治疗慢性炎症和炎性疾病的组合物和方法
阅读：445发布：2021-07-26
专利汇可以提供治疗慢性炎症和炎性疾病的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了药物组合物、制备所述药物组合物的方法、以及在个体中使用所述药物组合物 治疗 慢性 炎症 和/或炎性 疾病 的方法和用途。，下面是治疗慢性炎症和炎性疾病的组合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；以及b)药学可接受的佐剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物还包含药学可接受的溶剂。
3.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；b)药学可接受的溶剂；以及c)药学可接受的佐剂。
4.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；b)药学可接受的溶剂；以及c)药学可接受的佐剂，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
5.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
6.如权利要求1-5所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低炎症诱导分子的水平。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述炎症诱导分子包含P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、谷氨酸盐/酯或它们的组合。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗炎活性将SP、CGRP、谷氨酸盐/酯或它们的组合的水平降低至少10％。
9.如权利要求1-8所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低炎症诱导性前列腺素的水平。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述炎症诱导性前列腺素的水平降低了至少10％。
11.如权利要求1-10所述的药物组合物，其中所述抗炎活性刺激PPAR信号传导通路。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述PPAR信号传导通路被刺激至少10％。
13.如权利要求1-12所述的药物组合物，其中所述抗炎活性诱导巨噬 细胞M1细胞的调亡，促进巨噬细胞M2细胞的分化，或者两者兼之。
14.如权利要求1-13所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低Th1细胞所释放的干扰素-γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)或其组合的水平，提高Th2细胞所释放的IL-10的水平，或者两者兼之。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述Th1细胞所释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平降低了至少10％。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述Th2细胞所释放的IL-10的水平提高了至少10％。
17.如权利要求1-16所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有指示所述化合物可溶于有机溶剂中的logP值。
18.如权利要求1-17所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有大于1.0的logP值。
19.如权利要求1-17所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有大于2.0的logP值。
20.如权利要求1-19所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有疏水的极性表面积。
2
21.如权利要求1-20所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有小于8.0nm 的极性表面积。
2
22.如权利要求1-20所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有小于6.0nm 的极性表面积。
23.如权利要求1-22所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含非甾体类抗炎药(NSAID)。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述NSAID包含水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或其组合。
25.如权利要求1-24所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含 PPARγ激动剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述PPARγ激动剂包含红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、霉酚酸、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、
6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特或其组合。
27.如权利要求1-26所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含核受体结合剂。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述核受体结合剂包含视黄酸受体(RAR)结合剂、维甲酸X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
29.如权利要求1-28所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含抗高血脂剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述抗高血脂剂包含贝特、他汀、生育三烯酚、烟酸、胆汁酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、拟交感胺类或其组合。
31.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述贝特包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特或其组合。
32.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述他汀包含阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其组合。
33.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述烟酸包含阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
34.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述胆汁酸多价螯合剂包含考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
35.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝、甾醇、植物甾醇、甾烷醇或其组合。
36.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述脂肪吸收抑制剂包含奥利司他。
37.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述拟交感胺类包含克伦 特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、盐酸哌甲酯、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、丙己君或其组合。
38.如权利要求1-37所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含治疗化合物的酯。
39.如权利要求1-38所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含包含如权利要求
23-37所述的治疗化合物的酯。
40.如权利要求1-39所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂少于约20％(v/v)。
41.如权利要求1-40所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的极性非质子溶剂、药学可接受的极性质子溶剂、药学可接受的非极性溶剂、或其组合。
42.如权利要求1-41所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含无环醇、一元醇、多羟醇、不饱和脂肪醇、脂环族醇或其组合。
44.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含C1-20醇。
45.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
46.如权利要求1-45所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇与酸的药学可接受的酯。
47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述药学可接受的酯包含乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和乙酸1-十六烷基酯、丁酸1-十六烷基酯、甲酸1-十六烷基酯或其组合。
48.如权利要求1-47所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物小于约2000g/mol。
50.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
51.如权利要求1-50所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的甘油酯。
52.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述药学可接受的甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
53.如权利要求1-52所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为液体。
54.如权利要求1-52所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为固体。
55.如权利要求54所述的药物组合物，其中所述药学可接受的固体溶剂包含甲醇。
56.如权利要求1-55所述的药物组合物，其中所述佐剂为至少80％(v/v)。
57.如权利要求1-56所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为液体。
58.如权利要求1-56所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为固体。
59.如权利要求1-58所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂包含药学可接受的脂质。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
61.如权利要求59或60所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中所述两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
63.如权利要求60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸具有20℃或低于
20℃的熔点温度。
64.如权利要求60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸在20℃下为固体。
65.如权利要求60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸包含ω脂肪酸。
66.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含药学可接受的油。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述药学可接受的油包括杏仁油、花生油、鳄梨油、油菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻籽油(亚麻子油)、橄榄油、棕榈油、花生油、菜子油、米糠油、红花油、芝麻油、黄豆油、大豆油、葵花子油、核桃油、小麦胚芽油或其组合。
68.如权利要求1-67所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学可接受的稳定剂。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述药学可接受的稳定剂包含水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油一酯、乙酰化甘油一酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
70.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述药学可接受的稳定剂包含药学可接受的乳化剂。
71.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述药学可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
72.如权利要求1-69所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含药学可接受的乳化剂。
73.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)将治疗化合物与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触。
74.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)将药学可接受的溶剂与治疗化合物在允许所述治疗化合物溶解于药学可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中所述治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触。
75.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)将药学可接受的溶剂与治疗化合物在允许所述治疗化合物溶解于药学可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中所述治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
76.如权利要求73-75所述的方法，其中所述治疗化合物具有指示所述化合物可溶于有机溶剂的logP值。
77.如权利要求73-76所述的方法，其中所述治疗化合物具有大于1.0的logP值。
78.如权利要求73-76所述的方法，其中所述治疗化合物具有大于2.0的logP值。
79.如权利要求73-78所述的方法，其中所述治疗化合物具有疏水的极性表面积。
2
80.如权利要求73-79所述的方法，其中所述治疗化合物具有小于8.0nm 的极性表面积。
2
81.如权利要求73-79所述的方法，其中所述治疗化合物具有小于6.0nm 的极性表面积。
82.如权利要求73-81所述的方法，其中所述治疗化合物包含非甾体类抗炎药
(NSAID)。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述NSAID包含水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶
2(COX2)抑制剂或其组合。
84.如权利要求73-83所述的方法，其中所述治疗化合物包含PPARγ激动剂。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述PPARγ激动剂包含红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、霉酚酸、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特或其组合。
86.如权利要求73-85所述的方法，其中所述治疗化合物包含核受体结合剂。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述核受体结合剂包含视黄酸受体(RAR)结合剂、维甲酸X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
88.如权利要求73-87所述的方法，其中所述治疗化合物包含抗高血脂剂。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述抗高血脂剂包含贝特、他汀、生育三烯酚、烟酸、胆汁酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、拟交感胺类或其组合。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述贝特包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特或其组合。
91.如权利要求89所述的方法，其中所述他汀包含阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其组合。
92.如权利要求89所述的方法，其中所述烟酸包含阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
93.如权利要求89所述的方法，其中所述胆汁酸多价螯合剂包含考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
94.如权利要求89所述的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝、甾醇、植物甾醇、甾烷醇或其组合。
95.如权利要求89所述的方法，其中所述脂肪吸收抑制剂包含奥利司他。
96.如权利要求89所述的方法，其中所述拟交感胺类包含克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、盐酸哌甲酯、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、丙己君或其组合。
97.如权利要求73-96所述的方法，其中所述治疗化合物包含治疗化合物的酯。
98.如权利要求73-97所述的方法，其中所述治疗化合物包含包含如权利要求76-97所述的治疗化合物的酯。
99.如权利要求74-98所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂少于约20％(v/v)。
100.如权利要求74-99所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的极性非质子溶剂、药学可接受的极性质子溶剂、药学可接受的非极性溶剂、或其组合。
101.如权利要求74-100所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含无环醇、一元醇、多羟醇、不饱和脂肪醇、脂环族醇或其组合。
103.如权利要求101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含C1-20醇。
104.如权利要求101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
105.如权利要求101所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇与酸的药学可接受的酯。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述药学可接受的酯包含乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和乙酸1-十六烷 基酯、丁酸1-十六烷基酯、甲酸1-十六烷基酯或其组合。
107.如权利要求74-106所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物小于约2000g/mol。
109.如权利要求107所述的方法，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
110.如权利要求74-109所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的甘油酯。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述药学可接受的甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、油三酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
112.如权利要求74-111所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为液体。
113.如权利要求71-108所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为固体。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述药学可接受的固体溶剂是甲醇。
115.如权利要求73-114所述的方法，其中所述佐剂为至少80％(v/v)。
116.如权利要求73-115所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为液体。
117.如权利要求73-115所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为固体。
118.如权利要求73-117所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂包含药学可接受的脂质。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述药学可接受的脂质包含饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
120.如权利要求118或119所述的方法，其中所述药学可接受的脂包 含两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
121.如权利要求120所述的方法，其中所述两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
122.如权利要求119-121所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸具有20℃或低于20℃的熔点温度。
123.如权利要求119-121所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸在20℃下为固体。
124.如权利要求119-123所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸包含ω脂肪酸。
125.如权利要求118-124所述的方法，其中所述药学可接受的脂包含药学可接受的油。
126.如权利要求125所述的方法，其中所述药学可接受的油包括杏仁油、花生油、鳄梨油、油菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻籽油(亚麻子油)、橄榄油、棕榈油、花生油、菜子油、米糠油、红花油、芝麻油、黄豆油、大豆油、葵花子油、核桃油、小麦胚芽油或其组合。
127.如权利要求74或76-126所述的方法，其中在步骤(b)中所述药学可接受的溶剂与药学可接受的佐剂的所述比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
128.如权利要求73-127所述的方法，其中步骤(a)还包含：将具有药学可接受的溶剂的药学可接受的稳定剂与所述治疗化合物接触。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述药学可接受的稳定剂包含水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油一酯、乙酰化甘油一酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
130.如权利要求128或129所述的方法，其中所述药学可接受的稳定剂包含药学可接受的乳化剂。
131.如权利要求130所述的药物组合物，其中所述药学可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
132.如权利要求73-129所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含药学可接受的乳化剂。
133.如权利要求74-132所述的方法，其中所述方法还包含从所述药物组合物中去除所述药学可接受的溶剂。
134.如权利要求134所述的方法，其中至少5％的所述药学可接受的溶剂从所述药物组合物中去除。
135.如权利要求133或134所述的方法，其中从本文中所公开的所述药物组合物中去除溶剂是在小于20℃的温度下进行。
136.如权利要求73-135所述的方法，其中所述药物组合物是根据实施例1-72来制备的。
137.治疗患有慢性炎症的个体的方法，所述方法包括以下步骤：将如权利要求1-72所述的药物组合物施用于需要的个体，其中施用导致与慢性炎症相关的症状的减少，从而治疗所述个体。
138.如权利要求1-72所述的药物组合物在制造用于慢性炎症的治疗的药物中的用途。
139.如权利要求1-72所述的药物组合物用于治疗慢性炎症的用途。
140.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与痤疮、反酸/胃灼热、年龄相关性黄斑变性(AMD)、变态反应、变应性鼻炎、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、贫血症、阑尾炎、动脉炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、龟头炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、大疱性类天疱疮、烧伤、滑囊炎、癌症、心脏停搏、心脏炎、腹腔病、蜂窝组织炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、结肠炎、充血性心力衰竭、结膜炎、环磷酰胺诱导的膀胱炎、囊性纤维化、膀胱炎、普通感冒、泪腺炎、痴呆、皮炎、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性溃疡、消化系统病、湿疹、肺气肿、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维肌痛、纤维化、纤维织炎、胃炎、肠胃炎、龈炎、肾小球性肾炎、舌炎、心脏病、心瓣膜功能障碍、肝炎、化脓性汗腺炎、亨廷 顿氏病、高脂血症性胰腺炎、高血压病、回肠炎、感染、炎性肠病、炎性心脏肥大、炎症性神经病变、胰岛素抗性、间质性膀胱炎、间质性肾炎、虹膜炎、缺血、缺血性心脏病、角膜炎、角膜结膜炎、喉炎、狼疮性肾炎、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、代谢综合征(X综合征)、偏头痛、多发性硬化、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨软骨炎、骨量减少、骨髓炎、骨质疏松、骨炎、耳炎、胰腺炎、帕金森氏病、腮腺炎、盆腔炎、寻常性大疱疮、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、多囊性肾炎、直肠炎、前列腺炎、银屑病、牙髓炎、肾盂肾炎、门静脉炎、肾功能衰竭、再灌注损伤、视网膜炎、风湿热、鼻炎、输卵管炎、结节病、垂液腺炎、鼻窦炎、结肠痉挛、狭窄、口腔炎、中风、手术并发症、滑膜炎、腱炎、肌腱变性、腱鞘炎、血栓性静脉炎、扁桃体炎、创伤、创伤性脑损伤、移植排斥、膀胱三角炎、结核病、肿瘤、尿道炎、滑囊炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎有关。
141.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为组织炎症。
142.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为全身性炎症。
143.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为关节炎。
144.如权利要求140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为单关节炎、少关节炎或多关节炎。
145.如权利要求140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为自身免疫疾病或非自身免疫疾病。
146.如权利要求140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为骨关节炎、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或Still病。
147.如权利要求146所述的方法或用途，其中所述脊柱关节病为强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、银屑病性关节炎、与炎性肠病有关的肠病关节炎、Whipple病或Behcet病。
148.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为自身免疫性病症。
149.如权利要求140或148所述的方法或用途，其中所述自身免疫性病症为全身性自身免疫性病症或器官特异的自身免疫性病症。
150.如权利要求140或148所述的方法或用途，其中所述自身免疫性病症为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、变态反应、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、炎症性肠道疾病、间质性膀胱炎、狼疮(包括盘状红斑狼疮、药物性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、硬斑病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、肌病、神经性肌强直、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、复发播散性脑脊髓炎、风湿热、精神分裂症、硬皮病、干燥综合征、腱鞘炎、血管炎或白癜风。
