液、增溶的或悬浮的。至少一个隔室可以包含浓缩形式的增溶的BCA。
[0206] 多隔室容器优选包含至少一个干燥隔室，其包含一种或多种固体形式优选粉末形式的BCA，在即将施用PD溶液之前增溶。至少一个另外的隔室可以包含液体。第一隔室中的固体BCA可以在施用之前通过与来自其它隔室之一的液体接触增溶。来自其它隔室之一的液体可以包含如前所述的糖类，其中所述糖类优选选自葡萄糖、麦芽糖糊精、艾考糊精或其混合物，或如前所述的其它糖之一。
[0207] 另一方面，本发明描述了一种PTF容器或试剂盒，其包括一个或多个隔室，其中至少一个隔室含有一部分透析液，在上述的透析液中包含葡萄糖、麦芽糖糊精、氨基酸、PEG、环糊精或可选择的渗透驱动剂、或这些渗透驱动剂的衍生物或任何此类分子的混合物。
[0208] 在又一个方面，多隔室容器或试剂盒可以包括至少一个在酸性条件下(pH值在1-6之间)含有衍生自糖或糖聚合物的渗透剂的隔室。容器或试剂盒的特征可进一步在于，至少一个第二隔室含有在碱性pH下的透析液的另一部分，其在与来自第一隔室的液体混合时重新构成pH为6.5-8，优选6.8-7.5的PTF。
[0209] 本发明中的分子量优选通过凝胶渗透色谱(GPC)，优选具有光散射和折射率检测的凝胶渗透色谱(GPC-RI-MALLS)测量。可以用这些方法测定对应于聚合度的多糖单元数量。实施例中给出了更详细但非限制性的方法。
[0211] 图1 48小时后，减少的刃天青转化成试卤灵(reorufin)的PDF的比较测试结果[0212] 图2刃天青转化成试卤灵的结果，白藜芦醇、虎杖苷、PEG，PD溶液#1；
[0213] 图3刃天青转化成试卤灵的结果，白藜芦醇、虎杖苷、PEG，PD溶液#2；
[0214] 图4刃天青转化成试卤灵的结果，白藜芦醇、虎杖苷、PEG，PD溶液#3；
[0215] 图5培养基对照结果
[0216] 图6刃天青转化成试卤灵的结果，白藜芦醇在不同的PD溶液中；
[0217] 图7刃天青转化成试卤灵的结果，白皮杉醇在不同的PD溶液中；
[0218] 图8刃天青转化成试卤灵的结果，蝶茋在不同的PD溶液中
[0219] 图9a,b刃天青转化成试卤灵的结果，云杉新苷在不同的PD溶液中；
[0220] 图10刃天青转化成试卤灵的结果，咖啡酸在不同的PD溶液中；
[0221] 图11刃天青转化成试卤灵的结果，木犀草素在不同的PD溶液中；
[0222] 图12刃天青转化成试卤灵的结果，花翠素在不同的PD溶液中；
[0223] 图13Sprague-Dawley大鼠在2-4周用PD溶液#4在缺乏或存在白藜芦醇40μM腹膜透析后腹膜VEGF表达的结果(平均浓度和标准偏差)。
[0224] 以下实施例说明本发明的实施方式：
[0225] 实施例
[0226] 分子量测定：
[0227] 将糖类以0.5％(w/v)的浓度溶解在超纯水中。将溶液在95℃加热30分钟。使用以下装置分析聚合物：Alliance色谱系统(Waters corporation,Milford,Massachusetts,USA)，具有λ0＝658nm且在14.4-163.3°的角度范围内具有16个检测器、K5流体池的DAWN-EOS光散射检测器(Wyatt Technology，SantaBarbara，USA)。聚合物在分离范围300-104、5×104-2×106和106-108的预柱和三个柱(SUPREMA-Gel,PSS Polymer Standards Service GmbH,Mainz,Germany)上分馏。注射100μl溶液。用0.05M NaNO3作为洗脱液，在30℃的温度下以0.8ml/min的流速下进行分馏。使用Astra V 5.1.8.0程序(来自Wyatt Technology，Santa Barbara，USA)分析样品的分子量分布。当测量不是糖类的其它化合物的分子量时，可以使用相同的方法。
