技术领域
[0001] 本
发明涉及抗篡改和抗滥用的药物剂型领域。
背景技术
[0002] 药物产品有时是被滥用的对象。例如，与口服施用的相同剂量相比，当经肠胃外施用特定剂量的阿片样物质激动剂时可更强效。一些制剂可被篡改为提供其中包含的阿片样物质激动剂用于不正当用途。旨在用于口服使用的阿片样物质激动剂制剂有时被
药物滥用者碾碎或用
溶剂(例如，
乙醇)提取，以将其中包含的阿片样物质用于非
处方的不正当用途(例如，经鼻施或经肠胃外施用)。
[0003] 滥用者寻找控制释放的口服剂型，因为碾碎所述剂型可释放一定量的本应延长释放(例如，12小时至24小时)的活性剂，使其立即可用。基于碾碎的立即可用性还可使控制释放的剂型因意外过量的可能性而更危险。
[0004] 立即释放的口服剂型也是易于被滥用的。例如，可通过碾碎口服剂型来使其中的药物可用于通过例如经肠胃外或经鼻等非预期的途径来施用。
[0005] 以前，在本领域中曾试图控制与阿片样物质
镇痛剂相关的滥用情况。例如，在美国，市售的来自Sanofi-Winthrop的 可得到的片剂中的喷他佐辛和纳洛
酮的组合。Nx包含50mg
碱当量的
盐酸喷他佐辛和0.5mg碱当量的盐酸纳洛酮。 Nx旨
在用于缓解中度至重度的
疼痛。该组合中存在的纳洛酮的量在口服时具有低活性，并且最低限度地干扰喷他佐辛的药理作用。但是，经肠胃外给予该量的纳洛酮对麻醉镇痛剂具有重大的拮抗作用。因此，当该剂型被溶解并注射时，期望并入纳洛酮以控制口服喷他佐辛在发生的滥用形式。因此，该剂量比以前的口服喷他佐辛制剂具有更低的用于经肠胃外滥用的潜在性。在德国自1978年起，包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合
治疗就已经用于控制重度疼痛( N,Goedecke)。这些药物的组合的原理是，有效缓解疼痛并通过纳洛酮诱导的对吗啡受体的拮抗作用来防止替利定成瘾。1991年新西兰已经引入了丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合( Nx,Reckitt&Colman)用于治疗疼痛。
[0006] 共同拥有的美国
专利申请公开号No.20090081290涉及防止企图碾碎以释放其中包含的药物用于不正当用途的阿片样物质制剂。
[0007] 共同拥有的美国专利申请公开号No.20030068375涉及这样的阿片样物质制剂，在某些实施方案中其包含有效量的
胶凝剂，从而当将该剂型碾碎并与约0.5ml至约10ml的
水性液体混合时，赋予溶解的混合物的
粘度是不适于经肠胃外和经鼻施用的施用。
[0008] 在本领域中存在对包含易于滥用的药物的剂型的需要，该机型是防止口服、经肠胃外和经鼻滥用的。在阿片样物质镇痛剂的例子中，存在对抗篡改制剂的需要，该剂型不单独依靠在制剂中并入拮抗剂来防止滥用的。
[0009] 本文中引用的所有文献都通过引用整体并入，用于所有目的。
发明内容
[0010] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的抗篡改固体口服剂型。
[0011] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的比其他剂型受到更少口服滥用的固体口服剂型。
[0012] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的比其他剂型受到更少经肠胃外滥用的固体口服剂型。
[0013] 本发明某些实施方案的目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的比其他剂型受到更少经鼻内滥用的固体口服剂型。
[0014] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的比其他剂型受到更少转移的固体口服剂型。
[0015] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供使用包含阿片样物质镇痛剂的固体口服剂型治疗人患者疼痛，同时降低该剂型被滥用的情况的方法。
[0016] 本发明某些实施方案的进一步目的是提供包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的防止在酒精存在下剂量倾卸的固体口服剂型。
[0017] 本发明某些实施方案的另一个目的是通过将本文所公开的固体口服剂型施用至需要其的患者来治疗
疾病或症状(例如，疼痛)。
[0018] 本发明某些实施方案的另一个目的是提供制造本文所公开的易于滥用的药物的口服剂型的方法。
[0019] 本发明某些实施方案的另一个目的是提供药剂(例如，阿片样物质镇痛剂)在制造本文公开的用于治疗病症(例如疼痛)的抗篡改剂型中的用途。
[0020] 通过在本发明某些实施方案中涉及的包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；以及易于滥用的药物的固体口服剂型，实现了本发明的以上目的和其他目的。
[0021] 在另外的实施方案中，本发明涉及包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；pH调节剂以及易于滥用的药物的固体口服剂型。
[0022] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含pH敏感的胶凝剂；pH调节剂；以及易于滥用的药物的固体口服剂型。
[0023] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含黄原胶；卡波姆；任选的pH调节剂；以及易于滥用的药物的固体口服剂型。
[0024] 在另外的实施方案中，本发明涉及包含易于滥用的活性剂和凝胶剂的固体口服剂型，其中基于使所述剂型处于室温或经历热条件；并且碾碎和与5mL溶剂混合，用27号针吸取所述溶液的可注射性测试，所述药物的回收率小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或小于约5％。
[0025] 在另一些实施方案中，本发明涉及制备本文所公开的固体口服剂型的方法，所述固体口服剂型为，例如片剂形式或胶囊剂形式。所述剂型可提供任何释放形式，例如，控制释放或立即释放。
[0026] 在某些实施方案中，本发明涉及易于滥用的药物(例如，阿片样物质激动剂)在制造本文公开药剂中用于治疗疼痛或用于防止所述药物滥用的药剂中的用途。
[0027] 在另一些实施方案中，本发明涉及治疗疾病或症状(例如，疼痛、腹泻或便秘)的方法，其包括将本文所公开的口服剂型施用至需要的患者。
[0028] 在描述本发明的过程中，如下文使用以下术语。除非上下文另有说明，否则本文所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数引用。因此，例如，对“一易于滥用的药物”的引用，包括单一的活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且对一“胶凝剂”的引用包括单一的凝胶剂以及两种或更多种不同凝胶剂的混合物，诸如此类。
[0029] 本文所用术语“活性剂”、“活性成分”、“药剂”和“药物”是指旨在产生治疗性、