151.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为肌病。
152.如权利要求137或148所述的方法或用途，其中所述肌病为皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。
153.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的方法，其中所述慢性炎症为血管炎。
154.如权利要求140或153所述的方法或用途，其中所述血管炎为Buerger病、动脉炎、脑血管炎、Churg-Strauss动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、Golfer′s血管炎、Henoch-Schonlein紫癜、高敏感性血管炎、川崎病、静脉炎、显微镜下多动脉炎/显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿血管炎、大动脉炎、血栓性静脉炎、韦格纳(Wegener′s)肉芽肿、或继发于结缔组织病症的血管炎或继发于病毒感染的血管炎。
155.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的方法，其中所述慢性炎症与皮肤病症有关。
156.如权利要求140或155所述的方法或用途，其中所述皮肤病症为皮炎、湿疹、郁积性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、酒渣鼻或硬皮病。
157.如权利要求156所述的方法或用途，其中所述湿疹为特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹性皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
158.如权利要求156所述的方法或用途，其中所述银屑病包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、皮褶银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
159.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与胃肠道紊乱有关。
160.如权利要求140或159所述的方法或用途，其中所述胃肠道紊乱为肠易激综合征或炎性肠病。
161.如权利要求160所述的方法或用途，其中所述炎性肠病为克罗恩病和溃疡性结肠炎。
162.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为心血管疾病。
163.如权利要求140或162所述的方法或用途，所述心血管病为高血压、心瓣膜功能障碍、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心脏状况、血管炎、动脉闭塞性疾病、外周动脉疾病、动脉瘤、栓塞、剥离、假性动脉瘤、血管畸形、血管痣、血栓形成、血栓性静脉炎、静脉曲张或中风。
164.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与癌症有关。
165.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与药理学诱导的炎症有关。
166.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与感染有关。
167.如权利要求140或166所述的方法或用途，其中所述感染为细菌 性膀胱炎、细菌性脑炎、流行性流感、病毒性脑炎、甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎。
168.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与组织或器官损伤有关。
169.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与移植排斥或移植物抗宿主病有关。
170.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与Th1-介导的炎性疾病有关。
171.如权利要求137所述的方法或如权利要求138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与慢性神经源性炎症有关。
172.如权利要求137或140-171所述的方法或如权利要求138-171所述的用途，其中给药于个体后，包含如权利要求1-72所述的治疗化合物的所述药物组合物导致所述治疗化合物的生物分布与包含于除不含所述药学可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物中的治疗化合物的生物分布不同。
173.如权利要求137或140-172所述的方法或如权利要求138-172所述的用途，其中施用于个体后，被递送到巨噬细胞的如权利要求1-72所述药物组合物的所述治疗化合物的量为包含于所述被施用的药物组合物中的治疗化合物的总量的至少5％。
174.如权利要求137或140-173所述的方法或如权利要求138-173所述的用途，其中施用于个体后，当与除了不含所述药学可接受的佐剂之外如权利要求1-72所述药物组合物相比时，如权利要求1-72所述药物组合物减少至少5％的肠道刺激。
175.如权利要求137或140-171所述的方法或如权利要求138-174所述的用途，其中施用于个体后，当与除了不含所述药学可接受的佐剂之外如权利要求1-72所述药物组合物相比时，如权利要求1-72所述药物组合物减少至少5％的胃刺激。
176.本文中所述的药物组合物。
177.制备本文中所述药物组合物的方法。
178.通过制备本文中所述的药物组合物的方法生成的本文中所述的药 物组合物。
179.通过制备本文中所述的药物组合物的方法治疗患有本文中所述的慢性炎症的个体的方法。
180.本文中所述的药物组合物在制造用于治疗慢性炎症的药物中的用途。
181.本文中所公开的药物组合物用于治疗慢性炎症的用途。
治疗慢性炎症和炎性疾病的组合物和方法
[0001] 炎症涉及在对有害刺激(例如病原体、感染、刺激物或细胞损伤)响应时免疫系统的活化。作为一种模式化的响应，与针对每种病原体特异性的适应性免疫相比，炎症是一种先天性免疫的机制。炎症可以分为急性炎症或慢性炎症。一般来说，急性炎症是由粒细胞介导的，而慢性炎症是由单核的细胞(例如单核细胞和淋巴细胞)介导的。
[0002] 急性炎症是身体通过维持组织完整性和促进组织修复来去除有害刺激的初始保护性反应。它是防御损伤和疾病的身体自然防御系统的一部分，并且在无急性炎症时，创伤和感染将无法愈合并且组织的逐步破坏将危及生物的生存。
[0003] 急性炎症过程是由已经存在于所有组织中的细胞引发的，主要有定居巨噬细胞、树突细胞、组织细胞、Kupffer细胞、肥大细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。有害刺激开始时，这些细胞进行活化并释放炎症介导和敏化分子，例如促炎性细胞因子、促炎前列腺素(proinflammatory prostaglandins)、白三烯、组胺、5-羟色胺、中性蛋白酶、缓激肽和一氧化氮。这些炎症分子调控一系列复杂的生物事件，涉及局部血管系统、免疫系统以及受伤的组织部位的细胞成分和非细胞成分，使得炎症应答传播和成熟。这些事件负责引发急性炎症应答，典型的特征为1)血管舒张，其增加流入组织的血液从而引起红斑(发红并发热)，所述红斑可能超出该部位(潮红反应)；2)血管通透性，其增加血浆渗漏到组织，从而引起水肿(肿胀)；3)改变某些感觉神经元的兴奋性，引起超敏感性和疼痛；4)刺激炎症诱导分子从外周神经末梢的释放，所述炎症诱导分子例如为神经肽如P物质(SP)和降钙素基团相关肽(CGRP)、前列腺素，和氨基酸如谷氨酸；以及5)增加白细胞(主要是粒细胞)从血管到组织内的迁移。急性炎症应答需要维持不断的持续刺激，并且当不需要时必须被有效地终止。因此，一旦有害性刺激已经被消除，急性炎症停止。
[0004] 然而，严重的或长期的伤害性刺激导致慢性炎症应答，其导致存在于组织损伤部位的细胞类型的逐步改变。慢性炎症特征为组织从炎症过程中的破坏与愈合同时进行，最终结果是引起损伤而非调节修复。因此，慢性炎症是一种疾病。由于炎症应答可以发生在身体的任何部位，慢性炎症已经被牵连到广泛的看似无关的病症的病理生理中，这些病症基于大量且多样的人类疾病的集合。例如，慢性炎症涉及包括心血管疾病、癌症、变态反应、肥胖、糖尿病、消化系统疾病、退行性疾病、自体免疫疾病和阿尔茨海默(Alzheimer′s)病的疾病。
[0005] 治疗慢性炎症的尝试已经有了有限的成功。一部分，这是由于以下事实：慢性炎症的病因学是一种复杂的应答，其部分基于各种炎症诱导分子和显示通过冗余机制(redundant mechanism)引发炎症的众多炎症介导与增敏分子。此外，除了阻断促炎性分子外，许多抗炎药还抑制了释放内源性抗炎分子的调节回路(regulatory loops)。例如NSAIDs通过阻断环氧合酶的酶活性来减轻炎症，环氧合酶是催化花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯的一种关键的酶。因此，NSAIDs通过防止所有前列腺素的合成来减轻炎症。然而，NSAIDs不仅防止了促炎性前列腺素的合成，而且这些化合物还防止抗炎性前列腺素的合成。因此，NSAIDs具有有限的成功，因为它们阻断了内源性抗炎应答，这在某些情况下可能会延长慢性炎症。因此，优先抑制促炎性应答的化合物、组合物、用途和方法对于慢性炎症的治疗是非常需要的。
[0006] 本说明书和权利要求书公开了治疗患有慢性炎症的个体的药物组合物和方法。本文所公开的药物组合物本质上是一种脂质递送系统，其能够以更有效地抑制促炎性应答的方式来递送具有抗炎活性的治疗化合物的。最终的结果是慢性炎症的改进的治疗。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明的一些方面公开了包含治疗化合物和药学上可接受的佐剂的药物组合物。治疗化合物可以具有抗炎活性。本说明书和权利要求书的其他方面公开了包含本文中所公开的治疗化合物、药学上可接受的溶剂和药学上可接受的佐剂的药物组合物。在其他方面，本文所公开的药物组合物还包含药学上可接受的稳定剂。
[0009] 本说明书和权利要求书的其他方面公开了制备药物组合物的方法，该方法包含以下步骤：将治疗化合物与药学上可接受的佐剂在允许药物组合物形成的条件下接触。本说明书和权利要求书的其他方面公开了制备药物组合物的方法，该方法包含以下步骤：a)将药学上可接受的佐剂与治疗化合物在允许该治疗化合物溶解于药学上可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学上可接受的佐剂在允许药物组合物形成的条件下接触。在其他方面，本文中所公开的制备方法还包含c)从药物组合物中除去药学上可接受的溶剂。
[0010] 本说明书和权利要求书的其他方面公开了药物组合物，所述药物组合物根据以下方法制得，该方法包含以下步骤：将治疗化合物与药学上可接受的佐剂在允许药物组合物形成的条件下接触。本说明书和权利要求书的其他方面公开了药物组合物，所述药物组合物根据以下方法制得，该方法包含以下步骤：a)将药学上可接受的溶剂与治疗化合物在允许该治疗化合物溶解于药学上可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学上可接受的佐剂在允许药物组合物形成的条件下接触。在其他方面，制备本文中所公开药物组合物的方法还包含c)从药物组合物中除去药学上可接受的溶剂。
[0011] 本说明书和权利要求书的其他方面公开了治疗患有慢性炎症的个体的方法，该方法包含以下步骤：给需要的个体施用本文中所公开的药物组合物，其中施用导致与慢性炎症有关的症状的减轻，从而治疗该个体。
[0012] 本说明书和权利要求书的其他方面公开了本文中所公开的药物组合物在制造用于治疗慢性炎症的药物中的用途。
[0014] 图1示出了本文中所公开的药物组合物对抵抗流感A/PR/8/34致死攻击的生存率的影响。布洛芬335μg＝A组；对照口服＝B组；以及布洛芬335μg o/e口服(BC1054)＝C组。
[0015] 图2示出了本文中所公开的药物组合物对存活小鼠的肺组织中Th2型细胞因子的体内水平的影响。图2A示出了本文中所公开的药物组合物对IL-10的体内水平的影响的图，而图2B示出了本文中所公开的药物组合物对IL-4的体内水平的影响的图。BC1054口服＝A组；载剂口服＝B组；以及BC1054脂质口服＝C组。
[0016] 图3示出了本文中所公开的药物组合物对存活小鼠的肺组织中Th2型细胞因子的体内水平的影响。图3A示出了本文中所公开的药物组合物对IL-10的体内水平的影响的图，图3B示出了本文中所公开的药物组合物对TNF-α的体内水平的影响的图，并且图3C示出了本文中所公开的药物组合物对IFN-γ的体内水平的影响的图。BC1054口服＝A组；载剂口服＝B组；以及BC1054脂质口服＝C组。
[0017] 图4示出了本文中所公开的药物组合物对使用α-胶原蛋白抗体诱导关节炎(ACAIA)鼠类模型的关节炎的影响。PBS＝A组；恩利(Enbrel)＝B组；载体甲基纤维素＝C组；40mg/kg母体药物＝D组；BC1054载体＝E组；BC104520mg/kg＝F组；以及BC104530mg/kg＝G组。
发明内容
[0018] 本说明书的一些方面部分公开了药物组合物。本文中使用时，术语“药学上可接受的”指当施用于个体时不产生不利的、变应性的或其他不适当的或不需要的反应的任何分子实体或组合物。本文中使用时，术语“药学上可接受的组合物”同义于“药物组合物”，并且指的是治疗有效浓度的活性成分(例如本文中所公开的任何治疗化合物)。本文中所公开的药物组合物可用于医疗应用和兽医应用。药物组合物可以被单独施用于个体，或与其他补充活性成分、试剂、药物或激素结合施用于个体。
[0019] 本文中所公开的药物组合物可以任选地包括促进活性成分被加工成药学可接受组合物的药学上可接受的载体。本文中使用时，术语“药理学可接受的载体”同义于“药物载体”，并且指的是当施用时实质上不具有长期或永久性不利影响的任何载体，并包括术语例如“药理学可接受的载剂、稳定剂、稀释剂、添加剂、辅助剂或赋形剂”。这种载体通常与活性化合物混合，或者允许稀释或包裹(enclose)活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体试剂。可以理解，活性成分可以是可溶的或可以作为所需载体或稀释剂中的悬浮液被递送。可以使用多种药学可接受载体中的任何一种，其包括但不限于水性介质例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等等；固体载体例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等；溶剂；分散介质；涂层；抗菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。可以根据施用的模式选择药理学上可接受的载体。除了因为任何药理学上可接受的载体与活性成分不相容外，其在药学可接受组合物中的用途是可以考虑的。这种药物载体的的具体用途的非限制性例子可以在以下中找到：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel 等，eds.，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，第7版，1999)；REMINGTON：THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(Alfonso R.Gennaro ed.，Lippincott，Williams & Wilkins，第20版，2000)；Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman等，eds.，McGraw-Hill Professional，第10版，2001)；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Rowe等，APhA Publications，第4版，2003)。这些方案是常规方法，并且任何修改都在本领域技术人员的能力范围内并且来自本文中的教导。
[0020] 本文中所公开的药物组合物可以任选地包含但不限于其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、等渗调节剂、盐、抗氧化剂、渗透压调节试剂、生理物质、药理学物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或矫味剂等。可以使用调节pH的各种缓冲剂和手段来制备本文中所公开的药物组合物，前提是所得制剂是药学上可接受的。这种缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水，磷酸盐缓冲盐水和硼酸盐缓冲液。可以理解，需要的话，可以使用酸或碱来调节组合物的pH。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、醋酸苯汞、硝酸苯汞、一种稳定的氧氯组合物和螯合剂，例如DTPA或DTPA-双酰胺、钙DTPA和CaNaDTPA-双酰胺。可用于药物组合物的等渗调节剂包括但不限于盐，例如氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的等渗调节剂。药物组合物可以以盐的形式提供，并且可以由许多酸形成，这些酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应的游离碱形式更溶于水性溶剂或其他质子溶剂中。可以理解，这些物质和药理学领域中已知的其他物质可以包含于药物组合物中。
[0021] 在一个实施方式中，本文中所公开的药物组合物包含具有抗炎活性的治疗化合物和药学上可接受的佐剂。在另一个实施方式中，本文中所公开的药物组合物包含具有抗炎活性的治疗化合物、药学上可接受的溶剂和药学上可接受的佐剂。在该实施方式的多个方面中，本文中所公开的药物组合物还可以包含药学上可接受的稳定剂。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、药学上可接受的组分、或者药学上可接受的载体以及药学上可接受的组分二者。
[0022] 本说明书的多个方面部分地公开了治疗化合物。治疗化合物是在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理学活性或其他直接作用的化合物，或者来影响人体或动物体的结构或任何功能的化合物。本文中所公开的治疗化合物可以以药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物例如盐酸盐的形式使用。此外，本文中所公开的治疗化合物可以作为外消旋体或作为单独的对映体(包括R-对映体或S-对映体)被提供。因此，本文中所公开的治疗化合物可以仅包含R-对映体的治疗化合物或仅包含S-对映体的治疗化合物，或者包含R-对映体的治疗化合物以及S-对映体的治疗化合物两者的组合。本文中所公开的治疗化合物可以具有抗炎活性。
[0023] 在一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低炎症诱导分子的水平的抗炎活性。在该实施方式的一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、谷氨酸盐/酯或其组合的水平的抗炎活性。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从感觉神经元释放的SP、CGRP、谷氨酸盐/酯或其组合的水平的抗炎活性，例如降低了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从感觉神经元释放的SP、CGRP、谷氨酸盐/酯或其组合的水平的抗炎活性，所述降低例如在约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约
90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约
80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约
50％至约70％的范围内。
90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约
80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约
50％至约70％的范围内。
[0024] 前列腺素介导局部炎症应答，并通过对前列腺素受体的作用参与所有炎症功能，并且介导包括趋化作用(巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、血管扩张和痛觉过敏的炎症信号转导。然而，PG介导的炎症应答是自限性的(自消退的)。主要的消退因子(principle resolution factor)是一种叫做15dPGJ2的前列腺素，其为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activator receptor gamma，PPAR-γ)信号转导的内源性激动剂。PPARγ信号转导通路1)诱导巨噬细胞M1的凋亡，从而降低Th1促炎性细胞因子的水平，并且2)促进单核细胞分化为巨噬细胞M2。巨噬细胞M2产生并释放Th2抗炎性细胞因子。
[0025] 在一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低炎症诱导性前列腺素(inflammation inducing prostaglandin)的水平的抗炎活性。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从感觉神经元释放的炎症诱导性前列腺素的水平的抗炎活性，例如降低了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从感觉神经元释放的炎症诱导性前列腺素的水平的抗炎活性，所述降低例如在约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约
100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约
20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约
20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
[0026] 在另外一实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有与15dPGJ2基本上类似的抗炎活性。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物的抗炎活性是针对15dPGJ2所观察到的活性的例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少55％、至少
60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物的抗炎活性是在针对15dPGJ2所观察到的活性的例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约
90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约25％至约50％的范围内的抗炎活性。
60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物的抗炎活性是在针对15dPGJ2所观察到的活性的例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约
90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约25％至约50％的范围内的抗炎活性。
[0027] 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一组核受体蛋白，其发挥调节基因表达的转录因子的作用。已知，所有的PPARs与维甲酸X受体(RXR)形成异源二聚体，并结合到靶基因的DNA上的特定区域，所述特定区域称为过氧化物酶体增殖激素应答元件(PPREs)。PPARs在调节细胞分化、发育、和代谢(碳水化合物、脂类、蛋白质)、和高等生物的肿瘤发生中起到重要的作用。该家族包含三个成员：PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(也称为PPAR-β)。
PPAR-α在肝、肾、心脏、肌肉、脂肪组织、以及其他组织中表达。PPAR-δ在许多组织中表达，但在脑、脂肪组织和皮肤中显著表达。PPAR-γ包含三种替换性剪接的形式，每种具有不同的表达模式。PPAR-γ1几乎在所有组织中表达，包括心脏、肌肉、结肠、肾、胰腺和脾脏。PPAR-γ2主要在脂肪组织中表达。PPAR-γ3在巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织中表达。
PPARs的内源性配体包括游离脂肪酸和花生四烯酸。PPAR-γ被PGJ2(一种前列腺素)活化，而PPAR-α被白三烯B4活化。
PPAR-α在肝、肾、心脏、肌肉、脂肪组织、以及其他组织中表达。PPAR-δ在许多组织中表达，但在脑、脂肪组织和皮肤中显著表达。PPAR-γ包含三种替换性剪接的形式，每种具有不同的表达模式。PPAR-γ1几乎在所有组织中表达，包括心脏、肌肉、结肠、肾、胰腺和脾脏。PPAR-γ2主要在脂肪组织中表达。PPAR-γ3在巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织中表达。
PPARs的内源性配体包括游离脂肪酸和花生四烯酸。PPAR-γ被PGJ2(一种前列腺素)活化，而PPAR-α被白三烯B4活化。
[0028] 在一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够刺激所有PPAR信号转导通路的抗炎活性。这种治疗化合物包括PPAR泛激动剂(pan-agonist)。在其他实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够刺激一种或两种PPAR信号转导通路的抗炎活性。这种治疗化合物包括选择性PPAR激动剂。
[0029] 在另一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够刺激PPAR-α信号转导通路的抗炎活性。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-α信号通路，例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-α信号通路在例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约25％至约50％的范围内。
[0030] 在另一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够刺激PPAR-δ信号转导通路的抗炎活性。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-δ信号转导通路，例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-δ信号转导通路，在例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约
100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约
25％至约50％的范围内。
100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约
25％至约50％的范围内。
[0031] 在另一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够刺激PPAR-γ信号转导通路的抗炎活性。本文中所公开的治疗化合物可以是能够结合到PPAR-γ的所有异构体的，或者可以是能够选择性地结合到PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3任一或其中两种的任意组合的。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-γ信号转导通路，例如至少5％、至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物刺激PPAR-γ信号转导通路，在例如约5％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约25％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约25％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约25％至约70％、约50％至约70％、约25％至约60％、约50％至约60％或约25％至约50％的范围内。
[0032] 巨噬细胞被活化并且极化为不同的表型，所述表型表达独特的细胞表面分子并分泌细胞因子和趋化因子的离散组合。经典的M1表型支持由细胞因子(例如白细胞介素-6(IL-6)、IL-12和IL-23)所驱动的促炎性Th1应答，而另一种M2表型通常支持由IL-10所驱动的抗炎过程。根据刺激的类型和表面分子和细胞因子的随后表达，M2细胞可以被进一步分成亚组，M2a、M2b和M2c。
[0033] 在另外一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够促进M1到M2的消退性表型变化的抗炎活性。在该实施方式的一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够诱导巨噬细胞M1凋亡的抗炎活性。在该实施方式的另一方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够促进巨噬细胞M2分化的抗炎活性。在该实施方式的另外一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够诱导巨噬细胞M1凋亡并且促进巨噬细胞M2分化的抗炎活性。
[0034] 在另外一个实施方式中，本文中所公开的治疗化合物具有能够调节Th1和Th2细胞因子的抗炎活性。在该实施方式的一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从Th1细胞所释放的γ-干扰素(IFNγ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)或其组合的水平的抗炎活性。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平的抗炎活性，其降低了例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平的抗炎活性，所述降低在例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约
100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、or约60％至约80％、约10％至约70％、约
20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、or约60％至约80％、约10％至约70％、约
20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
[0035] 在该实施方式的另一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够提高从Th2细胞所释放的IL-10的水平的抗炎活性。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够提高从Th2细胞所释放的IL-10的水平的抗炎活性，例如提高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少
