水包油乳剂及其用于延迟释放活性成分的用途
阅读：45发布：2020-11-25
专利汇可以提供水包油乳剂及其用于延迟释放活性成分的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 水 包油乳剂的用途，其中该油滴内部在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有界面，原因是存在溶解在该油滴内的亲脂性添加剂，并且其用于活性成分的延迟释放，使得辛醇/水分配系数logP大于-1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。，下面是水包油乳剂及其用于延迟释放活性成分的用途专利的具体信息内容。
1.水包油乳剂在制备用于延迟活性成分释放的食品或药物中的用途，其中所述水包油乳剂包含分散的油滴，该油滴在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有由亲脂性添加剂产生的界面，并且包含
(i)选自下组的油：矿物油、烃类、植物油、二-或三-酰基甘油类、精油、调味油、亲脂性维生素及其混合物，
(ii)亲脂性添加剂或者亲脂性和亲水性添加剂的混合物，所得亲水亲油平衡值HLB值低于10，
(iii)呈液滴或通道形式的亲水性或两亲性区域，其包含水或非水性极性液体，和水性连续相，其含有亲水性乳化剂，
其中所述亲脂性添加剂选自甘油单酯、磷脂类和糖脂类，
所述水包油乳剂使得辛醇/水分配系数logP大于-1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
2.水包油乳剂的非治疗用途，其中所述水包油乳剂包含分散的油滴，该油滴由于存在溶解在该油滴内部的亲脂性添加剂而显示出亲水性或两亲性区域的自组装结构化，该油滴在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有由亲脂性添加剂产生的界面，并且包含(i)选自下组的油：矿物油、烃类、植物油、二-或三-酰基甘油类、精油、调味油、亲脂性维生素及其混合物，
(ii)亲脂性添加剂或者亲脂性和亲水性添加剂的混合物，所得亲水亲油平衡值HLB值低于10，
(iii)呈液滴或通道形式的亲水性或两亲性区域，其包含水或非水性极性液体，和水性连续相，其含有亲水性乳化剂，
其中所述亲脂性添加剂选自甘油单酯、磷脂类和糖脂类，
所述水包油乳剂用于活性成分的延迟释放，使得水/辛醇分配系数logP大于-1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
3.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其中所述水或非水性极性液体为多元醇。
4.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其用于活性成分的延迟释放，使得辛醇/水分配系数logP大于0的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
5.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其中该Tmax与由含有相同油含量但其中未使用亲脂性添加剂的简单参照的水包油乳剂测定的Tmax相比，增加大于1.15倍。
6.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其中该油滴的直径范围为5nm至数百微米，且该水包油乳剂含有活性成分，该活性成分以基于总组合物的百万分之(ppm)0.0001份至80％的范围存在。
7.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其中该活性成分选自调味剂、调味剂前体、香料、香料前体、味道增强剂、盐类、糖类、氨基酸、多糖、酶类、肽、蛋白质或碳水化合物、食品补充剂、食品添加剂、激素类、细菌、植物提取物、医药、药物、营养物、供农业化学或化妆品应用的化学品、类胡萝卜素类、维生素、抗氧化剂或者选自下组的营养辅助品：叶黄素、叶黄素酯类、β-胡萝卜素、生育酚、生育酚醋酸酯、生育三烯酸、番茄红素、Co-Q10、亚麻籽油、鱼油、ω-3油、ω-6油、DHA、EPA、富含花生四烯酸的油、LCPUFA油、薄荷醇、薄荷油、硫辛酸、维生素类、多酚类及其糖苷类、酯和/或硫酸盐/酯缀合物、异黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类及其糖苷如橙皮苷、黄烷3-醇类、包括儿茶素单体及其没食子酸酯如表没食子儿茶酸没食子酸酯及其原花青素低聚物、维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素A、维生素B12、维生素D、α-和γ-多不饱和脂肪酸、植物甾醇类、酯化植物甾醇类、非酯化植物甾醇、玉米黄素、咖啡因及其组合。
8.根据权利要求1至2任一项的水包油乳剂的用途，其中该乳化剂选自HLB＞8的低分子量表面活性剂、来自乳的蛋白质如乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白聚集物、酪蛋白酸盐、酪蛋白胶束、酪蛋白、溶菌酶、白蛋白或来自大豆的蛋白质，或氨基酸肽、蛋白水解物、嵌段共聚物、无规共聚物、Gemini表面活性剂、表面活性亲水胶体如阿拉伯胶、黄原胶、明胶、聚电解质、角叉菜胶、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、透明质酸、果胶、海藻酸丙二醇酯、改性淀粉、马齿苋、西黄蓍胶、结冷胶、脱辅基蛋白样生物聚合物如蛋白-多糖缀合物或团聚物，或者蛋白-多糖、蛋白-蛋白或多糖-多糖杂合物、缀合物或者聚合物和生物聚合物的混合物、聚电解质-表面活性剂络合物、DNA、核酸、微米或纳米尺寸的颗粒、淀粉和淀粉基聚合物、直链淀粉、支链淀粉及其混合物。
9.根据权利要求1至8任一项中所述的水包油乳剂在制备用于在贮藏、消费或消化期间活性成分的延迟释放的制剂中的用途。
10.根据权利要求1至8任一项中所述的水包油乳剂在制备用于在口中延迟释放的制剂中的用途。
水包油乳剂及其用于延迟释放活性成分的用途
发明领域
[0001] 本发明涉及用于延迟活性成分释放的水包油乳剂。
[0002] 发明背景
[0003] 乳剂工业