预防性或其他预期效果的任何材料，无论其是否被政府批准用于该目的。针对具体药剂而言，这些术语包括产生预期效果的所有药物活性剂、所有它的药学上可接受的盐，以及它的所有复合物、立体异构体、晶体形式、共晶体、醚、酯、水化物和
溶剂化物，及它们的混合。
[0030] 本文所用术语“治疗有效”是指产生期望的治疗结果所需施用的药物的量或药物的比率。
[0031] 本文所用术语“预防有效”是指产生期望的预防结果所需施用的药物的量或药物的比率。
[0032] 本文所用术语“立体异构体”是指个体分子仅在其
原子的空间取向上不同的所有异构体的统称。其包括对映体，以及具有一个或多个
手性中心的彼此不是镜像的化合物的异构体(非对映体)。
[0033] 术语“对映体(enantiomer)”或“对映体的(enantiomeric)”是指不可
叠加于其镜像上并因此具有光学活性的分子，其中对映体在一个方向上以一定的
角度旋转偏振光平面，而其镜像在相反方向上以相同角度旋转偏振光表面。
[0034] 术语“手性中心”是指附接了四个不同基团的
碳原子。
[0035] 术语“患者”是指呈现出一种或更多种特定症状的临床表现而提示需要治疗的对象，是对其病症进行预防治疗或预防性治疗的对象，或者是被诊断出患有需要治疗的病症的对象。
[0036] “药学上可接受的盐”包括但不限于：
无机酸盐例如盐酸盐、
氢溴酸盐、
硫酸盐、
磷酸盐等；
有机酸盐，例如
甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、
马来酸盐、
酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、
对甲苯磺酸盐等；
氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、
钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如
钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-苄基乙基乙二胺盐等。
[0037] 术语“对象”包含术语“患者”的定义，并且不排除在所有方面完全正常或相对特定病症完全正常的个体。
[0038] 本文所用术语“ppm”意为“百万分率”。对于14-羟可待因酮而言，“ppm”意为14-羟可待因酮在特定样品产物中的百万分率。可通过任何本领域已知的方法来确定14-羟可待因酮的水平，优选通过高效液相色谱(“HPLC”)使用紫外(“UV”)检测分析来确定。
[0039] 术语“热不稳定胶凝剂”意为当与水性液体组合时能够形成粘性溶液，但当粘性溶液受热时，粘度降低的化合物或组合物。在一个非限制性实施方案中，当包含热不稳定胶凝剂的剂型经历150℃
热处理20分钟，碾碎并与5ml水性溶剂混合时，其粘度比经历相同测试但未受热处理的剂型的粘度低至少约5％、至少约10％、至少约12.5％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％或至少约40％。
[0040] 术语“热稳定剂”意为用于最小化或降低热不稳定胶凝剂的溶液在受热时本应发生的粘度损失的化合物或组合物。在一个非限制性实施方案中，当包含热不稳定胶凝剂和热稳定剂的剂型经历150℃热处理20分钟，碾碎并与5ml水性溶剂混合时，其粘度比经历相同测试但没有热稳定剂的剂型的粘度高约5％、高约10％、高约12.5％、高约15％、高约20％、高约25％、高约30％或高约40％。
[0041] 术语“pH敏感的胶凝剂”意为当与水性液体组合时，能够形成粘性溶液并且其粘度在特定的pH范围增强的
试剂。在一个非限制性实施方案中，当包含pH敏感的胶凝剂的剂型被碾碎并与5ml水性溶剂混合后，在介于5.5至8.5的pH范围内其粘度比相同测试的高于和/或低于该pH范围的粘度高约5％、高约10％、高约12.5％、高约15％、高约20％、高约25％、高约30％或高约40％。
[0042] 术语“pH调节剂”意为在使用环境(例如，用液体溶剂篡改剂型后得到的粘性溶液)中改变或维持(或提供)pH值处于特定pH范围内的试剂。在一个非限制性实施方案中，当将剂型碾碎并与5ml水性溶剂混合时，所述pH调节剂维持还包含pH敏感的试剂的剂型的pH处在5.5至8.5之间。
[0043] 术语“回收率”是指在用27号针吸取后，从篡改的剂型所形成的溶液(例如，碾碎并混合于5mL溶剂中)得到的药物的量。
[0044] 术语“篡改”是指通过机械、热和/或化学方法进行处理以得到可用于不正当用途的药物溶液。所述篡改可例如通过碾碎然后使剂型与溶剂混合(加热或不加热)，或者通过在溶剂中对完整剂型进行溶出(加热或不加热)。
附图说明
[0045] 图1是
实施例3A至F中公开的可注射性测定的结果的图示。
具体实施方式
[0046] 立即释放和控制释放的剂型在控制急性和慢性症状中起至关重要的作用(例如，用阿片样物质镇痛剂进行疼痛控制)。因此，重要的是提供一易于滥用的药物的抗篡改剂型，其可根据预期的释放形式用于控制释放或立即释放以得到为患者提供有效
血浆水平的可行产物。
[0047] 已经预期了胶凝剂的使用，以防止包含易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的剂型的滥用。一种滥用形式是通过碾碎剂型以释放其中包含的药物，用于不正当用途，例如，经肠胃外使用或通过跨越外部黏膜表面的吸收。当碾碎的剂型与溶液混合时，得到的粘度可抑制药物被吸入针中，从而阻碍了经肠胃外的滥用。类似地，当碾碎的剂型施用至黏膜表面(例如，鼻腔)时，该组合物在与黏膜水分
接触后形成凝胶，从而抑制吸收。
[0048] 为了提高易于滥用的药物(例如，阿片样物质镇痛剂)的溶解，滥用者可加热剂型的水溶液。这可提高某些包含凝胶剂的剂型的滥用潜在性，因为可使用加热来降低该剂型的溶解混合物的粘度，这潜在地便利了经肠胃外施用或经鼻施用。
[0049] 当将其维持于特定pH范围内时，另一些胶凝剂提供了溶解后的增强粘度。因此，在特定pH范围外溶解这些制剂可降低剂型溶解时所得的粘度。
[0050] 在某些实施方案中，本发明涉及包含热不稳定胶凝剂；热稳定剂；易于滥用的药物；以及任选pH调节剂的固体口服剂型(例如，当热不稳定胶凝剂和/或热稳定剂是pH敏感的胶凝剂时)。
[0051] 在另一些实施方案中，本发明涉及包含pH敏感的胶凝剂；pH调节剂；以及易于滥用的药物的固体口服剂型。
[0052] 在某些实施方案中，所述热不稳定胶凝剂是
聚合物，例如，多糖。在一个具体实施方案中，所述多糖是
微生物多糖，例如，黄原胶。黄原胶是CP Kelco以tradename为名市售的。
[0053] 本发明使用黄原胶的一些实施方案中，可并入半乳甘露聚糖(例如，瓜尔胶或刺槐豆胶)以增强用溶剂篡改而形成的剂型的粘度。
[0054] 在某些实施方案中，所述热稳定剂是不同于所述热不稳定凝胶剂的另外的凝胶剂。在某些实施方案中，所述热稳定剂是pH敏感的胶凝剂。在一个具体实施方案中，所述热稳定剂是聚合物，例如在中性pH的水性溶液中是阴离子型的聚合物。在一个具体实施方案中，所述阴离子聚合物是聚
丙烯酸。所述聚丙烯酸可为均聚物，并且可任选与交联剂交联。交联剂可为多元醇烯丙基醚，例如季戊四醇的烯丙基醚、
蔗糖的烯丙基醚、丙烯的烯丙基醚或它们的混合物。交联的丙烯酸均聚物指的是卡波姆均聚物，并且由Lubrizol以商品
71G市售。
[0055] 在一个具体实施方案中，所述热不稳定胶凝剂是黄原胶，并且所述热稳定剂是卡波姆均聚物。