95％。
95％。
[0036] 在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够提高从Th2细胞所释放的IL-10的水平的抗炎活性，所述提高在例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约
60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约
90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约
40％至约70％或约50％至约70％的范围内。
60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约
90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约
40％至约70％或约50％至约70％的范围内。
[0037] 在该实施方式的另一个方面，本文中所公开的治疗化合物具有能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平并提高从Th2细胞释放的IL-10的水平的抗炎活性。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有下述抗炎活性，所述抗炎活性能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平，例如降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％至少95％，并且能够提高从Th2细胞释放的IL-10的水平，例如提高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少
95％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有下述抗炎活性，所述抗炎活性能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平，所述降低在例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约
10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约
60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约
70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内，并且能够提高从Th2细胞释放的IL-10的水平，所述提高在例如约10％至约100％、约20％至约100％、约
30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约
100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约
10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
95％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物具有下述抗炎活性，所述抗炎活性能够降低从Th1细胞释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平，所述降低在例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约
10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约
60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约
70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内，并且能够提高从Th2细胞释放的IL-10的水平，所述提高在例如约10％至约100％、约20％至约100％、约
30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约
100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约
10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
[0038] 本文中所公开的治疗化合物可具有指示该化合物可溶于有机溶剂中的log P值。本文中使用时，术语“log P值”指的是化合物的分配系数(P)的对数(以10为底)，并且是亲脂性的量度。通常，P被定义为平衡时两种不混溶的溶剂的混合物的两相中，非离子化的化合物浓度的比例。因此，log P＝Log10(P)，其中P＝[不混溶的溶剂1中溶质]/[不混溶的溶剂2中溶质]。至于有机相和水相，化合物的log P值对于任何给定的一对水性溶剂和有机溶剂是恒定的，并且其值可以通过本领域技术人员已知的几种相划分方法(phase-partitioning method，例如摇瓶法、HPLC法和两种不混溶的电解质溶液之间界面法(ITIES))来经验性地测定。
[0039] 在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有指示该化合物基本可溶于有机溶剂中的log P值。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有指示该化合物至少50％溶于有机溶剂中、至少60％溶于有机溶剂中、至少70％溶于有机溶剂中、至少80％溶于有机溶剂中、或至少90％溶于有机溶剂中的log P值。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有指示该化合物为约50％至约100％溶于有机溶剂中、约60％至约100％溶于有机溶剂中、约70％至约100％溶于有机溶剂中、约80％至约100％溶于有机溶剂中、或约90％至约100％溶于有机溶剂中的log P值。
[0040] 在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有例如大于1.1、大于1.2、大于1.4、大于1.6、大于1.8、大于2.0、大于2.2、大于2.4、大于2.6、大于2.8、大于3.0、大于3.2、大于3.4、或大于3.6的log P值。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如1.8和4.0之间、2.0和4.0之间、2.1和4.0之间、2.2和4.0之间、或2.3和4.0之间、2.4和4.0之间、2.5和4.0之间、2.6和4.0之间、或2.8和4.0之间的范围内的log P值。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如3.0和4.0之间、或3.1和4.0之间、3.2和4.0之间、3.3和4.0之间、或3.4和4.0之间、3.5和4.0之间、3.6和4.0之间的范围内的log P值。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如2.0和2.5之间、或2.0和2.7之间、2.0和3.0之间、或2.2和2.5之间的范围内的log P值。
[0041] 本文中所公开的治疗化合物可以具有疏水性的极性表面积。本文中使用时，术语“极性表面积(polar surface area)”指的是化合物的结构中所有极性原子上的表面总和，并且是疏水性的量度。通常，这些极性原子包括例如氧、氮、以及它们连接的氢原子。在本2 2
实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有例如小于8.0nm、小于7.0nm、
2 2 2 2
小于6.0nm、小于5.0nm、小于4.0nm、或小于3.0nm 的极性表面积。在本实施方式的其他
2 2 2 2
方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如3.0nm 和6.5nm 之间、3.0nm 和6.0nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、3.0nm 和5.5nm 之间、3.0nm 和5.0nm 之间、3.0nm 和4.5nm 之间、3.5nm 和6.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、3.5nm 和6.0nm 之间、3.5nm 和5.5nm 之间、3.5nm 和5.0nm 之间、3.5nm 和4.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、4.0nm 和6.5nm 之间、4.0nm 和6.0nm 之间、4.0nm 和5.5nm、或4.0nm 和5.0nm 之
2 2 2 2
间、4.0nm 和4.5nm 之间、或4.5nm 和5.5nm 之间的范围内的极性表面积。在本实施方式的
2 2 2
另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如2.0nm 和6.5nm 之间、2.0nm
2 2 2 2 2 2 2 2
和6.0nm 之间、2.0nm 和5.5nm 之间、2.0nm 和5.0nm 之间、2.0nm 和4.5nm 之间、2.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
和6.5nm 之间、2.5nm 和6.0nm 之间、2.5nm 和5.5nm 之间、2.5nm 和5.0nm 或2.5nm 和
2
4.5nm 之间的范围内的极性表面积。
实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有例如小于8.0nm、小于7.0nm、
2 2 2 2
小于6.0nm、小于5.0nm、小于4.0nm、或小于3.0nm 的极性表面积。在本实施方式的其他
2 2 2 2
方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如3.0nm 和6.5nm 之间、3.0nm 和6.0nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、3.0nm 和5.5nm 之间、3.0nm 和5.0nm 之间、3.0nm 和4.5nm 之间、3.5nm 和6.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、3.5nm 和6.0nm 之间、3.5nm 和5.5nm 之间、3.5nm 和5.0nm 之间、3.5nm 和4.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
之间、4.0nm 和6.5nm 之间、4.0nm 和6.0nm 之间、4.0nm 和5.5nm、或4.0nm 和5.0nm 之
2 2 2 2
间、4.0nm 和4.5nm 之间、或4.5nm 和5.5nm 之间的范围内的极性表面积。在本实施方式的
2 2 2
另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物可以具有在例如2.0nm 和6.5nm 之间、2.0nm
2 2 2 2 2 2 2 2
和6.0nm 之间、2.0nm 和5.5nm 之间、2.0nm 和5.0nm 之间、2.0nm 和4.5nm 之间、2.5nm
2 2 2 2 2 2 2 2
和6.5nm 之间、2.5nm 和6.0nm 之间、2.5nm 和5.5nm 之间、2.5nm 和5.0nm 或2.5nm 和
2
4.5nm 之间的范围内的极性表面积。
[0042] 本文中所公开的治疗化合物可以是非甾体类抗炎药(NSAID)。NSAIDs是具有镇痛、抗炎、和解热属性的一大组治疗化合物。NSAIDs通过阻断环氧合酶来消炎。NSAIDs包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、阿洛普令、氨基比林、安特非宁(antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯噁洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、氯西诺嗪(chlorthenoxacin)、水杨酸胆碱、氯美辛(chlometacin)、右旋酮洛芬、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼酸、依莫法宗、依匹唑；依托度酸、依托昔布、氯苯泰松、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、乳酰基氨基苯乙醚(lactyl phenetidin)、氯索洛芬、罗美昔布、甲灭酸、美洛昔康、安乃近、甲芬那酸、莫非保松、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、尼氟酸、奥沙美辛、非那西丁、哌保松、普拉洛芬、异丙安替比林、丙喹酮、吩噻丙酸、洛芬昔布、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、伐地昔布和佐美酸。
[0043] 根据它们的化学结构或作用机理，可以将NSAIDs分类。NSAIDs的非限制性例子包括水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂和选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂。NSAID可以是洛芬(profen)。合适的水杨酸衍生物NSAID的例子包括但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、二氟尼酸和双水杨酸酯。合适的对-氨基苯酚衍生物NSAID的例子包括但不限于对扑热息痛(Paracetamol)和非那西丁。合适的丙酸衍生物NSAID的例子包括但不限于阿明洛芬、苯恶洛芬、右旋酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、引哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬。合适的乙酸衍生物NSAID的例子包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿氯芬酸、氨芬酸、氯美辛(chlometacin)、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲芬那酸、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙美辛、舒林酸和佐美酸。合适的烯醇酸(昔康)衍生物NSAID的例子包括但不限于屈恶昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康。合适的灭酸衍生物NSAID的例子包括但不限于氟灭酸、甲灭酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。合适的选择性COX-2抑制剂的例子包括但不限于塞来昔布、依托昔布、非罗考昔、罗美昔布、美洛昔康、帕瑞昔布、洛芬昔布、伐地昔布。
[0044] 本文中所公开的治疗化合物为可以是PPAR-γ激动剂。合适的PPAR-γ激动剂的例子包括但不限于苯溴马隆、大麻二酚、西洛他唑、姜黄素、Δ(9)-四氢大麻酚、甘草次酸、吲哚美辛、厄贝沙坦、红曲素、霉酚酸、白藜芦醇、6-姜烯酚、替米沙坦、噻唑烷二酮如罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮、NSAID和贝特(fibrate)。其他合适的PPAR-γ激动剂在Masson and Caumont-Bertrand，PPAR Agonist Compounds，Preparation and Uses，US2011/0195993中描述，其通过引用全部并入本文中。
[0045] 本文中所公开的治疗化合物可以是核受体结合剂。合适的核受体结合剂的例子包括但不限于视黄酸受体(RAR)结合剂、维甲酸X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂和维生素D结合剂。
[0046] 本文中所公开的治疗化合物可以是抗高血脂剂。存在几类抗高血脂剂(也称为降血脂剂)。它们可以在它们对胆固醇概况(profile)的影响和不良反应两方面不同。例如，许多可以降低密度脂蛋白(LDL)，而其他的可以优选增加高密度脂蛋白(HDL)。临床上，试剂的选择将取决于个体的胆固醇概况、个体的心血管风险、和/或个体的肝功能和肾功能。合适的抗高血脂剂的例子包括但不限于贝特、他汀、生育三烯酚、烟酸、胆汁酸多价螯合剂(sequestrant)(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂和拟交感胺类。
[0047] 本文中所公开的治疗化合物可以是贝特。贝特是具有血脂水平修改性质的一类两亲性羧酸。这些治疗化合物可以被用于广泛的代谢紊乱。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其可以降低例如甘油三酯和LDL的水平以及提高HDL水平。合适的贝特的例子包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐(Gemfibrozil)和非诺贝特。
[0048] 本文中所公开的治疗化合物可以是他汀。他汀(或HMG-CoA还原酶抑制剂)是用来通过抑制酶HMG-CoA还原酶来降低LDL和/或胆固醇水平的一类治疗化合物，所述HMG-CoA还原酶在肝中胆固醇的产生中发挥核心作用。为了补偿降低的胆固醇可用度，肝脏LDL受体的合成增加，导致提高的LDL颗粒从血中的清除。合适的他汀的例子包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
[0049] 本文中所公开的治疗化合物可以是生育三烯酚。生育三烯酚是另一类HMG-CoA还原酶抑制剂，并且可以被用来通过诱导肝LDL受体上调和/或降低血浆LDL水平来降低LDL和/或胆固醇水平。合适的生育三烯酚的例子包括但不限于γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚。
[0050] 本文中所公开的治疗化合物可以是烟酸。烟酸是具有脂质水平修改性质的一类治疗化合物。例如，烟酸可以通过选择性抑制肝二脂酰甘油酰基转移酶2来降低LDL，降低甘油三酯的合成以及通过受体HM74和HM74A或GPR109A的VLDL分泌。这些治疗化合物用于广泛的代谢紊乱。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其中它可以抑制脂肪组织中脂肪分解。因为烟酸阻断了脂肪的分解，它引起血液中游离脂肪酸的减少，其结果是降低由肝分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)和胆固醇。通过降低VLDL水平，烟酸还可以提高血液中HDL的水平。合适的烟酸的例子包括但不限于阿昔莫司、烟酸、烟酰胺和维生素B3。
[0051] 本文中所公开的治疗化合物可以是胆汁酸多价螯合剂。胆汁酸多价螯合剂(也称为树脂)是用来结合胃肠道中胆汁的一定组分的一类治疗化合物。它们通过将胆汁酸螯合并防止其从肠道重新吸收来扰乱胆汁酸的肠肝循环。通过螯合释放到肠道的含胆固醇胆汁酸并防止它们从肠道重新吸收，胆汁酸多价螯合剂对降低LDL和胆固醇特别有效。此外，胆汁酸多价螯合剂还可以提升HDL水平。合适的胆汁酸多价螯合剂的例子包括但不限于考来烯胺、考来维仑、考来替泊。
[0052] 本文中所公开的治疗化合物可以是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂是抑制胆固醇从肠道吸收的一类治疗化合物。降低的胆固醇吸收导致细胞的表面上LDL-受体的上调和进入这些细胞的LDL-胆固醇的摄取增加，从而减小在血浆中LDL的水平。合适的胆固醇吸收抑制剂的例子包括但不限于依泽替米贝、甾醇、植物甾醇和甾烷醇。
[0053] 本文中所公开的治疗化合物可以是脂肪吸收抑制剂。脂肪吸收抑制剂是抑制脂肪的从肠道吸收的一类治疗化合物。降低的脂肪吸收减小热量摄取。在一个方面，脂肪吸收抑制剂抑制胰脂肪酶，胰脂肪酶是一种分解肠道中甘油三酯的酶。合适的脂肪吸收抑制剂的例子包括但不限于奥利司他。
[0054] 本文中所公开的治疗化合物可以是拟交感胺类。拟交感胺类是模拟交感神经系统的递质物质(例如儿茶酚胺、肾上腺素(epinephrine，adrenaline)、去甲肾上腺素(norepinephrine，noradrenaline)和/或多巴胺)的效应的一类治疗化合物。拟交感胺类可以起到α-肾上腺素激动剂、β-肾上腺素激动剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂和COMT抑制剂的作用。这种治疗化合物尤其被用来治疗心脏骤停、低血压以及甚至用来延迟早产。合适的拟交感胺类的例子包括但不限于克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、盐酸哌甲酯、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉和丙己君。
[0055] 本文中所公开的治疗化合物可以是治疗化合物的酯。相对于相同的治疗化合物，治疗化合物的酯增加logP值，但无酯修饰。可以通过例如治疗化合物中存在的羧酸官能团或羟基官能团将酯基团与治疗化合物连接。治疗化合物的酯可以具有提高的疏水性，并且因此可以溶解于减小体积的本文中所公开的溶剂中。在某些情况下，治疗化合物的酯可以与本文中所公开的佐剂直接组合，从而消除对溶剂的需要。在相同治疗化合物的非酯化形式不混溶于本文中所公开的溶剂中的情况下，治疗化合物的酯使得能够制造本文中所公开的药物组合物。只要化合物与本文中所公开的佐剂组合，还可以以更有效地抑制促炎性应答的方式来递送治疗化合物的酯。在一个实施方式中，为了形成治疗化合物的乙基酯，可以将治疗化合物与乙基酯反应。
[0056] 在另一个实施方式中，本文中所公开的药物组合物不包含本文中所公开的药学上可接受的溶剂。在该实施方式的一个方面，药物组合物包含治疗化合物和药学上可接受的佐剂，但不包含本文中所公开的药学上可接受的溶剂。
[0057] 本文中所公开的药物组合物可以以允许对个体常规施用的足够的量包含治疗化合物。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的药物组合物可以是例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少
50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少
90mg、至少95mg或至少100mg的治疗化合物。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以是例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少
800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg的治疗化合物。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以在例如约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约
150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg、或约1000mg至约1500mg的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物可以在例如约10mg至约
250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约
1000mg、约200mg至约1500mg、约5mg至约1500mg、约5mg至约1000mg、或约5mg至约250mg的范围内。
50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少
90mg、至少95mg或至少100mg的治疗化合物。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以是例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少
800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg的治疗化合物。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以在例如约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约
150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg、或约1000mg至约1500mg的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物可以在例如约10mg至约
250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约
1000mg、约200mg至约1500mg、约5mg至约1500mg、约5mg至约1000mg、或约5mg至约250mg的范围内。
[0058] 本说明书的多个方面部分地公开了药学上可接受的溶剂。溶剂可以是溶解另一种固体、液体或气体(溶质)从而得到溶液的液体、固体或气体。可用于本文中所公开的药物组合物的溶剂包括但不限于药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂和药学上可接受的非极性溶剂。药学上可接受的极性非质子溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)。药学上可接受的极性质子溶剂包括但不限于乙酸、甲酸、乙醇、正丁醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甲醇、甘油和水。药学上可接受的非极性溶剂包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二恶烷、氯仿、n-甲基吡咯烷酮(NMP)和二乙醚。
[0059] 本文中所公开的药物组合物可以以溶解本文中所公开的治疗化合物的足够的量包含溶剂。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以例如小于约90％(v/v)、小于约80％(v/v)、小于约70％(v/v)、小于约65％(v/v)、小于约60％(v/v)、小于约55％(v/v)、小于约50％(v/v)、小于约45％(v/v)、小于约40％(v/v)、小于约35％(v/v)、小于约30％(v/v)、小于约25％(v/v)、小于约20％(v/v)、小于约15％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)、或小于约1％(v/v)的量包含溶剂。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以在例如约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至
70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约
2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至
30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)、或约8％(v/v)至12％(v/v)的范围内的量包含溶剂。
70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约
2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至
30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)、或约8％(v/v)至12％(v/v)的范围内的量包含溶剂。
[0060] 在一个实施方式中，溶剂可以包含药学上可接受的醇。本文中使用时，术语“醇”指的是包含与碳原子相连的羟基官能基团(-OH)的有机分子，其中所述碳原子是饱和的。在该实施方式的多个方面，醇可以是例如C2-4醇、C1-4醇、C1-5醇、C1-7醇、C1-10醇、C1-15醇或C1-20醇。在该实施方式的其他方面，醇可以是例如伯醇、仲醇或叔醇。在该实施方式的其他方面，醇可以是例如无环醇、一元醇、多羟醇(也称为多元醇或糖醇)、不饱和脂肪醇、脂环族醇或其组合。一元醇的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和1-十六烷醇。多羟醇的例子包括但不限于乙二醇、丙三醇、阿糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、甘露糖醇、肌醇、乳糖醇、半乳糖醇(艾杜糖醇)和异麦芽糖醇。不饱和脂肪族醇的例子包括但不限于丙-2-烯-1-醇、3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-醇和丙-2-烯-1-醇。脂环族醇的例子包括但不限于环己烷基-1，2，3，4，5，6-己醇和2-(2-丙基)-5-甲基-环己烷-1-醇。
[0061] 在另一个实施方式中，溶剂可以包含药学上可接受的醇与酸的酯。合适的药学上可接受的醇包括本文中所公开的那些。合适的酸包括但不限于乙酸、丁酸和甲酸。醇与酸的酯包括但不限于乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和乙酸1-十六烷基酯、丁酸1-十六烷基酯和甲酸1-十六烷基酯。
[0062] 在另一个实施方式中，溶剂可以包含药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。PEG聚合物也称为聚环氧乙烷(PEO)聚合物或聚氧乙烯(POE)聚合物，其可以通过环氧乙烷的聚合来制备，并且可以购买从100g/mol到10,000,000g/mol大范围分子量的PEG聚合物。具有小分子质量的PEG聚合物为液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PEG聚合物为固体。PEG聚合物包括但不限于PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750、PEG5000、PEG5500、PEG6000、PEG6500、PEG7000、PEG7500、PEG8000、PEG8500、PEG9000、PEG9500、PEG10000、PEG11000、PEG12000、PEG13000、PEG14000、PEG15000、PEG16000、PEG17000、PEG18000、PEG19000或PEG20000。
[0063] 在另一个实施方式中，溶剂可以包含药学上可接受的甘油酯。甘油酯包括被取代的甘油，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基各自使用脂肪酸被酯化，分别产生甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯。在这些化合物中，甘油中的每个羟基可以被不同的脂肪酸酯化。此外，甘油酯可以被乙酰化来生成乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。
[0064] 在一个实施方式中，溶剂可以包含药学上可接受的固体溶剂。固体溶剂可用于制造本文中所公开的药物组合物的固体剂量制剂。通常，为了溶解治疗化合物，将固体溶剂熔化。药学上可接受的固体溶剂包括但不限于甲醇和约20000g/mol以上的PEG聚合物。
[0065] 本说明书和权利要求书的多个方面部分地公开了药学上可接受的佐剂。佐剂是改变其他试剂(例如本文中所公开的治疗化合物)的效果的药理学试剂。此外，本文中公开的佐剂可以被用作溶剂，其溶解本文中所公开的治疗化合物来形成佐剂溶液。本文中所公开的佐剂以更有效地抑制促炎性应答的方式促进治疗化合物的递送。在一个实施方式中，本文中所公开的佐剂促进本文中所公开的治疗化合物进入巨噬细胞的递送。
