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用于评估止血的装置、系统和方法

阅读：613发布：2020-05-11

专利汇可以提供用于评估止血的装置、系统和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供用于评估止血的装置、系统和方法。还提供声音聚焦组件。，下面是用于评估止血的装置、系统和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于评估止血的装置，其包括：
被配置成与系统耦联的外壳，其中所述系统包括一个或多个用于多个测试腔室中的每个的传感器，其中所述系统包括至少一个处理器和至少一个存储器，所述至少一个存储器上储存有指令，其中所述指令在被所述至少一个处理器执行时使所述至少一个处理器在各测试腔室中的试样的查询中指引与所述多个测试腔室中的每个相关的所述一个或多个传感器测定所述试样的至少一个粘弹性质；
所述多个测试腔室，包括第一测试腔室、第二测试腔室、和第三测试腔室，所述多个测试腔室各自至少部分地由外壳界定，
流体路径，所述流体路径具有由外壳界定的并且用于接收试样的入口，外部容器从所述入口建立流体连通，其中所述流体路径与所述第一测试腔室、所述第二测试腔室、和所述第三测试腔室流体连通以将所述试样或其一部分传递到所述第一测试腔室、所述第二测试腔室、和所述第三测试腔室，
其中所述多个测试腔室中的每个包括试剂或试剂组合，并且其中所述多个测试腔室中的每个被配置成能通过所述流体路径接收试样血液并且能被查询以测定多个止血参数；
其中所述第一测试腔室包括可与其中所接收的所述血液相互作用的第一试剂或第一试剂组合，其中所述第一试剂或所述第一试剂组合所包括的试剂是采取起始表面活化路径的检测和采取起始外在路径的检测中的至少一项；
其中所述第二测试腔室包括可与其中所接收的所述试样血液相互作用的第二试剂组合，所述第二试剂组合包括i)采取起始表面活化路径的检测和采取起始外在路径的检测中的至少一项和ii)阿昔单抗和松胞菌素D中的至少一项；并且
其中所述第三测试腔室包括可与其中所接收的所述试样血液反应的第三试剂或第三试剂组合，其中所述第三试剂或所述第三试剂组合所包括的试剂是采取起始表面活化路径的检测和采取起始外在路径的检测中的至少一项。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述查询以测定所述血液的止血参数是基于凝块至少已在相应的第一和第二测试腔室中形成之后的所述凝块机械性质的变化。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述多个测试腔室包括第四测试腔室，其中所述第四测试腔室包括可与其中所接收的所述试样血液相互作用的第四试剂或试剂组合；并且
其中所述第四测试腔室被配置成能被查询以测定所述试样的止血参数。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一试剂和所述第二试剂组合在与所述试样相互作用之前被冻干。
5.根据权利要求1所述的装置，其包括：
管筒，所述管筒包括：
所述多个测试腔室，和
流体路径，所述流体路径具有用于接收试样的入口，其中所述流体路径与至少一个测试腔室连通以将所述试样或其一部分传递到所述测试腔室中的一个或多个。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述管筒界定所述流体路径的至少一部分，并且其中所述管筒的至少一部分是导热性的。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述管筒的所述导热性部分界定所述流体路径的至少一部分。
8.根据权利要求6所述的装置，其中所述导热性部分包括导热性聚合物。
9.根据权利要求5所述的装置，其中所述流体路径进一步包括与至少一个测试腔室连通的通道，并且其中从所述通道中传递到所述测试腔室中的样品使得所述样品的至少一部分与所述测试腔室内的所述试剂混合。
10.根据权利要求5所述的装置，其中所述管筒是用后可弃式的。
11.根据权利要求5所述的装置，其中所述管筒包括具有聚苯乙烯的材料。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一测试腔室包括含一种或多种试剂的第一试剂组合，所述一种或多种试剂选自高岭土、硅藻土、玻璃、和凝血酶，其中所述第二测试腔室包括含一种或多种试剂的第二试剂组合，所述一种或多种试剂选自高岭土、硅藻土、玻璃、和凝血酶，并且其中所述第二试剂组合不同于第一试剂组合。
13.一种用于评估止血的系统，其包括：
多个测试腔室，包括第一测试腔室和第二测试腔室，其中所述多个测试腔室中的每个包括试剂或试剂组合，并且其中所述多个测试腔室中的每个被配置成能接收试样血液并且能被查询以测定其中所接收的所述血液的止血参数；
传感器，其用在所述止血参数的查询中；和
至少一个与所述传感器连通的处理器，所述处理器被配置成能从所述传感器传送到所述处理器的信号测定止血参数；
存储器，所述存储器上储存有指令，其中所述指令在被所述至少一个处理器执行时使所述至少一个处理器进行至少三个并行测量；
其中所述第一测试腔室包括可与其中所接收的所述血液相互作用的第一试剂或第一试剂组合，其中所述第一试剂或所述第一试剂组合所包括的试剂是采取起始表面活化路径的检测和采取起始外在路径的检测中的至少一项；并且
其中所述第二测试腔室包括可与其中所接收的所述试样血液相互作用的第二试剂组合，所述第二试剂组合包括i)采取起始表面活化路径的检测和采取起始外在路径的检测中的至少一项和ii)阿昔单抗和松胞菌素D中的至少一项。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述查询以测定所述血液的止血参数是基于凝块已在相应的第一和第二测试腔室中形成之后的所述试样的粘弹性质的变化。
15.根据权利要求13所述的系统，其包括：
存储器，所述存储器上储存有指令，其中所述指令在被所述至少一个处理器执行时使所述处理器：
测定与每个试样血液的相对硬度相关的曲线，所述曲线作为时间的函数由查询生成；
以及
估算所述曲线的导数以测定所述血液的至少一个止血参数。
16.根据权利要求13所述的系统，其中所述止血参数选自TC1、TC2、凝块硬度、凝块形成速率(CFR)、TL1、TL2、基线粘性和溶解后的粘性。
17.根据权利要求13所述的系统，其中所述指令在被执行时使所述处理器测定至少一个选自内在路径凝血因子指标、外在路径凝血因子指标、血小板指标、纤维蛋白原指标和纤维蛋白溶解指标的参数。
18.根据权利要求13所述的系统，其中所述处理器进一步被配置成能测定凝血因子指标。
19.根据权利要求13所述的系统，其中所述处理器进一步被配置成能测定至少一个选自内在路径凝血因子指标、外在路径凝血因子指标、血小板指标、纤维蛋白原指标和纤维蛋白溶解指标的参数。

