技术领域
[0001] 本
发明属于医药化学技术领域，具体的说，涉及一种高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法。
背景技术
[0002] RocuroniumBromide( 中 文 名： 罗 库 溴 铵 )， 化 学 名 为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙 酰
氧 基 )-3-羟 基 -2-(4- 吗 啉 基 ) 雄 甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌
肉松弛剂，1994年在美国首次上市。在美国、加拿大以及大多数欧洲国家
处方量居于肌松药的第一位。本品为一种很有前途的肌松药，受到国内外制药业的高度重视。
[0003] 结构式如下：
[0004]
[0005] 罗库溴铵是一种季铵盐，极易吸
水，同时罗库溴铵分子结构中包括酯基。因此，如果罗库溴铵中水分偏高，或者空气中的湿度比较大，罗库溴铵结构中17位的酯基，在储存过程中会
水解，形成Ⅱ化合物（EP药典中的杂质C），结构式如下：
[0006]
[0007] 本
发明人在实验过程中发现，罗库溴铵在后处理、存储过程中受热或光照条件下，均易产生式Ⅲ化合物（EP药典中的杂质A）。甚至在常规的烘料过程中，杂质A的含量都有明显的上升趋势。
[0008]
[0009] 罗库溴铵在制备过程中，易与
溶剂形成
溶剂化物，使残留溶剂超标。
[0010] 由于以上因素，采用常规的干燥方法，在去除溶剂残留的同时，很难保证产品的纯度和稳定性。采用
冷冻干燥的方法，可在去除溶剂残留的同时，保证产品的纯度和稳定性，并且采用冷冻干燥方法制得的罗库溴铵不再潮解，易于储存。
[0011] 在冻干过程中，为控制罗库溴铵结构中17位的酯基水解，
专利US2006058275，加入了乙酸和乙酸钠缓冲溶液：17位酯基水解，在产生杂质C的同时，还会生成一分子的
醋酸，醋酸的加入，能抑制水解反应的进行，但乙酸钠的加入，使罗库溴铵成品的炽灼残渣严重超标。
[0012] 专利GB2445746将罗库溴铵溶于pH低于4～5的水溶液中，二氧化
碳调节pH，然后再冻干。该工艺虽是在酸性条件下冻干，但并不能抑制罗库溴铵结构中17位的酯基水解，因为罗库溴铵结构中17位的酯基水解，在产生杂质C的同时，生成一分子乙酸，而不是碳酸，因此该方法制得的罗库溴铵中杂质C的含量仍然很高。
[0013] 专利WO2012/145888在没有任何酸性介质存在下，将罗库溴铵配成
质量百分比为5～40%的水溶液，然后在氮气保护下减压浓缩。该方法不仅操作难度较大，而且操作时间长，罗库溴铵长时间处于水溶液中，无任何防御措施，17位的酯基水解掉一大部分。另外，该方法不能完全除去3-溴丙烯，3-溴丙烯残留量仍高于100ppm。3-溴丙烯是一种高毒物质，口服-大鼠LD50:120毫克/公斤；
腹腔-小鼠LD50:48毫克/公斤。因此，开发一种高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法具有重要意义。
发明内容
[0014] 为解决上述问题，本发明提供了一种高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法。
[0015] 本发明所述的高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将罗库溴铵粗品溶于二氯甲烷中，加入氧化
铝，剧烈搅拌2～4小时后，分别用
滤纸和有机滤
膜过滤，将所得滤液滴加到剧烈搅拌的乙醚中，析出大量白色固体；步骤2：将步骤1中所得
滤饼溶于稀
酸溶液中，快速将其冻结成
冰，然后冷冻干燥，得到罗库溴铵固体。
[0016] 加入氧化铝可以将罗库溴铵粗品中残留的大部分3-溴丙烯去除，剩余微量的3-溴丙烯，可在冷冻干燥工序去除。实验证明，如果不采用氧化铝预处理，大量的3-溴丙烯在冷冻干燥工序不能完全去除。
[0017] 其中步骤1中罗库溴铵粗品与氧化铝的质量比为1：0.5～2.0。
[0018] 其中步骤2所用稀酸溶液为稀醋酸溶液，pH范围为3.0～5.0，优选3.8～4.2。
[0019] 在稀醋酸的环境下冻干，抑制了17位酯基的水解，避免了杂质C的产生。
[0020] 其中步骤2中快速冷冻的工艺条件为：2小时内降温至-40～-45℃冷冻。
[0021] 其中步骤2中冷冻干燥
大气压为1.33pa～6.55pa，
温度为-40～-45℃，干燥时间至少48小时。
[0022] 罗库溴铵对热、氧敏感，在有效去除残留溶剂的同时，
真空冷冻干燥可以抑制多个杂质，特别是杂质A的生成，从而能保证罗库溴铵的稳定性和纯度。