[0004] 工业上乳剂的用途之一是递送活性成分，如调味剂、香料维生素、抗氧化剂、营养辅助品(neutraceuticals)、植物化学品、药物、化学品等等。活性成分的控制释放要求使用适宜的载剂以获得需要的释放模式。水包油乳剂通常用于递送系统，因为它们有利于增加亲脂性活性化合物在油中的溶解度。这些种类的乳剂是使用普通的实验室规模或工业化匀浆器获得的。
[0005] 如果水包油乳剂中的油滴过小，例如直径在若干纳米至约200nm的量级，则该乳剂称为水包油微乳(Evans，D.F.； H.(Eds.)；“胶体领域”，Wiley-VCH，纽约(1999))。这些乳剂是澄清的、热力学稳定的，因此对于本领域技术人员来言不同于常规乳剂，后者是热力学不稳定的，且通常是混浊的。WO 2005/110370公开了一种新型的水包油乳剂，其中使用亲脂性添加剂(LPA)构造油滴，且该油滴含有0.5nm至200nm范围尺寸的亲水性区域。
[0006] 用于活性成分延迟释放的乳剂
[0007] 如本领域所述，产品中分散的油滴用于分子的递送系统，如香料和营养物，它们溶解在该油滴中。作为载剂系统的此类分散体或乳剂的缺点之一在于需要高水平的油脂，以便使所有分子、特别是更具亲脂性的分子延迟释放(Bennett，C.J.，“配制味道纯正的低脂肪食物”，Cereal Foods World，Vol.37，1992，429-432)。特别是，体外仪器分析和体内测定报道：亲脂性香料化合物的顶空(headspace)和鼻隙(nose-space)浓度增加，同时介质中的油脂含量降低(Carey，M.E.，Asquith，T.，Linforth，R.S.和Taylor，A.J.，“挥发性香料化合物自浑浊乳剂的分配模型”，Vol.50，No.7，2002，1985-1990；Miettinen，S.M.，Tuorila，H.，Piironen，V.，Vehkalahti，K.和Hyvonen，L.，“通过感观评价、静态顶空气相色谱和电子嗅觉器测量的乳剂特性对香料释放的影响”，J.Agric.Food Chem.，Vol.50，No.15，2002，4232-4239， 以 及 Brauss，M.S.，Linforth，R.S.T.，Cayeux，I.，Harvey，B.和Taylor，A.J.，“在模型酸乳系统中改变脂肪含量影响调味剂释放”，Journal ofAgricultural and Food Chemistry，Vol.47，No.5，1999，2055-2059)。通过脂肪天然地作为亲脂性香料化合物的溶剂的事实，可以充分地解释脂肪含量对亲脂性香料化合物行为的影响。当脂肪减少时，这些化合物则较少地被基质保留(Hatchwell，L.C.，“Implications of fat on flavour”，Flavour-FoodInteractions Washington，DC，1994，14-23)，因此更多地释放到水相中或者释放到基质内部或周围的空气相中。对于挥发性化合物如香料，在水相中释放增加将会促使基质内部或周围的空气相中的释放增加。
[0008] 发明描述
[0009] 本发明基于如下发现：亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间、由增溶于普通油滴或油内部的亲脂性添加剂的存在所造成的油滴内部界面的存在，可以导致活性成分从本发明的水包油乳剂中延迟释放。特别是，这种结构可导致存在的分子的延迟释放，特别是更加亲脂性的分子的延迟释放，并且该延迟释放作用可在维持相对低脂肪或油水平的同时获得。油滴内部的结构是通过向该油滴中添加亲脂性添加剂(表示为LPA)而形成。
[0010] 活性成分的实例是调味剂、调味剂前体、香料、香料前体、味道增强剂、盐类、糖类、氨基酸、多糖、酶、肽、蛋白质或碳水化合物、食品补充剂、食品添加剂、激素类、细菌、植物提取物、医药、药物、营养物、供农业化学或化妆品应用的化学品、类胡萝卜素类、维生素、抗氧化剂或者选自以下的营养辅助品：叶黄素、叶黄素酯类、β-胡萝卜素、生育酚、生育酚醋酸酯、生育三烯酸、番茄红素、Co-Q10、亚麻籽油、鱼油、ω-3油、ω-6油、DHA、EPA、富含花生四烯酸的油、LCPUFA油、薄荷醇、薄荷油、硫辛酸、维生素、多酚类及其糖苷、酯和/或硫酸盐/酯缀合物、异黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类及其糖苷如橙皮苷、黄烷3-醇类、包括儿茶素单体及其没食子酸酯如表没食子儿茶酸没食子酸酯(epigallocatechingallate)及其原花青素(procyanidin)低聚物、维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素A、维生素B12、维生素D、α-和γ-多不饱和脂肪酸、植物甾醇类、酯化植物甾醇类、游离、非酯化植物甾醇类、玉米黄素、咖啡因及其组合。
[0011] WO880059描述了溶解于L2-相的活性成分的控制释放递送系统。该L2-相的结构与本发明油滴的结构具有某些相似性。然而在WO880059中，该L2结构未分散在水中，因此看认为是纯的油系统，不形成水包油乳剂。对于本领域技术人员而言，不能预测对于一种给定的结构是否获得控制释放系统，当该控制释放系统分散在水性系统中同样如此。例如，Boyd等人(2003，“使用压力超滤法表征药物自cubosome的释放”，InternationalJournal of Pharmaceutics，260，239-247)研究了一种与本发明描述的相似的系统。这种非分散的脂质系统对应于溶解活性成分的延迟释放。然而当该脂质系统分散于水中时，没有观察到延迟释放，溶解在该分散结构中的所有活性成分的全部释放均符合突释。
[0012] US 6.703.062B1描述了一种基于凝胶颗粒中油包裹的控制释放系统。将如此形成的水包油乳剂中的油滴掺入到凝胶化珠粒中。理论上在该油滴周围会产生屏障，其阻止亲脂性香料化合物从油相移动到水性连续相中。US 6.703.062B1中描述的结构极不同于本发明水包油乳剂，因为在本发明中，该油滴是用LPA构造的且含有亲水性或两亲性区域，这不同于US6.703.062B1。
[0013] 本发明详细描述
[0014] 本发明涉及水包油乳剂的用途，其中油滴的内部在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有界面，原因是存在溶解在该油滴内部的亲脂性添加剂，并且其用于活性成分的延迟释放，使得辛醇/水分配系数logP大于-1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