[0056] 所述pH敏感的胶凝剂也可为聚合物，例如在中性pH的水性溶液中是阴离子型的聚合物。在一个具体实施方案中，所述pH敏感的胶凝剂是聚丙烯酸。所述聚丙烯酸可为均聚物，并且可任选用交联剂交联(即，卡波姆均聚物)。交联剂可为多元醇烯丙基醚，例如季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚、丙烯的烯丙基醚或其混合物。
[0057] 所述pH调节剂可缓冲篡改得到的剂型的粘性溶液的pH，使其变化或维持于例如，介于约5.5和8.5之间，介于约6至8之间，或介于约6.5至7.5之间。在某些实施方案中，所述pH调节剂可为选自以下的碱性缓冲剂：磷酸二氢钾、碳酸钠、
碳酸氢钠、
氯化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠、碳酸氢钠。在一个具体实施方案中，所述pH调节剂是碳酸氢钠。
[0058] 在一个实施方案中，所述pH敏感的胶凝剂是卡波姆均聚物，并且所述pH调节剂是碳酸氢钠。
[0059] 本发明的剂型可包含额外的赋形剂以例如协助制造，提供附加篡改抗性，改变释放速率或提供醇抗性。
[0060] 额外的赋形剂可包括至少一种选自以下的赋形剂：填充剂或填料、塑化剂、稳定剂、稀释剂、
润滑剂、崩解剂、
粘合剂、粒化助剂、
着色剂、
风味剂和助流剂。
[0061] 本发明的固体口服剂型表现出，基于使所述剂型处于室温或经历热条件；并且碾碎和与5mL溶剂混合并用27号针吸取所述溶液的可注射性测试，所述药物的回收率小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或小于约5％。在一个非限制性实施方案中，用研钵和杵来进行碾碎，直至得到粉末，例如，通过10次
研磨、25次研磨或50次研磨来进行。
[0062] 在某些实施方案中，当所述剂型处于室温时，所述药物的回收率小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约8％或小于约5％。
[0063] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约100℃时，所述药物的回收率小于约35％、小于约25％、小于约15％、小于约8％或小于约5％。
[0064] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约125℃时，所述药物的回收率小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或小于约5％。
[0065] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约150℃时，所述药物的回收率小于约70％、小于约50％、小于约40％、小于约30％或小于约20％。
[0066] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约200℃时，所述药物的回收率小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约8％或小于约5％。
[0067] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约225℃时，所述药物的回收率小于约75％、小于约65％、小于约55％、小于约45％或小于约35％。
[0068] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约250℃时，所述药物的回收率小于约75％、小于约65％、小于约55％、小于约45％或小于约35％。
[0069] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约275℃时，所述药物的回收率小于约75％、小于约65％、小于约55％、小于约45％或小于约35％。
[0070] 所述热条件可为加热将所述剂型任何合适的时间，例如，约1分钟至约60分钟。例如，所述加热可为，加热至约100℃保持约45分钟，加热至约100℃保持约45分钟，加热至约125℃保持约30分钟，加热至约150℃保持约21分钟，加热至约200℃保持约7分钟，加热至约
225℃保持约4分钟，加热至约250℃保持约3分钟，或者加热至约275℃保持约2分钟。
[0071] 在任何上述实施方案中，根据规定的测试，回收的药物的最小量为至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约40％。
[0072] 在某些实施方案中，所述剂型包含可改变包含其中的药物的释放速率的聚合物。可用于改变药物释放速率的聚合物例子包括药学上可接受的
纤维素聚合物，包括但不限于，
纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或它们的混合物。在一个实施方案中，所述纤维素聚合物是烷基纤维素聚合物，例如甲基纤维素或乙基纤维素。
[0073] 另一些改变释放速率的聚合物包括，非限制地选自以下的药学上可接受的丙烯酸聚合物：丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙
氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)、缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物，或者任意前述物质的混合物。在一个具体实施方案中，所述丙烯酸聚合物是还可为所述剂型提供抗碾碎特征的中性丙烯酸聚合物(例如，Eudragit NE 30 Eudragit NE 40 或Eudragit NM 30 )。
[0074] 易于滥用的药物可在压缩并入至固体口服剂型中之前与胶凝剂(多种)以及任何额外的赋形剂(例如，中性丙烯酸聚合物)进行干燥共混。在另一些实施方案中，在并入至固体口服剂型之前对所述材料进行湿法
造粒、干燥并任选
磨碎。
[0075] 在某些实施方案中，可在粒外并入药物、胶凝剂和任何附加赋形剂(例如，中性丙烯酸聚合物)中的一种或多种的部分或全部。例如，可对药物和胶凝剂(多种)进行湿法造粒、干燥并任选磨碎。然后，可将中性丙烯酸聚合物与所得颗粒共混，从而得到将进行压缩的包含药物的混合物。还可在粒外添加例如助流剂和润滑剂等材料以协助制造。
[0076] 可将改变释放速率的聚合物涂覆于所述固体口服剂型外面，作为另一选择或此外，包含所述聚合物并入其中。所述涂层可包含上文描述的一种或多种改变释放速率的聚合物，其以一定量在所述固体剂型上形成分层，从而得到例如约1％至约30％、约2％至约15％或者约8％至约12％(w/w)的重量增加。
[0077] 个体剂型还可包含膜涂层来增强装饰性外观和/或降低粘着性。用作膜涂层材料的例子包括羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、乳糖或它们的混合物。所述膜涂层可为：(i)直接涂覆于剂型(例如，压缩芯)上的外涂层，(ii)在改变释放速率的涂层涂覆的压缩芯上直接涂覆的外涂层，(iii)压缩芯与改变释放速率的涂层之间的
中间层，或者(iv)与改变释放速率的材料混合的单一涂层。
[0078] 在某些实施方案中，本发明的口服剂型的剂型包含约0.5％(w/w)至约80％(w/w)的中性丙烯酸聚合物，或约1％(w/w)至约60％(w/w)的中性丙烯酸聚合物，或约5％(w/w)至约50％(w/w)的中性丙烯酸聚合物，或约10％(w/w)至约40％(w/w)的中性丙烯酸聚合物。