说明书全文

用于评估止血的装置、系统和方法

[0001] 本申请是2012年2月15日提交的发明名称为“用于评估止血的装置、系统和方法”的第201280008804.5号发明专利申请的分案申请

[0002] 相关申请的交叉引用

[0003] 本申请要求2011年2月15日提交的美国临时申请第61/443,088 号的权益，此临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

[0004] 本申请涉及用于通过分析来自受试者的试样以测定一个或多个止血指标来评估所述受试者的止血的装置、系统和方法。

[0005] 发明背景

[0006] 止血，即对出血的生理学控制，是合并了脉管系统、血小板、凝血因子(FI-FXIII)、纤溶蛋白质和凝血抑制物的一个复杂过程。止血的破坏在心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成和大量出血的发作中起重要作用。因此，极度需要体外诊断(IVD)来量化止血功能障碍并且引导适当的治疗。这个需求在需要心肺转流(CPB)的心脏手术期间尤其迫切，在此期间术后出血是常见的并发症，需要输注血液制品。

[0007] 现有IVD包括端点生化检测、血小板凝聚检测和凝块粘弹性测量系统。广泛使用例如凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT) 等的端点生化检测来评价凝血。然而，这些测试仅测量一部分止血过程并且在仅合并血浆功能的非生理条件下操作。正因为有着这些局限性，所以即使是正常围手术期PT和PTT测量，也会经常发生例如术后出血的并发症。

[0008] 活化凝血时间(ACT)是一种端点检测，其最经常在支持CPB 时应用。这项检测采取强烈地起始表面活化(内在)路径来定量肝素化。ACT的局限性包括其忽略血小板功能、细胞溶解和凝血动力学，以及使用大份全血(WB)等分试样(一般为2mL)和移动机械部件。出于这些原因，使用ACT来快速评价肝素化和相关鱼精蛋白逆转，而在其他应用中的实用性有限。

[0009] 血小板在凝血的进展和压制动脉出血时起关键作用。此外，现代基于细胞的止血理论认为血小板在凝血中起着调节作用。血小板功能在临床上通过中心实验室检测和定点照护(POC)测试，使用抗凝血 WB来监测。两种途径的局限性在于它们使用血小板凝聚作为总体血小板功能的一个指标。此外，禁止凝血，这些方法忽略了血小板与凝血级联之间的相互作用。

[0010] 监测WB的粘弹性质的技术，例如凝血弹性描记法(TEG)和旋转血栓弹性计(ROTEM)，通过测量止血的所有组分的联合效应来克服端点生化检测和血小板凝聚检测的许多局限性。TEG已经显示在出血患者中诊断纤溶亢进(hyperfibrinolysis)，比标准生化检测更能指明输血需求，并且在CPB期间当与输血算法一起使用时减少输血需求。虽然这些测试提供有价值的临床信息，但是其装置通常是操作复杂并且难以解释的。此外，TEG采取相对较大的剪切应变，这违反了非线性粘弹性状态，从而破坏了凝块形成。出于这些原因，看出 TEG作为一项POC测试的实用性极其有限。发明概要

[0011] 提供用于评估止血的装置、系统和方法。例如，提供用于通过体外评估来自受试者的试样来评估所述受试者的止血的声音流变测量装置。示例性装置包括管筒(cartridge)，其具有多个测试腔室，各自被配置成能接收来自所述受试者的血液试样。每个测试腔室包括试剂或试剂组合。

[0012] 所述多个中的第一腔室包括可与其中所接收的血液试样相互作用的第一试剂或试剂组合。所述多个中的第二腔室包括可与其中所接收的血液试样相互作用的第二试剂或试剂组合。第一腔室和第二腔室被配置成通过声音来查询以测定试样的止血参数。

[0013] 所述示例性装置可以进一步包括：第三腔室，其具有可与其中所接收的血液试样相互作用的第三试剂或试剂组合；和第四腔室，其具有可与其中所接收的血液试样相互作用的第四试剂或试剂组合。第三腔室和第四腔室也被配置成通过声音来查询以测定试样的止血参数。示例性试剂选自高岭土、硅藻土、玻璃、阿昔单抗、松胞菌素 (cytochalasin)D、凝血酶、重组组织因子、蛇毒凝血酶(reptilase)、花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)及其组合。任选地，所述试剂在与试样相互作用之前被冻干。

[0014] 示例性装置可以被用于一种包括传感器的系统中，所述传感器用于将超声波传送到一个或多个腔室中并且用于接收来自所述腔室和其中的试样的反射声。所述系统可以进一步包括至少一个处理器，其被配置成能从所接收的声音来测定止血参数。所述参数任选地选自 TC1、TC2、凝块硬度、凝块形成速率(CFR)、TL1和TL2。所述处理器任选地进一步被配置成能测定内在路径凝血因子指标、外在路径凝血因子指标、血小板指标、纤维蛋白原指标和纤维蛋白溶解指标值。内在凝血因子和外在凝血因子任选地被组合以形成凝血因子指标。