[0015] 根据本发明的另一特征，所述发明涉及水包油乳剂的用途，其中油滴内部在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有界面，原因是存在溶解在该油滴内部的亲脂性添加剂，并且其用于辛醇/水分配系数logP大于-1的活性成分的延迟释放，且其比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
[0016] 辛醇/水分配系数的对数(logP)被广泛用于描述活性成分的亲脂性或亲水性特征。logP特征值为平衡时两相系统的正辛醇和水部分中的活性成分的各自浓度的比值。在其它方法中，测定logP的经典和最可靠的方法是摇瓶法，其包括将一些所讨论的活性成分溶解在一定体积的正辛醇和水中，然后测定溶质在每一溶剂中的浓度(经济合作和发展组织：化学品测定指南，OECD 107，分配系数(正辛醇/水)-摇瓶法，1995年7月27日采纳，OECD，Paris，法国)。
[0017] 给定活性成分从给定乳剂中释放的Tmax是一个从曲线测定的参数，该曲线表示在动态条件下在水相或者在乳剂或含有乳剂的产品的顶空中的给定活性成分浓度经时间的变化(表示为释放曲线)，此时该给定活性成分的测定的浓度达到其最大值(图1)。可用于在动态条件下测定释放曲线和相应Tmax的分析方法包括但不限于在连续氮气清洗气流下在顶空测定，使用质子传递反应-质谱法(PTR-MS)、通过其特定质量电荷比分析该清洗的顶空气体中的活性成分(Pollien，P.，Lindinger，C.，Yeretzian，C.和Blank，I.，“质子传递反应质谱法-一种在线监测Maillard反应系统和处理食品顶空中丙烯酰胺形成的工具”，Analytical Chemistry，Vol.75，No.20，2003，5488-5494)。
[0018] 本发明涵盖的水包油乳剂的Tmax与简单参照的水包油乳剂的Tmax的比值大于1.05，更优选大于1.1，更优选大于1.15，更优选大于1.3并且甚至更优选大于1.5。
[0019] 如本文使用的“亲脂性添加剂”(亦缩写为“LPA”)是指一种亲脂性两亲试剂，其在分散的油相中在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间形成界面。该亲脂性添加剂(或亲脂性添加剂的混合物)选自脂肪酸、脱水山梨糖醇酯、丙二醇单-或二酯、聚乙二醇化脂肪酸、甘油单酯、甘油单酯的衍生物、甘油二酯、聚乙二醇化植物油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、磷脂类、脑磷脂类、脂质类、糖酯、糖醚、蔗糖酯、聚甘油酯及其混合物。
[0020] 该简单参照的水包油乳剂是一种无LPA的水包油乳剂，且其中LPA存在于本发明水包油乳剂中的量由相同量的形成本发明水包油乳剂的油代替。
[0021] 在该油滴内存在的LPA可导致“自组装”结构，这证明了在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间存在界面。
[0022] 因此，本发明还涉及水包油乳剂的用途，其中该油滴由于存在溶解在该油滴中的亲脂性添加剂而显示出具有亲水性或两亲性区域的自组装结构化，且其用于活性成分的延迟释放，使得水/辛醇分配系数logP大于-1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
[0023] 本发明涉及一种水包油乳剂，其中该油滴内部在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有界面，原因是存在溶解在该油滴内的亲脂性添加剂，且其用于活性成分的延迟释放，使得辛醇/水分配系数logP大于-1、优选大于0、甚至更优选大于1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
[0024] 本发明还涉及水包油乳剂的用途，其中该油滴由于存在溶解在该油滴内部的亲脂性添加剂而显示出具有亲水性或两亲性区域的自组装结构化，且其用于活性成分的延迟释放，使得水/辛醇分配系数logP大于-1、优选大于0、甚至更优选大于1的至少一种活性成分的释放，比之于简单参照的其中未使用亲脂性添加剂的水包油乳剂所获得的Tmax，具有更高的Tmax。
[0025] 概念“自组装”或“自组建”是指通过分离的分子自发形成聚集物(缔结物)。在自组装结构中的分子仅仅基于由给定分子间力如疏水性、水合作用或静电力所致的它们的结构和化学性质找到它们适合的定位(Evans，D.F.； H.(Edss.)；“胶体领域”，Wiley-VCH，纽约(1999))。自组装的结果不取决于其本身制备的方法，且与系统的最低能量状态(稳定平衡)对应。
[0026] 本发明涉及活性成分的递送，所述活性成分与在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间、因LPA存在而产生的界面相互作用，改变了它们的释放特征，这取决于分子类型和辛醇/水分配系数。本发明涉及至少一种活性成分的延迟释放。活性成分的量大于总组合物的0.0001PPM，且低于总组合物的80％。
[0027] 活性成分的量优选大于总组合物的0.0001PPM，且低于总组合物的20％。
[0028] 本发明的水包油乳剂具有油滴的直径范围为5nm至数百微米。
[0029] LPA可就此加入或者通过化学、生物化学、酶学或生物学方式原位制备。存在于本发明乳剂中的油滴的量(油滴体积分数)是通常用于常规水包油乳剂产品中的量。其可在0.00001wt％和80wt％之间变化。本发明的水包油乳剂可以是水包油乳剂(较大的油滴)、o/w微乳(minie-emulsion)、o/w毫微乳(nano-emulsion)或o/w微乳，这取决于油滴的尺寸。
[0030] 本发明的水包油乳剂包含分散的油滴，该油滴在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有由亲脂性添加剂产生的界面，且包含
[0031] (i)选自以下的油：矿物油、烃类、植物油、蜡类、醇类、脂肪酸、单-、二-、三-酰基甘油类、精油、调味油、亲脂性维生素、酯类、营养辅助品、萜品类(terpins)、萜类及其混合物，
[0032] (ii)亲脂性添加剂(LPA)或者亲脂性和亲水性添加剂的混合物，所得HLB值(亲水亲油平衡值)低于约10，
[0033] (iii)呈液滴或通道形式的亲水性或两亲性区域，其包含水或非水性极性液体如多元醇，
[0034] 以及
[0035] 水性连续相，其含有亲水性乳化剂。
[0036] 所述油取其广义。其可以是液体或固体。