[0079] 本发明的某些实施方案在制剂中包含崩解剂。所述崩解剂可为这样的试剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸
淀粉钠、交联
羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
[0080] 本发明的某些实施方案包含填料或稀释剂。所述填料或稀释剂可为这样的试剂，例如，乳糖、右旋糖、甘露醇、微晶纤维素或它们的混合物。
[0081] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的热不稳定胶凝剂的量为：所述剂型的约0.25％至约75％(w/w)；所述剂型的约0.1％至约25％(w/w)或者所述剂型的约0.5％至约5％(w/w)。
[0082] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的热稳定剂的量为：所述剂型的约0.25％至约90％(w/w)；所述剂型的约0.5％至约50％(w/w)或者所述剂型的约1％至约10％(w/w)。
[0083] 热不稳定胶凝剂与热稳定剂的比率可为例如，约1:10至约10:1(w/w)；约1:5至约5:1(w/w)或者约1:1至约1:5(w/w)。
[0084] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的pH调节剂的量为：所述剂型的约0.1％至约25％(w/w)；所述剂型的约0.5％至约10％(w/w)或者所述剂型的约1％至约5％(w/w)。
[0085] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的崩解剂的量为：所述剂型的约1％至约25％(w/w)；所述剂型的约4％至约15％(w/w)或者所述剂型的约8％至约12％(w/w)。
[0086] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的填料或稀释剂的量为：所述剂型的约5％至约95％(w/w)；所述剂型的约25％至约85％(w/w)或者所述剂型的约50％至约75％(w/w)。
[0087] 药物与热不稳定胶凝剂的比率可为例如，约1:40至约40:1(w/w)；约1:20至约20:1(w/w)；约1:10至约10:1(w/w)；约1:5至约5:1(w/w)或者约1:3至约3:1(w/w)。
[0088] 除胶凝剂外，本发明的剂型还可包含其他厌恶剂，以进一步防止对其中所包含的药物的不正当使用。这些其他厌恶剂可为例如，催吐剂、拮抗剂、
苦味剂、刺激剂或它们的混合物。
[0089] 所述催吐剂可选自例如：甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱(psychotrine)、O-甲基吐根微碱、吐根胺(emetamine)、吐根碱(ipecamine)、氢化吐根碱、吐根酸(ipecacunhic acid)及它们混合物。在一些具体实施方案中，所述催吐剂是吐根。
[0090] 所述拮抗剂可选自例如，纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷、其药学上可接受的盐及其混合物。
[0091] 所述苦味剂可选自例如，风味油、调味芳香剂、油性
树脂、
植物提取物、叶提取物、花提取物、水果提取物、蔗糖衍生物、氯代蔗糖衍生物、硫酸奎宁、苯甲地那铵及它们的混合物。在某些实施方案中，所述苦味剂是留兰香油、薄荷油、桉油、肉豆蔻油、多香果、肉豆蔻干皮(mace)、苦
杏仁油、薄荷醇或它们的混合物。在另一些实施方案中，所述苦味剂从选自以下的水果提取：柠檬、橙、莱姆、葡萄及它们的混合物。在一个具体实施方案中，所述苦味剂是苯甲地那铵。
[0092] 所述刺激剂可选自例如，
表面活性剂、辣椒素或辣椒素类似物。所述辣椒素类似物可选自：树脂毒素、亭牙毒素、庚酰基异丁基酰胺、庚酰基愈创木基酰胺(heptanoyl guaiacylamide)、异丁基酰胺、愈创木基酰胺、二氢辣椒辣碱、高香草基辛基酯(homovanillyl octylester)、壬酰基香草基酰胺(nonanoyl vanillylamide)或它们的混合物。
[0093] 所述表面活性剂可选自泊洛沙姆、脱水山梨糖醇单酯、单油酸甘油酯、月桂基硫酸钠或其混合物。
[0094] 剂型中包含的表面活性剂的量为，例如，所述剂型的约1％至约25％(w/w)；所述剂型的约4％至约15％(w/w)；所述剂型的约2.5％至约10％(w/w)；或者所述剂型的约8％至约12％(w/w)。
[0095] 当与约0.5ml至约10ml的蒸馏水混合时，本发明的固体口服剂型提供的粘度防止或降低药物被吸取至
注射器中的能
力，或者防止或降低当试图经肠胃外或经鼻施用时被系统性吸收的能力。
[0096] 在某些实施方案中，在碾碎并与约0.5ml至约10ml蒸馏水混合后，所述固体口服剂型提供的粘度防止或降低了药物被吸取至注射器中的能力，或防止或降低了当试图经肠胃外或经鼻施用是被系统性吸收的能力。
[0097] 在某些实施方案中，在碾碎并经加热与约0.5ml至约10ml蒸馏水混合后，所述固体口服剂型的粘度防止或降低了药物被吸取至注射器中的能力，或防止或降低了当试图经肠胃外或经鼻施用是被系统性吸收的能力。
[0098] 在某些实施方案中，用约0.5ml至约10ml的蒸馏水篡改后的粘度为至少约10cP、至少约50cP、至少约100cP、至少约500cP或至少约1,000cP。在某些非限制性实施方案中，使用Brookfield
粘度计Model RVF来测量粘度。设置可为例如，于25℃使用1号、2号或3号
转子在2rpm、10rpm或50rpm下进行。
[0099] 在某些实施方案中，用约0.5ml至约10ml的蒸馏水篡改后的粘度为约50cP至约1,000cP，或者约100cP至约5,000cP。
[0100] 在某些实施方案中，基于可注射性测试，其中将剂型与5mL溶剂混合，或者将剂型碾碎并与5mL溶剂混合并用27号针吸取所得溶液，所述药物的回收率为例如，小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.8％、小于约0.8％、小于约0.6％、小于约0.4％或小于约0.2％。
[0101] 可注射性测试中采用的溶剂可为例如，
自来水、蒸馏水、无菌盐水、醋或40％乙醇。此外，在可注射性测试期间，可用任何热源——例如，通过使用
丁烷点火器——来给溶剂(在与剂型混合之前或之后)加热。
[0102] 在本发明的某些实施方案中，基于加热(例如，25℃至275℃)和未加热的可注射性测试，其中将剂型与5mL溶剂混合，或者将剂型碾碎并与5mL溶剂混合并用27号针吸取所得溶液，所述药物的回收率为例如，小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.8％、小于约0.8％、小于约0.6％、小于约0.4％或小于约0.2％。
[0103] 在某些实施方案中，从未加热的
稳定性测试中提取与从加热的稳定性测试中提取的比率为约1:5至约5:1；约1:4至约4:1；约1:3至约3:1；约1:2至约2:1；约1:1.5至约1.5:1；约1:1.3至约1.3:1或者约1:1.1至约1.1:1。