[0015] 也提供用于评估受试者的止血的声音流变测量方法，包括管筒，其具有至少两个测试腔室。每个测试腔室包括试剂或其组合。将受试者的血液引入测试腔室中以与试剂混合并且将超声波传送到每个测试腔室中。接收由测试腔室中的血液试剂混合物反射的声音并且加以处理以产生止血参数。所述参数任选地选自TC1、TC2、凝块硬度、凝块形成速率(CFR)、TL1和TL2。所公开的方法可以进一步包括测定内在路径凝血因子指标、外在路径凝血因子指标、血小板指标、纤维蛋白原指标和纤维蛋白溶解指标值。内在凝血因子和外在凝血因子任选地被组合以形成凝血因子指标。所述试剂或其组合任选地在与血液混合之前被冻干。

[0016] 进一步提供声音聚焦组件。示例性声音聚焦组件包括可透过声音的刚性衬底和可透过声音的弹性体耦合剂。弹性体耦合剂相对于刚性衬底来定位以在弹性体耦合剂与刚性衬底之间形成界面，其中所述界面聚焦通过组件传送的声音。

[0017] 本领域技术人员在考虑了描述本发明的优选和替代性实施方案的以下详细说明和附图之后，将更容易地显而易知本发明的这些和其他特征和好处。

[0018] 附图简述

[0019] 图1A-G是用于评估止血的示例性管筒的示意图。

[0020] 图2是图1A-G的示例性管筒的生物流体路径的示意图。

[0021] 图3是供图1A-G的示例性管筒使用的示例性处理系统的示意图。

[0022] 图4是用于评估止血的系统的一部分的示意图。

[0023] 图5是用于评估止血的系统的一部分的示意图。

[0024] 图6A是显示将N声学脉冲发送到血样中以产生力的示意图。所产生的变形可以根据N返回的回声之间的相对时间延迟来估算。

[0025] 图6B是显示血样内生成的示例性位移曲线的图。随着血液凝结，观察到位移减小。

[0026] 图6C是显示将位移组合而形成表征止血过程的相对硬度图的图。图框中所示参数是根据通过拟合S形曲线而得出的参数来估算。

[0027] 图7是说明用于估算止血参数的示例性方法的流程图。

[0028] 图8A-D是用于评估止血的示例性管筒的示意图。

[0029] 图9A-C是用于评估止血的系统的包括压力控制机构的部分的示意图。

[0030] 图10A和10B是供所描述的装置和系统使用的示例性样品流动模式和用于评估止血的示例性管筒的示意图。

[0031] 图11是显示用于评估止血的示例性管筒内的血液的加热数据的图。

[0032] 图12A-C是示例性声音聚焦机制的示意图。

[0033] 详细说明

[0034] 现将在下文中参考本发明的具体实施方案更全面地描述本发明。实际上，本发明能够以许多不同的形式来体现并且不应理解为受限于其中所阐述的实施方案；相反地，提供这些实施方案以便本公开将满足可适用的法律要求。

[0035] 除非上下文另外清楚地规定，否则如本说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个所指物。

[0036] 如本文所用的术语“包括”和其变型与术语“包括”和其变型作同义使用并且是开放性的非限制性术语。

[0037] 如通篇使用的“受试者”是意谓个体。受试者可以是脊椎动物，更具体地说是哺乳动物(例如人类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、非人类灵长类动物、母牛、猫、豚鼠或啮齿类动物)、鱼、鸟或爬行动物或两栖动物。所述术语并不指示特定年龄或性别。

[0038] 图1A-1G说明用于评估个体的止血的示例性管筒100。管筒100 包括前表面101和后表面126。图1A显示管筒100和相应前表面101 的前视图。所述管筒包括入口102，在本文中也称为入口端或进口端，例如接头，通过这个入口可以将受试者的生物样品引入管筒中。任选地，在入口102处将受试者的血样引入管筒中。可以被引入以供分析的另一个生物样品是血浆。入口102与通道202流体连通，这如图2 中所示，并且这将生物样品引向如本文所述的管筒的其他部分。

[0039] 所述管筒进一步包括用于对所述管筒施加真空的端口106。当在端口106处施加真空时，在入口102处将生物流体引入通道202中，沿着通道202将所述流体推向端口106。

[0040] 如图2所示，在入口102与端口106之间移动时，生物流体或其一部分沿着通道202移进通道204、通道206中，并且沿着通道208、 210、212和214移动。通道208、210、212和214各自与测试腔室流体连通，后者在本文中也例如称为腔室、孔或测试孔等等。例如，如图2中所示，通道208与测试腔室116流体连通，通道210与测试腔室114流体连通，通道212与测试腔室112流体连通，并且通道 214与测试腔室110流体连通。

[0041] 再次参考图1，每个测试腔室包括开放空间124，其由后表面126 的一部分所界定。图1B显示穿透测试腔室116横过图1A的线B-B 所获取的横截面图。图1C显示横过图1A的线C-C所获取的横截面图。图1F显示图1B的圆圈部分的展开图。此外，图1D显示横过图 1A的线D-D的横截面图，其说明四个测试腔室各自的开放空间。

[0042] 每个测试腔室被配置成在开放空间中接受一定量的生物流体。关于图1F中所详示的测试腔室116，在入口102处引入的生物流体的一部分通过通道202、204和214移动并且进入测试腔室116的开放空间124中。

[0043] 生物流体也可以退出每个相应的测试腔室并且沿着出口通道130 朝向端口106继续移动。因此，在入口102处引入的流体在真空下流动通过装置通道并且进入测试腔室中。来自每个测试腔室(110、112、 114、116)的生物流体继续沿着出口通道朝向真空流动。

[0044] 紧邻端口106，每个出口通道可以分别在位置222、220、218和 216处将流动的生物流体引向疏水过滤器中。所述过滤器防止生物流体在端口106处从管筒100中移出。因为通道和测试腔室的体积是固定的，所以真空可以将生物流体引向管筒中直到通道和每个测试腔室充满生物流体为止。