[0228] 透析溶液：
[0229] 根据本发明，提供腹膜透析液，其包含在将腹膜透析液输注到患者的腹膜腔后足以引起水和废物穿过腹膜扩散的渗透压。除了渗透剂或渗透剂的组合之外，本发明的腹膜透析液包含与血浆中相当的浓度的各种生理上重要的电解质。已经在本专利的定义部分中描述了合适的腹膜透析液。
[0230] 表I：
[0231]
[0232] 表I的说明：
[0233] 测试溶液作为腹膜透析液的应用。
[0234] 缩写：Glu，葡萄糖；Ico，艾考糊精；OsAg，渗透剂；BCA，添加的“生物相容性增强剂”。浓度以％(w/v)和mEq/L表示；渗透压以mOsm/kg表示。测试的BCA是：
[0235] 茋类化合物白藜芦醇(R)、云杉新苷(虎杖苷)(P)、白皮杉醇(Pa)、蝶茋(Pt)；
[0236] 酚酸咖啡酸(CA)，
[0237] 类黄酮木犀草素(Lu)、槲皮素(Qu)、花翠素(De)。
[0238] PEG 1450Carbowax(PE)。
[0239] 表I的说明：
[0240] 测试溶液作为腹膜透析液的应用。缩写：Glu，葡萄糖；Ico，艾考糊精；OsAg，渗透剂；BCA，添加的“生物相容性增强剂”。浓度以％(w/v)和mEq/L表示；渗透压以mOsm/kg表示。测试的BCA是：R白藜芦醇、P云杉新苷和PE PEG 1450Carbowax。
[0241] 表1显示了腹膜透析液，通过添加测试的BCA比较测试细胞毒性降低的效果。该研究涉及不同添加浓度的BCA至PD溶液的评估。
[0242] 选择StaySafe 1.25溶液以显示在高乳酸盐缓冲液环境中低葡萄糖浓度下酸性pH的影响。选择Physioneal 3.86以显示在低乳酸盐缓冲液的环境中在生理pH下的高葡萄糖浓度的影响。选择StaySafe 4.25显示酸性pH和高葡萄糖浓度的组合挑战。选择Extraneal比较在酸性pH和高乳酸盐浓度下葡萄糖和麦芽糖糊精的差异。
[0243] 实施例显示，特别选择的BCA的添加增加了当前市售PDF的生物相容性。本领域技术人员容易理解，添加这种“生物相容性增强剂”将增加任何腹膜治疗和/或透析溶液的长期生物相容性，更具体而言，这种溶液包含糖和/或糖聚合物衍生的渗透剂等，且甚至在某些透析液不显示直接细胞毒性和/或非常低的AGE形成的情况和模型中也是如此。
[0244] 在缺乏或存在特定选择的BCA的情况下，将溶液应用于不同的毒性实验，以显示与没有这样的BCA的参考溶液相比，本发明示例的BCA减少细胞毒性副作用，从而增加生物相容性。
[0245] 毒性：
[0246] 以下实验比较了在缺乏或存在本发明的BCA下参考溶液的细胞毒性，以显示在本发明的BCA存在下透析溶液的增加的生物相容性。
[0247] 实施例1、2、3和4
[0248] 不同透析液对人腹膜间皮细胞作用的实验比较，施用以下方案。
[0249] 细胞培养
[0250] 实验过程：
[0251] 人腹膜间皮细胞(HPMC)购自Zen Bio Inc.，并使用供应商培养基在细胞培养瓶中培养。接近汇合的HPMC通过胰蛋白酶化获得，接种到胶原蛋白涂覆的96孔组织培养板(Corning)中并使其粘附过夜。将培养基更换为用透析溶液稀释两倍，保持48至至多72小时。
[0252] 遵循供应商协议，应用promega刃天青试验建立细胞活性。活细胞是代谢活性的，能够将非荧光染料刃天青还原成强荧光染料试卤灵。荧光输出与广泛浓度范围内的活细胞的数量成比例。这也允许计算能够连续细胞分裂的细胞的增殖速率。刃天青在线粒体中被有效地降低，使其也可用于评估线粒体代谢活性。对于剂量-反应关系，将相对活性与测试样品浓度作图。