[0104] 活性剂
[0105] 在某些实施方案中，任何以下活性剂都可用于本发明的固体口服剂型中：ACE
抑制剂、腺垂体
激素(adenohypophoseal hormones)、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α-2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、解热剂、消炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗
心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病药剂、止泻剂、止尿剂、止吐剂、促动力剂(prokinetic agents)、抗
癫痫药剂、抗雌激素、抗
真菌剂、抗
高血压药剂、抗微生物药剂、抗偏头痛药剂、抗毒蕈碱药剂、抗
肿瘤药、抗寄生虫药剂、抗帕金森药剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗
精神分裂症药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮(azaspirodecanediones)、巴比妥酸盐、苯并二氮杂类物质、苯并噻二嗪、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-2-肾上腺素能激动剂、胆盐、影响体液量和成分的物质、丁酰苯、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、大麻素、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶重活化剂、避孕药剂、
皮肤病药剂、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节兴奋剂、乙内酰脲、用于控制胃酸和治疗消化道溃疡的药剂、补血药剂、组胺、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、
催眠剂、
镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺
氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机
硝酸盐、阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、孕激素、前列腺素、用于治疗精神疾病的药剂、精神药物、视黄醇类、钠通道阻断剂、治疗痉挛和急性肌肉抽搐的药物、琥珀酰亚胺、硫蒽、噻吨酮、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管转运抑制剂、影响子宫运动性的药物、血管扩张剂、维生素或它们的混合物。
[0106] 在某些实施方案中，所述活性剂是易于滥用的药物(例如，阿片样物质激动剂)。在这样的实施方案中，所述阿片样物质激动剂选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌替啶、苄吗啡、贝齐米特、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、派腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧酚、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多、其药学上可接受的盐及它们的混合物。在某些实施方案中，所述阿片样物质激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其药学上可接受的盐及它们的混合物。
[0107] 在某些实施方案中，所述阿片样物质激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，例如量约为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。
[0108] 在本发明的某些实施方案中，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，所述盐酸羟考酮具有的14-羟可待因酮水平小于约25ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.5ppm或小于约0.25ppm。
[0109] WO 2005/097801 Al、美国专利No.7,129,248B2和US 2006/0173029 A1——所有这些都通过引用并入本文——描述了用于制备具有降低的14-羟可待因酮的盐酸羟考酮的方法。
[0110] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含阿片样物质拮抗剂作为活性剂(具有或不具有阿片样物质激动剂)。在这样的实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂选自：阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡(nalorphine dinicotinate)、纳美芬、辅酶(nadide)、左洛啡烷、环唑星(cyclozocine)、其药学上可接受的盐及它们混合物。
[0111] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含非阿片样物质镇痛剂作为活性剂。在这样的实施方案中，所述非阿片样物质镇痛剂是选自以下的非甾醇消炎剂：阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、
萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普嗪、普拉洛芬、莫罗洛芬(muroprofen)、三恶洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥西平酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其药学上可接受的盐及它们混合物。
[0112] 在另一些实施方案中，本发明涉及利用本文公开的例如苯并二氮类物质、巴比妥酸盐或安非他命、它们的拮抗剂或它们的组合等活性剂剂型。
[0113] 用于本发明的苯并二氮类物质可选自阿普唑仑、溴西泮、氯氮、氯拉酸、地西泮、
艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、它们的药学上可接受的盐、水化物和溶剂化物及混合物。可用于本发明的苯并二氮类物质拮抗剂包括但不限于氟马西尼及它们的药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物。
[0114] 用于本发明的巴比妥酸盐包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲己炔巴比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、它们的药学上可接受的盐、水化物和溶剂化物及混合物。可用于本发明的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于安非他命及其药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物。
