一种二氢黄酮醇类天然产物的药物用途
阅读：854发布：2020-05-12
专利汇可以提供一种二氢黄酮醇类天然产物的药物用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种二氢 黄 酮 醇 类化合物 水 飞蓟宾在 治疗 代谢类 疾病 非酒精性脂肪型 肝炎 (Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)中的用途。，下面是一种二氢黄酮醇类天然产物的药物用途专利的具体信息内容。
一种二氢黄酮醇类天然产物的药物用途
技术领域
背景技术
[0002] 本发明涉及水飞蓟宾组分在用于治疗代谢类疾病非酒精性脂肪型肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)中的的应用。
[0003] 水飞蓟宾{3,5,7-三羟基-2-(3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1，4]-二噁英-6-基(dioxin-6-yl))色满-4-酮；或者根据欧洲药典(Ph.Eur.)被称作(2R,3R)-3,5,7-三羟基-2-[(2R,3R)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢-1，4-苯并-二噁英-6-基]-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮}是水飞蓟素的主要成分并且是从乳蓟(水飞蓟(SilybummarianumGaertneri))中提取出的主要的类黄酮化合物。
[0004] 水飞蓟宾的结构如下所示：
[0005]
[0006] 非对映体水飞蓟宾A和水飞蓟宾B在文献中被区分：
[0007]
[0008] 水飞蓟宾是水飞蓟素的主要成分(为水飞蓟素A和水飞蓟素B的50:50的混合物的形式)。其它的组分包括异水飞蓟宾(异水飞蓟素A和异水飞蓟素B)，水飞蓟宁，水飞蓟亭，异水飞蓟亭，黄杉素及其他。水飞蓟宾的分离方法是现有技术中已知的(。
[0009] 水飞蓟(Silybummarianum)作为药用植物具有几乎2000年的历史。水飞蓟素，作为乳蓟的种子的提取物，在古代是用于治疗包括肝炎、肝硬化在内的肝脏和胆囊的一系列病症的草药，和作为抗野生蘑菇、酒精、化学品和环境毒素的肝保护剂。
[0010] 临床上根据患者饮酒与否,将脂肪肝分为酒精性和非酒精性。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是无酗酒而出现肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的肝病综合征,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是以无过量饮酒史(或酒精摄入量<20g/d)以及肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症和(或)肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等为临床特征的慢性肝炎疾病。
[0011] 近20年来,人们对NASH的研究日益受到重视,美国大约有2％-5％的NASH患者，一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17％。NASH目前是美国肝移植的第二大病因。在可以预见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。非酒精性脂肪肝病在发达国家和地区患病率高，患病率约15％-40％。在我国,近年来随着生活水平的提高、药物的滥用等因素,NASH的发病率也在逐年升高。预计在2020年，全球范围内NASH的发病率在3～5％，肝移植在糖尿病人群中发病率会提高至22％，更值得注意的是，NASH患者中约有15～25％的病人会发展成为肝硬化，预测到2025年NASH将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病，是日趋普遍的世界性慢性肝病。
[0012] 尽管医疗需求远未得到满足，但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，其病因复杂，发病机制至今仍不明确。NASH疾病领域的有效治疗方案很少，目前包括FDA均未批准过治疗该病的药物上市。根据CFDA药物临床试验登记与信息公示平台及药品注册相关数据库，国内也尚未有自主研发的治疗NASH创新药上市或申请临床试验。