[0253] 在云杉新苷的情况下，用CTG试验测定细胞内ATP水平。为此，通过抽吸将培养基从所有孔中完全去除，向每个孔中加入60μl CTG试剂，并在室温下培养5min，同时轻微摇动(50rpm)。使用Victor3 1420多标记计数器，测量在CTG试验中产生的发射的发光。对于剂量-反应关系，将绝对发光(扣除背景)与阴性(培养基)对照关联，并将相对活性值与测试样品浓度作图。对于剂量-反应关系，将绝对发光(减去背景)与阴性(培养基)对照关联，并将BCA存在下的相对活性值对BCA浓度作图。
[0254] 所有试验均使用相同的细胞培养物以重复形式进行。
[0255] 实验结果：
[0256] 实施例1：
[0257] 48小时后PDF的比较测试结果为减少的刃天青转化成试卤灵，这解释为细胞活性降低。见图1。
[0258] 实施例2：
[0259] 由于应用了测试的BCA，本发明所选BCA的添加部分地重新建立了刃天青至灭卤灵的转化，其解释为细胞毒性降低的结果。化合物以9个稀释度(Cmax＝500μM)与测试的PD溶液或培养基对照一起加入。培育48小时。
[0260] PD-溶液#1的结果如图2所示
[0261] 白藜芦醇提高HPMC细胞的细胞活性至多20％。云杉新苷(虎杖苷)显示出小的提高。
[0262] PD-溶液#2的结果如图3所示。
[0263] 白藜芦醇提高HPMC细胞的细胞活性至多40％。云杉新苷(虎杖苷)显示出小的提高。
[0264] PD-溶液#3的结果如图4所示。
[0265] 白藜芦醇提高HPMC细胞的细胞活性至多40％。PEG显示较小的改进。
[0266] 培养基对照如图5所示：
[0267] 在没有细胞毒性应激的对照培养基中，直到达到Cmax前，白藜芦醇、云杉新苷(虎杖苷)和PEG没有表现出对细胞活性的显著影响。
[0268] 综上所述，我们获得了白藜芦醇降低所有三种测试的腹膜透析溶液的细胞毒性的强烈的作用，并且云杉新苷有较小的作用。对云杉新苷相对较弱作用的可能解释是，云杉新苷首先被腹膜中存在的酶转化成白藜芦醇或另外的生物活性化合物。因此，我们应该在动物模型中表现出更强的云杉新苷的作用。
[0269] 对于PD溶液#3，我们观察到PEG的细胞毒性降低作用。我们在实验中仅用PEG作为对照，没有解释这个观察结果。
[0270] 实施例3：
[0271] 由于应用测试的BCA，在一式三份测定中，所选的BCA白藜芦醇的添加部分重建了刃天青至灭卤灵的转化，将其解释为细胞毒性降低的结果。在这个系列中，在施用测试溶液之前，提前5分钟以9个稀释度(Cmax＝500μM)加入白藜芦醇。培养72小时。结果如图6所示。
[0272] 白藜芦醇提高暴露于PD-溶液#1的HPMC细胞的活性至多84％。白藜芦醇提高暴露于PD-溶液#2的HPMC细胞活性至多28％。白藜芦醇提高暴露于PD-溶液#3的HPMC细胞活性至多105％。
[0273] 实施例4：
[0274] 添加选择的BCA，即
[0275] 茋类化合物白皮杉醇(Pa)、蝶茋(Pt)、云杉新苷(虎杖苷)(P)；
[0276] 酚酸咖啡酸(CA)；
[0277] 类黄酮木犀草素(Lu)、花翠素(De)；
[0278] 由于施用测试的BCA，部分重建了刃天青至灭卤灵的转化，或部分重建的细胞内ATP水平，解释为细胞毒性降低的结果。测试项目在每个浓度3次重复测试。所有试验均使用相同的细胞培养物以重复形式进行。培养72小时。
[0279] 使用白皮杉醇的结果如图7所示。
[0280] 当暴露于PD-溶液#3时，白皮杉醇提高HPMC细胞的细胞活性至多44％，并且当暴露于PD-溶液#4时至多40％。