[0115] 用于本发明的兴奋剂包括但不限于苯丙胺类，例如安非他命、右旋苯丙胺树脂复合物、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、它们的药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物或混合物。可用于本发明的兴奋剂拮抗剂包括但不限于，本文描述的苯并二氮类物质及其药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物。
[0116] 某些实施方案包含多于一种活性剂。例如，本文公开的剂型可包含阿片样物质激动剂和非阿片样物质镇痛剂。在一些具体实施方案中，所述非阿片样物质镇痛剂是对乙酰氨基酚或非甾醇消炎剂(例如，布洛芬、阿司匹林或双氯芬酸)，并且所述阿片样物质激动剂是羟考酮、氢可酮或它们的药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮或重酒石酸氢氢可酮)。
[0117] 本发明的固体口服剂型可包含，例如，约2.5mg至约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐；约2.5mg至约15mg氢可酮或其药学上可接受的盐；约325mg至约650mg对乙酰氨基酚；约100mg至约800mg布洛芬或者约325mg至约750mg阿司匹林。
[0118] 特定的制剂可包含包含约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基酚；约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约650mg对乙酰氨基酚；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基酚；约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约300mg对乙酰氨基酚；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约300mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约300mg对乙酰氨基酚；约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚；约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约
400mg对乙酰氨基酚；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚，或者约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚。
[0119] 另一些制剂可包含约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约325mg阿司匹林；约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林；约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林；约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林，或者约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及约500mg阿司匹林。在某些实施方案中，所述制剂包含约4.8355mg羟考酮或其药学上可接受的盐以及325mg阿司匹林。
[0120] 另一些制剂可包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约660mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约750mg对乙酰氨基酚；约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约
10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约650mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约750mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约500mg对乙酰氨基酚；约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚，或者约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约400mg对乙酰氨基酚。
[0121] 另一些制剂可包含约2.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬；约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬；约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬，或者约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约200mg布洛芬。
[0122] 药代动力学参数
[0123] 在某些实施方案中，本发明的制剂包含阿片样物质激动剂(例如，盐酸羟考酮)，并且提供了Tmax为约0.5小时至约6小时、或约1小时至约5小时、或约2小时至约4小时、或约2小时至约3小时、或约1小时至约3小时或者约2.5小时。
[0124] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的某些实施方案中，所述制剂基于
给药对象约15mg的单一剂量，其提供的Cmax为约30ng/mL至约50ng/mL、或约35ng/mL至约45ng/mL、或约38ng/mL至约42ng/mL；或基于给药对象群体约15mg的单一剂量，其提供的平均Cmax为约30ng/mL至约50ng/mL、或约35ng/mL至约45ng/mL、或约38ng/mL至约
42ng/mL。
[0125] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的其他实施方案中，所述制剂基于给药对象约10mg的单一剂量，提供的Cmax为约20ng/mL至约35ng/mL、或约22ng/mL至约32ng/mL、或约25ng/mL至约30ng/mL的Cmax；或基于给药对象群体约10mg的单一剂量，提供的平均Cmax为约20ng/mL至约35ng/mL、或约22ng/mL至约32ng/mL或约25ng/mL至约30ng/mL。