[0066] 本文中所公开的药物组合物可以以足够与本文中所公开的溶液或本文中所公开的乳液混合的量包含药学上可接受的佐剂。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以例如至少10％(v/v)、至少20％(v/v)、至少30％(v/v)、至少35％(v/v)、至少40％(v/v)、至少45％(v/v)、至少50％(v/v)、至少55％(v/v)、至少60％(v/v)、至少65％(v/v)、至少70％(v/v)、至少75％(v/v)、至少80％(v/v)、至少85％(v/v)、至少90％(v/v)、至少95％(v/v)、或至少99％(v/v)的量包含佐剂。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以在例如约30％(v/v)至约99％(v/v)、约35％(v/v)至约99％(v/v)、约40％(v/v)至约99％(v/v)、约45％(v/v)至约99％(v/v)、约50％(v/v)至约99％(v/v)、约30％(v/v)至约98％(v/v)、约35％(v/v)至约98％(v/v)、约40％(v/v)至约98％(v/v)、约45％(v/v)至约98％(v/v)、约50％(v/v)至约98％(v/v)、约
30％(v/v)至约95％(v/v)、约35％(v/v)至约95％(v/v)、约40％(v/v)至约95％(v/v)、约45％(v/v)至约95％(v/v)、或约50％(v/v)至约95％(v/v)的范围内的量包含佐剂。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以在例如约70％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约97％(v/v)、约80％(v/v)至约97％(v/v)、约85％(v/v)至约97％(v/v)、约88％(v/v)至约97％(v/v)、约89％(v/v)至约97％(v/v)、约
90％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约96％(v/v)、约80％(v/v)至约96％(v/v)、约85％(v/v)至约96％(v/v)、约88％(v/v)至约96％(v/v)、约89％(v/v)至约96％(v/v)、约90％(v/v)至约96％(v/v)、约75％(v/v)至约93％(v/v)、约80％(v/v)至约
93％(v/v)、约85％(v/v)至约93％(v/v)、约88％(v/v)至约93％(v/v)、约89％(v/v)至约93％(v/v)、或约90％(v/v)至约93％(v/v)的范围内的量包含佐剂。
30％(v/v)至约95％(v/v)、约35％(v/v)至约95％(v/v)、约40％(v/v)至约95％(v/v)、约45％(v/v)至约95％(v/v)、或约50％(v/v)至约95％(v/v)的范围内的量包含佐剂。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物可以以在例如约70％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约97％(v/v)、约80％(v/v)至约97％(v/v)、约85％(v/v)至约97％(v/v)、约88％(v/v)至约97％(v/v)、约89％(v/v)至约97％(v/v)、约
90％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约96％(v/v)、约80％(v/v)至约96％(v/v)、约85％(v/v)至约96％(v/v)、约88％(v/v)至约96％(v/v)、约89％(v/v)至约96％(v/v)、约90％(v/v)至约96％(v/v)、约75％(v/v)至约93％(v/v)、约80％(v/v)至约
93％(v/v)、约85％(v/v)至约93％(v/v)、约88％(v/v)至约93％(v/v)、约89％(v/v)至约93％(v/v)、或约90％(v/v)至约93％(v/v)的范围内的量包含佐剂。
[0067] 在一个实施方式中，佐剂可以是药学上可接受的脂质。脂质可以被广义地定义为疏水的或两亲的小分子。一些脂质的两亲性质使它们能够在水性环境中形成例如囊、脂质体或膜的结构。脂质的非限制性例子包括脂肪酸、甘油脂(如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯)、磷脂、鞘脂、甾醇脂质、异戊烯醇脂、糖脂质(saccharolipid)和聚酮化合物。本文中所公开的药物组合物可以包含脂质，例如油、油基液体、脂肪、脂肪酸、蜡、脂肪酸酯、脂肪酸盐、脂肪醇、甘油酯(单甘油酯、双甘油酯或三甘油酯)、磷脂、二醇酯、蔗糖酯、甘油油酸酯衍生物、中链甘油三酸酯，或其混合物。
[0068] 可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的脂肪酸。脂肪酸包括具有长的无支链烃链的羧酸，其可以是饱和的或不饱和的。这样的安排赋予脂肪酸极性亲水性末端和不溶于水的非极性疏水末端。大部分天然存在的脂肪酸具有偶数个碳原子、通常在4和24个碳原子之间的烃链，并且可以被连接到包含氧、卤素、氮和硫的官能基团。合成的或非天然的脂肪酸可以具有3和40之间任意数目的碳原子的烃链，当存在双键时，其可以是要么顺式要么反式的几何结构，这显著地影响分子的分子构型。顺式双键引起脂肪酸链弯曲，链中双键越多，效果越明显。大部分天然存在的脂肪酸具有顺式构型，尽管反式构型在一些天然的部分氢化的脂肪和油中确实存在。脂肪酸的例子包括但不限于羊脂酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(13:0)、肉豆蔻酸(14:0)、肉豆蔻脑酸(14:1)、十五烷酸(15:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1)、十六烷酸(16:1)、十七烷酸(17:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、反油酸(18:1)、异油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:2)、α-亚麻酸(18:3)、γ-亚麻酸(18:3)、硬脂艾杜糖酸(18:4)、十九烷酸(19:0)、花生酸(20:0)、二十烷酸(20:1)、二高-γ-亚麻酸(20:3)、米德酸(20:3)、花生四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、二十一烷酸(21:0)、山嵛酸(22:0)、芥酸(22:1)、二十二碳六烯酸(22:6)、二十三烷酸(23:0)、二十四烷酸(24:0)、神经酸(24:1)、二十五烷酸(25:0)、蜡酸(26:0)、二十七烷酸(27:0)、褐煤酸(28:0)、二十九烷酸(29:0)、蜂蜜酸(30:0)、三十一烷酸(Henatriacontylic acid，31:0)、虫漆蜡酸(32:0)、叶虱酸(33:0)、格地酸(Geddic acid，34:0)、三十五烷酸(Ceroplastic acid，35:0)和三十六烷酸(Hexatriacontylic acid，36:0)。
[0069] 在一个实施方式中，佐剂可以是药学上可接受的饱和或不饱和脂肪酸。在该实施方式的多个方面，饱和或不饱和脂肪酸包含例如至少8、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少20、至少22、至少24、至少26、至少28或至少30个碳原子。在该实施方式的其他方面，饱和或不饱和脂肪酸包含例如4和24之间的碳原子、6和24之间的碳原子、8和24之间的碳原子、10和24之间的碳原子、12和24之间的碳原子、14和24之间的碳原子、或16和24之间的碳原子、4和22之间的碳原子、6和22之间的碳原子、8和22之间的碳原子、10和22之间的碳原子、12和22之间的碳原子、14和22之间的碳原子、或16和22之间的碳原子、4和20之间的碳原子、6和20之间的碳原子、8和20之间的碳原子、10和20之间的碳原子、12和20之间的碳原子、14和20之间的碳原子、或16和20之间的碳原子。如果是不饱和的，则脂肪酸可以具有例如1个或更多、2个或更多、3个或更多、4个或更多、5个或更多、或者6个或更多双键。
[0070] 在该实施方式的多个方面，药学上可接受的饱和或不饱和脂肪酸在室温下为液体。脂肪酸的熔点主要由烃链的饱和/不饱和的程度来确定。在该实施方式的多个方面，饱和或不饱和的脂肪酸具有例如20℃或以下、15℃或以下、10℃或以下、5℃或以下、0℃或以下、-5℃或以下、-10℃或以下、-15℃或以下、或者-20℃或以下的熔点温度。在该实施方式的其他方面，饱和或不饱和的脂肪酸具有在例如约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-15℃至约18℃、约-15℃至约16℃、约-15℃至约12℃、约-15℃至约8℃、约-15℃至约4℃、约-15℃至约0℃的范围内的熔点温度。
[0071] 在另一个实施方式中，佐剂可以包含一种药学上可接受的脂肪酸。在该实施方式的多个方面，佐剂可以仅包含棕榈酸、仅包含硬脂酸、仅包含油酸、仅包含亚油酸、或者仅包含亚麻酸。
[0072] 在另一个实施方式中，佐剂可以包含多种不同的药学上可接受的脂肪酸。在该实施方式的多个方面，佐剂可以包含例如两种或更多不同的脂肪酸、三种或更多不同的脂肪酸、四种或更多不同的脂肪酸、五种或更多不同的脂肪酸、或者六种或更多不同的脂肪酸。
[0073] 在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含两种或更多不同的药学上可接受的脂肪酸，至少包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸、以及其任意组合。在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含例如至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、或至少20∶1的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸∶亚麻酸和/或亚油酸的比例。在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含在例如约1∶1至约20∶1、约2∶1至约15∶1、约4∶1至约12∶1、或约6∶1至约10∶1的范围内的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸∶亚麻酸和/或亚油酸的比例。
[0074] 在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含四种或更多不同的药学上可接受的脂肪酸，包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸、以及其任意组合。在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含例如10∶10∶1∶1、9∶9∶1∶1、8∶8∶1∶1、7∶7∶1∶1、6∶6∶1∶1、5∶5∶1∶1、4∶4∶1∶1、3∶3∶1∶1、2∶2∶1∶1、或
1∶1∶1∶1的棕榈酸∶硬脂酸∶亚麻酸∶亚油酸的比例。在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含在例如约10∶10∶1∶1至约6∶6∶1∶1、约8∶8∶1∶1至约
4∶4∶1∶1、或约5∶5∶1∶1至约1∶1∶1∶1的范围内的棕榈酸∶硬脂酸∶亚
麻酸∶亚油酸的比例。
1∶1∶1∶1的棕榈酸∶硬脂酸∶亚麻酸∶亚油酸的比例。在该实施方式的其他方面，佐剂可以包含在例如约10∶10∶1∶1至约6∶6∶1∶1、约8∶8∶1∶1至约
4∶4∶1∶1、或约5∶5∶1∶1至约1∶1∶1∶1的范围内的棕榈酸∶硬脂酸∶亚
麻酸∶亚油酸的比例。
[0075] 可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的ω-脂肪酸。ω-脂肪酸的非限制性例子包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸。ω-3脂肪酸(也称为n-3脂肪酸或ω-3脂肪酸)是一类必需的不饱和脂肪酸，其都在n-3位置具有最终的碳-碳双键，所述n-3位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第三个键。ω-3脂肪酸是“必需的”脂肪酸，因为它们对正常的代谢是至关重要的，并且不能被人体合成。ω-3脂肪酸包括但不限于十六碳三烯酸(16:3)、α-亚麻酸(18:3)、硬脂艾杜糖酸(18:4)、二十碳三烯酸(20:3)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、二十一碳五烯酸(21:5)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)、二十四碳五烯酸(24:5)、二十四碳六烯酸(尼生酸，
24:6)。
24:6)。
[0076] ω-6脂肪酸(也称为n-6脂肪酸或ω-6脂肪酸)是一类不饱和脂肪酸，其均在n-6位置具有最终碳-碳双键，所述n-6位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第六个键。ω-6脂肪酸包括但不限于亚油酸(18:2)、γ-亚麻酸(18:3)、十八碳三烯酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高-γ-亚麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4)、二十二碳二烯酸(22:2)、二十二碳四烯酸(22:4)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十四碳四烯酸(24:4)和二十四碳五烯酸(24:5)。ω-9脂肪酸(也称为n-9脂肪酸或ω-9脂肪酸)是一类不饱和脂肪酸，其均在n-9位置具有最终碳-碳双键，所述n-9位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第九个键。
ω-9脂肪酸包括但不限于油酸(18:1)、反油酸(18:1)、二十碳烯酸(20:1)、米德酸(20:3)、芥酸(22:1)和神经酸(24:1)。
ω-9脂肪酸包括但不限于油酸(18:1)、反油酸(18:1)、二十碳烯酸(20:1)、米德酸(20:3)、芥酸(22:1)和神经酸(24:1)。
[0077] 可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的油。油包括在正常室温(例如约20℃下)下为液体的任何脂肪酸。相反，脂肪包括在正常室温(例如约20℃下)下为固体的任何脂肪酸。在本文中所公开的药物组合物中适合用作脂质的油可以是天然油或植物油。合适的天然油的例子包括但不限于矿物油、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、氢化的天然油或其混合物。合适的植物油的例子包括但不限于杏仁油、花生油、鳄梨油、油菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻籽油(亚麻子油)、橄榄油、棕榈油、花生油、菜子油、米糠油、红花油、芝麻油、黄豆油、大豆油、葵花子油、核桃油、小麦胚芽油、或其混合物。这些油中每一个是可以从本领域技术人员所熟知的众多来源购买到的。
[0078] 油通常是多种脂肪酸的混合物。例如，从Brassica napus的种子得到的菜子油以约2∶1的比例包含ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸二者。另一个例子，从亚麻(Linum usitatissimum)的种子得到的亚麻子油包含约7％的棕榈酸、约3.4-4.6％的硬脂酸、约18.5-22.6％的油酸、约14.2-17％的亚油酸和约51.9-55.2％的α-亚麻酸。在该实施方式的多个方面，药物组合物包含油，所述油包含至少两种不同的脂肪酸、至少三种不同的脂肪酸、至少四种不同的脂肪酸、至少五种不同的脂肪酸或至少六种不同的脂肪酸。
[0079] 可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的甘油脂。甘油脂主要由单取代的甘油、双取代的甘油和三取代的甘油组成。一组甘油脂是甘油酯，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基各自使用脂肪酸被酯化，来分别产生甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯。在这些化合物中，甘油中的每个羟基可以被不同的脂肪酸酯化。此外，甘油酯可以被乙酰化来生成乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。一组甘油脂是甘油酯，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基均具有经由糖苷键接键连接的糖残基。
[0080] 本说明书的多个方面部分地公开了药学上可接受的稳定剂。稳定剂减小或消除治疗化合物的酯的形成，酯的形成可导致与所使用的具体溶剂的不期望的反应。稳定剂包括但不限于水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸(sacrificial acid)、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸(E262)、甘油一酯、乙酰化甘油一酯、甘油二酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸或脂肪酸盐。
[0081] 在一个实施方式中，药学上可接受的稳定剂可以包含药学上可接受的乳化剂。乳化剂(也称为乳化试剂，emulgent)是通过增加动力学稳定性来稳定包含液体分散相和液体连续相的乳液的物质。因此，在用来制备本文中所公开的药物组合物的溶剂和佐剂通常不混溶的情况下，本文中所公开的乳化剂被用来产生均匀且稳定的乳液。乳化剂包括但不限于表面活性剂、多糖、凝集素和磷脂。
[0082] 在该实施方式的一个方面，乳化剂可以包含表面活性剂。本文中使用时，术语“表面活性剂”指的是天然的或合成的两性化合物。表面活性剂可以是非离子型的、两性离子的或离子型的。表面活性剂的非限制性例子包括聚山梨酯，例如聚山梨酯20(20)、聚山梨酯40( 40)、聚山梨酯60( 60)、聚山梨酯61(
61)、聚山梨酯65( 65)、聚山梨酯80( 80)和聚山梨酯81(
81)；泊洛少姆(聚乙烯-聚丙烯共聚物)，例如泊洛少姆124(
L44)、Poloxamer181( L61)、泊 洛 少 姆 182( L62)、
泊 洛 少 姆184( L64)、泊 洛 少 姆 188( F68)、泊 洛
少 姆 237( F87)、泊 洛 少 姆338( L108)、泊 洛 少 姆
407( F127)、聚氧乙烯乙二醇十二烷基醚，如 30和 35；2-十二
烷乙醇( -PX)；聚氧乙烯辛基苯基醚( X-100)；十二烷基硫酸钠
(SDS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸钠(CHAPS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐(CHAPSO)；蔗糖单月桂酸酯；和胆酸钠。表面活性剂赋形剂的其他非限制性例子可以在例如Ansel，上文，(1999)；Gennaro，上文，(2000)；Hardman，上文，(2001)；和Rowe，上文，(2003)中找到，它们中每一个都通过引用全部并入本文。
61)、聚山梨酯65( 65)、聚山梨酯80( 80)和聚山梨酯81(
81)；泊洛少姆(聚乙烯-聚丙烯共聚物)，例如泊洛少姆124(
L44)、Poloxamer181( L61)、泊 洛 少 姆 182( L62)、
泊 洛 少 姆184( L64)、泊 洛 少 姆 188( F68)、泊 洛
少 姆 237( F87)、泊 洛 少 姆338( L108)、泊 洛 少 姆
407( F127)、聚氧乙烯乙二醇十二烷基醚，如 30和 35；2-十二
烷乙醇( -PX)；聚氧乙烯辛基苯基醚( X-100)；十二烷基硫酸钠
(SDS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸钠(CHAPS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐(CHAPSO)；蔗糖单月桂酸酯；和胆酸钠。表面活性剂赋形剂的其他非限制性例子可以在例如Ansel，上文，(1999)；Gennaro，上文，(2000)；Hardman，上文，(2001)；和Rowe，上文，(2003)中找到，它们中每一个都通过引用全部并入本文。
[0083] 在该实施方式的一个方面，乳化剂可以包含多糖。多糖的非限制性例子包括瓜尔豆胶、琼脂、海藻酸盐、胶质碳酸钙(calgene)、右旋糖苷(如右旋糖苷1K、右旋糖苷4K、右旋糖苷40K、右旋糖苷60K和右旋糖苷70K)、糊精、糖原、菊糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羟丁基淀粉和羟戊基淀粉)、羟乙基淀粉、纤维素、FICOLL、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚醋酸乙烯酯(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为聚维酮)，其具有小于或等于18的K-值、大于18或小于或等于95的K-值、大于95的K-值，例如PVP12( 12)、PVP17( 17)、PVP25(25)、PVP30( 30)、PVP90( 90)；和聚乙烯亚胺(PEI)。
[0084] 在该实施方式的一个方面，乳化剂可以包含凝集素。凝集素为对其糖基高度特异的糖-结合蛋白。凝集素可以根据它们所结合的糖基来分类，并且包括但不限于甘露糖结合凝集素、半乳糖/N-乙酰半乳糖胺结合凝集素、N-乙酰葡糖胺结合凝集素、N-乙酰神经胺结合凝集素、N-乙酰神经氨酸结合凝集素和岩藻糖结合凝集素。表面活性剂的非限制性例子包括刀豆凝集素A、扁豆凝集素、雪花莲凝集素、肉桂苯哌嗪(Roin)、花生凝集素、jacain、苕子(hairy vetch)凝集素、麦胚凝集素、接骨木凝集素、山槐(Maackia anurensis)白细胞凝集素、山槐血红素凝集素、荆豆(Ulex europaeus)凝集素和橙黄网孢盘菌(Aleuria aurantia)凝集素。
[0085] 在该实施方式的一个方面，乳化剂可以包含磷脂。磷脂的结构通常包含疏水性尾和亲水性头，并且具有两亲性质。大多数磷脂包含甘油二酯、磷酸基和一个简单的有机分子如胆碱；该规则的一个例外是鞘磷脂，其来源于鞘氨醇而不是甘油。磷脂包括但不限于二酰基甘油酯和磷鞘氨醇磷脂。二酰基甘油酯的非限制性例子包括磷脂酸(磷脂酸酯(盐))(PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、和磷酸肌醇，包括磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)。磷鞘氨醇磷脂的非限制性例子包括神经酰胺磷酸胆碱(鞘磷脂)(SPH)、神经酰胺磷酸乙醇胺(鞘磷脂)(Cer-PE)以及神经酰胺磷酰基甘油。
[0086] 在一个实施方式中，药学上可接受的稳定剂不包含药学上可接受的乳化剂。
[0087] 在另一个实施方式中，药物组合物不包含药学上可接受的乳化剂。
[0088] 本文中所公开的药物组合物起递送系统的作用，该递送系统能够使本文中所公开的治疗化合物以更有效地抑制促炎性应答的方式更有效地被递送到或靶向到细胞类型、组织、器官或身体的区域。这种抑制导致慢性炎症的改善的治疗。例如，本文中所公开的药物组合物可以促进本文中所公开的治疗化合物递送进入巨噬细胞。实现这种选择性的生物分布的一个可能的机制是本文中所公开的药物组合物被设计来利用乳糜微粒的活性。乳糜微粒是具有75nm至1200nm的直径的相对大的脂蛋白颗粒。包含甘油三酯(85-92％)、磷脂(6-12％)、胆固醇(1-3％)和载脂蛋白(1-2％)，乳糜微粒将来自肠道的膳食脂质转运到身体中的其他部位。乳糜微粒是能够使脂肪和胆固醇在血液的水基溶液内移动的五个主要的脂蛋白的群体中的一个，其他几个为VLDL、IDL、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。
[0089] 在消化中，脂肪酸和胆固醇在胃肠道中进行处理，其通过包含脂肪酶的胰液的作用和与胆盐乳化生成胶束。这些胶束允许脂质作为游离脂肪酸被小肠的吸收细胞(也称为肠细胞)吸收。一旦在肠细胞中，甘油三酯和胆固醇被组装成新生的乳糜微粒。新生的乳糜微粒主要由甘油三酸酯(85％)构成，并且包含一些胆固醇和胆甾醇酯。主要的载脂蛋白组分为载脂蛋白B-48(APOB48)。这些新生的乳糜微粒通过胞吐作用被从肠细胞释放到乳糜管(起始于小肠绒毛的淋巴管)，并且然后在胸导管与左锁骨下静脉的连接处被分泌到血流中。
[0090] 当在淋巴和血液中循环时，乳糜微粒与HDL交换组分。HDL向新生的乳糜微粒提供载脂蛋白C-11(APOC2)和载脂蛋白E(APOE)，并从而将其转化成成熟的乳糜微粒(通常简称为“乳糜微粒”)。APOC2是载脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的辅因子。甘油三酯储存物一经分布，乳糜微粒将APOC2返还给HDL(但保留APOE)，并且因此变成乳糜微粒残余，此时仅30-50nm。APOB48和APOE对于识别肝脏中用于内吞作用的乳糜微粒残余是很重要的，并分解成脂蛋白(VLDL、LDL和HDL)。这些脂蛋白被感受态细胞(包括例如肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞)处理并储存。因此，不希望受任何理论限制，在口服施用本文中所公开的药物组合物后，其被处理成胶束，同时在胃肠道中被肠细胞吸收，并组装成新生的乳糜微粒，保持与被肝摄取的乳糜残余关联，并且最终负载到巨噬细胞中。
[0091] 本说明书和权利要求书的多个方面部分地公开了制备本文中所公开的药物组合物的方法。本文中所公开的方法包含以下步骤：将本文中所公开的药学上可接受的佐剂与本文中所公开的治疗化合物在允许治疗化合物溶解于药学上可接受的佐剂中的条件下接触，从而形成本文中所公开的药物组合物。
[0092] 本说明书和权利要求书的多个方面部分地公开了制备本文中所公开的药物组合物的方法。本文中所公开的方法包含以下步骤：a)将本文中所公开的药学上可接受的佐剂与本文中所公开的治疗化合物在允许该治疗化合物溶解于药学上可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液；以及b)将步骤a)中所形成的溶液与本文中所公开的药学上可接受的佐剂在允许药物组合物形成的条件下接触。本文中所公开的制备方法还可以包含步骤c)从药物组合物中除去药学上可接受的溶剂。
[0093] 在本方法的步骤(a)中与药学上可接受的溶剂接触的治疗化合物的量可以是所需的任意量。用于确定所用的治疗化合物的量的因素包括但不限于在药物组合物中所需治疗化合物的最终量、溶液中治疗化合物的所需浓度、治疗化合物的疏水性、治疗化合物的亲脂性、进行接触步骤(a)的温度、以及接触步骤(a)进行的时间。
[0094] 在本方法的步骤(a)中所用的药学上可接受的溶剂的体积可以是所需的任意体积。用于确定使用的药学上可接受的溶剂体积的因素包括但不限于所需的药物组合物的最终量、溶液中治疗化合物的所需浓度、治疗化合物的疏水性、治疗化合物的亲脂性。
[0095] 在该实施方式的多个方面，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗化合物的量可以是例如至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少
1400mg、或至少1500mg。在该实施方式的其他方面，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗化合物的量可以在例如约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约
900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg、或约1000mg至约1500mg的范围内。在该实施方式的其他方面，在步骤(a)中溶于溶剂的治疗化合物的量可以在例如约10mg至约
250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约
1000mg、或约200mg至约1500mg的范围内。
1400mg、或至少1500mg。在该实施方式的其他方面，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗化合物的量可以在例如约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约
900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg、或约1000mg至约1500mg的范围内。在该实施方式的其他方面，在步骤(a)中溶于溶剂的治疗化合物的量可以在例如约10mg至约
250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约
1000mg、或约200mg至约1500mg的范围内。
[0096] 为了使治疗化合物完全溶解在药学上可接受的溶剂中，步骤(a)可以在室温下进行。然而，在本方法的其他实施方式中，步骤(a)可以在大于室温的温度下进行，例如大于21℃、大于25℃、大于30℃、大于35℃或大于37℃。在某些情况下，为了使治疗化合物完全溶解在溶剂中，步骤(a)可以在低于室温的温度下进行。然而，在本方法的其他实施方式中，步骤(a)可以在低于室温的温度下进行，例如小于10℃、大于5℃、大于0℃、大于-10℃或大于-20℃。步骤(a)中的接触可以包括将治疗化合物与医学上可接受的溶剂例如通过搅拌、反转、超声或涡旋来混合。混合可以进行例如至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少
45秒、至少60秒、或更长时间，直到治疗化合物完全溶解于溶剂。
45秒、至少60秒、或更长时间，直到治疗化合物完全溶解于溶剂。
[0097] 接触后，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以是所需的任意浓度。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以是例如至少
0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少
1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少
500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL、或至少1200mg/mL。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以是例如至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1300mg/mL、至多1400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多
2000mg/mL、或至多3000mg/mL。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以在例如约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1500mg/mL、约500mg/mL至约1500mg/mL、约750mg/mL至约1500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约
250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约