[0037] 亲脂性添加剂(LPA)还可以与亲水性添加剂(具有HLB大于10)以多达使该混合物不会超过混合物总HLV值10或优选8的量混合。添加剂(混合物)还可以通过化学、生物化学、酶学或生物学方法原位制备。
[0038] 加入的亲脂性添加剂的量定义为α。α定义为比值LPA/(LPA+油)x100。α优选大于0.1，更优选大于0.5，甚至更优选大于1，甚至更优选大于2，甚至更优选大于3。
[0039] 该比值α＝LPA/(LPA+油)＊100优选低于99.9，更优选低于99.5，甚至更优选低于99.0，甚至更优选低于95，甚至更优选低于84，甚至更优选低于80且最优选低于70。更低或更高范围的任何组合均包括在本发明范围内。α可以以wt-％或mol-％给出。α的更低或更高限度取决于所采用的油和LPA的性质，例如极性、分子量、介电常数等，或者物理性质如LPA在油滴相中的临界聚集浓度(cac)或临界胶束浓度(cmc)。
[0040] 在本发明中，所述活性成分可以选自：调味剂、调味剂前体、香料、香料前体、味道增强剂、盐类、糖类、氨基酸、多糖、酶、肽、蛋白质或碳水化合物、食品补充剂、食品添加剂、激素类、细菌、植物提取物、医药、药物、营养物、供农业化学或化妆品应用的化学品、类胡萝卜素类、维生素、抗氧化剂或者选自以下的营养辅助品：叶黄素、叶黄素酯类、β-胡萝卜素、生育酚、生育酚醋酸酯、生育三烯酸、番茄红素、Co-Q10、亚麻籽油、鱼油、ω-3油、ω-6油、DHA、EPA、富含花生四烯酸的油、LCPUFA油、薄荷醇、薄荷油、硫辛酸、维生素、多酚类及其糖苷、酯和/或硫酸盐/酯缀合物、异黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类及其糖苷如橙皮苷、黄烷3-醇类、包括儿茶素单体及其没食子酸酯如表没食子儿茶酸没食子酸酯及其原花青素低聚物、维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素A、维生素B12、维生素D、α-和γ-多不饱和脂肪酸、植物甾醇、酯化植物甾醇、非酯化植物甾醇、玉米黄素、咖啡因及其组合。
[0041] 所述活性成分可以是油溶性的、油不溶性的、水溶性的或结晶性的。
[0042] 在本发明中，所述活性成分还可以是油或LPA。
[0043] 在本发明中，所述LPA选自长链醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪酸、脂肪酸甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油单-二酯的衍生物、聚乙二醇化植物油、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、丙二醇单-或二酯、磷脂类(pospholipids)、磷脂类(phosphatides)、脑苷脂类、神经节苷脂类、脑磷脂类、脂质类、糖脂类(glycolipids)、硫苷脂类、糖酯类(sugar lipids)、糖醚类、蔗糖酯类、甾醇类、聚甘油酯类。优选地，所述LPA选自肉豆蔻酸、油酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、PEG 1-4硬脂酸酯、PEG 2-4油酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4二油酸酯、PEG-4二硬脂酸酯、PEG-6二油酸酯、PEG-6二硬脂酸酯、PEG-8-二油酸酯、PEG-3-16蓖麻油、PEG5-10氢化蓖麻油、PEG 6-20玉米油、PEG 6-20杏仁油、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6棕榈仁油、PEG-6氢化棕榈仁油、PEG-4癸酸/辛酸甘油三酯、植物油和山梨醇的单、二、三、四酯、戊赤藓醇二、四硬脂酸酯、异硬脂酸酯、油酸酯、辛酸酯或癸酸酯、多甘油基-3二油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯、多甘油基4-10戊油酸酯、多甘油基2-4油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯、多甘油基4-10戊油酸酯、多甘油基-3二油酸酯、多甘油基-6二油酸酯、多甘油基-10三油酸酯、多甘油基-3二硬脂酸酯、C6至C20脂肪酸的丙二醇单-或二酯、C6至C20脂肪酸的甘油单酯、甘油单酯的乳酸衍生物、甘油二酯的乳酸衍生物、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、三甘油单硬脂酸酯胆固醇、植物甾醇、PEG 5-20大豆甾醇、PEG-6脱水山梨糖醇四、六硬脂酸酯、PEG-6脱水山梨糖醇四油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕酸酯、脱水山梨糖醇单三油酸酯、脱水山梨糖醇单和三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一倍半油酸酯、脱水山梨糖醇一倍半硬脂酸酯、PEG-2-5油基醚、POE 2-4月桂基醚、PEG-2鲸蜡基醚、PEG-2硬脂酰基醚、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、泊洛沙姆类、磷脂类、卵磷脂类、脑磷脂类、燕麦脂类和来自其它植物的亲脂性两亲性脂质类；及其混合物。
[0044] 本发明的水包油乳剂通过适合于稳定常规水包油乳剂液滴的亲水性乳化剂稳定。该亲水性乳化剂还可以表示为“第二乳化剂”或“稳定剂”。取决于所用的亲水性乳化剂，该乳剂可以聚集(絮凝)或者不聚集(絮凝)。该亲水性乳化剂选自HLB＞8的低分子量亲水性表面活性剂、明胶、来自例如奶(乳清蛋白分离物、酪蛋白酸盐)或大豆的蛋白质、嵌段共聚物、表面活性亲水胶体如阿拉伯胶、二嵌段共聚物或脱辅基蛋白样生物聚合物如蛋白质-多糖缀合物或团聚物，或者蛋白-多糖、蛋白-蛋白或多糖-多糖杂合物、缀合物或团聚物或者聚合物和生物聚合物的混合物。颗粒(纳米或微米)也可以用于稳定本发明的水包油乳剂。
[0045] 乳剂技术的主要考虑涉及表面活性成分的选择，表面活性成分也表示为表面活性剂或乳化剂，其显示出良好的表面性质(或活性)，即有效吸附于油滴周围形成的界面，并且有效且高效降低界面张力。水相和油相之间得到的界面张力越低，则增加水-油界面面积所需要的能量越低，即越容易制备更小的油滴和更稳定的乳剂。
[0046] 该亲水性乳化剂还可以与LPA混合，或者与油混合，或者与LPA和油混合。这意味着，该亲水性乳化剂也可部分存在于油滴的内部，影响到该油滴中的内部结构和界面。