[0281] 使用蝶茋的结果如图8所示。
[0282] 当暴露于PD-溶液#3时，蝶茋提高HPMC细胞的细胞活性至多183％，并且当暴露于PD-溶液#4时至多118％。
[0283] 云杉新苷(虎杖苷)的结果示于图9a和b。在该实验系列中，当暴露于PD-溶液#3时，通过刃天青至灭卤灵的转化测试,当暴露于溶液#3时,云杉新苷提高HPMC细胞的活性至多32％，当暴露于溶液#4时至多17％(图9a)。通过ATP水平重建测量，云杉新苷提高了暴露于PD-溶液#4的HPMC细胞活性的51％。
[0284] 使用咖啡酸的结果如图10所示。
[0285] 当暴露于PD-溶液#3时，咖啡酸提高HPMC细胞的细胞活性至多32％。当HPMC细胞暴露于PD-溶液#4时，细胞活性改善较小。
[0286] 使用木犀草素的结果如图11所示。
[0287] 当暴露于PD-溶液#3时，木犀草素提高HPMC细胞的细胞活性至多56％，并且当暴露于PD-溶液#4时至多21％。
[0288] 使用花翠素的结果如图12所示。
[0289] 当暴露于PD-溶液#3时，花翠素提高HPMC细胞的细胞活性至多57％。当测试HPMC细胞暴露于PD-溶液#4时，在所应用的实验条件下没有观察到由于花翠素的对细胞活性的提高。
[0290] 总之，实施例1-4的结果表明当暴露于PD-溶液时，通过增加HPMC细胞的细胞活性，测试的BCA的总体效应。对于大多数BCA，最大活性的浓度在0.08μM-18.5μM之间变化，但是在一些情况下，167或甚至500μM的浓度是高度有效的。对于本领域技术人员来说，这样的浓度范围具有最高效果并非令人惊讶的，反映不同的生物利用度和目标亲和力。尽管如此，同一模型中这么多具有代表性的给定类别的天然出现的化合物的普遍影响仍是惊人的发现。
[0291] 当暴露于4种测试的PD-溶液中的至少一种时，所有测试的化合物(多酚)显示HPMC的一些改善。所有测试的茋类化合物(白藜芦醇、云杉新苷、白皮杉醇和蝶茋)增加细胞活性，对于基于葡萄糖和基于艾考糊精的PD-溶液也一样。
[0292] 酚酸咖啡酸和类黄酮木犀草素和花翠素主要改善了基于艾考糊精的透析液。
[0293] 本领域技术人员理解，毒性细胞模型是相对脆弱的模型，可测量的细胞培养毒性降低已经首先依赖于可测量的细胞毒性。然而，我们观察到由于基于艾考糊精的PTF与基于葡萄糖的PTF相比，在所应用的实验条件下总体更高的应激。这种更强的毒性挑战使我们能够在更大的浓度范围内显示测试化合物的BCA活性。云杉新苷的结果显示所有测试化合物的最大变化。我们认为，取决于培养细胞的代谢能力，云杉新苷代谢的需要，可能是这种变化的原因。在实施例4中，我们成功地在3个不同的实验装置中显示了云杉新苷的BCA活性的重现性。
[0294] 实施例5：
[0295] 动物研究按照以下描述进行：Lee et al.2012:
[0296] 实验过程：
[0297] 在雄性Sprague-Dawley大鼠中插入腹膜进入端口。一周后，大鼠开始接受腹膜治疗：10只大鼠每天接受20ml溶液#4一次，10只大鼠在2小时输注期间接受20ml溶液#4并添加选定的BCA(白藜芦醇)。2-4周后，打开腹部，回收腹膜并提取蛋白质。通过ELISA(Abcam Rat VEGF ELISA Kit，ab100787)在获得的蛋白质制剂(pg/ml)上建立组织VEGF浓度。
[0298] 实验结果：
[0299] 在人和大鼠模型中已经报道了慢性腹膜透析后增加的VEGF表达，并且与作为长期腹膜透析治疗的副作用的纤维化和血管生成有关(Zweers,2001；Park,2004)。实施例5(表II和图13)的结果显示，添加选定的BCA(白藜芦醇)降低了标准PDF处理的大鼠的腹膜中VEGF的表达，表明BCA补充的PDF在动物模型中改善的生物相容性。