[0045] 可以控制管筒100内的压力以便例如操控消耗品100内的流速并且减轻与使用者可能的误用有关的可靠性问题。为了测量目标生物样品(例如血样)的性质，止血系统的使用者任选地将填充血液的注射器附接到管筒100单元。存在以下可能性：止血系统300(参见图3) 的使用者可以尝试手动地将所应用的注射器的内容物注入管筒100 中，而不是使装置自动地抽吸样品。此动作可能导致测量或系统误差。在可消耗的流路中使用压力操控装置来防止使用者的此项动作。

[0046] 生物样品与本文所述试剂的混合不充分可能导致止血测量的变化。快速地抽吸血样任选地被用于增强试剂与生物样品(例如血样) 的混合。这是任选地通过在止血系统的管筒与抽吸机构之间形成压力差来实现。

[0047] 就此来说，图9A-C说明可以用于控制管筒与抽吸机构之间的压力差并且因此可以用于实现所需混合水平并且减少使用者错误的三个示例性配置。

[0048] 图9A示意性地说明用于控制管筒100中的压力的示例性系统 900。管筒包括四个测试腔室(110、112、114和116)。每个测试腔室任选地包括试剂并且系统的操作使得生物样品进入一个或多个测试腔室。示例性系统900包括双向泵908，其起作用以便抽吸生物样品，例如血样。例如，血样可以从样品容器902被抽吸至管筒中。泵 908与管筒100流体连通并且因此所述泵的启动可以用于使生物样品移动通过管筒100。压力传感器904与测量表压力的泵(用泵908所绘示)连通。螺线管致动阀906起作用以阻挡所述泵下游的流动，从而允许形成表压力。可以有选择地致动螺线管以使压力梯度快速地暴露于管筒。允许样品通过管筒前进并且任选地聚集于样品容器910 中。

[0049] 图9B示意性地说明用于控制管筒100中的压力的另一个示例性系统920。管筒包括四个测试腔室(110、112、114和116)。每个测试腔室任选地包括试剂并且系统的操作使得生物样品进入一个或多个测试腔室。示例性系统920包括双向泵908，其起作用以便抽吸生物样品，例如血样。例如，血样可以从样品容器902被抽吸至管筒中。泵908与管筒100流体连通并且因此所述泵的启动可以用于使生物样品移动通过管筒100。压力启动膜912是根据泵908被定位在管筒100 的上游或下游。膜912被配置成可在预定管筒表压力下破裂，从而控制通过管筒抽吸样品时所处的压力。允许样品通过管筒前进并且任选地聚集于样品容器
910中。

[0050] 图9C示意性地说明用于控制管筒100中的压力的另一个示例性系统930。管筒包括四个测试腔室(110、112、114和116)。每个测试腔室任选地包括试剂并且系统的操作使得生物样品进入一个或多个测试腔室。示例性系统930包括双向泵908，其起作用以便抽吸生物样品，例如血样。例如，血样可以从样品容器902被抽吸至管筒中。泵908与管筒100流体连通并且因此所述泵的启动可以用于使生物样品移动通过管筒100。闭环致动阀916包括内部压力控制机构并且被用于阻挡所述泵下游的流动，从而允许形成表压力直到阀压力设定点。一旦达到表压力设定点，阀门916即打开，从而使管筒暴露于所需压力梯度。允许样品通过管筒前进并且任选地聚集于样品容器910 中。

[0051] 还可以监测每个腔室中的样品水平。例如，如图8A-8D中所示，可以用光学监测每个腔室中的流体水平。图8A是被置于示例性止血评估系统中的示例性可消耗的管筒的示意图。图8B是横过图8A的线B-B所获取的横截面示意图。图8C是图8B的圆圈部分的展开示意图。图8D是示例性可消耗的管筒的示意图。

[0052] 可以用LED或其他视觉指示器来指示是否已经在一个给定腔室中达到所需水平。采用来自LED发射器802、由腔室在血液检测目标储器224处反射出来并且接着通过检测器
800检测的单一光束可以任选地被用于用光学监测腔室流体水平。

[0053] 例如，进入测试腔室的血液减少了源自于位于检测器800旁边的发射器802并且对准测试腔室的光的反射。可以使用双光束途径，由此使不同波长的两个光源由测试腔室反射出来。血液具有深红颜色，它可以通过比较红色波长反射与另一颜色的波长反射来区分。

[0054] 仅仅所反射的红光的强度差就足以确定血液何时进入腔室中。由含有血液的测试腔室反射的红光强度约为含有空气的孔反射的红光强度的一半，并且约为含有水的孔反射的红光强度的三分之二。

[0055] 为了控制进入测试腔室的生物样品的温度，管筒100可以包括与通道204连通的热交换器。所述热交换器可以用于维持、升高或降低生物流体在每个测试腔室中进行分析之前的温度。任选地，在每个测试腔室中进行分析的生物流体的温度是相同的以便如图2中所示的通道系统的共同部分受制于热交换器的温度操控。任选地，在未图示的实施方案中，可以独立地控制进入每个测试腔室的生物流体的温度。

[0056] 例如，为了加热生物流体，可以使它经由抵靠铜块固持的聚苯乙烯曲径(polystyrene labyrinth)通过通道204。铜块可以是薄的(例如不到2mm)并且大小只是大于曲径以使热质量减到最小。可以将热敏电阻器嵌埋于所述块体中以便控制回路可以在所述块体中维持稳定的设定温度。使用任选地包括两个粘合到柔性聚酰亚胺(kapton) 塑料衬底的 (St.Louis,MO)蛇形箔片加热元件的加热器，并且块体与加热器之间的界面可以是薄层的硅酮散热化合物。

[0057] 可以使用多种流速，例如达到并且包括5.99ml/min或6.0ml/min，并且加热器的功率输入可以任选地在8瓦特与16瓦特之间变化。血液或其他生物流体可以在管筒中在6ml/min的标称流速下从环境温度(约20℃)加热到37℃，所述流速快得足以在20秒内填充管筒。所用曲径的表面积小于8cm2。