[0047] 比值β＝亲水性乳化剂/(LPA+油)x100描述了用于稳定油滴的亲水性乳化剂相对于油加LPA含量的量。β优选大于0.1，更优选大于0.5，更优选大于1，并且更优选大于2。
[0048] 比值β＝亲水性乳化剂/(LPA+油)x100优选低于90，更优选低于75并且甚至更优选低于50。更低和更高范围的任何组合也包括在本发明范围内。β可以以wt-％或mol-％给出，在某些情况下，将亲水性乳化剂加至制剂中。在其它情况下，亲水性乳化剂可以以产品本身存在如食品、乳酪等中，且在此情况下，不需要加入它。一个实例是奶，其中已经存在的蛋白质可用作本发明的水包油乳剂的亲水性乳化剂。
[0049] 在本发明中，所述乳化剂也可以选自HLB＞8的低分子量表面活性剂、来自乳的蛋白质如乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白聚集物、酪蛋白酸盐、酪蛋白胶束、酪蛋白、溶菌酶、白蛋白，或来自大豆的蛋白质、或氨基酸肽、蛋白水解物、嵌段共聚物、无规共聚物、Gemini表面活性剂、表面活性亲水胶体如阿拉伯胶、黄原胶、明胶、聚电解质、角叉菜胶、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、透明质酸、果胶、海藻酸丙二醇酯、改性淀粉、马齿苋(PortulacaOleracea)、西黄蓍胶、结冷胶(gellan gum)、脱辅基蛋白样生物聚合物如蛋白-多糖缀合物或团聚物，或者蛋白-多糖、蛋白-蛋白或多糖-多糖杂合物、缀合物或者聚合物和生物聚合物的混合物、聚电解质-表面活性剂络合物、DNA、核酸、颗粒(微米或纳米尺寸)、淀粉和淀粉基聚合物、直链淀粉、支链淀粉及其混合物。
[0050] 本发明涉及水包油乳剂用于在贮藏、消费或消化期间延迟释放活性成分的用途。
[0051] 本发明涉及水包油乳剂用于在口中延迟释放的用途。
[0052] 本发明的水包油乳剂可以被干燥并且可以呈粉末形式。
[0053] 本发明水包油乳剂可以为最终产品。
[0054] 本发明水包油乳剂还可以是中间产物或者是最终产品的添加物。
[0055] 本发明水包油乳剂通常呈液体或半液体形式。根据本发明另一实施方案，该乳剂被干燥并且可用粉末形式。本发明水包油乳剂是最终产物或者是添加物。该添加物在最终产品中的量不是关键且可以变化。
[0056] 为了控制分子的释放，本文描述的乳剂不同于常规水包油乳剂或水包油包水复乳，包括纳米乳或微乳，其中的油滴不具有LPA和油滴内部在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间的界面。该液滴基本上由具有亲水性或两亲性区域的界面的油滴组成。
[0057] 因此，本发明的目的是提供新的水包油乳剂制剂，其可用于延迟活性成分的释放，以便递送新的感觉或新的营养效果或新的药物递送系统。
[0058] 本发明不但可用于存在于食品中的活性成分的控制释放，而且可用于其它工业产生的产品，如宠物食品、营养辅助品、功能食品、去污剂、营养化妆器(Nutri-cosmeticals)、化妆品、药物、药物递送、涂料、医药或农业化学品工业、爆炸物、纺织品、采矿、油井钻探、涂料、造纸工业、聚合物工业。
[0059] 根据本发明，在本发明的水包油乳剂的油滴内部的亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间的界面的形成可以以不同方式实现。一种方式是向油相中加入会使界面自发形成的亲脂性添加剂(LPA)，然后进行匀浆化步骤。其它方式是在匀浆化步骤之后向乳剂产品中加入亲脂性添加剂(LPA)。在此情况下，亲脂性添加剂将溶解在油滴中，并将导致油滴内部形成界面。作为匀浆器，可以采用通常工业或室验室规模的匀浆器，例Rannie活塞匀浆器、Kinematica旋转定子混合器、胶体磨、Stephan混合器、Couette剪切池或薄膜乳化装置。此外，超声、液流注射(steam injection)或厨房混合器也适用于制备本文所述的乳剂。油滴内部界面的自发形成与用于制备乳剂的能量吸收和LPA添加的顺序无关。这意味着纳米和微流体技术也适用于制备本发明乳剂。
[0061] 制备本发明乳剂的另一途径是使用助水溶物或水结构破碎剂，或者自发乳化，该自发乳化可以通过化学方式或热力学方式驱动(Evans，D.F.；H.(Eds.)；“胶体领域”，Wiley-VCH，纽约(1999))。
[0062] 制备本发明乳剂的另一途径是合并水包油乳剂油滴内部的界面自发形成与油滴即本发明的整个乳剂的自发形成，加入二嵌段共聚物或脱辅基蛋白样生物聚合物，如蛋白-多糖缀合物或团聚物或蛋白-多糖、蛋白-蛋白或多糖-多糖杂合物或者聚合物或生物聚合物的混合物或亲水性低分子量表面活性剂。
[0063] 制备本发明乳剂的另一途径是使用透析。一种方式是将亲脂性添加剂(LPA)混合至油相中并混合至用于稳定乳剂中油滴的亲水性乳化剂中。将由LPA、油相和该亲水性乳化剂组成的混合物与水以形成胶束或片层或任何其它相的方式混合。使用透析膜能够除去在主体水相中过量的亲水性乳化剂，并形成本发明的水包油乳剂。
[0064] 制备本发明乳剂的另一途径是使用客体分子的控制作用以修饰本发明油滴的内部结构，其方式为使得油滴相粘度较低，并且分散进入水相所需要的能量比之于由油-LPA-水组成且无客体分子的液滴相所需要的能量更低。将该浓缩的混合物(油-LPA-客体分子-水)分散将会是容易的，因为油相结构粘度低。乳剂的油滴的内部结构在稀释时会改变，原因是在匀浆化和稀释期间客体分子离开油滴并且溶解进入水性连续相。对于此途径，该客体分子优选是亲水性的且具有渗透活性。
[0066] 表1提供了实施例3至6中用作活性成分的有关香料化合物的信息。
[0067] 图1显示了给定活性成分从两种水包油乳剂A和B中的两种理论释放曲线，相应参数为：最大浓度Cmax(A)，达到最大浓度的时间Tmax(A)以及Cmax(B)，Tmax(B)。在此图中，水包油乳剂B显示出与水包油乳剂A相比的活性成分的延迟释放：图示Cmax(B)低于Cmax(A)，且明显地Tmax(B)大于Tmax(A)。
[0068] 图2显示了在体外动态条件下在三种乳剂的顶空中释放的9种活性成分的最大浓度(Cmax)(一种本发明乳剂，两种比较乳剂)。
[0069] 图3显示了在体外动态条件下在三种乳剂的顶空中所释放的9种活性成分达到最大浓度的时间(Tmax)(一种本发明乳剂，两种比较乳剂)。
[0070] 表1
[0071]使用浓度
活性成分名称 CAS# 供应商 产品# logP
(ppm)