[0300] 表II：
[0301] 在缺乏或存在白藜芦醇40μM的情况下使用溶液#4腹膜透析2或4周后腹膜组织中的VEGF表达。2-4周之间的值是高度可重复的，因此合并用于统计分析。
[0302]
[0303] 参考文献：
[0304] Barre,Chen,Cooker,Moberly.Adv Perit Dial.1999；15:12-6.
[0305] Catalan,Reyero,Egido,Ortiz.J Am Soc Nephrol.2001；12(11):2442-9.[0306] Ha,Yu,Choi,Cha,Kang,Kim,Lee.Perit Dial Int.2000；20Suppl 5:S10-18.[0307] Konings,Schalkwijk,van der Sande,Leunissen,Kooman.Perit Dial Int.2005；25(6):591-5.
[0308] Lee,Kang,Kim,Nam,Paeng,Kim,Li,Park,Kim,Han,Yoo,Kang,2012,Laboratory Investigation 92:1698-1711.
[0309] Mangram,Archibald,Hupert,Tokars,Silver,Brennan,Arduino,Peterson,Parks,Raymond,McCullough,Jones,Wasserstein,Kobrin,Jarvis.Kidney International,Vol.54(1998),pp.1367-1371
[0310] Park,Lee,Kim,Kim,Cho,Kim.Perit Dial Int.2004；24(2):115-22.
[0311] Moriishi,Kawanishi.Perit Dial Int.2008；28 Suppl 3:S96-S100.
[0312] ter Wee,Ittersum.Nat Clin Pract Nephrol.2007；3(11):604-12.
[0313] Williams,Craig,Topley,Von Ruhland,Fallen,Newman,Mackenzie,
[0314] Williams.J Am Soc Nephrol 2002；13:470-479.
[0315] Zweers,Struijk,Smit,Krediet.2001.J Lab Clin Med.137(2):125-32.
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 三七花苷元牙膏 | 2020-05-11 | 565 |
| 牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐 | 2020-05-16 | 484 |
| 一种马钱子苷元生物样品的测定方法 | 2020-05-16 | 982 |
| 牛蒡子苷元在治疗贫血疾病中的应用 | 2020-05-17 | 484 |
| 一种牛蒡子苷元片剂 | 2020-05-12 | 632 |
| 牛蒡苷元的微乳制剂 | 2020-05-12 | 171 |
| 栀子苷元的制备方法 | 2020-05-14 | 890 |
| 生产异黄酮苷元的方法 | 2020-05-12 | 884 |
| 生产异黄酮苷元的方法 | 2020-05-12 | 758 |
| 一种连翘苷元片剂 | 2020-05-13 | 579 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