[0013] 引起NASH的病因很多,可分为营养性包括体重下降过快及长期全肠道外营养(TPN)、代谢性如β脂蛋白缺乏症等、内分泌紊乱、药物性和空-回肠旁路手术(jejunoileal bypass sur-gery)后等致病因素。流行病学研究表明与NASH有关的最常见的危险因素有:肥胖症、Ⅱ型糖尿病(DM)、高脂血症。肥胖特别是病态肥胖(morbidly obese)是NASH最常见因素之一,研究表明几乎39％～100％的NASH患者中有肥胖,18.5％肥胖者尸检证明存在NASH。Ⅱ型糖尿病与NASH发病关系密切,超过55％的NASH患者被发现患有DM,国外和国内研究都表明Ⅱ型DM患者NASH发病率比非Ⅱ型DM的增加近3倍。高脂血症是NASH发病的一个重要危险因素。还有92％的NASH患者,不论是否合并高胆固醇血症,都会发生高甘油三脂血症。研究表明脂肪肝与血脂含量关系密切,同时治疗高脂血症有助于NASH的治疗,也证明高脂血症可能是NASH的发病因素。一些药物也能导致NASH,常见的有糖皮质激素、乙胺碘呋酮、雌激素、他莫西芬(乳腺癌辅助治疗药物)以及一些抗心率失常药物如心舒宁、心痛定等。另外长期接触四氯化碳、白磷等肝毒性物质也可引起NASH。
[0014] NASH的病理变化与酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis,ASH)相似,随病程的进展而表现不同。其主要病理特征包括①脂肪变性:表现为大小泡混合型脂肪变性,以大泡为主。重度NASH时常为混合性,以小叶中央区为主,严重弥漫分布于全小叶。②肝小叶炎症:多为轻度散在点灶状坏死,炎性细胞以MNC(包括巨噬细胞和淋巴细胞)为主,也有少量中性粒细胞。点灶状坏死肝细胞附近有时可见到嗜酸性小体脱落到窦间隙,汇管区炎症较轻,甚至没有。③肝细胞气球样变:多见于脂肪变性肝细胞周围,小叶中央区常见。④Mallory小体多不典型,甚至难以明确,部分肝小叶中央区可见纤维化。一些研究认为NASH的病理诊断仅需要脂肪变性和肝小叶炎症。而另外一些学者认为NASH的病理诊断除以上两个条件外,还应包括肝细胞气球样变和肝纤维化,纤维化也是NASH的一种病理模式。
[0015] NASH的发病机制尚不十分清楚,而大多数病例也表现为与多种因素有关。在对NASH发病机制的解释中,目前认为处于领先的是“二次打击”假说。
[0016] 研究者根据动物实验的结果提出二次打击假说。第一次打击(initial hit)指各种原因导致的肝脏脂肪蓄积,肝细胞脂肪变性。肥胖可增加游离脂肪酸(Free fatty acid,FFA)的合成并减少其氧化,另外Ⅱ-DM或胰岛素抵抗(IR)使脂肪组织分解为FFA增加。当脂肪转出甘油三脂(TG)的功能达到饱和时,过量的FFA就会促使脂肪肝的形成。第二次打击(second insult)由于氧化应激所致。氧化应激引起肝细胞膜脂质的过氧化,随后通过炎症因子及激活星形细胞而启动纤维化。脂质过氧化和自由基的产生也可直接对肝细胞产生不利影响,导致肝细胞死亡和坏死。上升的胰岛素水平及脂肪酸通过催化脂质过氧化(通过CYP2E1或CYP4A)和抑制脂质中线粒体的氧化对部分损伤过程也产生影响。
[0017] 目前水飞蓟宾对于肝脏的保护作用研究众多，但未对针对NASH的确切治疗作用进行阐述。
发明内容
[0018] 本发明涉及水飞蓟宾在治疗代谢类疾病非酒精性脂肪型肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)中的确切作用。
[0019] 本发明的目的在于保护水飞蓟宾在治疗代谢类疾病非酒精性脂肪型肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)中可降低肝脏病理评分，有效增加肝脏甘油三酯转运能力的药理作用。
具体实施方式
[0020] 1实验动物分组
[0021] 小鼠单笼适应和灌胃适应后，按照动物的体重和耗食量将动物分为9组，小鼠适应一周，组2-8小鼠开始喂食MCD饲料，共喂养诱导6周，同时正常组以小鼠正常饲料喂养。
[0022] 2NASH动物模型的构建
[0024] 8周龄雄性小鼠，质量18-22g。MCD造模开始前称量动物体重。造模2周后，取血测试血清TG、TC、ALT和AST，取肝脏测试TG、TC。模型组NAS病理评分大于5分，表明NASH模型构建成功。MCD饲养小鼠共6周。
[0025] 3给药治疗
[0026] 根据以上的分组方式给小鼠分组，除第一组空白对照外，其余模型组均采用灌胃给药的方式治疗。MCD诱导后两周开始药物干预治疗，治疗4周，同时继续给予MCD饲料。
[0027] 4肝脏TG、TC和FFA检测
[0029] 5肝脏HE染色观察及NAS评分
[0030] 小鼠肝左叶固定部位取材，制作石蜡切片，行HE染色，并根据NAS评分表对肝脏的脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变这3项组织学特征进行评分，三项之合为NAS评分值，总分≥5分表示具有NASH特征。
[0031] 评分标准如下：
[0032] 肝脏的脂肪变(0-3分)：肝实质内脂肪变肝细胞占总细胞的比例<5％计0分；5％-33％计1分；34％-66％计2分；>66％计3分。
[0033] 小叶炎症(0-3分)：200倍显微镜下计数坏死灶，无计0分；<2个计1分；2-4个计2分，>4个计3分。
[0034] 肝细胞气球样变(0-2分)：无计0分；少见计1分；多见计2分。
[0035] 6油红O染色
[0036] 小鼠肝右叶固定部位取材，制作冰冻切片，进行油红O染色，观察脂肪沉积情况。
[0037] 实验结果显示水飞蓟宾在给药4周时对肝脏NASH病理评分、油红染色结果均有明显改善。
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