丁二酮 431-03-8 Aldrich W237035 -1.332 20
乙醛 75-07-0 Aldrich W200301 -0.156 10
2E-己烯醛 6728-26-3 Aldrich W256110 1.576 20
顺-3-己烯-1-醇 928-96-1 Aldrich W256323 1.612 20
苯甲醛 100-52-7 Aldrich W212717 1.64 20
异戊酸乙酯 108-64-5 Aldrich W246328 2.118 20
3-甲氧基-2
24683-00-9 Aldrich W313203 2.622 100
异丁基吡嗪
辛醛 124-13-0 Aldrich W279714 3.032 100
芳樟醇 78-70-6 Aldrich W263508 3.281 100
活性成分名称 CAS# 供应商 产品# logP
(ppm)
丁二酮 431-03-8 Aldrich W237035 -1.332 20
乙醛 75-07-0 Aldrich W200301 -0.156 10
2E-己烯醛 6728-26-3 Aldrich W256110 1.576 20
顺-3-己烯-1-醇 928-96-1 Aldrich W256323 1.612 20
苯甲醛 100-52-7 Aldrich W212717 1.64 20
异戊酸乙酯 108-64-5 Aldrich W246328 2.118 20
3-甲氧基-2
24683-00-9 Aldrich W313203 2.622 100
异丁基吡嗪
辛醛 124-13-0 Aldrich W279714 3.032 100
芳樟醇 78-70-6 Aldrich W263508 3.281 100
[0072] 表1列出了本研究中使用的活性成分，提供了化学名(第一栏)、化学文摘服务编号(CAS#，第二栏)、供应商和供应商产品编号(第三和第四栏)、辛醇/水分配系数的对数(logP)以及用于最终制剂中的浓度即体积的百万分之一(ppm V)。这9种活性成分为挥发性香料化合物。
[0073] 图2显示了在体外动态条件下在三种乳剂的顶空中释放的9种活性成分的最大浓度(Cmax)，其由质子传递-质谱法(PTR-MS)监测(Pollien，P.，Lindinger，C.，Yeretzian，C.和Blank，I.，“质子传递反应质谱法-一种在线监测Maillard反应系统和处理食品的顶空中丙烯酰胺形成的工具”，Analytical Chemistry，Vol.75，No.20，2003，5488-5494)。将双夹层玻璃池用循环水浴维持在36℃。将此池置于烘箱中，该烘箱维持在60℃以便避免冷点和水凝结。用纯氮气以200sccm(标准立方厘米/分)连续吹扫该顶空池。在引入PTR-MS之前，将顶空用1960sccm的氮气稀释以避免仪器的水饱和。
[0074] 当所有装置热稳定时，将在水浴中在36℃稳定后的100ml样品倾入到该池中，将其快速重新连接并置于135rpm的搅拌下。活性成分的释放在10分钟期间针对每个样品在线监测。
[0075] 根据扫描数据选择9个特定的质量，即m/z 45为乙醛、m/z 83为顺-3-己烯-1-醇、m/z 87为丁二酮、m/z 99为2E-己烯醛、m/z 107为苯甲醛、m/z111为辛醛、m/z 131为异戊酸乙酯、m/z 137芳樟醇(linalool)、m/z 167为3-甲氧基-2-异丁基吡嗪。
[0076] PTR-MS信号(离子计数)使我们能够计算乳剂顶空中活性成分浓度，以便建立活性成分的释放曲线。给定活性成分从给定乳剂中释放的Cmax从释放曲线测定，为在乳剂顶空中释放的活性成分的最大浓度，以ppmV(体积的百万分之一)表示。
[0077] 在图中，将9种活性成分列于X轴，并沿着它们的logP从最低logP值(亲水性化合物)至最高logP(亲脂性化合物)分类。黑色、灰色和阴影线棒分别表示在含有10wt％中链甘油三酯(MCT)的水包油乳剂(在本文标记为含有10wt％MCT的简单乳剂)、含有5wt％MCT的水包油乳剂(在本文标记为含有5wt％MCT的简单参照乳剂)和含有5wt％的不饱和甘油一酯(DIMODAN MO90，Danisco，Denmark)与MCT的1∶20混合物的水包油乳剂(在本文为含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂)的顶空释放的Cmax。所有Cmax值由6次重复测定获得。对于含有10wt％MCT的简单乳剂的2E-己烯醛的Cmax未测定，原因是其在顶空的浓度在测定的10分钟内连续且不断地增加。在每个棒上的字母(a)、(b)和(c)代表使用Fisher最小显著差异检验进行的方差统计分析和post-hoc比较检验的结果(JamesE.D Muth，1999，“基础统计学和药学统计应用”，Marcel Dekkerpublication，596pp)：对于每一活性成分，用不同字母标识的两个棒表示显著不同的Cmax值(一级统计风险α次于0.05)。结果显示，与含有10wt％MCT的简单乳剂相比，含有5wt％MCT的简单参照乳剂显示出对于中间性和亲脂性活性成分而言显著更高的在顶空中释放的最大浓度(Cmax)，对于亲水性化合物显示出更低的Cmax。图2还表明，含有5wt％(MG∶MCT1∶20)的本发明乳剂的顶空释放的亲脂性活性成分的Cmax显著低于含有5wt％MCT的简单参照乳剂的Cmax，并且与含有10wt％MCT的简单乳剂的Cmax无差别，除外的是，对于含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂，芳樟醇的Cmax仍然显著高于10wt％MCT的简单乳剂。
在含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂与含有5wt％MCT的简单参照乳剂之间证实了亲水性和中间性活性成分的Cmax无差别。我们可以得出结论，当MCT油从10wt％减少到
5wt％时，亲脂性活性成分以更大的最大浓度释放。含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂具有与含有5wt％MCT但存在亲脂性添加剂的简单参照乳剂总体上相同的油水平，其降低了亲脂性活性成分的释放，并且因此使得活性成分释放的动力学接近于含有10wt％MCT的简单乳剂的动力学。
在含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂与含有5wt％MCT的简单参照乳剂之间证实了亲水性和中间性活性成分的Cmax无差别。我们可以得出结论，当MCT油从10wt％减少到