[0058] 在生理学上，凝血过程高度取决于它发生时所处的温度。在正常情况下，在体温(37℃)下发生凝血，这对于凝血因子在级联中的恰当酶促作用来说是最佳的。

[0059] 血液可以通过经过非常接近于加热器块体的蛇形通道而从其进入温度(范围介于18℃与37℃之间)温热到任意的或所需的温度，例如体温37℃。为了经短路径在短时间内实现加热，可以在进入的血液处于其温度范围的下端时将块体温热到将近60℃。也可以测量血液温度并且可以任选地将加热器块体调节到范围为40℃到58℃的温度。

[0060] 为了测量温度，可以在系统300(图5)或管筒中并入传感器。任选地，与管筒或血液和IR温度计物理接触而置放的热敏电阻器或热电偶对准管筒或血液。在任何一种情况下，管筒可以合并有小孔，进入的血液由这个小孔通过，而不是与血液直接接触。当管筒的材料 (聚苯乙烯)较薄并且保持血液通过所述孔移动时，则血液的较大热容量确保所述孔的壁温接近于血液温度。任选地，使用允许IR通过的窗口。所述窗口可以包括薄层(例如20μm或以下)的聚乙烯或聚苯乙烯。

[0061] 可能在体内由于发烧或在医院环境，例如急救室(ER)或手术室(OR)中发生温度变化。将到达ER的创伤患者用大量的静脉内注射盐水来处理，这使体温降低到差不多17℃。在OR中，使经历心脏绕道手术(CPB)的患者的全部血容量通过肺心机，这也降低血液温度并且会不利地影响凝血。此外，如果在血液抽取与测量的时间之间存在有滞后时间，那么要对血液温度给出变化的时间。

[0062] 666(Styron Inc.Berwyn,PA)聚苯乙烯和微流体热交换器通道204允许血样通过在保持为恒定的37℃的管筒外部的铜块来温热。当样品在基本上低于37℃的温度下进入管筒时，任选地需要使用已改成能允许更快速地加热生物样品的管筒。例如，在模拟在 17℃下进入聚苯乙烯管筒的血液温度随时间变化的情况的模型中，发现 666降低了加热血液的能力并且退出热交换器的血液不能达到37℃。 666的这些缺点是由于其热导率相对较低。当希望有可能通过 666更快速或有效地加热生物样品时，管筒可以包括热导率高于 666的材料。例如，可以使用来自Cool Polymers Inc.(North Kingstown,RI)的具有改进的热导率性质的导热性聚合物此聚合物可以形成管筒介于加热块体与通道204 之间的一部分。通过在管筒介于加热块体与样品之间的一部分中使用此聚合物，可以更有效地加热样品。例如，图11显示在包括此材料的管筒中，在17℃下进入热交换器的血液在15秒内达到37℃。

[0063] 管筒任选地包括两种材料，即和 666，以便在加热侧上由改进针对样品的热传递，同时在消耗品的另一侧上由 666维持流动可见
性。另一选择是使用作为适合装配在铜加热器之上并且装配到由 666制
成的底盘中的插入物。这是任选地通过使独立的片块包覆成型(overmolding)为一个单一片块或通过例如激光、超声波或RF焊接等的方式使附着到底盘来实现。
改变插入物的几何形状以便呈拼图片块形式装配到较大底盘中可以进一步改进独立部分的组装并且有助于密封微流体流动腔室。

[0064] 也可能需要冷却管筒中的生物流体。在这些实例中，并且类似于当需要加热时，管筒可以包括热导率高于 666的材料。例如，可以使用上述具有改进的热导率性质的导热性聚合物此聚合物可以形成管筒介于冷却装置(例如珀尔帖冷却装置(peltier cooling device))与通道204之间的一部分。在管筒介于冷却装置与样品之间的一部分中使用此聚合物，可以有效地冷却样品。

[0065] 每个测试腔室可以包括一种或多种适用于分析一个或多个止血指标的试剂。任选地，所述试剂已被冻干。任选地，使用一种或多种冻干珠粒型试剂。例如，冻干珠粒可以是由BioLyph(Minnetonka,MN) 所制造的Lyo 自含型冻干珠粒是一种允许需要两种或三种在呈液体时由于其pH水平或彼此的反应而不相容的组分的免疫化学和临床化学试剂能相容地共存的形式。因为如此的冻干珠粒是稳定的并且不具反应性，所以可以将化学制品一起包装在同一测试腔室中。

[0066] 为了产生冻干试剂，可以使用冻干器装置。例如，可以冷冻给定测试腔室的试剂以使其所有水分子凝固。一旦被冷冻后，即将产物置于真空中并且逐渐地对其加热，但不会使产物熔融。这个称为升华的过程使冰不是先经历液态而是直接转变成水蒸汽。由产物在升华阶段释放出的水蒸汽呈冰形式凝结于冻干器真空室内的收集器之上，后者可称为冷凝器。任选地，冻干产物含有3％或更低的其原有水分含量。可以是球粒的冻干产物接着可以定位于每个测试腔室中。一旦被置于测试腔室中之后，即可以密封测试腔室以防止产物发生不想要的再水化。

[0067] 为了在测试腔室中定位冻干试剂，可以首先将组分冻干，并且接着可以将所得冻干产物置于测试腔室中。使用UV固化环氧胶或焊接工艺(例如超声波或RF焊接)将透镜组件密封在每个测试腔室之上。所组装的管筒可以被密封在防汽式障壁(例如袋状物)中并且可以密封蒸汽障壁以在测试腔室中保持产物的脱水性质。当有备于使用时，可以将管筒从袋状物或蒸汽障壁处移走并且置于分析系统300中，在下文中将对后者作进一步的详细描述。