1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约
1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少
1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少
500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL、或至少1200mg/mL。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以是例如至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1300mg/mL、至多1400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多
2000mg/mL、或至多3000mg/mL。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可以在例如约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1500mg/mL、约500mg/mL至约1500mg/mL、约750mg/mL至约1500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约
250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约
1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约
1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
[0098] 本方法的步骤(b)中所用的药学上可接受的佐剂的体积可以是所需的任何体积。用来确定所用的药学上可接受的佐剂的体积的因素包括但不限于所需药物组合物的最终量、药物组合物中治疗化合物的所需浓度、所用的溶剂∶佐剂的比例、溶剂与佐剂的不混溶度。
[0099] 在该实施方式的多个方面，溶剂∶佐剂的比例可以是例如至少5∶1、至少4∶1、至少3∶1、至少2∶1、至少0∶1、至少1∶1、至少1∶2、至少1∶3、至少1∶4、至少1∶5、至少1∶6、至少1∶7、至少1∶8、至少1∶9、至少1∶10、至少1∶15、至少1∶20、或至少1∶25。在该实施方式的其他方面，溶剂∶佐剂的比例可以在例如约5∶1至约1∶25、约4∶1至约1∶25、约3∶1至约1∶25、约2∶1至约1∶25、约0∶1
至约1∶25、约1∶1至约1∶25、约1∶2至约1∶25、约1∶3至约1∶25、约1∶4
至约1∶25、约1∶5至约1∶25、约5∶1至约1∶20、约4∶1至约1∶20、约3∶1
至约1∶20、约2∶1至约1∶20、约0∶1至约1∶20、约1∶1至约1∶20、约1∶2
至约1∶20、约1∶3至约1∶20、约1∶4至约1∶20、约1∶5至约1∶20、约5∶1
至约1∶15、约4∶1至约1∶15、约3∶1至约1∶15、约0∶1至约1∶15、约2∶1
至约1∶15、约1∶1至约1∶15、约1∶2至约1∶15、约1∶3至约1∶15、约1∶4
至约1∶15、约1∶5至约1∶15、约5∶1至约1∶12、约4∶1至约1∶12、约3∶1
至约1∶12、约2∶1至约1∶12、约0∶1至约1∶12、约1∶1至约1∶12、约1∶2
至约1∶12、约1∶3至约1∶12、约1∶4至约1∶12、约1∶5至约1∶12、约1∶6
至约1∶12、约1∶7至约1∶12、约1∶8至约1∶12、约5∶1至约1∶10、约4∶1
至约1∶10、约3∶1至约1∶10、约2∶1至约1∶10、约0∶1至约1∶10、约1∶1
至约1∶10、约1∶2至约1∶10、约1∶3至约1∶10、约1∶4至约1∶10、约1∶5
至约1∶10、约1∶6至约1∶10、约1∶7至约1∶10、或约1∶8至约1∶10的范围
内。
至约1∶25、约1∶1至约1∶25、约1∶2至约1∶25、约1∶3至约1∶25、约1∶4
至约1∶25、约1∶5至约1∶25、约5∶1至约1∶20、约4∶1至约1∶20、约3∶1
至约1∶20、约2∶1至约1∶20、约0∶1至约1∶20、约1∶1至约1∶20、约1∶2
至约1∶20、约1∶3至约1∶20、约1∶4至约1∶20、约1∶5至约1∶20、约5∶1
至约1∶15、约4∶1至约1∶15、约3∶1至约1∶15、约0∶1至约1∶15、约2∶1
至约1∶15、约1∶1至约1∶15、约1∶2至约1∶15、约1∶3至约1∶15、约1∶4
至约1∶15、约1∶5至约1∶15、约5∶1至约1∶12、约4∶1至约1∶12、约3∶1
至约1∶12、约2∶1至约1∶12、约0∶1至约1∶12、约1∶1至约1∶12、约1∶2
至约1∶12、约1∶3至约1∶12、约1∶4至约1∶12、约1∶5至约1∶12、约1∶6
至约1∶12、约1∶7至约1∶12、约1∶8至约1∶12、约5∶1至约1∶10、约4∶1
至约1∶10、约3∶1至约1∶10、约2∶1至约1∶10、约0∶1至约1∶10、约1∶1
至约1∶10、约1∶2至约1∶10、约1∶3至约1∶10、约1∶4至约1∶10、约1∶5
至约1∶10、约1∶6至约1∶10、约1∶7至约1∶10、或约1∶8至约1∶10的范围
内。
[0100] 为了使包含治疗化合物的溶液形成药物组合物，步骤(b)可以在室温下进行。然而，在本方法的其他实施方式中，步骤(b)可以在大于室温的温度下进行，例如大于21℃、大于25℃、大于30℃、大于35℃或大于37℃。在某些情况下，为了使治疗化合物完全溶解在药学上可接受的溶剂中，步骤(b)可以在低于室温的温度下进行。然而，在本方法的其他实施方式中，步骤(b)可以在小于室温的温度下进行，例如小于10℃、大于5℃、大于0℃、大于-10℃或大于-20℃。步骤(b)中的接触可以包括将治疗化合物与医学上可接受的溶剂例如通过搅拌、反转、超声或涡旋来混合。混合可以进行例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20少、至少30秒、至少45秒、至少60秒、或更长时间，直到药物组合物形成。
[0101] 在步骤(c)中，可以通过使用本领域中已知的多种程序之一来完成从药物组合物中溶剂的去除，所述程序包括但不限于蒸发、透析、蒸馏、冻干和过滤。这些去除程序可以在环境大气下、在低压下、或在真空中完成。
[0102] 在一个实施方式中，步骤(c)可以导致药学上可接受的溶剂从本文中所公开的药物组合物中完全去除。在该实施方式的多个方面，步骤(c)可以导致例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少
50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
90％、至少93％、至少95％、至少97％、或至少99％的药学上可接受的溶剂从本文中所公开的药物组合物中去除。
50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
90％、至少93％、至少95％、至少97％、或至少99％的药学上可接受的溶剂从本文中所公开的药物组合物中去除。
[0103] 在允许本文中所公开的药学上可接受的溶剂蒸发的温度下进行步骤(c)，并且因此，蒸发温度是溶剂决定的。影响本文中所公开的溶剂的蒸发温度的因素包括但不限于所使用的具体溶剂、所存在溶剂的量、所存在的具体治疗化合物、所存在的具体佐剂、所存在的治疗化合物的稳定性、所存在的治疗化合物的反应性、所用的具体气压、完全蒸发所需的时间。通常，如果蒸发步骤在环境压强如1atm下进行，药物组合物会需要加热。然而，在高真空的条件下，可以在低于环境温度例如小于22℃的温度下进行蒸发步骤。
[0104] 在一个实施方式中，可以在环境气压下和高于环境温度的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合物中的去除。在该实施方式的多个方面，可以在环境气压下和在例如大于25℃、大于30℃、大于35℃、大于40℃、大于45℃、大于50℃、大于55℃、大于60℃、大于65℃、大于70℃、大于80℃、或大于25℃的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合物中的去除。在该实施方式的其他方面，可以在环境气压下和在例如约25℃至约100℃、约25℃至约95℃、约25℃至约90℃、约25℃至约85℃、约25℃至约80℃、约25℃至约75℃、约25℃至约70℃、约25℃至约65℃、或约25℃至约60℃的范围内的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合物中的去除。
[0105] 在另一个实施方式中，可以在真空下和低于环境温度的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合物中的去除。在该实施方式的多个方面，可以在真空和在例如小于20℃、小于18℃、小于16℃、小于14℃、小于12℃、小于10℃、小于8℃、小于6℃、小于4℃、小于2℃、或小于0℃的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合物中的去除。在该实施方式的其他方面，可以在真空下和在例如约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约14℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约10℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约6℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约2℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-5℃至约20℃、约0℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-10℃至约18℃、约-10℃至约16℃、约-10℃至约14℃、约-10℃至约12℃、约-10℃至约10℃、约-10℃至约8℃、约-10℃至约6℃、约-10℃至约4℃、约-10℃至约2℃、或约-10℃至约
0℃的范围内的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合中物的去除。
0℃的范围内的温度下进行溶剂从本文中所公开的药物组合中物的去除。
[0106] 在本文中所公开的药物组合物中的本文中所公开的治疗化合物的最终浓度可以是所需的任何浓度。在该实施方式的一个方面，药物组合物中的治疗化合物的最终浓度可以是治疗有效量。在该实施方式的其他方面，药物组合物中的治疗化合物的最终浓度可以是例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL、或至少1200mg/mL。在该实施方式的其他方面，溶液中本文所公开的治疗化合物的浓度可以是例如至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1300mg/mL、至多1400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多2000mg/mL、或至多3000mg/mL。在该实施方式的其他方面，药物组合物中的治疗化合物的最终浓度可以在例如约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约
3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约
3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约
2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约
2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约
1500mg/mL、约750mg/mL至约1,500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约
500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约
0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约
3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约
2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约
2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约
1500mg/mL、约750mg/mL至约1,500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约
500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约
0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
[0107] 使用本文中所公开的方法所生产的药物组合物可以是液体制剂或固体或半固体制剂。可以通过使用在所需温度范围内保持为液体的多种脂质如其他脂肪酸的油，来形成液体制剂。在一个实施方式中，本文中所公开的药物组合物在室温下为液体。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的药物组合物可以被配制成在例如约25℃或更高、约23℃或更高、约21℃或更高、约19℃或更高、约17℃或更高、约15℃或更高、约12℃或更高、约10℃或更高、约8℃或更高、约6℃或更高、约4℃或更高、或或约0℃或更高的范围下为液体。
[0108] 本文中所公开的固体或半固体制剂利用了各种佐剂例如脂肪酸的不同熔点温度。固体或半固体剂型的形成可以是通过修改包含本文中所公开的药物组合物的脂肪酸的各自浓度来实现。例如，亚麻酸具有约-11℃的熔点温度(Tm)，亚油酸具有约-5℃的熔点温度Tm，油酸具有约16℃的熔点温度Tm，棕榈酸具有约61-62℃的熔点温度Tm，并且硬脂酸具有约67-72℃的熔点温度Tm。增加棕榈酸、硬脂酸或油酸的比例会提高组合物的整体熔融温度，而相反地，增加亚油酸和亚麻酸的比例会降低组合物的熔融温度。因此，通过控制添加的佐剂组分的类型和含量，可以使本文中所公开的药物组合物在室温下基本上为固体或半固体，但当其被摄入并达到体温时熔化。所得的熔化的组合物容易形成胶束，该胶束被肠道吸收、组装成乳糜微粒并最终被巨噬细胞吸收。固体剂型可以是粉末、颗粒、片剂、胶囊或栓剂。
[0109] 在一个实施方式中，本文中所公开的药物组合物在室温下为固体。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的药物组合物可以被配制成在例如约35℃或更低、约33℃或更低、约31℃或更低、约29℃或更低、约27℃或更低、约25℃或更低、约23℃或更低、约21℃或更低、约19℃或更低、约17℃或更低、约15℃或更低、约12℃或更低、约10℃或更低、约8℃或更低、约6℃或更低、约4℃或更低、或约0℃或更低的温度下是固体。
[0110] 在该实施方式的其他方面，所公开的药物组合物具有例如5℃或更高、10℃或更高、15℃或更高、22℃或更高、23℃或更高、24℃或更高、25℃或更高、26℃或更高、27℃或更高、28℃或更高、29℃或更高、30℃或更高、31℃或更高、32℃或更高、33℃或更高、34℃或更高、或35℃或更高的熔点温度。在该实施方式的其他方面，所公开的药物组合物具有在例如约5℃至约24℃、约10℃至约24℃、约22℃至约24℃、约23℃至约25℃、约24℃至约26℃、约25℃至约27℃、约26℃至约28℃、约27℃至约29℃、约28℃至约30℃、约29℃至约31℃、约30℃至约32℃、约31℃至约33℃、约32℃至约34℃、或约33℃至约35℃的范围内的熔点温度。在该实施方式的其他方面，所公开的药物组合物具有在例如约22℃至约
26℃、约24℃至约28℃、约26℃至约30℃、约28℃至约32℃、或约30℃至约34℃的范围内的熔点温度。
26℃、约24℃至约28℃、约26℃至约30℃、约28℃至约32℃、或约30℃至约34℃的范围内的熔点温度。
[0111] 本说明书的多个方面部分地公开了治疗具有慢性炎症的个体的方法。在一个实施方式中，该方法包含以下步骤：向需要的个体施用本文中所公开的药物组合物，其中施用减少与慢性炎症有关的症状，从而治疗该个体。
[0112] 本说明书的多个方面部分地公开了治疗患有慢性炎症的个体的方法。本文中使用时，术语“治疗”指的是个体中慢性炎症的临床症状的减少或消除；或延缓或预防个体中慢性炎症的临床症状的发生。例如，术语“治疗”可以指将慢性炎症特征性病况的症状减少例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。与慢性炎症有关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于慢性炎症的部位、慢性炎症的起因、慢性炎症的严重程度、和/或感染慢性炎症的组织或器官。本领域技术人员知道与具体类型的慢性炎症相关的症状或指标，并且知道如何确定个体是否是本文中所公开的治疗的候选者。
[0113] 慢性炎症症状包括但不限于浮肿、充血、红斑、瘀伤(bruising)、压痛、僵硬、肿胀、发烧、发冷、鼻塞、头闷、呼吸困难、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、形成肉芽肿、纤维样、脓液、非粘性浆液、或溃疡和疼痛。与慢性炎症有关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于炎症的部位、炎症的起因、炎症的严重程度、感染的组织或器官、和相关的病症。
[0114] 在体内产生的具体情况下，例如当炎症发生在上皮细胞表面时或者化脓性细菌参与时，可以看出慢性炎症的具体模式。例如，肉芽肿性炎症是由有限但是不同的多种疾病所引起的肉芽肿的形成所导致的炎症，所述疾病包括但不限于结核病、麻风病、结节病和梅毒。化脓性炎症是导致大量脓液的炎症，脓液由嗜中性粒细胞、死细胞和体液组成。化脓菌例如葡萄球菌感染是这种炎症的特征。浆液性炎症是非粘稠浆液的大量渗出所导致的炎症，非粘稠浆液通常由浆膜的间皮细胞所产生，但可以来自血浆。皮肤水疱体现了这种炎症模式。溃疡性炎症是由来自上皮细胞表面的组织坏死导致、暴露下层并形成溃疡的炎症。
[0115] 慢性炎症症状可以与引起各种疾病和紊乱的大量不相关的各种病症有关。免疫系统通常参与慢性炎症病症，在变态反应和一些肌病(myopathies)中表明参与许多导致异常炎症的免疫系统病症。病因学起源于慢性炎症过程的非免疫性疾病包括癌症、动脉粥样化和缺血性心脏疾病。作为一种症状显示慢性炎症的病症的非限制性例子包括但不限于痤疮、反酸/胃灼热、年龄相关性黄斑变性(AMD)、变态反应、变应性鼻炎、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、贫血症、阑尾炎、动脉炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、龟头炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、大疱性类天疱疮、烧伤、滑囊炎(bursitis)、癌症、心脏停搏、心脏炎、腹腔病、蜂窝组织炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、结肠炎、充血性心脏衰竭、结膜炎、环磷酰胺诱导的膀胱炎、囊性纤维化、膀胱炎、普通感冒、泪腺炎、痴呆、皮炎、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性溃疡、消化系统病、湿疹、肺气肿、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维肌痛、纤维化、纤维织炎、胃炎、肠胃炎、龈炎、肾小球性肾炎、舌炎、心脏病、心瓣膜功能障碍、肝炎、化脓性汗腺炎、亨廷顿氏病、高脂血症性胰腺炎、高血压、回肠炎、感染、炎性肠病、炎性心脏肥大、炎症性神经病变、胰岛素抗性、间质性膀胱炎、间质性肾炎、虹膜炎、缺血、缺血性心脏病、角膜炎、角膜结膜炎、喉炎、狼疮性肾炎、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、代谢综合征(X综合征)、偏头痛、多发性硬化、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)、肥胖、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨软骨炎、骨量减少、骨髓炎、骨质疏松、骨炎、耳炎、胰腺炎、帕金森氏病、腮腺炎、盆腔炎、寻常性天疱疮(pemphigus vularis)、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、多囊性肾炎、直肠炎、前列腺炎、银屑病、牙髓炎、肾盂肾炎、门静脉炎、肾功能衰竭、再灌注损伤、视网膜炎、风湿热(rheumatic fever)、鼻炎、输卵管炎、结节病、唾液腺炎、鼻窦炎、结肠痉挛、狭窄、口腔炎、中风、手术并发症、滑膜炎、腱炎、肌腱变性(tendinosis)、腱鞘炎、血栓性静脉炎、扁桃体炎、创伤、创伤性脑损伤、移植排斥、膀胱三角炎、结核病、肿瘤、尿道炎、滑囊炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。也参见Eric R.First，Application of Botulinum Toxin to the Management of Neurogenic Inflammatory Disorders，U.S.Patent6,063,768，其通过引用全部并入本文。
[0116] 在一个实施方式中，慢性炎症包括组织炎症。组织炎症为局限于具体组织或器官的慢性炎症。在该实施方式的多个方面，组织炎症包括例如皮肤炎症、肌肉炎症、肌腱炎症、韧带炎症、骨炎症、软骨炎症、肺炎症、心脏炎症、肝炎症、胰腺炎症、肾炎症、膀胱炎症、胃炎症、肠道炎症、神经元炎症和脑炎症。
[0117] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括全身性炎症。尽管所涉及的过程与组织炎症相同，但全身性炎症并不局限于具体组织，而实际上覆盖全身，涉及内皮和其他器官系统。当其是由感染引起时，采用术语“脓毒症”，对于细菌性脓毒症特别采用术语“菌血症”，对于病毒性脓毒症特别采用术语“病毒血症”。血管扩张和器官功能障碍是与广泛感染相关的严重问题，其可导致感染性休克和死亡。
[0118] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括关节炎。关节炎包括涉及由滑膜炎症导致的机体关节损伤的一组病况，包括但不限于骨关节炎、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、脊柱关节病如强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、银屑病性关节炎、与炎性肠病有关的肠病关节炎、Whipple病和Behcet病、脓毒性关节炎、痛风(也称为痛风性关节炎、晶体滑膜炎、代谢性关节炎)、假性痛风(焦磷酸钙沉积病)、和Still病。关节炎可影响单个关节(单关节炎)、两至四个关节(少关节炎(oligoarthritis))或五个或更多的关节(多关节炎)，并且可以是自身免疫疾病或非自身免疫疾病。
[0119] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括自身免疫性病症。根据每种疾病的主要临床病理特征，自身免疫性疾病可以大致分为全身性自身免疫性疾病和器官特异性自身免疫性疾病。全身性自身免疫性疾病包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征syndrome)、硬皮病、类风湿关节炎和多发性肌炎。局部性自身免疫性疾病可以是内分泌的(1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、阿狄森氏病等)、皮肤的(寻常型天疱疮)、血液系统的(自身免疫性溶血性贫血)、神经的(多发性硬化症)，或者可以涉及身体组织的几乎任何外接体。自身免疫性疾病的类型包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、变态反应或敏感、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、抗磷脂抗体综合征(APS)、关节炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性胰腺炎、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、Chagas病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、纤维肌痛、肺出血肾炎综合征、Graves病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、间质性膀胱炎、狼疮(包括盘状红斑狼疮、药物诱导的红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、硬斑病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、肌病、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、复发播散性脑脊髓炎(多相播散性脑脊髓炎)、风湿热、精神分裂症、硬皮病、干燥综合征、腱鞘炎、血管炎、和白癜风。参见Pamela D.Van Schaack & Kenneth L.Tong，Treatment of Autoimmune Disorder with a Neurotoxin，U.S.专利公开2006/138059，其通过引用全部并入本文。
[0120] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括肌病。当免疫系统不恰当地攻击肌肉组件导致肌肉中炎症时，引起肌病。肌病包括炎症性肌病和自体免疫肌病。肌病包括但不限于皮肌炎、包涵体肌炎和多发性肌炎。
[0121] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括血管炎。血管炎是具有包括淋巴管和血管如静脉(静脉炎)、动脉(动脉炎)和毛细血管的血管壁的炎症特征的一组病症，其是由于白细胞的迁移和造成的损失引起的。炎症可以感染身体内的任何部位的任何尺寸的血管。它可以感染动脉和/或静脉。炎症可以是病灶性的，这意味着它感觉血管内的单个部位；或者它可以是广泛的，炎症的区域遍布具体的器官或组织或甚至影响体内一个以上的器官系统。血管炎包括但不限于Buerger病(血栓闭塞性脉管炎)、脑血管炎(中枢神经系统血管炎)、Churg-Strauss动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞(颞)动脉炎、Golfer′s血管炎、Henoch-Schonlein紫癜、高敏感性血管炎(过敏性血管炎)、川崎病、显微镜下多动脉炎/显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿血管炎、大动脉炎、韦格纳(Wegener′s)肉芽肿、以及继发于结缔组织病症的血管炎如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、复发性多软骨炎、Behget病或其它结缔组织病症、继发于病毒感染的血管炎。
[0122] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括皮肤病症。皮肤病症包括但不限于痤疮，包括寻常性痤疮、大疱性类天疱疮(bullous phemigoid)、皮炎、包括特应性皮炎和慢性光化性皮炎、湿疹如特应性湿疹、接触性湿疹，干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹性皮炎、神经性皮炎和自体湿疹化、以及郁积性皮炎(statis dermatitis)、化脓性汗腺炎、扁平苔藓、银屑病包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、皮褶银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、和银屑病关节炎、酒渣鼻和硬皮病包括硬斑病。
[0123] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括胃肠道紊乱。胃肠道紊乱包括但不限于应激性肠病(一种炎性肠病，包括克罗恩病)和溃疡性结肠炎如溃疡性直肠炎、左侧结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎。
[0124] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括心血管疾病。当LDL胆固醇被包埋到动脉壁中时，可以引起免疫应答。慢性炎症最终可以损害动脉，使它们破裂。心血管疾病是许多具体疾病的任意一种，这些疾病影响心脏本身和/或血管系统，特别是连入心脏和连出心脏的静脉和动脉。有超过60种类型的心血管病症，包括但不限于高血压、心内膜炎、心肌炎、心瓣膜功能障碍、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心脏状况、血管炎症如动脉炎、静脉炎、血管炎；动脉闭塞性疾病如动脉粥样硬化和狭窄、炎性心脏肥大、外周动脉疾病；动脉瘤；栓塞；剥离；假性动脉瘤；血管畸形；血管痣；血栓形成；血栓性静脉炎；静脉曲张；中风。影响心脏的心血管病症的症状包括但不限于胸痛或胸部不适(心绞痛)、一个或两个手臂疼痛、左肩疼痛、颈部疼痛、颌部疼痛或背部疼痛、气短、头晕、心跳更快、恶心、心跳异常、感觉疲劳。影响大脑的心血管病症的症状包括但不限于不明原因的面部、手臂或腿、特别是身体一侧的突然麻木或无力、突然神志不清或说话困难或话语理解困难、单眼或双眼突然难以视物、突然头晕、行走困难或失去平衡或协调、突发剧烈头痛。影响腿、骨盆和/或手臂的心血管病症的症状包括但不限于跛行(这是肌肉的疼痛、疼或抽筋)以及脚或脚趾冷或麻木的感觉(尤其是在夜间)。
[0125] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括癌症。炎症改变(orchestrate)肿瘤周围的微环境，促进增殖、存活和迁移。例如，纤维化炎症由血管通透性大量提高引起，使纤维蛋白穿过血管。如果存在适当的促凝刺激(如癌细胞)，则纤维蛋白性渗出物沉积。这常见于浆膜腔中，在浆膜腔中浆膜之间可以发生纤维蛋白性渗出物转化成疤痕，限制它们的功能。在另一个例子中，癌症为炎症性癌症，如NF-κB引起的炎症性癌症。
[0126] 在另一个实施方式中，慢性炎症包含药理学诱导的炎症。已知，某些药物或外源性化学物质可以影响炎症。例如，维生素A缺乏引起炎症应答的增加。某些违禁药物如可卡因和摇头丸可以通过激活与炎症密切相关的转录因子(例如NF-κB)来发挥它们的一些不利影响。
[0127] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括感染。感染性生物可以经由循环系统或淋巴系统逃过紧邻组织(immediate tissue)的界限，在循环系统或淋巴系统中它可以扩散到身体的其他部位。如果生物不包含在急性炎症的作用中，则生物可以经由附近的淋巴管进入淋巴系统。淋巴管的感染被称为淋巴管炎，并且淋巴结的感染被称为淋巴结炎。病原体可以通过进入循环系统的淋巴引流进入血液。感染包括但不限于细菌性膀胱炎、细菌性脑炎、流行性感冒、病毒性脑炎和病毒性肝炎(A、B和C)。
[0128] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括组织或器官损伤。组织或器官损伤包括但不限于烧伤、撕裂、伤口、穿刺、或创伤。