[0023] 本发明所制得的罗库溴铵固体具有以下特征：
[0024] （1）步骤2中的罗库溴铵冷冻干燥后，用面积归一化法检测，杂质A的含量为0.07%～0.02%，杂质C的含量为0.05%～0.02%，其它单个杂质低于0.1%，总杂质低于
0.2%；
[0025] （2）步骤2中的罗库溴铵冷冻干燥后，溶剂乙醚和二氯甲烷的残留量均低于850ppm，3-溴丙烯残留未检出，残留溶剂总量低于1500ppm；
[0026] （3）步骤2中的罗库溴铵冷冻干燥后具有0.8%～0.2%的水分含量；
[0027] （4）步骤2中的罗库溴铵冷冻干燥后，按照现行欧洲药典EP7.5贮存方法，室温下密封避光放置三个月，用面积归一化法检测，杂质总量增加约0.02%～0.07%。
[0029] （1）采用氧化铝预处理，除去了大部分的3-溴丙烯，剩余微量的3-溴丙烯，可在冷冻干燥工序中去除，所得产品更加的安全；
[0030] （2）在醋酸条件下冷冻干燥抑制了水解反应，减少了杂质C的生成，同时也避免了专利US2006058275中，由于乙酸钠的加入，罗库溴铵成品的炽灼残渣严重超标的问题；
[0031] （3）在有效去除残留溶剂的同时，避免了热、氧等不利因素对罗库溴铵的干扰，抑制了EP药典中杂质A的生成；
[0032] （4）所得成品稳定性高，通
过冷冻干燥制得的罗库溴铵稳定性高，按照欧洲药典EP7.5贮存方法，室温下密封避光放置三个月，杂质总量没有明显变化。
具体实施方式
[0033] 下面结合
实施例对本发明做进一步说明。
[0034] 实施例1
[0035] 制 备 罗 库 溴 铵 粗 品：参 照 专 利 US2006/0058275实 施 例 3，将 原 料(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉代)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇-17-乙酸酯（30g）、3-溴丙烯（78ml）加入到120ml乙腈中，室温下搅拌反应3小时，反应结束后，将反应液慢慢加入到720ml剧烈搅拌的乙醚中，然后，将析出的罗库溴铵过滤，60℃真空干燥过夜后。经检测，罗库溴铵粗品中杂质A含量0.08%，杂质C未检出，总杂质0.35%，水分3.25%，乙腈残留1700ppm，乙醚残留6600ppm，3-溴丙烯残留473ppm。
[0036] 步骤1：将所得粗品10.0g溶于80ml二氯甲烷中，加入氧化铝8.0g，剧烈搅拌2小时，先用滤纸过滤一遍，再用有机滤膜过滤一遍，将所得滤液滴加到500ml剧烈搅拌的乙醚中，氮气保护下过滤；
[0037] 步骤2：向500ml单口瓶中加入去离子水100ml，小心加入10%稀醋酸调溶液pH=4.2，然后将所得滤饼加入到上述溶液中，振荡溶解，倒入到培养皿中，将培养皿放入到冻干箱内，2小时内降温到-40℃以下，使其快速冻结。抽真空，30分钟内使箱内大气压达到1.33pa。保温真空干燥48小时以上，直至水分≤1.0%，最后得到罗库溴铵8.6g。
[0038] 经检测，制得的罗库溴铵杂质A0.05%，杂质C0.03%，总杂0.21%，水分0.58%，乙腈残留65ppm，二氯甲烷残留105ppm，乙醚残留368ppm，3-溴丙烯残留未检出。
[0039] 按照现行欧洲药典EP7.5贮存方法，室温下密封避光放置三个月，杂质总量未见明显变化，数据见下表。
[0040] 表2.罗库溴铵产品稳定性实验数据（一）
[0041]
[0042] 实施例2
[0043] 将实施例1中制得的罗库溴铵粗品用于实施例2。
[0044] 步骤1：将所得粗品10.0g溶于80ml二氯甲烷中，加入氧化铝10.0g，剧烈搅拌4小时，然后用滤纸过滤一遍，再用有机滤膜过滤一遍，将所得滤液滴加到500ml剧烈搅拌的乙醚中，氮气保护下过滤；
[0045] 步骤2：向500ml单口瓶中加入去离子水100ml，小心加入10%稀醋酸调溶液pH=3.8，然后将所得滤饼加入到上述溶液中，振荡溶解，倒入到培养皿中，将培养皿放入到冻干箱内，2小时内降温到-45℃以下，使其快速冻结。抽真空，30分钟内使箱内大气压达到2.66pa。保温真空干燥48小时，直至水分≤1.0%，得到罗库溴铵8.5g。
[0046] 经检测，制得的罗库溴铵中杂质A0.07%，杂质C0.02%，总杂0.15%，水分0.65%，乙腈残留53ppm，二氯甲烷残留123ppm，乙醚残留295ppm，3-溴丙烯残留未检出。
[0047] 按照现行欧洲药典EP7.5贮存方法，室温下密封避光放置三个月，杂质总量未见明显变化，数据见下表。
[0048] 表2.罗库溴铵产品稳定性实验数据（二）
[0049]