[0126] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的其他实施方案中，所述制剂基于给药对象约5mg的单一剂量，提供的Cmax为约8ng/mL至约20ng/mL、或约10ng/mL至约18ng/mL、或约12ng/mL至约16ng/mL的Cmax；或基于给药对象群体约5mg的单一剂量，提供的平均Cmax为约8ng/mL至约20ng/mL、或约10ng/mL至约18ng/mL或约12ng/mL至约16ng/mL。
[0127] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的其他实施方案中，所述制剂基于给药对象约2.5mg的单一剂量，提供的Cmax为约4ng/mL至约12ng/mL、或约5ng/mL至约10ng/mL、或约6ng/mL至约8ng/m；或基于给药对象群体约2.5mg的单一剂量，提供的平均Cmax为约4ng/mL至约12ng/mL、或约5ng/mL至约10ng/mL或约6ng/mL至约8ng/mL。
[0128] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的某些实施方案中，所述制剂基于给药对象约15mg的单一剂量，提供的AUC0-t为约150ng*小时/mL至约350ng*小时/mL、或约200ng*小时/mL至约300ng*小时/mL或约225ng*小时/mL至约275ng*小时/mL。在某些实施方案中，所述制剂基于给药对象群体约15mg的单一剂量，提供的AUC0-t为约150ng*小时/mL至约350ng*小时/mL、或约200ng*小时/mL至约300ng*小时/mL或约225ng*小时/mL至约275ng*小时/mL。
[0129] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的另一些实施方案中，所述制剂基于给药对象约10mg的，提供的AUC0-t为约100ng*小时/mL至约300ng*小时/mL、或约120ng*小时/mL至约240ng*小时/mL或约150ng*小时/mL至约200ng*小时/m。在某些实施方案中，所述制剂基于给药对象群体约10mg的单一剂量，提供的AUC0-t为约100ng*小时/mL至约300ng*小时/mL、或约120ng*小时/mL至约240ng*小时/mL或约150ng*小时/mL至约200ng*小时/mL。
[0130] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的另一些实施方案中，所述制剂基于给药对象约5mg的单一剂量，提供的AUC0-t为约50ng*小时/mL至约150ng*小时/mL、或约60ng*小时/mL至约120ng*小时/mL或约75ng*小时/mL至约100ng*小时/mL。在某些实施方案中，所述制剂基于给药对象群体约5mg的单一剂量，提供的AUC0-t为约50ng*小时/mL至约150ng*小时/mL、或约60ng*小时/mL至约120ng*小时/mL或约75ng*小时/mL至约100ng*小时/mL。
[0131] 在包含羟考酮或其药学上可接受的盐(例如，盐酸羟考酮)的另一些实施方案中，所述制剂基于给药对象约2.5mg的单一剂量，提供的AUC0-t约20ng*小时/mL至约100ng*小时/mL、或约25ng*小时/mL至约75ng*小时/mL或约30ng*小时/mL至约50ng*小时/mL。在某些实施方案中，所述制剂基于给药对象群体约2.5mg的单一剂量，提供的AUC0-t约20ng*小时/mL至约100ng*小时/mL、或约25ng*小时/mL至约75ng*小时/mL或约30ng*小时/mL至约50ng*小时/mL。
[0132] 释放速率
[0133] 本发明的固体口服剂型可提供所述活性剂的立即释放，或所述活性剂的控制释放。某些实施方案还可提供所述活性剂的第一部分用于立即释放以及所述活性剂的第二部分用于控制释放。
[0134] 在某些实施方案中，通过USP Apparatus 2(桨式)在37℃下500ml模拟胃液(SGF)中以50rpm进行测量体外溶出度，本发明的固体口服剂型在45分钟内释放至少约85％、至少约90％或至少约95％的活性剂。
[0135] 在其他实施方案中，通过USP Apparatus 2(桨式)在37℃下500ml模拟胃液(SGF)中以50rpm进行测量体外溶出度，本发明的固体口服剂型在60分钟内释放至少约85％、至少约90％或至少约95％的活性剂。
[0136] 在可选的实施方案中，当通过USP Basket法在37℃下700ml模拟的不含酶的胃液中以100rpm进行测量时，本发明的固体口服剂型提供的所述活性剂体外溶出释放速率为：1小时释放至少按重量计约15％的所述活性剂，并随后在37℃下用pH 7.5的磷酸盐缓冲剂转换成900ml，2小时释放按重量计约25％至约65％的所述活性剂，4小时释放按重量计约45％至约85％的所述活性剂，以及8小时释放按重量计至少约60％的所述活性剂。
[0137] 在另一些实施方案中，当通过USP Basket法在37℃下700ml模拟的不含酶的胃液中以100rpm保持1小时并随后在37℃下用pH 7.5的磷酸盐缓冲剂转换成900ml进行测量时，其提的所述活性剂体外溶出释放速率为：4小时释放按重量计至少约20％的所述活性剂，8小时释放按重量计约20％至约65％的所述活性剂，12小时释放按重量计约45％至约85％的所述活性剂，以及24小时释放按重量计至少约80％的所述活性剂。
[0138] 额外的赋形剂
[0139] 本发明的固体口服剂型可包含额外的赋形剂以例如协助制造，提供附加篡改抗性，改变释放速率或提供醇抗性。
[0140] 所述额外的赋形剂可为选自以下的至少一种赋形剂：填充剂、塑化剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、
风味剂和助流剂。
[0141] 在某些实施方案中，所述固体口服剂型可包含可改变其中包含的活性剂的释放速率的材料，例如，聚合物。可用于改变活性剂释放的聚合物例子包括可药用的纤维素聚合物，包括但不限于，纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或它们的混合物。在一些具体实施方案中，所述纤维素聚合物是烷基纤维素聚合物，例如甲基纤维素或乙基纤维素。
[0142] 在本发明的另一些实施方案中，改变释放速率的聚合物为非限制地选自以下的药学上可接受的丙烯酸聚合物：丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)、缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物，以及任意前述物质的混合物。在一些具体实施方案中，所述丙烯酸聚合物是还可为所述剂型提供抗碾碎特征的中性丙烯酸聚合物(例如，Eudragit NE 30 Eudragit NE 40或Eudragit NM 30 )。
[0143] 所述活性剂可在压缩成片剂或放入胶囊中之前与胶凝剂和其他赋形剂干燥共混。在另一些实施方案中，在压缩成片剂或放入胶囊中之前对所述材料进行湿法造粒、干燥并任选磨碎。
[0144] 在某些实施方案中，可在粒外并入活性剂、胶凝剂和额外的赋形剂中的一种或多种的部分或全部。例如，可对活性剂和胶凝剂进行湿法造粒、干燥并任选磨碎。然后，可将另一赋形剂(例如，热稳定剂)与所得颗粒共混，以得到活性剂混合物。还可在粒外添加例如助流剂和润滑剂等材料以协助制造。