[0068] 任选地在冻干试剂的情况下对塑料管筒作抗静电处理。冻干试剂本来就缺乏水，使其具有显著的电绝缘性。

[0069] 作为电绝缘体的材料比充当电导体的材料更易于积累静电荷。这在组装管筒和装载试剂时在过程控制中会引起问题。因为管筒是任选地由电绝缘材料(例如聚苯乙烯)制成，因此不太可能耗散冻干试剂内的静电荷积累。因此，冻干试剂会静态地附着于消耗品的内壁。为了防止此发生，任选地实施三种技术来去除静电积累。

[0070] 空气离子化是一种使所引导的电离空气通过目标材料以中和材料表面上的残余静电荷的方法。在组装过程期间在一个或多个管筒测试腔室和/或试剂处引导电离空气可通过减少试剂珠粒附着于管筒测试腔室来改进可制造性。

[0071] 第二种方法使用展现传导率显著大于标准注射成型材料的塑料材料来建构管筒构造。RTP Perma (Winona,MA)塑料是这样的材料的一个实例。将这种材料用于管筒可减少冻干试剂附着于管筒测试腔室壁。

[0072] 再次，使用抗静电液体喷雾暂时地在光学透镜和设备上形成无尘涂层。这些喷雾减少了目标表面上的静电荷并且适用于管筒组装过程期间的静电还原。

[0073] 当使冻干试剂暴露于流体样品时，它们会产生漂浮在测试腔室中的样品表面的泡沫。如图10A和B中所示，可消耗的管筒1002任选地包括流体回路202，其将样品从外部容器，例如注射器或真空采集管(vacutainer)传递到一个或多个测试腔室(110、112、114、116) 中，在这些测试腔室中进行测量。

[0074] 图10A显示可以在可消耗的管筒1002中建构的示例性流体回路。这个回路包括进口端102、通道202、至少一个测试腔室(110、 112、114、116)、过滤器1004和出口端1006。可以在腔室内通过在出口端施加真空来传递生物样品，并且过滤器允许空气逸出，但挡住流体。多种不同的试剂例如如通篇所述，可以置于测试腔室内。为了产生精确测量，在开始测试之前将试剂混合在样品内。例如，散发到测试腔室中的超声波可以用于如下所述来混合试剂与样品。

[0075] 如图10A和10B中所示，为了改进泡沫的混合，生物流体样品可以流经通道202，接着在测试腔室侧面沿着切线进入测试腔室中。此外，通道直径从大到小的变化增加了测试腔室入口处的流速(保持流速)。这个高流速同重力合作，有助于产生再循环旋转流动模式，这能改进试剂与样品的混合和分散。由于流体从侧面进入，因此它会将任何所形成的泡沫拖拉到流体流中并且推挤到表面以下。

[0076] 图10B显示在针对注射成型而设计的可消耗的管筒中建构的流动模式。使流体回路重复四次，以便传递样品并且在四个不同的测试腔室中混合试剂。图10B中所呈现的回路还包括蛇形热交换器，其用于将进入的样品的温度调节到所需水平。

[0077] 在开始测试之前将试剂与样品混合。试剂的混合可以使用被动和 /或主动机制来实现。被动法包括例如使用蛇形通道和嵌埋式障壁来引起流动紊乱。主动法包括例如磁性珠粒、压力扰动和人造纤毛。可消耗的管筒含有可使超声波能量聚焦在样品内的透镜，其可以用于产生串流和混合。透镜，在本文中也称为透镜组件或声音聚焦组件，是使用软性材料，例如热塑性弹性体134，连同刚性衬底132，例如聚苯乙烯一起来设计的。这个组合提供不需要使用任何流体或凝胶耦合剂的干式超声波耦合。请注意：在这种情况下，可以使用用于止血测量的相同透镜和超声波驱动器来提供混合。增加用于混合的声能可以通过例如增加脉冲长度、脉冲振幅或脉冲重复频率来提供。

[0078] 混合也可以通过由一系列置于一个测试腔室或每个测试腔室外部的线圈施加的可变磁场来提供。可以将小的磁性珠粒或磁性搅拌器置于测试腔室内并且当流体样品进入所述腔室中时，可以调节整个线圈上的电流以便产生可变磁场。这使磁性珠粒或磁性搅拌器产生运动，转而使样品与试剂混合。

[0079] 在受损血管壁上使血液暴露于表面蛋白质，例如在胶原或冯威勒布兰特因子(von Willebrand factor，vWF)的情况下，是凝血过程的一个必不可少的部分。这些蛋白质不仅有助于凝结级联，而且能调节数个步骤，从而使得凝块形成并且止血。

[0080] 尽管暴露于这些蛋白质对于凝血级联来说是必不可少的，但是标准定点照护(POC)凝血检测和装置未能将此相互作用考虑在内。任选地，可消耗的管筒的测试孔和/或通道，例如本文所述者，被涂有这些表面蛋白质以用于测量POC医疗装置内的凝血。

[0081] 表面蛋白质涂层的使用包括胶原、vWF、纤连蛋白(fibronectin) 和任何其他能调节凝血的分子，例如纤维蛋白原和凝血酶。衬底(玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯)上的一层蛋白质形成结合位点，其允许以改善凝血的评价或提供新的测试信息的方式介导介于衬底与其他生物材料(例如血液)之间的受体-配体相互作用。

[0082] 可消耗的管筒的内表面可以使用例如如下方式而被涂布：(1)使用连接子分子通过共价键结来涂布一层这样的蛋白质，(2)使用光化学方法通过共价键结来涂布，或(3)单纯的蛋白质吸附。连接子分子(例如抗生蛋白链菌素或抗生物素蛋白和生物素等)可被用于此目的。利用连接子分子，使用接合到与衬底以非特异性和共价的方式结合的反应性基团的市售生物素来对将暴露于生物样品的管筒的任何内部部分的表面进行生物素标记(涂上一层生物素)。添加具有高浓度的对生物素具有高亲和力的抗生蛋白链菌素或抗生物素蛋白的溶液来形成一层结合抗生蛋白链菌素/抗生物素蛋白的生物素。添加标记生物素的蛋白质(胶原、vWF、纤连蛋白、凝血酶、纤维蛋白原) 则形成一层结合于测试孔表面的蛋白质，其明确地通过与血浆蛋白质和血小板相互作用来影响凝血。