[0129] 在另一个实施方式中，慢性炎症包括移植排斥。当因为接受者的免疫系统攻击被移植的器官或组织，使得移植的器官或组织不被移植接受者的身体所接受时，发生移植排斥。作为一种适应性免疫应答，移植排斥是通过T细胞介导的免疫和体液免疫(抗体)机制二者所介导的。移植排斥可以被分为超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。被移植的器官或组织的慢性排斥中，排斥归因于缺乏理解的慢性炎症和针对被移植的组织的免疫应答。术语“移植排斥”中还包括移植物抗宿主病(GVHD)。GVHD是一种异基因骨髓移植的并发症，其中被移植的骨髓中的功能性免疫细胞识别接受者为“外来的”，并且进行免疫攻击。在某些情况下它还可以发生在输血中。GVHD被分为急性和慢性形式。急性和慢性GVHD表现出涉及不同的免疫细胞亚群、不同的细胞因子概况、某种程度上不同的宿主目标，并对治疗具有不同的应答。
[0130] 在另一个实施方式中，慢性炎症包含Th1-介导的免疫疾病。在功能良好的免疫系统中，免疫应答应该导致良好平衡的促炎性Th1应答和抗炎性Th2应答，这适于响应免疫应激。一般来说，一旦促炎性Th1应答被触发，身体依赖于Th2应答所引起的抗炎性应答来对抗该Th1应答。这种对抗应答包括Th2型细胞因子的释放，所述细胞因子例如为IL-4、IL-5和IL-13，其与特异症(atopy)中IgE的提升和嗜酸性应答有关，以及IL-10，其与抗炎性应答有关。Th1-介导的炎症性疾病涉及Th1反应所产生的过量促炎性应答，导致慢性炎症。Th1-介导的疾病可以是病毒诱导、细菌诱导或化学诱导(如环境诱导)的。例如，引起Th1-介导的疾病的病毒可以引起慢性感染或急性感染，其可以引起呼吸紊乱或流感。
[0131] 在另一个实施方式中，慢性炎症暴扣慢性神经源性炎症。慢性神经源性炎症指的是通过炎性分子的释放所引发的和/或保持的炎症应答，炎性分子例如为从外周感觉神经末梢(即传出功能，与这些神经中传向脊髓的正常传入信号转导相反)释放的SP或CGRP。慢性神经源性炎症既包括原发性炎症有包括继发性神经源性炎症。本文中使用时，术语“原发性”神经源性炎症指的是由于物质从初级感觉神经末梢(例如C和A-δ纤维)的释放所引起或导致的组织炎症(炎症症状)。本文中使用时，术语“继发性”神经源性炎症指的是由炎症介质的非神经元性来源(例如从血管床或间质衍生的组织的外渗，例如从肥大细胞或免疫细胞的外渗)的炎症介质所引发的组织炎症，所述炎症介质(例如肽、细胞因子)刺激感觉神经末梢并引起炎症介质从神经的释放。慢性神经源性炎症的两种形式的净效应是具有由外周感觉神经纤维的致敏(sensitization)所保持的炎症状态。所得的慢性神经源性炎症的生理性后果取决于问题组织、产出(producing)，例如皮肤疼痛(异常性疼痛，痛觉过敏)、关节痛和/或关节炎、内脏疼痛和功能障碍、肺功能障碍(哮喘，COPD)和膀胱功能障碍(疼痛，膀胱过动症)。
[0132] 将组合物或化合物施用于个体。个体通常为人。通常，作为传统慢性炎症治疗的候选者的任何个体是本文中所公开的慢性炎症治疗的候选者。除了披露该过程的所有相关风险和益处的充分知情同意外，术前评估通常还包括常规的病史和体格检查。
[0133] 本文中所公开的药物组合物可以以治疗有效的量包含治疗化合物。本文中使用时，术语“有效的量”同义于“治疗有效的量”“有效剂量”或“治疗有效的剂量”，并且当与治疗慢性炎症相关地使用时，指的是为实现所需治疗效果所必需的本文中所公开的治疗化合物的最小剂量，并且包括足以减少与慢性炎症相关的症状的剂量。治疗慢性炎症时，本文中所公开的治疗化合物的有效性可以如下确定：基于一个或多个临床症状和/或与该病况相关的生理指标来观察个体中的改善。慢性炎症的改善还可以通过并发治疗的需求减少来表示。
[0134] 针对具体慢性炎症而施用于个体的本文中所公开的治疗化合物的适当有效量可以由本领域普通技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于慢性炎症的类型、慢性炎症的部位、慢性炎症的起因、慢性炎症的严重程度、所期望的缓解的程度、所期望的缓解的持续时间、所使用的具体治疗化合物、所使用的治疗化合物的排泄速率、所使用的治疗化合物的药效动力学、包含于组合物中的其他化合物的性质、施用的具体途径、患者的具体特征、历史和风险因素，例如年龄、体重、一般健康状况等等，或其任意组合。此外，当使用施用治疗化合物的重复施用时，治疗化合物的有效量还取决于以下因素，包括但不限于施用的频率、治疗化合物的半哀期、或其任意组合。本领域普通技术人员已知，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在施用于人之前从使用施用动物模型的离体实验和活体内施用研究推知。
[0135] 在该实施方式的多个方面，治疗有效量的本文中所公开的治疗化合物将与慢性炎症相关的症状减少了例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方式的其他方面，治疗有效量的本文中所公开的治疗化合物将与慢性炎症相关的症状减少了例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方式的其他方面，治疗有效量的本文中所公开的治疗化合物将与慢性炎症相关的症状减少了例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约
80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约
30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。
75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方式的其他方面，治疗有效量的本文中所公开的治疗化合物将与慢性炎症相关的症状减少了例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方式的其他方面，治疗有效量的本文中所公开的治疗化合物将与慢性炎症相关的症状减少了例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约
80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约
30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。
[0136] 在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的治疗有效量通常在约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的多个方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以为例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天、或至少50mg/kg/天。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约
15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约
0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约
75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约
0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约
75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
[0137] 在该实施方式的其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约
35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约
35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的治疗化合物的有效量可以在例如约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约
35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
[0138] 给药(dosing)可以是单次剂量或累积剂量(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，慢性炎症的治疗可以包括有效剂量的本文中所公开的药物组合物的一次施用。或者，慢性炎症的治疗可以包括有效剂量的本文中所公开的药物组合物的多次施用，其在一段时间范围内进行，例如一天一次、一天两次、一天三次、几天一次或一周一次。施用的时间可以根据不同的个体而改变，取决于例如个体症状的严重程度等因素。例如，有效剂量的本文中所公开的药物组合物可以无限期地被施用于个体一天一次，或者直到个体不再需要治疗。本领域普通技术人员能认识到，可以在整个治疗过程监测个体的状况，并且可以相应地调整所施用的本文中所公开的药物组合物的有效量。
[0139] 在一个实施方式中，施用于个体后，包含本文中所公开的治疗化合物的药物组合物导致治疗化合物的生物分布与包含在除不含本文中所公开的佐剂外其他均相同的药物组合物中的治疗化合物的生物分布不同。
[0140] 在另一个实施方式中，施用于个体后，本文中所公开的药物组合物的治疗化合物被递送给巨噬细胞。巨噬细胞是被认为参与炎症应答的控制的关键细胞类型之一。所得的存在于巨噬细胞中的高水平的具有抗炎活性的治疗化合物导致慢性炎症的临床上有效的治疗。在该实施方式的一个方面，施用于个体后，本文中所公开的药物组合物的治疗有效量的治疗化合物被优先递送给巨噬细胞。在该实施方式的其他方面，施用于个体后，本文中所公开的药物组合物的治疗化合物基本上被递送给巨噬细胞。在该实施方式的另外其他方面，施用于个体后，递送到巨噬细胞的本文中所公开的药物组合物的治疗化合物的量为包含于所施用的药物组合物中的治疗化合物的总量的例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少
100％。在该实施方式的另外其他方面，施用于个体后，递送到巨噬细胞的本文中所公开的药物组合物的治疗化合物的量在包含于所施用的药物组合物中的治疗化合物的总量的例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约
50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约
25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约
50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约
25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约
50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约
25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
100％。在该实施方式的另外其他方面，施用于个体后，递送到巨噬细胞的本文中所公开的药物组合物的治疗化合物的量在包含于所施用的药物组合物中的治疗化合物的总量的例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约
50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约
25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约
50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约
25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约
50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约
25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
[0141] 在另一个实施方式中，施用于个体后，本文中所公开的药物组合物减少胃刺激。在该实施方式的一个方面，本文中所公开的药物组合物大幅减少胃刺激。在另外一个实施方式中，施用于个体后，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物缓解胃刺激。在该实施方式的一个方面，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物大幅减少胃刺激。在该实施方式的其他方面，本文中所公开的药物组合物将胃刺激减少了例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。在该实施方式的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物减少胃刺激，在例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约
90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约
80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约
80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％的范围内。
[0142] 在另一个实施方式中，施用于个体后，本文中所公开的药物组合物减少肠道刺激。在该实施方式的一个方面，本文中所公开的药物组合物大幅减少肠道刺激。在另外一个实施方式中，施用于个体后，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物减少肠道刺激。在该实施方式的一个方面，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物大幅减少肠道刺激。在该实施方式的其他方面，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物将肠道刺激减少了例如至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少
50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少100％。在该实施方式的其他方面，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物将肠道刺激减少了例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约
10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约
35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约
10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约
35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约
10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少100％。在该实施方式的其他方面，当与本文中所公开的除不含药学上可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物相比时，本文中所公开的药物组合物将肠道刺激减少了例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约
10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约
35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约
10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约
35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约
10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
[0143] 本文中所公开的药物组合物还可以与其他治疗化合物组合施用，来增加治疗的总体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果，同时减少副作用的存在。
[0144] 本发明的多个方面还可以被描述如下：
[0145] 1.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；以及b)药学可接受的佐剂。
[0146] 2.如实施方式1所述的药物组合物，其中所述组合物还包含药学可接受的溶剂。
[0147] 3.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；b)药学可接受的溶剂；以及c)药学可接受的佐剂。
[0148] 4.一种药物组合物，其包含：a)治疗化合物，其中所述治疗化合物具有抗炎活性；b)药学可接受的溶剂；以及c)药学可接受的佐剂，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
[0149] 5.如实施方式2或3所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
[0150] 6.如实施方式1-5所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低炎症诱导分子的水平。
[0151] 7.如实施方式6所述的药物组合物，其中所述炎症诱导分子包含P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、谷氨酸盐/酯或它们的组合。
[0152] 8.如实施方式7所述的药物组合物，其中所述抗炎活性将SP、CGRP、谷氨酸盐/酯或它们的组合的水平降低至少10％。
[0153] 9.如实施方式1-8所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低炎症诱导性前列腺素的水平。
[0154] 10.如实施方式9所述的药物组合物，其中所述炎症诱导性前列腺素的水平降低了至少10％。
[0155] 11.如实施方式1-10所述的药物组合物，其中所述抗炎活性刺激PPAR信号传导通路。
[0156] 12.如实施方式11所述的药物组合物，其中所述PPAR信号传导通路被刺激至少10％。
[0157] 13.如实施方式1-12所述的药物组合物，其中所述抗炎活性诱导巨噬细胞M1细胞的调亡，促进巨噬细胞M2细胞的分化，或者两者兼之。
[0158] 14.如实施方式1-13所述的药物组合物，其中所述抗炎活性降低Th1细胞所释放的干扰素-γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)或其组合的水平，提高Th2细胞所释放的IL-10的水平，或者两者兼之。
[0159] 15.如实施方式14所述的药物组合物，其中所述Th1细胞所释放的IFNγ、TNF-α、IL-12或其组合的水平降低了至少10％。
[0160] 16.如实施方式14所述的药物组合物，其中所述Th2细胞所释放的IL-10的水平提高了至少10％。
[0161] 17.如实施方式1-16所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有指示所述化合物可溶于有机溶剂中的logP值。
[0162] 18.如实施方式1-17所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有大于1.0的logP值。
[0163] 19.如实施方式1-17所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有大于2.0的logP值。
[0164] 20.如实施方式1-19所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有疏水的极性表面积。
[0165] 21.如实施方式1-20所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有小于8.0nm2的极性表面积。
[0166] 22.如实施方式1-20所述的药物组合物，其中所述治疗化合物具有小于6.0nm2的极性表面积。
[0167] 23.如实施方式1-22所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含非甾体类抗炎药(NSAID)。
[0168] 24.如实施方式23所述的药物组合物，其中所述NSAID包含水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或其组合。
[0169] 25.如实施方式1-24所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含PPARγ激动剂。
[0170] 26.如实施方式25所述的药物组合物，其中所述PPARγ激动剂包含红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特或其组合。
[0171] 27.如实施方式1-26所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含核受体结合剂。
[0172] 28.如实施方式27所述的药物组合物，其中所述核受体结合剂包含视黄酸受体(RAR)结合剂、维甲酸X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
[0173] 29.如实施方式1-28所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含抗高血脂剂。
[0174] 30.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述抗高血脂剂包含贝特、他汀、生育三烯酚、烟酸、胆汁酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、拟交感胺类或其组合。
[0175] 31.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述贝特包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特或其组合。
[0176] 32.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述他汀包含阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其组合。
[0177] 33.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述烟酸包含阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
[0178] 34.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述胆汁酸多价螯合剂包含考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
[0179] 35.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝、甾醇、植物甾醇、甾烷醇或其组合。
[0180] 36.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述脂肪吸收抑制剂包含奥利司他。
[0181] 37.如实施方式29所述的药物组合物，其中所述拟交感胺类包含克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、盐酸哌甲酯、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、丙己君或其组合。
[0182] 38.如实施方式1-37所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含治疗化合物的酯。
[0183] 39.如实施方式1-38所述的药物组合物，其中所述治疗化合物包含包含如实施方式23-37所述的治疗化合物的酯。
[0184] 40.如实施方式1-39所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂少于约20％(v/v)。
[0185] 41.如实施方式1-40所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的极性非质子溶剂、药学可接受的极性质子溶剂、药学可接受的非极性溶剂、或其组合。
[0186] 42.如实施方式1-41所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇。
[0187] 43.如实施方式42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含无环醇、一元醇、多羟醇、不饱和脂肪醇、脂环族醇或其组合。
[0188] 44.如实施方式42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含C1-20醇。
[0189] 45.如实施方式42所述的药物组合物，其中所述药学可接受的醇包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
[0190] 46.如实施方式1-45所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇与酸的药学可接受的酯。
[0191] 47.如实施方式46所述的药物组合物，其中所述药学可接受的酯包含乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和乙酸1-十六烷基酯、丁酸1-十六烷基酯、甲酸1-十六烷基酯或其组合。
[0192] 48.如实施方式1-47所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。
[0193] 49.如实施方式48所述的药物组合物，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物小于约2000g/mol。
[0194] 50.如实施方式48所述的药物组合物，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
[0195] 51.如实施方式1-50所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的甘油酯。
[0196] 52.如实施方式51所述的药物组合物，其中所述药学可接受的甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
[0197] 53.如实施方式1-52所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为液体。
[0198] 54.如实施方式1-52所述的药物组合物，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为固体。
[0199] 55.如实施方式54所述的药物组合物，其中所述药学可接受的固体溶剂包含甲醇。
[0200] 56.如实施方式1-55所述的药物组合物，其中所述佐剂为至少80％(v/v)。
[0201] 57.如实施方式1-56所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为液体。
[0202] 58.如实施方式1-56所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为固体。
[0203] 59.如实施方式1-58所述的药物组合物，其中所述药学可接受的佐剂包含药学可接受的脂质。
[0204] 60.如实施方式59所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
[0205] 61.如实施方式59或60所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
[0206] 62.如实施方式61所述的药物组合物，其中所述两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
[0207] 63.如实施方式60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸具有20℃或低于20℃的熔点温度。
[0208] 64.如实施方式60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸在20℃下为固体。
[0209] 65.如实施方式60-62所述的药物组合物，其中所述不饱和脂肪酸包含ω脂肪酸。
[0210] 66.如实施方式59所述的药物组合物，其中所述药学可接受的脂质包含药学可接受的油。
[0211] 67.如实施方式66所述的药物组合物，其中所述药学可接受的油包括杏仁油、花生油、鳄梨油、油菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻籽油(亚麻子油)、橄榄油、棕榈油、花生油、菜子油、米糠油、红花油、芝麻油、黄豆油、大豆油、葵花子油、核桃油、小麦胚芽油或其组合。
[0212] 68.如实施方式1-67所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学可接受的稳定剂。
[0213] 69.如实施方式68所述的药物组合物，其中所述药学可接受的稳定剂包含水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油一酯、乙酰化甘油一酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
[0214] 70.如实施方式68所述的药物组合物，其中所述药学可接受的稳定剂包含药学可接受的乳化剂。
[0215] 71.如实施方式70所述的药物组合物，其中所述药学可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
[0216] 72.如实施方式1-69所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含药学可接受的乳化剂。
[0217] 73.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：将治疗化合物与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触。
[0218] 74.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)将药学可接受的溶剂与治疗化合物在允许所述治疗化合物溶解于药学可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中所述治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触。
[0219] 75.制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)将药学可接受的溶剂与治疗化合物在允许所述治疗化合物溶解于药学可接受的溶剂的条件下接触，从而形成溶液，其中所述治疗化合物具有抗炎活性，以及b)将步骤a)中所形成的溶液与药学可接受的佐剂在允许所述药物组合物形成的条件下接触，其中所述药学可接受的溶剂与所述药学可接受的佐剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
[0220] 76.如实施方式73-75所述的方法，其中所述治疗化合物具有指示所述化合物可溶于有机溶剂的logP值。
[0221] 77.如实施方式73-76所述的方法，其中所述治疗化合物具有大于1.0的logP值。
[0222] 78.如实施方式73-76所述的方法，其中所述治疗化合物具有大于2.0的logP值。