[0145] 还可将改变释放速率的材料涂覆于片剂或多颗粒剂上，作为另一选择或此外，将所述材料并入基体中。所述涂层可包含上文描述的一种或多种改变释放的聚合物，其以一定量涂覆于基体上，从而得到例如约1％至约30％、约2％至约15％或者约8％至约12％的重量增加。单个片剂或颗粒剂还可包含膜涂层来增强装饰性外观和/或降低粘着性。用作膜涂层的材料的例子包括羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、乳糖或它们的混合物。所述膜涂层可为：(i)外涂层，(ii)与改变释放的涂层一起的外涂层，或者(iii)处于基体与改变释放的涂层之间的中间层。
[0146] 制剂和制造方法
[0147] 本发明的固体口服剂型可为例如片剂、软胶囊剂、胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、锭剂或散粉剂。本发明的剂型可配制成例如单一的形式(例如，片剂)或多颗粒剂型(例如，装在胶囊中)。
[0148] 当本发明是片剂形式时，这样的片剂可为压缩的、片剂磨碎物、具有
肠溶衣的、具有糖衣的、由膜涂覆的、多次压缩的或多层的。本发明的固体口服剂型可提供所述化合物在胃肠道中的立即释放，或作为另一选择，可通过或处于胃肠道中的特定点的控制释放和/或缓释。可由例如口服剂型上的涂层或通过将活性剂并入控制释放和/或缓释基质中来提供所述控制释放和/或缓释。
[0149] 所述剂型可任选包含含有或包含活性剂的颗粒，其中所述颗粒可具有约0.1mm至约2.5mm的直径。在一个实施方案中，所述颗粒具有约0.5mm至约2mm的直径。此外，可将胶凝剂和/或其他赋形剂并入这些颗粒中，或可并入包含这些颗粒的片剂或胶囊剂中。在某些实施方案中，用具有使所述活性剂在使用环境中以控制的速率释放的材料对所述颗粒进行膜涂覆。在另一些实施方案中，本发明的剂型包含控制释放或立即释放的基质，活性剂分散于其中。
[0150] 本发明的多颗粒剂型单位剂量可不限制地包含约2至约75个颗粒；约10至约50个颗粒；约15至约25个颗粒或约10至约50个颗粒。在另一些实施方案中，本发明的立即释放剂型的单位剂量可不限制地包含约50至约500个颗粒；约75至约350个颗粒；约100至约300个颗粒或约150至约250个颗粒。
[0151] 本发明的颗粒可具有约0.1mm至约10mm；约0.5mm至约8mm；约1mm至约6mm或约2mm至约4mm的平均直径。
[0152] 在包含药物、热不稳定胶凝剂和热稳定剂的某些实施方案中，所述剂型可处于单一形式或多颗粒形式的包含至少部分地彼此分散的成分的基质中。作为另一选择，所述成分以单一形式或多颗粒形式分层布置排列。
[0153] 在包含药物、pH敏感的胶凝剂和pH调节剂的某些实施方案中，所述剂型可处于单一形式或多颗粒形式的包含至少部分地彼此分散的成分的基质中。作为另一选择，所述成分以单一形式或多颗粒形式分层布置排列。
[0154] 例如，活性剂和一种或多种赋形剂可共混(进行或不进行造粒)，并压缩成片剂。作为另一选择，可制备颗粒，然后并入胶囊中。在另一些实施方案中，可使用惰性珠作为用于涂覆
单层或多层活性剂和其他赋形剂的基体，并且装入胶囊中。
[0155] 以下实施例的阐述是为了帮助理解本发明，而不应解释为具体限制本文所描述和要求保护的方面。本发明的这样的变体，包括在本领域技术人员视界内用已知的或后来开发的同类物进行的替换，以及制剂的变化或实验设计的小变化都应被视为落在本文所涵盖的发明的范围内。
[0156] 实施例
[0157] 实施例1A-E
[0158] 在实施例1A至1E中，根据表1来制备具有防滥用性质的立即释放的盐酸羟考酮片剂。
[0159] 表1
[0160]
[0161]
[0162] 制造方法
[0163] (i)将一半微晶纤维素添加至V-混合机中。
[0164] (ii)除
硬脂酸镁外的剩余成分添加至混合机中，并且与通过30目筛网以去掉结
块的盐酸羟考酮混合。
[0165] (iii)使混合物共混5分钟。
[0166] (iv)添加硬脂酸镁，并再混合一分钟。
[0167] (v)排出该共混物，并在Kilian Rotary Tablet Press上使用囊片状模具(0.650×0.292英寸))压缩至7Kp的靶硬度和约4.7mm的厚度。
[0168] 实施例2A至D
[0169] 可注射性测试方法
[0170] 使用4oz研钵和研杵碾碎表2中记载的实施例2A至D各自的单一片剂1分钟。将碾碎的片剂转移至闪烁管中。将计时器设置为5分钟。使用5mL注射器，将5mL溶剂添加至所述闪烁管中，起始计时器，并振荡小管30秒。将该溶液倒入小称量皿中。将一片小豌豆大小的
棉花放置于具有该溶液的称量皿中，并试图使用具有27号针的5mL注射器吸取，直至计时器发
信号停止。将所吸取的溶液转移至25mL容量瓶中，用合适的流动相稀释，用于分析盐酸羟考酮。
[0171] 以同样的方法对加热样品进行的可注射性测试，不同之处在于，在添加溶剂后，使用丁烷点火器来加热小瓶，直至液体开始冒泡。然后遵循该方法的剩余步骤，试图吸取5分钟。
[0172] 表2
[0173]成分 实施例2A 实施例2B 实施例2C 实施例2D
盐酸羟考酮 30mg 5mg 5mg 30mg
MCC 262mg 275mg 275mg 250mg
月桂基硫酸钠，NF 40mg 40mg 40mg 40mg
交联聚维酮，NF 40mg 40mg 40mg 40mg
黄原胶，NF 6mg 6mg 6mg 6mg
A型卡波姆均聚物，NF 12mg 20mg 20mg 20mg
碳酸氢钠，USP[1级] 6mg 10mg 10mg 10mg
硬脂酸镁，NF 4mg 4mg 4mg 4mg
[0174] 在表3和4中，描述了来自表2的实施例中的片剂的数据，如在可注射性方法中所公开的，测试所述实施例在室温下(未加热)和加热下的可注射性。为了模拟真实世界的情况，使用了多种溶剂。所有样品都测试两次重复。
[0175] 表3：未加热的样品结果
[0176]
[0177] 表4：加热的样品结果
[0178]
[0179] 以上数据表明，凝胶剂有效地抑制了在室温下以及将样品加热至
沸腾温度后通过使用多种溶剂来小体积提取而进行的吸取。
[0180] 实施例3A至F
[0181] 对5mg羟考酮片剂的可注射性测试
[0182] 测试以下实施例3A至3F的制剂的静脉内屏蔽(intravenous deterrence)。
[0183] 表5：可注射性制剂
[0184]
[0185] 对进行了热处理和没进行热处理的碾碎的片剂进行可注射性测试。使各片剂制剂同时经历相同的持续时间和烘箱温度(由经校准的
热电偶监测)。使用5mL的注射器来进行吸取气，其具有27号针并且在针尖上放置有
过滤器(切成片的香烟过滤嘴)。使用五毫升自来水稀释每个碾碎的片剂样品。通过HPLC来分析吸取样品的盐酸羟考酮含量。表6示出了吸取体积和商标
声明的百分比的结果；图1以图的形式展示了该数据。
[0186] 表6：体积(mL)和羟考酮％的吸取结果
[0187]
[0188] 通过观察片剂的
颜色变化来确定加热持续时间，例如，褐变或起斑点。加热至低于150℃对颜色没有影响，即使是45分钟后亦如此。当加热至150℃保持20分钟时，在单独包含黄原胶或 (实施例3A和3B)的片剂中回收到多于50％的羟考酮，但是它们的组合将使回收到的羟考酮降低至18％(实施例3D)。该胶化组合的益处在低于200℃的温度下更明显。加热至200℃以上会导致炭化。