[0083] 蛋白质吸附可以通过用高度浓缩的蛋白质溶液填充孔来实现。对塑料表面的吸附几乎立即发生，这取决于温度、ph、表面电荷、表面形态和化学组成。可以接着移除溶液并且使表面干燥。在孔表面上刷涂高度浓缩的蛋白质溶液或者将孔浸于这样的溶液中将实现相同的目的。

[0084] 可以改变无论是使用连接子蛋白质还是使用吸附用来涂布的溶液中的分子浓度，以便调节结合衬底的蛋白质的量，并且因此以与生理学和止血有关的方式调节对凝血级联的影响。

[0085] 再次参考图1F，为了密封每个测试腔室，例如测试腔室116，透镜组件131包括刚性衬底132和耦合剂134，后者可以定位在每个测试腔室的后端处。每个耦合剂134包括弹性体材料。任选地，所述弹性体材料是热塑性弹性体(TPE)。示例性弹性体材料任选地包括 Dynaflex D3202、Versaflex OM 9-802CL、Maxelast S4740、RTP 6035。任选地使耦合剂包覆成型到刚性衬底上。

[0086] 在每个耦合剂134与每个测试腔室的开放空间之间的是刚性衬底132。所述刚性衬底与所述耦合剂形成界面，其使通过超声波传感器(例如透镜组件)传送的超声波聚焦于腔室的开放空间中和腔室中的任何生物流体和/或试剂上。透镜的刚性衬底可以包括允许声音通过并且可以起到使超声波在一定程度上聚焦于所述空间内的作用的材料。任选地，刚性衬底包括苯乙烯，例如 666。

[0087] 透镜组件可以胶接或焊接到表面101以便按允许声音的所需聚焦的定向使透镜紧固在适当位置。换句话说，任选地将透镜组件与表面101制造在一起。就此而言，刚性衬底132可以与表面101一起成型并且耦合剂134可以被包覆成型在所述刚性衬底上。可以使用多种材料来构建装置。例如，可以将塑料用于一次性使用的用后可弃式管筒。

[0088] 每个测试腔室(116、114、112和110)可以具有定位在每个腔室的开放空间的大开口之上的透镜组件。以此方式，每个腔室可以独立地通过聚焦超声波来查询。

[0089] 当被置于分析系统300中时，耦合剂134可以被置放成与用于经由透镜组件供应超声波并且供应到测试腔室中的传感器声学连通。任选地，将中间的一层声学上可透过的材料定位在超声波传感器与耦合剂之间。例如，可以使用由制成的中间层或块体。所述中间层可以被迫使抵靠在耦合剂上并且可以与所述传感器呈声学接触。

[0090] 由传感器产生的声音穿过中间层，穿过耦合剂，穿过刚性衬底，并且被聚焦在测试腔室中的生物样品和试剂内。被引向腔室中的一些声音接触测试腔室的远端内表面111，其由表面126所界定。任选地，所述表面是聚苯乙烯。所述远端内表面具有已知的几何形状并且按离超声波源已知的距离定位。远端内表面111被用作校准反射器，其被用于估算测试腔室中在基线时和在凝块形成和凝块溶解过程期间的声音速度和声音衰减度。这些测量可以例如用于估算受试者的红细胞压积(hematocrit)以及止血指标。由传感器产生的声音可以使用利用弹性体耦合到生物样品的抛物面镜聚焦在测试腔室中的生物样品内。

[0091] 图12A说明可以用于使声音聚焦到一个或多个测试腔室中的抛物面镜的示例性几何形状，其中f(x,y)是聚焦反射器的形状，z0是反射器在原点上在有源元件之上的高度，并且(xf,yf,zf)是焦点坐标。聚焦反射器是由离有源声学元件上的发出点和焦点等距离的曲线所界定。这可以表示为∶

[0092]

[0093] 其中d是从声源面到焦点的总距离。如果将从原点到反射器的距离设定为z0，那么总路径长度是：

[0094]

[0095] 反射器的形状可以如下通过对f(x,y)求解来确定：

[0096]

[0097]

[0098] (d-f(x，y))2＝(xf-x)2+(yf-y)2+(zf-f(x，y)2 (5)[0099]

[0100]

[0101]

[0102]

[0103]

[0104] 如果设定z0，那么可以估算上述的方程式2并且代入上述的方程式10中以得出有关反射器表面的方程式。反射器是抛物线截面。示例性参数任选地是8mm孔径，一个焦点在横向16mm处，4mm量程，并且镜面与孔径之间的偏移量是0.5mm。这种几何形状的图显示于图12B中。这种几何形状在将聚焦镜置于系统内时是适用的。所述镜子也可以被置于管筒内。
在这种情况下，焦点任选地在轴向尺寸上被移得更近，但另外在横向尺寸上如图12C中所示。

[0105] 管筒100可以被定位到分析系统300的袋形物302中。如图4中所示，袋形物包括致动器系统402，其用于对与传感器在声学上耦联的例如的中间层进行加压而与耦合剂134接触。以此方式，袋形物将管筒牢固地固持在适当位置和方位，以便超声波可以被聚焦到每个测试腔室中。

[0106] 图5显示定位在分析系统中的管筒100的其他方面。对管筒进行定位以便中间层504被推入与透镜组件131的刚性衬底132连通的耦合剂134中。对包括至少一个超声波传感器的超声波产生器具502进行定位以便超声波通过中间层、透镜组件传送并且传送到测试腔室中。