[0223] 79.如实施方式73-78所述的方法，其中所述治疗化合物具有疏水的极性表面积。
[0224] 80.如实施方式73-79所述的方法，其中所述治疗化合物具有小于8.0nm2的极性表面积。
[0225] 81.如实施方式73-79所述的方法，其中所述治疗化合物具有小于6.0nm2的极性表面积。
[0226] 82.如实施方式73-81所述的方法，其中所述治疗化合物包含非甾体类抗炎药(NSAID)。
[0227] 83.如实施方式82所述的方法，其中所述NSAID包含水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或其组合。
[0228] 84.如实施方式73-83所述的方法，其中所述治疗化合物包含PPARγ激动剂。
[0229] 85.如实施方式84所述的方法，其中所述PPARγ激动剂包含红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特或其组合。
[0230] 86.如实施方式73-85所述的方法，其中所述治疗化合物包含核受体结合剂。
[0231] 87.如实施方式86所述的方法，其中所述核受体结合剂包含视黄酸受体(RAR)结合剂、维甲酸X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
[0232] 88.如实施方式73-87所述的方法，其中所述治疗化合物包含抗高血脂剂。
[0233] 89.如实施方式88所述的方法，其中所述抗高血脂剂包含贝特、他汀、生育三烯酚、烟酸、胆汁酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、拟交感胺类或其组合。
[0234] 90.如实施方式89所述的方法，其中所述贝特包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特或其组合。
[0235] 91.如实施方式89所述的方法，其中所述他汀包含阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其组合。
[0236] 92.如实施方式89所述的方法，其中所述烟酸包含阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
[0237] 93.如实施方式89所述的方法，其中所述胆汁酸多价螯合剂包含考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
[0238] 94.如实施方式89所述的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝、甾醇、植物甾醇、甾烷醇或其组合。
[0239] 95.如实施方式89所述的方法，其中所述脂肪吸收抑制剂包含奥利司他。
[0240] 96.如实施方式89所述的方法，其中所述拟交感胺类包含克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、盐酸哌甲酯、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、丙己君或其组合。
[0241] 97.如实施方式73-96所述的方法，其中所述治疗化合物包含治疗化合物的酯。
[0242] 98.如实施方式73-97所述的方法，其中所述治疗化合物包含包含如实施方式76-97所述的治疗化合物的酯。
[0243] 99.如实施方式74-98所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂少于约20％(v/v)。
[0244] 100.如实施方式74-99所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的极性非质子溶剂、药学可接受的极性质子溶剂、药学可接受的非极性溶剂、或其组合。
[0245] 101.如实施方式74-100所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇。
[0246] 102.如实施方式101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含无环醇、一元醇、多羟醇、不饱和脂肪醇、脂环族醇或其组合。
[0247] 103.如实施方式101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含C1-20醇。
[0248] 104.如实施方式101所述的方法，其中所述药学可接受的醇包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
[0249] 105.如实施方式101所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的醇与酸的药学可接受的酯。
[0250] 106.如实施方式105所述的方法，其中所述药学可接受的酯包含乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和乙酸1-十六烷基酯、丁酸1-十六烷基酯、甲酸1-十六烷基酯或其组合。
[0251] 107.如实施方式74-106所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。
[0252] 108.如实施方式107所述的方法，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物小于约2000g/mol。
[0253] 109.如实施方式107所述的方法，其中所述药学可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
[0254] 110.如实施方式74-109所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂包含药学可接受的甘油酯。
[0255] 111.如实施方式110所述的方法，其中所述药学可接受的甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
[0256] 112.如实施方式74-111所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为液体。
[0257] 113.如实施方式74-111所述的方法，其中所述药学可接受的溶剂在20℃下为固体。
[0258] 114.如实施方式113所述的方法，其中所述药学可接受的固体溶剂是甲醇。
[0259] 115.如实施方式73-114所述的方法，其中所述佐剂为至少80％(v/v)。
[0260] 116.如实施方式73-115所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为液体。
[0261] 117.如实施方式73-115所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂在20℃下为固体。
[0262] 118.如实施方式73-117所述的方法，其中所述药学可接受的佐剂包含药学可接受的脂质。
[0263] 119.如实施方式118所述的方法，其中所述药学可接受的脂质包含饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
[0264] 120.如实施方式118或119所述的方法，其中所述药学可接受的脂包含两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
[0265] 121.如实施方式120所述的方法，其中所述两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
[0266] 122.如实施方式119-121所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸具有20℃或低于20℃的熔点温度。
[0267] 123.如实施方式119-121所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸在20℃下为固体。
[0268] 124.如实施方式119-123所述的方法，其中所述不饱和脂肪酸包含ω脂肪酸。
[0269] 125.如实施方式118-124所述的方法，其中所述药学可接受的脂包含药学可接受的油。
[0270] 126.如实施方式125所述的方法，其中所述药学可接受的油包括杏仁油、花生油、鳄梨油、油菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亚麻籽油(亚麻子油)、橄榄油、棕榈油、花生油、菜子油、米糠油、红花油、芝麻油、黄豆油、大豆油、葵花子油、核桃油、小麦胚芽油或其组合。
[0271] 127.如实施方式74或76-126所述的方法，其中在步骤(b)中所述药学可接受的溶剂与药学可接受的佐剂的所述比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
[0272] 128.如实施方式73-127所述的方法，其中步骤(a)还包含：将具有药学可接受的溶剂的药学可接受的稳定剂与所述治疗化合物接触。
[0273] 129.如实施方式128所述的方法，其中所述药学可接受的稳定剂包含水、包含脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油一酯、乙酰化甘油一酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
[0274] 130.如实施方式128或129所述的方法，其中所述药学可接受的稳定剂包含药学可接受的乳化剂。
[0275] 131.如实施方式130所述的药物组合物，其中所述药学可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
[0276] 132.如实施方式73-129所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含药学可接受的乳化剂。
[0277] 133.如实施方式74-132所述的方法，其中所述方法还包含从所述药物组合物中去除所述药学可接受的溶剂。
[0278] 134.如实施方式133所述的方法，其中至少5％的所述药学可接受的溶剂从所述药物组合物中去除。
[0279] 135.如实施方式133或134所述的方法，其中从本文中所公开的所述药物组合物中去除溶剂是在小于20℃的温度下进行。
[0280] 136.如实施方式73-135所述的方法，其中所述药物组合物是根据实施例1-72来制备的。
[0281] 137.治疗患有慢性炎症的个体的方法，所述方法包括以下步骤：将如实施方式1-72所述的药物组合物施用于需要的个体，其中施用导致与慢性炎症相关的症状的减少，从而治疗所述个体。
[0282] 138.如实施方式1-72所述的药物组合物在制造用于慢性炎症的治疗的药物中的用途。
[0283] 139.如实施方式1-72所述的药物组合物用于治疗慢性炎症的用途。
[0284] 140.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与痤疮、反酸/胃灼热、年龄相关性黄斑变性(AMD)、变态反应、变应性鼻炎、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、贫血症、阑尾炎、动脉炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、龟头炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、大疱性类天疱疮、烧伤、滑囊炎、癌症、心脏停搏、心脏炎、腹腔病、蜂窝组织炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、结肠炎、充血性心力衰竭、结膜炎、环磷酰胺诱导的膀胱炎、囊性纤维化、膀胱炎、普通感冒、泪腺炎、痴呆、皮炎、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性溃疡、消化系统病、湿疹、肺气肿、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维肌痛、纤维化、纤维织炎、胃炎、肠胃炎、龈炎、肾小球性肾炎、舌炎、心脏病、心瓣膜功能障碍、肝炎、化脓性汗腺炎、亨廷顿氏病、高脂血症性胰腺炎、高血压病、回肠炎、感染、炎性肠病、炎性心脏肥大、炎症性神经病变、胰岛素抗性、间质性膀胱炎、间质性肾炎、虹膜炎、缺血、缺血性心脏病、角膜炎、角膜结膜炎、喉炎、狼疮性肾炎、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、代谢综合征(X综合征)、偏头痛、多发性硬化、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨软骨炎、骨量减少、骨髓炎、骨质疏松、骨炎、耳炎、胰腺炎、帕金森氏病、腮腺炎、盆腔炎、寻常性天疱疮、心包炎、腹膜炎、咽炎、静脉炎、胸膜炎、肺炎、多囊性肾炎、直肠炎、前列腺炎、银屑病、牙髓炎、肾盂肾炎、门静脉炎、肾功能衰竭、再灌注损伤、视网膜炎、风湿热、鼻炎、输卵管炎、结节病、唾液腺炎、鼻窦炎、结肠痉挛、狭窄、口腔炎、中风、手术并发症、滑膜炎、腱炎、肌腱变性、腱鞘炎、血栓性静脉炎、扁桃体炎、创伤、创伤性脑损伤、移植排斥、膀胱三角炎、结核病、肿瘤、尿道炎、滑囊炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎有关。
[0285] 141.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为组织炎症。
[0286] 142.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为全身性炎症。
[0287] 143.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为关节炎。
[0288] 144.如实施方式140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为单关节炎、少关节炎或多关节炎。
[0289] 145.如实施方式140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为自身免疫疾病或非自身免疫疾病。
[0290] 146.如实施方式140或143所述的方法或用途，其中所述关节炎为骨关节炎、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或Still病。
[0291] 147.如实施方式146所述的方法或用途，其中所述脊柱关节病为强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、银屑病性关节炎、与炎性肠病有关的肠病关节炎、Whipple病或Behcet病。
[0292] 148.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为自身免疫性病症。
[0293] 149.如实施方式140或148所述的方法或用途，其中所述自身免疫性病症为全身性自身免疫性病症或器官特异的自身免疫性病症。
[0294] 150.如实施方式140或148所述的方法或用途，其中所述自身免疫性病症为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、变态反应、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、甲状腺疾病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、炎症性肠道疾病、间质性膀胱炎、狼疮(包括盘状红斑狼疮、药物性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、硬斑病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、肌病、神经性肌强直、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、复发播散性脑脊髓炎、风湿热、精神分裂症、硬皮病、干燥综合征、腱鞘炎、血管炎或白癜风。
[0295] 151.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为肌病。
[0296] 152.如实施方式137或148所述的方法或用途，其中所述肌病为皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。
[0297] 153.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的方法，其中所述慢性炎症为血管炎。
[0298] 154.如实施方式140或153所述的方法或用途，其中所述血管炎为Buerger病、动脉炎、脑血管炎、Churg-Strauss动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、Golfer′s血管炎、Henoch-Schonlein紫癜、高敏感性血管炎、川崎病、静脉炎、显微镜下多动脉炎/显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿血管炎、大动脉炎、血栓性静脉炎、韦格纳(Wegener′s)肉芽肿、或继发于结缔组织病症的血管炎或继发于病毒感染的血管炎。
[0299] 155.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的方法，其中所述慢性炎症与皮肤病症有关。
[0300] 156.如实施方式140或155所述的方法或用途，其中所述皮肤病症为皮炎、湿疹、郁积性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、酒渣鼻或硬皮病。
[0301] 157.如实施方式156所述的方法或用途，其中所述湿疹为特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹性皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
[0302] 158.如实施方式156所述的方法或用途，其中所述银屑病包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、皮褶银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
[0303] 159.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与胃肠道紊乱有关。
[0304] 160.如实施方式140或159所述的方法或用途，其中所述胃肠道紊乱为肠易激综合征或炎性肠病。
[0305] 161.如实施方式160所述的方法或用途，其中所述炎性肠病为克罗恩病和溃疡性结肠炎。
[0306] 162.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症为心血管病。
[0307] 163.如实施方式140或162所述的方法或用途，所述心血管病为高血压、心瓣膜功能障碍、充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心脏状况、血管炎、动脉闭塞性疾病、外周动脉疾病、动脉瘤、栓塞、剥离、假性动脉瘤、血管畸形、血管痣、血栓形成、血栓性静脉炎、静脉曲张或中风。
[0308] 164.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与癌症有关。
[0309] 165.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与药理学诱导的炎症有关。
[0310] 166.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与感染有关。
[0311] 167.如实施方式140或166所述的方法或用途，其中所述感染为细菌性膀胱炎、细菌性脑炎、流行性流感、病毒性脑炎、甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎。
[0312] 168.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与组织或器官损伤有关。
[0313] 169.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与移植排斥或移植物抗宿主病有关。
[0314] 170.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与Th1-介导的炎性疾病有关。
[0315] 171.如实施方式137所述的方法或如实施方式138或139所述的用途，其中所述慢性炎症与慢性神经源性炎症有关。
[0316] 172.如实施方式137或140-171所述的方法或如实施方式138-171所述的用途，其中给药于个体后，包含如实施方式1-72所述的治疗化合物的所述药物组合物导致所述治疗化合物的生物分布与包含于除不含所述药学可接受的佐剂外其他均相同的药物组合物中的治疗化合物的生物分布不同。
[0317] 173.如实施方式137或140-172所述的方法或如实施方式138-172所述的用途，其中施用于个体后，被递送到巨噬细胞的如实施方式1-72所述药物组合物的所述治疗化合物的量为包含于所述被施用的药物组合物中的治疗化合物的总量的至少5％。
[0318] 174.如实施方式137或140-173所述的方法或如实施方式138-173所述的用途，其中施用于个体后，当与除了不含所述药学可接受的佐剂之外如实施方式1-72所述药物组合物相比时，如实施方式1-72所述药物组合物减少至少5％的肠道刺激。
[0319] 175.如实施方式137或140-171所述的方法或如实施方式138-174所述的用途，其中施用于个体后，当与除了不含所述药学可接受的佐剂之外如实施方式1-72所述药物组合物相比时，如实施方式1-72所述药物组合物减少至少5％的胃刺激。实施例
[0320] 为了促进更完整地理解现在所考虑的有代表性的实施方式，提供了下面的非限制性实施例仅用于说明目的。这些实施例不应被解释为限制本说明书所述的任何实施方式，包括与以下内容有关的实施方式：化合物、醇、脂质、药物组合物、制备药物组合物的方法、或者治疗慢性炎症或与慢性炎症有关的疾病的方法或用途。
[0321] 实施例1
[0322] 药物组合物的液体制剂
[0323] 本实施例说明如何将本文中所公开的药物组合物制备为液体制剂。
[0324] 最初，将2400mg布洛芬直接与2.0mL菜籽油接触，以试图将治疗化合物以1200mg/mL的浓度直接溶解到佐剂中。然而，布洛芬仍然不溶于油，并且未溶解到实质上可测量的程度。即使通过涡旋20秒来混合该混合物，在20℃或37℃下进行接触，和/或使混合物在20℃或37℃下温育24个小时，布洛芬仍然不溶。考虑到布洛芬具有3.6的logP值，如此高的logP值表示化合物易溶于佐剂如油中，布洛芬在菜籽油中的不溶性是令人惊奇的。
[0325] 由于不能直接将布洛芬溶解于油中，尽管其具有高的logP值，接下来尝试将治疗药物溶解于溶剂中，从而首先生成包含该化合物的溶剂。第一步，对无治疗化合物的情况下溶剂在佐剂如油中的混溶性进行实验。在这些实验中，将0.5mL乙醇与10个不同体积的菜籽油(表1)接触。在20℃和37℃下测试每个混合物，其中先将乙醇和油在水浴中加热，然后混合在一起。试图通过涡旋混合20秒进行混合，并且允许容器在视觉评估之前沉降，无论所述视觉评估是立即进行还是在24小时后进行。评价每个混合物，来确定乙醇和菜籽油是否形成不混溶的层，或是否形成均匀混合物。结果总结于表1中。无论是立即还是在24小时后，包含1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5以及1∶6的溶剂∶佐剂比例的混合物在20℃或37℃下形成不混溶的层，说明在这些比例下乙醇与油不能很好地混合。然而，在高于
1∶7的溶剂∶佐剂比例中，在所有测试条件下均形成均匀混合物。
1∶7的溶剂∶佐剂比例中，在所有测试条件下均形成均匀混合物。
[0326]
[0327] 一旦测定了形成均匀混合物所需的醇与脂质的适当比例，接下来测定在与佐剂接触之前先将治疗化合物与溶剂接触是否导致化合物溶于溶剂。为了进行这些实验，将1,000mg或1,200mg的布洛芬溶解于0.5mL的乙醇中。然后将所得到的醇溶液与菜籽油在两个不同的溶剂∶佐剂比例(1∶2和1∶9)下接触。在20℃和37℃下测试每个混合物，其中先将乙醇溶液和油在水浴中加热，然后混合在一起。试图通过涡旋混合20秒进行混合，并且允许容器在视觉评估之前沉降，无论所述视觉评估是立即进行还是在24小时后进行。评价每个混合物，来确定乙醇溶液和菜籽油是否形成不混溶的层，或是否形成均匀混合物。结果总结于表2中。与无治疗化合物的情况相反，当布洛芬存在于乙醇中时，引起乙醇与油在所有测试条件下在高于1∶2的溶剂∶佐剂比例下均形成均匀混合物。这一观察结果是非常令人惊奇的，因为，尽管不希望受任何理论约束，看来治疗化合物可能对佐剂与溶剂相互作用的方式有一定影响，从而以无治疗化合物时未发生的方式形成均匀混合物。此外，结果表明可以以临床上有用的浓度配制治疗化合物。
[0328]
[0329] 实施例2
[0330] 药物组合物的液体制剂
[0331] 本实施例说明如何将本文中所公开的药物组合物配制成液体制剂。
[0332] 为了使用吉非罗齐(gemfibrozil)制备本文中所公开的药物组合物，检测下面制剂。在这些实验中，将600mg吉非罗齐与不同体积的作为溶剂加热到37℃的乙醇接触，然后将所得到的溶液与不同体积的作为佐剂加热到37℃的亚麻子油接触(表3)。评价每个制剂，确定乙醇与亚麻子油是否形成不混溶的层，是否形成澄清的均匀混合物，以及吉非罗齐是否从溶液中结晶出来。结果总结于表3中。
[0333] 与实施例1中的布洛芬类似，单独的吉非罗齐仍然不溶于油，并且未溶解至实质上可测量的程度。包含0.2mL乙醇的制剂不能完全溶解吉非罗齐。此外，尽管包含0.3mL乙醇的制剂能够溶解吉非罗齐，但在3个小时内治疗化合物开始从溶液中结晶出来并且在48小时内发生完全结晶。所测试的所有其他制剂都能够溶解吉非罗齐并形成本文中所公开的药物组合物。然而，只有包含0.5mL乙醇的制剂表现为稳定的药物组合物，因为三周后吉非罗齐仍然完全溶解。
[0334]
[0335]
[0336] 实施例3
[0337] 药物组合物的液体制剂
[0338] 本实施例说明如何将本文中所公开的药物组合物制备成液体制剂。
[0339] 为了使用布洛芬制备本文中所公开的药物组合物，制备下面制剂。在这些实验中，将4g布洛芬与3.6mL乙酸乙酯接触，其中乙酸乙酯作为溶剂，然后将所得到的溶液与76.4mL菜籽油接触，其中菜籽油作为佐剂。所得药物组合物具有约1∶21的溶剂∶佐剂比例。然后将该药物组合物置于圆底烧瓶中，并且在旋转蒸发仅上施加低压。保持温度在低水平，并且持续蒸发至恒定的重量。总体积损失为总重量的3.65％。所得到的液体不再保留乙酸乙酯的气味/味道特征，表明实质上从药物组合物中除去了乙酸乙酯。
[0340] 实施例4
[0341] 药物组合物的固体制剂
[0342] 本实施例说明如何将本文中所公开的药物组合物制备成固体制剂。
[0343] 由于某些脂肪酸在室温下是液体，而其他的脂肪酸是固体，为了评价每种脂肪酸在固体制剂的制造中的潜力，进行不同脂肪酸的检测。这种理解使能够通过调节每种脂肪酸的相对比例来开发各种固体制剂。作为最初的实验，评价亚麻酸、亚油酸、棕榈酸和硬脂酸，以评估是否可以仅使用这些脂肪酸中的一种将本文中所公开的药物组合物配制成在22℃(模拟室温条件)下是固体或半固体，但是在37℃下融化成液体(模拟摄入后人体内部温度条件)。
[0344] 制备四种不同的测试制剂，并评价它们在22℃下形成固体剂量制剂并在37℃下融化成均匀溶液而不形成悬浮液的能力(表4)。通过将200mg布洛芬溶解到400mg薄荷醇中来制备制剂1，然后将所得到的溶液与200mg硬脂酸(约67-72℃的Tm)混合，并在60℃下加热30分钟以形成均匀溶液。冷却至22℃后制剂1立即固化。甚至在37℃下温育过夜后，制剂1保持为固体。通过将200mg布洛芬溶解到400mg薄荷醇中来制备制剂2，然后将所得到的溶液与200mg棕榈酸(约61-62℃的Tm)混合，并在60℃下加热30分钟以形成均匀溶液。冷却至22℃后约1小时，制剂2固化。在37℃下温育过夜使制剂2完全融化成澄清的均匀液体。然而，冷却至22℃后约1小时，制剂2再次固化。通过将200mg布洛芬溶解到400mg薄荷醇中来制备制剂3，并然后将所得到的溶液与200mg亚油酸(约-5℃的Tm)混合，并在37℃下加热2小时以形成均匀溶液。甚至冷却至22℃72小时后，制剂3仍为液体。通过将200mg布洛芬溶解到400mg薄荷醇中来制备制剂4，然后将所得到的溶液与200mg亚麻酸(约-11℃的Tm)混合，并在37℃下加热2小时以形成均匀溶液。甚至冷却至22℃72小时后，制剂4仍为液体。
[0345]
[0346] 基于这些数据，可以制得本文中所公开的药物组合物的固体剂型。例如，将药物组合物配制成在22℃下为固体或半固体，但在37℃下融化成适当澄清的溶液(而不是悬浮液)(表5)。
[0347]
[0348]
[0349] 实施例5
[0350] 肠糜烂(Intestinal Erosion)的动物模型
[0351] 为了评估本文中所公开的药物组合物是否缓解胃刺激，采用肠糜烂鼠类模型进行实验。
[0352] 将Sprague-Dawley大鼠分成七个实验组，各包含5只动物。禁食过夜后，对动物进行七种不同处理方法中的一种。A组为对照，其中每只小鼠仅口施用1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80载剂。B组为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法)。C组为对照，其中每只小鼠口施用150mg/kg阿司匹林。D组为对照，其中每只小鼠口施用悬浮于1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80中的100mg/kg布洛芬。E组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-100)，其包含100mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。F组为对照，其中每只小鼠口施用悬浮于1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80中的100mg/kg布洛芬。G组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-200)，其包含200mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。处理后4小时，将动物处死，并检查胃的出血程度和粘膜糜烂病变的严重程度。胃刺激评价如下：0，无病变；1，充血；2，一个或两个轻微病变；3，两个以上轻微病变或严重病变；以及
4，非常严重的病变。相对于C组(阿司匹林处理的对照组，其设为100％)，50％或更多的分数被认为是胃刺激的阳性评分(positive score)。
4，非常严重的病变。相对于C组(阿司匹林处理的对照组，其设为100％)，50％或更多的分数被认为是胃刺激的阳性评分(positive score)。
[0353] 结果示于表6中。D组(100mg/kg布洛芬处理的对照组)和F组(200mg/kg布洛芬处理的对照组)产生的胃损伤分别为C组(阿司匹林处理的对照组)所诱导的那些的严重程度的75％和95％。然而，E组(BC1054-100处理的实验组)和G组(BC1054-200处理的实验组)产生的胃损伤分别为C组(阿司匹林处理的对照组)所诱导的那些的严重程度的20％和40％。这些结果表明，本文中所公开的药物组合物减少了治疗化合物可引起黏膜病变和引起胃刺激的程度。
[0354]
[0355] 实施例6
[0356] 呼吸道炎症的动物模型
[0357] 为了评估本文中所公开的药物组合物在治疗呼吸道炎症的有效性，使用病毒诱导流感鼠类模型进行实验。