5wt％时，亲脂性活性成分以更大的最大浓度释放。含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂具有与含有5wt％MCT但存在亲脂性添加剂的简单参照乳剂总体上相同的油水平，其降低了亲脂性活性成分的释放，并且因此使得活性成分释放的动力学接近于含有10wt％MCT的简单乳剂的动力学。
[0078] 图3显示了在体外动态条件下，三种乳剂在顶空释放的9种活性成分达到最大浓度的时间(Tmax)，其通过如图2中说明的PRT-MS监测。从给定乳剂中释放的给定活性成分的Tmax根据释放曲线测定，为达到乳剂在顶空释放的活性成分的最大浓度的时间，以秒表示。9种活性成分列于X轴，并沿着它们的logP从最低logP值(亲水性化合物)至最高logP(亲脂性化合物)分类。黑色、灰色和阴影线棒分别表示含有10wt％中链甘油三酯的(MCT)的水包油乳剂(在本文标记为含有10wt％MCT的简单乳剂)、含有5wt％MCT的水包油乳剂(在本文标记为含有5wt％MCT的简单参照乳剂)和含有5wt％的不饱和甘油一酯(DIMODAN MO90，Danisco，Denmark)与MCT的1∶20的混合物的水包油乳剂(在本文为含有5wt％(MG∶MCT1∶20)的本发明乳剂)在顶空释放的活性成分的Tmax。所有Tmax值由6次重复测定获得。对于含有10wt％MCT的简单乳剂的2E-己烯醛的Tmax未测定，原因是其在顶空的浓度在测定的10分钟内连续并且不断地增加。在每个棒上的字母(a)、(b)和(c)代表使用Fisher最小显著差异检验进行的方差统计分析和post-hoc比较检验的结果(James E.D Muth，1999，“基础统计学和药学统计应用”，Marcel Dekker publication，596pp)：对于每一活性成分，用不同字母标识的两个棒表示显著不同的Tmax值(一级统计风险α次于0.05)。对于从含有5wt％MCT的简单参照乳剂释放的中间性和亲脂性化合物而言，与从含有10wt％MCT的简单乳剂中释放的相比，观测到达到最大浓度的时间(Tmax)显著更低，然而，在这两种乳剂之间对于亲水性化合物的Tmax无显著差异。比较含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂与5wt％MCT的简单参照乳剂，对于丁二酮和乙醛(亲水性活性成分)，Tmax分别增加1.1和1.12倍，这导致非显著性差异，而对于顺-3-己烯-1-醇、苯甲醛、异戊酸乙酯、3-甲氧基-2-异丁基吡嗪、辛醛和芳樟醇(中间性和亲脂性活性成分)分别增加1.46、1.30、1.55、1.7、1.91和1.7倍，这导致显著性增加。
图3还揭示，在含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂与含有10wt％MCT的简单乳剂之间，所有活性成分的Tmax无显著性差异。我们可以得出结论，当简单乳剂的油含量从
10wt％降低到5wt％时，亲脂性活性成分释放更早；并且，含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂具有与含有5wt％MCT并存在亲脂性添加剂的简单乳剂总体上相同的油水平，其延迟了亲脂性活性成分的释放，并且因此使得活性成分释放的动力学接近于含有10wt％MCT的简单乳剂的动力学。
实施例
图3还揭示，在含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂与含有10wt％MCT的简单乳剂之间，所有活性成分的Tmax无显著性差异。我们可以得出结论，当简单乳剂的油含量从
10wt％降低到5wt％时，亲脂性活性成分释放更早；并且，含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂具有与含有5wt％MCT并存在亲脂性添加剂的简单乳剂总体上相同的油水平，其延迟了亲脂性活性成分的释放，并且因此使得活性成分释放的动力学接近于含有10wt％MCT的简单乳剂的动力学。
实施例
[0079] 实施例1
[0080] 本实施例涵盖本发明。制备水包油乳剂，其中油滴根据本发明结构化。
[0081] 用于制备水包油乳剂的材料
[0082] 所用的Epikuron 200购自Degussa(Hamburg，德国)，且是纯化的大豆磷脂酰胆碱(SPC)，其中亚油酸含量大于总脂肪酸含量的60％，其余酰基链主要是棕榈酰基和油酰基链。SPC是半结晶且含有1-2摩尔的结晶水。
[0083] 所用的富含甘油二油酸酯的二酰基甘油(DAG)是甘油二油酸酯，并由Danisco(Brabrand，Denmark)提供。其含有95.3％的甘油二酯、4.0％甘油三酯、0.5％甘油单酯和0.1％游离脂肪酸。我们使用分析用无水乙醇GR，纯度99.9％，且得自Merck KGaA(Darmstadt，德国)。
[0084] 所用的水为Milli-Q水。
[0085] 由Nutriswiss(Lyss，瑞士)提供完全精制大豆油，含有多于0.1％的完全脂肪酸。
[0086] 作为稳定剂，我们使用Fluka Chemie Gmbh(Burchs，瑞士)的吐温80。
[0087] 用于制备水包油乳剂的贮备溶液的制备
[0088] 不同的未分散样品分别通过如下方式制备：称取适宜量的物质Epikuron 200和二酰基甘油到18×100mm Pyrex管中，然后加入大约0.5ml(塑料吸管)有机溶剂乙醇，以便有助于溶解Epikuron 200。然后将它们在加热器(block heater，URB，Grant，UK)中加热(大约90℃)，再通过用Vortex(Bender&Hobein AG，Zurich，瑞士)剧烈搅拌来匀浆，直到Epikuron 200完全溶解。通过使用氮将乙醇从样品中除去。
[0089] 然后使样品在室温冷却。
[0090] 在此步骤之后，将样品再次加热，大约至90℃，加入水，在5分钟内使温度增加至100℃，接着用Vortex剧烈搅拌。
[0091] 然后使样品冷却至室温。
[0093] 获得水包油乳剂的分散操作法
[0094] 在我们的研究中，水性分散体通过如下方式制备：称取适宜量的水和稳定剂在25ml烧杯中，通过磁力搅拌将其混合，直到稳定剂完全溶解。将此溶液加至一定量的贮备溶液的混合物中。
[0095] 为了形成分散体，将该混合物通过在高强度超声处理器(UP400S.Hielscher，Ultrasound Technology，德国)中超声处理，70％的最大振幅能量，1个周期，进行约1或2分钟，得到乳状分散体。一些其它样品使用的超声条件为30％振幅，0.5个周期，进行20分钟。