[0358] C57BLK/6雌性小鼠(6-7周龄)被分成三个实验组，各含十只动物。在第1天，动物在氟烷诱导的麻醉下接受鼻内致死剂量(共50μL，25微升/鼻孔)的流感A/PR/8/34。在第3天，受病毒攻击后，动物接受三种处理中的一种。A组为对照，其中每只小鼠口施用
335.6μg溶解于10μLDMSO(无佐剂)中的布洛芬。B组为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法)。C组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054)，其包含335.6μg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。小鼠中335.6μg布洛芬的剂量等于对人来说的20mg/kg/天或1200mg/天(布洛芬的最大标准剂量)。将动物称重，并每天监测感染的迹象，直到第6天宰杀所有动物。图1清楚地示出仅口施用溶剂/佐剂载剂(B组)具有80％的死亡率，并且仅口施用布洛芬(A组)表现出60％的死亡率。然而，BC1054的单次口施用降低死亡率至仅为20％。
335.6μg溶解于10μLDMSO(无佐剂)中的布洛芬。B组为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法)。C组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054)，其包含335.6μg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。小鼠中335.6μg布洛芬的剂量等于对人来说的20mg/kg/天或1200mg/天(布洛芬的最大标准剂量)。将动物称重，并每天监测感染的迹象，直到第6天宰杀所有动物。图1清楚地示出仅口施用溶剂/佐剂载剂(B组)具有80％的死亡率，并且仅口施用布洛芬(A组)表现出60％的死亡率。然而，BC1054的单次口施用降低死亡率至仅为20％。
[0359] 为了测定IL-10和IL-4的水平，使用涂布了IL-10或IL-4的捕获抗体的96孔板来进行ELISA。在4℃下将从宰杀的小鼠收集的肺均化，并收集上清液，并储存在-70℃下直到需要时。将解冻的样品涡旋30秒，之后立即加到ELISA板中。通过将60μL的试验稀释剂移入每个孔中，在板中对样品和标准物两者进行连续稀释。将板密封并在室温下温育2小时。对于IL-4，向每个孔中加入60μL的工作检测器(检测抗体+SAv-HRP试剂)。将板密封，并在室温下温育1小时。对于IL-10，在试验稀释剂中将60μL检测抗体稀释到每个孔中。洗涤板，在试验稀释剂中将60μLSAv-HRP酶稀释，并加入板。将板密封，并在室温下温育20分钟。然后洗涤板十次。向每个孔中加入60μL的底物溶液，并将板在室温下黑暗中温育30分钟。将60μL的终止液加入到每个孔中，并且读取450nm处的吸光度。IL-10和IL-4浓度被表示为pg/mg肺组织。这些结果表明，本文中所公开的药物组合物在治疗呼吸道炎症中是有效的。
[0360] 结果表明，A组的动物(布洛芬处理的对照组)和B组的动物(溶剂/佐剂载剂处理的对照组)对照分别展现出2600pg/mg和2000pg/mg的IL-10(图2A)。然而，C组(BC1054处理的实验组)显示出6000pg/mg的IL-10浓度，是对照的动物中所看到的3倍。这些结果还示出A组的动物(布洛芬处理的对照组)和B组的动物(溶剂/佐剂载剂处理的对照组)对照分别展现出6900pg/mg和5400pg/mg的IL-4，而C组(BC1054处理的实验组)展现出8300pg/mg的IL-4浓度(图2B)。总而言之，IL-10水平协同增加和/或IL-4水平的增加表明，对于BC1054观察到的至少部分药效是通过诱导从Th1应答到Th2应答的转换实现的。
[0361] 进行进一步的实验，来进一步确定施用BC1054后哪些细胞类型被刺激释放细胞因子。C57BLK/6雌性小鼠(6-7周龄)被分为三个实验组，各包含10只动物。在第1天，动物在氟烷诱导的麻醉下接受鼻内致死剂量(共50μL，25微升/鼻孔)的流感H1N1。在第3天，受病毒攻击后，动物接受三种处理中的一种。A组为对照，其中每只小鼠口施用335.6μg溶解于10μL DMSO(无佐剂)中的布洛芬。B组为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法，无布洛芬)。C组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054)，其包含335.6μg布洛芬、10％乙醇和
90％亚麻子油。将从致死感染的小鼠中收集的肺在4℃下均化，并收集上清液、储存，并使用ELISA测量IL-10、TNFα和IFNγ水平。
90％亚麻子油。将从致死感染的小鼠中收集的肺在4℃下均化，并收集上清液、储存，并使用ELISA测量IL-10、TNFα和IFNγ水平。
[0362] 结果示出，A组的动物(布洛芬处理的对照组)和C组的动物(BC1054处理的实验组)展现出增加的IL-10水平(图3A)。然而，这些IL-10增加与非常不同的药物动力学效应有关，并且促炎性细胞因子减少的模式凸显IL-10的来源和其与对存活的影响的相关性。例如，与C组动物(BC1054处理的实验组)相比时，在A组动物(布洛芬处理的对照组)中TNFα(其为与巨噬细胞有关的细胞因子)并未显著地被抑制(图3B)，而IFNγ(其为淋巴细胞衍生的细胞因子)水平在该组中被显著降低(图3C)。这种细胞因子释放模式与较差的输出(poor outcome)有关。然而，在C组动物(BC1054处理的实验组)中，TNFα水平被显著降低(图3B)，而IFNγ水平基本上不受影响(图3C)。这说明，本文中所公开的药物组合物表现出对H1N1诱导的致死性的保护作用，部分通过巨噬细胞衍生的IL-10水平，而不是淋巴细胞衍生的IL-10来实现。
[0363] 实施例7
[0364] 炎性肠病的动物模型
[0365] 为了评价本文中所公开的药物组合物在治疗炎性肠病中的有效性，使用TBS诱导的结肠炎鼠类模型进行实验。
[0366] 将C57BLK/6雌性小鼠(6-7周龄)分为七个实验组，各包含至少10只动物。在第0天，通过在异氟醚麻醉下直肠施用50％乙醇中100μLTNBS(4mg)，来在B-G组小鼠中诱导结肠炎。从第-1天到第5天，用七种不同处理中的一种，对动物们一天一次或一天三次给药。A组为对照，其中每只小鼠仅口施用乙醇载剂。B组为对照，其中每只小鼠仅口施用1％甲基纤维素载剂。C为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法)。D组为对照组，其中给每只鼠口施用3mg/kg泼尼松龙。E组为对照，其中每只小鼠口施用20mg/kg悬浮于1％甲基纤维素(1mL/kg)(无佐剂)的布洛芬。F组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-20)，其包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。G组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-30)，其包含30mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。将所有动物每天称重，并目测评价腹泻和/或血便的存在。在第3天和第5天，在所有动物中使用视频内窥镜评估结肠炎，在其中拍取照片，并由不知情的观察者(blinded observer)目视评分结肠炎的严重程度，按从0到4范围评分如下：0，正常；1，血管损失；2，血管损失和脆性；3，脆性和糜烂；以及4，溃疡和出血。内窥后第5天，将动物处死，去除结肠并测量其长度和重量。获得血清样品并将结肠固定在10％福尔马林中。收集额外的一片结肠组织，称重并在液氮中速冻。
[0367] 这些实验的结果示于表7中。B组(TNBS处理的对照组)示出了与A组(未处理的乙醇对照组)相比时平均重量变化的统计学显著差异，所有其他组的比较示出平均重量变化无差异。B组(TNBS处理的对照组)示出了与A组(未处理的乙醇对照组)相比时平均结肠长度的统计学显著降低。此外，D组(泼尼松龙处理的对照组)、F组(BC1054-20处理的实验组)和G组(BC1054-30处理的实验组)都示出了与B组(TNBS处理的对照组)相比时平均结肠长度的统计学显著增加。尽管B组(TNBS处理的对照组)示出了与A组(未处理的乙醇对照组)相比时平均结肠重量的统计学显著增加，所有其他组的比较示出平均结肠重量无差异。至于内窥镜结肠炎得分，当与B组(TNBS处理的对照组)相比时，D组(泼尼松龙处理的对照组)在第3天和第5天都示出了统计学上显著减少的平均结肠炎评分。以类似的方式，与B组(TNBS处理的对照组)相比时，在第5天F组(BC1054-20处理的实验组)和G组(BC1054-30处理的实验组)都示出了统计学显著减小的平均结肠炎得分。这些结果表明本文中所公开的药物组合物在治疗炎性肠病中是有效的。
[0368]
[0369]
[0370] 实施例8
[0371] 全身性关节炎的动物模型
[0372] 为了评价本文中所公开的药物组合物在治疗关节炎中的有效性，使用α-胶原蛋白抗体诱导的关节炎(ACAIA)鼠类模型来进行实验，该模型模仿全身性关节炎如类风湿关节炎。
[0373] 在第0天，用具有2mg/200μL的II型α-胶原蛋白单克隆抗体的单次接种，静脉内注射BALB/c小鼠，然后在第3天进行50μg/200μL的脂多糖(LPS)的腹膜内注射。从第3天直到第8天以及在第10天和第12天，记下爪子体积(体积描记法)和关节炎评分。从第0天至第11天每天也处理相同的动物，动物们接受六种处理中的一种。A组为对照，其中每只小鼠仅口施用磷缓冲盐溶液(PBS)载剂。B组为对照，其中每只小鼠腹腔内施用PBS中10mg/kg的恩利(Enbrel)。C组为对照，其中每只小鼠仅口施用1％甲基纤维素载剂。D组为对照，其中每只小鼠口施用40mg/kg悬浮于1％甲基纤维素(1mL/kg)中的布洛芬(无佐剂)。E组为对照，其中每只小鼠仅口施用溶剂/佐剂载剂(10％乙醇和90％亚麻子油的强饲法)。F组为实验组，其中每只小鼠口施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-20)，其包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。G组为实验组，其中每只小鼠口施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-30)，其包含30mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油。
通过整个实验(12天)，每天检查动物的临床征象(一般观察动物的健康)和体重。通过总结各个爪子的关节炎评分，来确定关节炎评分，使用如下分级：0＝无关节炎迹象，1＝踝部/腕部的温和而明确的发红和肿胀或者限于个别足趾的明显发红或肿胀，无论受影响的足趾的个数，2＝中度至重度的踝部/腕部发红和肿胀，3＝整个爪子包括足趾的发红和肿胀，4＝多关节受累的最大程度发炎的肢体。
通过整个实验(12天)，每天检查动物的临床征象(一般观察动物的健康)和体重。通过总结各个爪子的关节炎评分，来确定关节炎评分，使用如下分级：0＝无关节炎迹象，1＝踝部/腕部的温和而明确的发红和肿胀或者限于个别足趾的明显发红或肿胀，无论受影响的足趾的个数，2＝中度至重度的踝部/腕部发红和肿胀，3＝整个爪子包括足趾的发红和肿胀，4＝多关节受累的最大程度发炎的肢体。
[0374] 该实验的结果示于图4中。如所期望，B组动物(恩利处理的对照组)示出最好的结果，在第12天具有约1.6mm的最低爪子厚度。两种药物组合物，F组动物(BC1054-20处理的实验组)和G组动物(BC1054-30处理的实验组)显示出第二好的结果，G组小鼠产生仅1.7mm的爪子厚度，和F组小鼠产生仅约1.73mm的爪子厚度。与F组和G组动物相比时，阴性对照组A(PBS载剂处理的对照组)、C组(甲氧基纤维素载剂处理的对照组)和E组(溶剂/佐剂载剂处理的对照组)动物、以及D组(布洛芬处理的对照组)表现明显更差，具有1.9mm及以上的爪子厚度。这些结果表明本文中所公开的药物组合物在治疗关节炎中是有效的。
[0375] 实施例9
[0376] 治疗慢性炎症的案例研究
[0377] 用本文中所公开的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(1200mg uid)的药物组合物(BC1054)，对一位被诊出在一个膝盖中患有反应性关节炎的47岁的女性治疗3天时间，并且发现在1天后肿胀和疼痛开始消失，并在3天后完全变好。随后停止无效的标准布洛芬治疗。在3个月的随访中，未观察到反应性关节炎的迹象。
[0378] 一位50岁的男性在脚踝中maison neuve骨折后被诊断为具有慢性发炎的脚踝。该患者一天两次服用30mg可待因与500mg的扑热息痛以及一天三次服用10mg双氯芬酸来控制疼痛，持续8个月。他服用本文中所公开的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(600mg一天两次)的药物组合物(BC1054)的5天疗程，并且2天后报告他的疼痛显著改善，然后3天后他报告说疼痛完全得到控制。他随后停止可待因、扑热息痛和双氯芬酸，并且在2个月后患者仍然无疼痛。
[0379] 被诊出应激相关湿疹的一位33岁女性在手臂上和胸部上患有急性发作的中度湿疹。施用包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(1200mg uid)的本文中所公开的药物组合物(BC1054)7天。几小时后病变不再发痒，1天后报告病变肿胀明显改善。2-3天后湿疹病变红斑已经消退，并且7天后病变完全消失。在过去患者已经使用润肤剂和氢化可的松乳霜，其可以使病变恶化并且通常可导致抗生素疗程。患者评论：她对BC1054治疗的应答非常快且完全，并且与以前的药物治疗相比是明显的改善。
[0380] 一位85岁男性被诊出反应性关节炎，并在两个膝盖处有明显的肿胀和剧烈疼痛。一年来，该患者被开出泼尼松龙和NSAIDS的处方用以控制关节炎，没有效果。此外，该患者已经每天服用氨基葡萄糖。尽管有相当大的药物干预，但是患者定期发作导致相当大的活动限制。给予该患者10天疗程的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(400mg一天三次)的本文中所公开的药物组合物(BC1054)，并且第3天体验到可感知的改善，并且在疗程完成后完全解决。该患者报告他的活动恢复正常，并且在1个月检查时仍然在缓解期。
[0381] 一位38岁男性在1个膝盖处患有反应性关节炎6个月(疼痛且肿胀)。在那段时期，患者曾尝试了广谱的药物治疗：泼尼松龙、修美乐(Humira)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)以及NSAIDs来控制疼痛。只有柳氮磺胺吡啶有一些可感知的效果，然而患者不喜欢它的副作用，所以请求停止柳氮磺胺吡啶。无柳氮磺胺吡啶的2周后，患者经历了反应性关节炎的发作，并且开始4天的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(600mg一天两次)的本文中所公开的药物组合物(BC1054)的疗程，经历关节炎的完全缓解。停止药物2周后，关节炎开始再次发作并且患者又开始4天的BC1054治疗，再次经历完全缓解。这一次关节炎1周后再次发作。考虑到这一点，给予患者最终10天的BC1054疗程。随后根据最后的检查，关节炎保持在缓解中11个月。
[0382] 被诊出高胆固醇血症(4.35mmol/L的LDL)的一位49岁男性服用本文中所公开的药物组合物(BC1054)7天，其包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(600mg一天两次)。治疗5天后，患者的LDL水平正常化到3.89mmol/L。正如最后一次检查所测定的，在BC1054给药停止后，LDL水平的正常化维持2个月。
[0383] 被新诊断出患有高胆固醇血症(4.31mmol/L的LDL)的一位60岁男性开始本文中所公开的药物组合物(BC1054)的一个疗程，BC1054包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％亚麻子油(1200mg uid)，来降低LDL水平到正常范围内。治疗5天后，患者LDL水平被降低到3.36mmol/L。随访患者1个月，并且他的LDL保持在正常范围内，尽管没有进一步BC1054服用。
[0384] 实施例10
[0385] 慢性炎症的治疗
[0386] 一位62岁女性抱怨关节僵硬和肿胀，并被诊断出患有类风湿性关节炎。医生确定关节僵硬和肿胀是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且在约3天的治疗后，该女子表示关节僵硬和肿胀有缓解。在1个月检查和3个月检查时，该女子表示她在治疗部位继续具有缓解的关节僵硬和肿胀。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口施用将被用来治疗患有与任何单关节炎、少关节炎或多关节炎有关的慢性炎症的患者，例如骨关节炎、幼年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、银屑病性关节炎、与炎性肠病有关的肠病性关节炎、Whipple病或Behcet病)、滑膜炎、痛风、假性痛风、或Still病、以及滑囊炎、风湿热或腱鞘炎。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0387] 一位58岁男性抱怨呼吸困难，并且被诊断出慢性阻塞性肺病(COPD)。医生确定其呼吸困难是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示他的呼吸能力改善。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他的呼吸持续改善。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口施用将被用来治疗患有与哮喘、细支气管炎、支气管炎、肺气肿、喉炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、鼻炎、窦炎、或任何其他类型的慢性呼吸病症有关的慢性炎症的患者。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0388] 一位67岁男性抱怨肌肉酸痛，并被诊断出患有皮肌炎。医生确定其肌肉酸痛是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示肌肉酸痛缓解。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他继续具有改善的肌肉运动和缓解的皮肌炎。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口施用将被用来治疗患有与体肌炎、重症肌无力、多发性肌炎或任何其他类型的炎性肌病以及筋膜炎、纤维织炎、肌炎、神经性肌强直、肌腱炎或腱炎有关的慢性炎症的患者。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0389] 一位73岁女性抱怨她呼吸时喘息，并被诊断为患有Churg-Strauss动脉炎。医生确定其喘息是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况并且约3天的治疗后，该女子表示她不再喘息。在1个月检查和3个月检查时，该女子表示当她呼吸时她仍不喘息。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口施用将被用来治疗患有与任何血管炎有关的慢性炎症的患者，例如Buerger病、脑血管炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、Golfer′s血管炎、Henoch-Schonlein紫癜、高敏感性血管炎、川崎病、显微镜下多动脉炎/显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿血管炎、多发性大动脉炎或韦格纳肉芽肿，以及动脉炎、心脏炎、心内膜炎、心脏疾病、高血压、炎性心脏肥大、缺血性心脏疾病、心肌炎、心包炎、静脉炎、门静脉炎或血栓性静脉炎。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0390] 一位37岁男性抱怨皮肤发红，并被诊断出患有酒渣鼻。医生确定其发红是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。
或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示皮肤发红缓解。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他的肤色持续改善并且发红缓解。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与痤疮、宫颈炎、皮炎、湿疹(包括特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹性皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化)、子宫内膜炎、齿龈炎、舌炎、化脓性汗腺炎、角膜炎、角膜结膜炎、乳腺炎、银屑病(包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、皮褶银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病)、硬皮病、郁积性皮炎、口腔炎、扁桃体炎、阴道炎、白癜风、或外阴炎。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示皮肤发红缓解。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他的肤色持续改善并且发红缓解。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与痤疮、宫颈炎、皮炎、湿疹(包括特应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹性皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化)、子宫内膜炎、齿龈炎、舌炎、化脓性汗腺炎、角膜炎、角膜结膜炎、乳腺炎、银屑病(包括斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、皮褶银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病)、硬皮病、郁积性皮炎、口腔炎、扁桃体炎、阴道炎、白癜风、或外阴炎。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0391] 一位33岁女性抱怨腹痛和腹泻，并被诊断为患有克罗恩病。医生确定其腹痛和腹泻是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况并且约3天的治疗后，该女子表示她的腹痛缓解并且她不再腹泻。在1个月检查和3个月检查时，该女子表示她的腹痛和腹泻继续缓解。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与任何炎性肠病有关的慢性炎症的患者，炎性肠病例如溃疡性结肠炎(包括溃疡性直肠炎、左侧结肠炎、全结肠炎和暴发性结肠炎)、任何变应性肠疾病、以及结肠炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、代谢综合征(X综合征)、痉挛性结肠、或任何其他的胃肠道疾病。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0392] 一位46岁男性抱怨发热、关节痛和疲劳，并被诊断出患有系统性红斑狼疮。医生确定这些症状是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示他的健康得到改善，他的发热消失，他的关节中的疼痛缓解并且他不那么累。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他的关节疼痛持续缓解并且不患发烧或疲劳。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与任何其他的全身性自身免疫性病症有关的慢性炎症的患者，全身性自身免疫性病症包括但不限于抗磷脂抗体综合征(APS)、大疱性类天疱疮、Chagas病、盘状红斑狼疮、药物诱发的红斑狼疮、肺出血肾炎综合征、格林-巴利综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、新生儿狼疮、恶性贫血、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、亚急性皮肤型红斑狼疮或韦格纳肉芽肿。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0393] 一位58岁男性抱怨抑郁、怕冷、体重增加、健忘以及便秘，并被诊断出患有桥本氏甲状腺炎。医生确定这些症状是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况并且约3天的治疗后，该男子表示抱怨的所有症状得到缓解。在1个月检查和3个月检查时，该男子表示他仍未经历抑郁、怕冷、体重增加、健忘以及便秘。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与任何其他的局部自身免疫性病症有关的慢性炎症的患者，局部自身免疫性病症包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎(包括原发性胆汁性肝硬化)、自身免疫性内耳病、腹腔疾病、克罗恩病、1型糖尿病、子宫内膜异位症、巨细胞性动脉炎、甲状腺机能亢进、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、多发性硬化、硬斑病、寻常型天疱疮、复发播散性脑脊髓炎、硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎或白癜风。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0394] 一位59岁女性抱怨关节僵硬和肿胀，并被诊断为反应性关节炎。医生确定其关节僵硬和肿胀是由于慢性炎症。通过一天两次口施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天三次口施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过一天两次口施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况并且约3天的治疗后，该女子表示她的关节僵硬和肿胀缓解。在1个月检查和3个月检查时，该女子表示在治疗区域中她的关节僵硬和肿胀持续缓解。慢性炎症症状的这种缓解表明用本文中所公开的药物组合物的成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服将被用来治疗患有与任何单关节炎、少关节炎或多关节炎有关的慢性炎症的患者，例如骨关节炎、幼年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter综合征)、银屑病性关节炎、与炎性肠病有关的肠病性关节炎、Whipple病或Behcet病)、滑膜炎、痛风、假性痛风、或Still病、以及滑囊炎、风湿热或腱鞘炎。以类似的方式，任何治疗化合物将被配制成药物组合物并施用于上述患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、灭酸衍生物NSAID、非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂或贝特。
[0395] 最后，可以理解尽管参照具体的实施方式强调本说明书的多个方面，本领域技术人员容易理解这些公开的实施方式对于本文中所公开的主题的原理仅仅是说明性的。因此，应当理解所公开的主题决不限于本文中所描述的具体的方法、方案和/或试剂等。因此，根据本文中的教导，不脱离本说明书的精神，可以对所公开的主题进行各种修改或改变或替代配置。最后，本文中所使用的术语仅用于描述具体实施方式，并且不企图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求所定义。因此，本发明不限于所精确地示出的和描述的那些。
[0396] 本文中描述了本发明的某些实施方式，其包括发明者已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明后可明了对那些较佳实施例的各种改变。本发明人期望本领域普通技术人员适当使用此等改变，且本发明人期望本发明可以不同于本文具体阐述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的本文随附权利要求中所阐述的主题的所有修改及等效物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则，在所有可能改变中上述实施方式的任何组合皆涵盖于本发明中。
[0397] 本发明的替换性实施方式、要素或步骤的分组不应被理解为限制。每个组成员可被个别引用和被个别要求保护，或以与本文中所公开的其它组成员的任意组合被引用和要求保护。可以预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可被包括进一组中或从中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书和权利要求书被看作含有经过改动的组，因此实现所附权利要求书中所用的全部马库什组的说明。
[0398] 除非另有指明，本说明书和权利要求书中使用的表示特征、项、质量、参数、性质、术语等的所有数字都应当被理解为：在所有情况下，用术语“约”加以修饰。本文中使用时，术语“约”指的是满足所述要求的特征、项、质量、参数、性质或术语包括所表述的特征、项、质量、参数、性质、术语的值的上下加或减10％的范围。因此，除非有相反含义的说明，本说明书和所附权利要求书中示出的数量参数都是约数，它们可以变动。至少，并且并非对权利要求书范围等同原则的应用加以限制，每个数量参数至少应按照报道的有效数字的数值并且应用普通的约数技术来解释。虽然示出本发明宽广范围的数字范围和值是约数，但是具体实施例中所示的数字范围和值却被尽可能地精确报道。但是，任何数字范围或值必然含有一定误差，这是它们各自的检验测量方法中发现的标准偏差必然导致的。本文中值的数字范围的再次引用仅仅打算作为速记方法发挥作用，单独涉及落入该范围的每个单独的数值。除非本文另有指明，数字范围的每个单独的值像其在本文中被单独引用一样被包含于本说明书中。
[0399] 除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾，描述本发明的上下文(尤其在权利要求书的上下文)中使用的术语“一个”、“一种”和“该”以及类似提法应当被理解为既包括单数又包括复数。本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序来进行，除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾。本文中所提供的任何及所有例子、或者示例性的语言(例如，“例如”)仅用来更好地阐述本发明，而非对发明范围加以限制。说明书中任何语句都不应被解释为：表示对本发明的实施所必需的任何不要求保护的要素。
[0400] 在使用“由……组成”或“基本上由……组成”语言的权利要求中，本文中所公开的具体实施方式可以被进一步限定。当权利要求中使用时，无论是提交或在每次修订中增加时，过渡术语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限定到该指定的材料或步骤以及不实质影响基本特点和新颖特点的那些。藉此请求保护的本发明的实施方式在文中被固有地或清楚地描述并且能够实现。
[0401] 本说明书中参考并确定的所有专利、专利出版物和其它出版物均通过引用将其全文单独地且明确地并入本文，为了描述和公开
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