[0096] 获得水包油乳剂，其中的油滴根据本发明结构化且含有磷脂类、二酰基甘油(DAG)、吐温80和水
[0097] 使用前述获得水包油乳剂的操作，获得其中最终组成如下的分散体：0.407％Epikuron 200、0.613％DAG、0.0999％吐温80和98.881％水。含有磷脂类(Epikuron 200)、二酰基甘油和吐温80的该油滴是通过磷脂类结构化的，且在亲脂性区域、亲水性或两亲性区域之间具有界面。
[0098] 实施例2
[0099] 本实施例涵盖本发明。获得水包油乳剂，其中的油滴根据本发明结构化且含有磷脂类、甘油三酯、二酰基甘油(DAG)、吐温80和水。
[0100] 使用实施例1所述的操作，获得其中最终组成如下的分散体：0.294％磷脂(Epikuron 200)、0.595％DAG、0.115％大豆油、98.886％水和0.110％吐温80。含有磷脂类(Epikuron 200)、二酰基甘油、三酰基甘油(大豆油)和吐温80的该油滴是通过磷脂类结构化的，且在亲脂性区域、亲水性或两亲性区域之间具有界面。
[0101] 实施例3
[0102] 本实施例涵盖本发明。获得水包油乳剂，其中的油滴根据本发明结构化且含有甘油一酯、中链甘油三酯和酪蛋白酸钠。
[0103] 由于存在溶解在含有5％wt油的油滴内的亲脂性添加剂，其中的油滴在亲脂性区域与亲水性或两亲性区域之间具有界面的水包油乳剂是通过在50℃至60℃的温度将不饱和甘油一酯(DIMODAN MO90，Danisco，Denmark)与MCT油的1∶20wt(MG∶MCT 1∶20)比率的混合物分散在酪蛋白酸钠溶液0.8wt％中而获得(在本文为含有5wt％(MG∶MCT1∶20)的本发明乳剂)。通过Rannie匀浆器在高压下将本发明乳剂匀浆。含有甘油一酯、甘油三酯和酪蛋白酸钠的油滴在亲脂性区域、亲水性或两亲性区域之间具有界面。
[0104] 实施例4
[0105] 本实施例涵盖本发明。
[0106] 辛醇/水分配系数(logP)不同的9种活性成分包括丁二酮(logP-1.332)、乙醛(-0.156)、2E-己烯醛(1.576)、顺-3-己烯-1-醇(1.612)、苯甲醛(1.64)、异戊酸乙酯(2.118)、3-甲氧基-2-异丁基吡嗪(2.622)、辛醛(3.032)、芳樟醇(3.281)(表1)，将这9种活性成分掺入到含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)且描述于实施例3的本发明乳剂中。
在本实施例中，活性成分为挥发性香料化合物。将掺入活性成分的含有5wt％(MG∶MCT
1∶20)的本发明乳剂样品在冰箱中在5℃贮存24小时，然后分析释放。
在本实施例中，活性成分为挥发性香料化合物。将掺入活性成分的含有5wt％(MG∶MCT
1∶20)的本发明乳剂样品在冰箱中在5℃贮存24小时，然后分析释放。
[0107] 本操作以6份重复进行，得到用于活性成分释放测定的6份样品，其为掺入活性成分的含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂。
[0108] 从含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂的每个样品中释放的活性成分在体外动态条件下通过质子传递反应质谱法监测。
[0109] 含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂在顶空释放的给定活性成分的最大浓度Cmax由图2中的阴影棒表示。含有5wt％(MG∶MCT 1∶20)的本发明乳剂在顶空释放的给定活性成分达到最大浓度的时间Tmax由图3中的阴影棒表示。在这两个图中，测定了Cmax和Tmax的活性成分列于X轴，并沿着它们的logP从最低logP值(亲水性化合物)至最高logP(亲脂性化合物)分类。活性成分溶解在油滴中、在油滴/连续水相界面或者在连续相中。亲脂性活性成分可能主要溶解在油滴中，除了它们从水相转移到空气中的释放期间外。
[0110] 实施例5
[0111] (本实施例是比较实施例)
[0112] 含有5％wt中链甘油三酯(MCT)的水包油乳剂(在本文标记为含有5wt％MCT的简单参照乳剂)是通过使用Polytron将MCT油分散在酪蛋白酸钠溶液0.8％中而制备，并通过Rannie匀浆器在高压下匀浆。将辛醇/水分配系数logP不同的如实施例1所列的同样9种活性成分(表1)掺入到含有5wt％MCT的简单参照乳剂中。将掺入活性成分的含有5wt％MCT的简单参照乳剂样品在冰箱中在5℃贮存24小时，然后进行活性成分释放分析。
本项操作以6份重复进行，得到用于释放测定的6份样品，其为掺入活性成分的含有5％wt MCT的简单参照乳剂。
本项操作以6份重复进行，得到用于释放测定的6份样品，其为掺入活性成分的含有5％wt MCT的简单参照乳剂。
[0113] 从含有5wt％MCT的简单参照乳剂中释放的活性成分在体外动态条件下通过质子传递反应质谱法PTR-MS监测。
[0114] 含有5wt％MCT的简单参照乳剂在顶空释放的给定活性成分的最大浓度Cmax由图2中的灰色棒表示。含有5wt％MCT的简单参照乳剂在顶空释放的给定活性成分达到最大浓度的时间(Tmax)由图3中的灰色棒表示。
[0115] 实施例6
[0116] (本实施例是比较实施例)
[0117] 含有10％wt中链甘油三酯(MCT)的水包油乳剂(在本文标记为含有10wt％MCT的简单乳剂)是通过使用Polytron将MCT油分散在酪蛋白酸钠溶液1.6％中而制备，并通过Rannie匀浆器在高压下匀浆。
[0118] 将辛醇/水分配系数logP不同的如实施例1所列的同样9种活性成分(表1)掺入到含有10wt％MCT的简单乳剂中。将掺入活性成分的含有10wt％MCT的简单乳剂样品在冰箱中在5℃贮存24小时，然后进行活性成分释放分析。本项操作以6份重复进行，得到用于活性成分释放测定的6份样品，其为掺入活性成分的含有10％wt MCT的简单乳剂。
[0119] 从含有10wt％MCT的简单乳剂样品中的释放在体外动态条件下通过质子传递反应质谱法PTR-MS监测。
[0120] 含有10wt％MCT的简单乳剂在顶空释放的给定活性成分的最大浓度Cmax由图2中的黑色棒表示。含有10wt％MCT的简单乳剂在顶空释放的给定活性成分达到最大浓度的时间(Tmax)由图3中的黑色棒表示。
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