[0107] 至少一部分声音被定位于腔室中的生物样品所反射，并且一部分传送到腔室中的声音也会从腔室远端表面111被反射出来。所反射的超声波可以被超声波传感器接收并且被传送到用于处理的系统。因此，管筒与分析系统300可以相互连通以便可以在管筒与分析系统之间传递数据和其他操作或处理信号。

[0108] 合适的分析系统300因此可以包括一个或多个处理装置。所公开的方法、装置和系统的处理可以通过软件组件来进行。因此，所公开的系统、装置和方法(包括分析系统300)可以在通过一台或多台计算机或其他装置执行的例如程序模块等的计算机可执行指令的一般性背景下加以描述。一般来说，程序模块包括计算机代码、例行程序、拟定程序、对象、组件、数据结构等等，其执行特定任务或建构特定抽象数据类型。例如，程序模块可以用于传送具有所需传送参数的超声波并且接收和处理超声波以评估受试者样品的止血指标。也可以使用软件，以使用热交换器来控制对生物样品的加热并且监测和指示给定腔室的填充水平。也可以使用处理器来执行运算，以确定止血指标和红细胞压积。在一些实例中，可以使用软件，根据所确定的止血指标来反推确定红细胞压积。可以将所确定的止血指标和红细胞压积展示给医疗专业人员或医疗代理机构以用于对个体作出医疗决策的目的。

[0109] 因此，本领域技术人员将认识到，本文所公开的系统、装置和方法可以通过呈计算机形式的通用型计算装置来实施。计算机或其部分可以位于分析系统300中。计算机的组件可以包括但不限于一个或多个处理器或处理单元、系统存储器和系统总线，后者将包括处理器的多个系统组件耦合到系统存储器。在多处理单元的情况下，系统可以利用并行计算。

[0110] 计算机通常包括多种计算机可读介质。示例性可读介质可以是能由计算机访问的任何可利用的介质，并且包括例如(但不是限于)易失性和非易失性介质、可移动的和不可移动的介质。系统存储器包括计算机可读介质，其呈以下形式：易失性存储器，例如随机存取存储器(RAM)，和/或非易失性存储器，例如只读存储器(ROM)。系统存储器通常含有数据，例如数据和/或程序模块，例如操作系统和软件，其可由处理单元立即访问和/或目前已通过处理单元来操作。

[0111] 在另一个方面中，计算机也可以包括其他可移动的/不可移动的、易失性/非易失性计算机存储介质。举例来说，大容量存储装置(mass storage device)可以提供计算机代码、计算机可读指令、数据结构、程序模块和其他计算机数据的非易失性存储。举例来说(但不具限制性)，大容量存储装置可以是硬盘、可移动磁盘、可移动光盘、磁带盒或其他磁性存储装置、闪存记忆卡(flash memory card)、CD-ROM、数字多用光盘(digital versatile disk，DVD)或其他光存储器、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦除可编程只读存储器(electrically erasable programmable read-only memory，EEPROM) 等等。

[0112] 任选地，许多程序模块可以存储在大容量存储装置(包括例如操作系统和软件)上。每个操作系统和软件或其一些组合可以包括程序设计和软件的要素。数据也可以存储在大容量存储装置上。数据可以以本领域中所知的任何一个或多个数据库形式存储。这样的数据库的实例包括 Access、 SQL Server、 mySQL、PostgreSQL等等。数据库可以跨越多个系统来集聚或分配。

[0113] 在另一个方面中，使用者可以通过输入装置向计算机中输入命令和信息。这样的输入装置的实例包括但不限于键盘、指标装置(例如“鼠标”)、触摸屏、扫描器等等。这些和其他输入装置可以经由耦合到系统总线的人机介面连接到处理单元，但是可以通过其他介面和总线结构，例如并行端口、游戏端口、IEEE 1394端口(也称为火线端口)、串行端口或通用串行总线(USB)来连接。

[0114] 在又一个方面中，显示装置304(例如触摸屏)也可以经由例如显示适配器的介面连接到系统总线。可预期，计算机可以具有一个以上的显示适配器并且计算机可以具有一个以上的显示装置。举例来说，显示装置可以是监测器、LCD(液晶显示器)或投影仪。

[0115] 任何所公开的方法可以通过体现在计算机可读介质上的计算机可读指令来执行。计算机可读介质可以是能够由计算机访问的任何可利用的介质。举例来说(但不具限制性)，计算机可读介质可以包括计算机存储介质和通信介质。计算机存储介质包括易失性和非易失性的、可移动的和不可移动的介质，其以用于存储例如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据等信息的任何方法或技术执行。
实施例1

[0116] 每个测试腔室，也称为测试孔中的试剂可以包括为评估一个或多个止血指标所需的所有试剂。

[0117] 任选地，管筒是预先装载有冻干试剂的一次性使用的用后可弃式管筒。管筒可以在个体的全血的情况下使用。管筒或检测组分包括新鲜全血样品的以下项。四个独立的孔含有冻干试剂，向其中添加1.6 ml新鲜全血。每个测试孔利用约300μl新鲜全血以及以下试剂∶

[0118] 表1：

[0119]

[0120] 装置、系统和方法利用声辐射力现象来测量血样在凝血和纤维蛋白溶解过程期间的机械性质(例如硬度)的变化。这些变化代表了止血的以下四个关键组分的作用：(i)血浆凝血因子、(ii)血小板、(iii) 纤维蛋白原和(iv)血浆的纤溶因子。基本途径显示于图6A-C中。

[0121] 将一系列N聚焦超声波脉冲按短时间间隔ΔT(ΔT以微秒为数量级)发送到血样中，如图框A中示意性所示。每个脉冲在血液内产生小的局部力，因为声能在传播期间被吸收和反射。这个集中在超声波束焦点周围的力在血样内引起小的位移，这视局部机械性质而定。这些位移距离超声波束焦点约为40微米或更短。

[0122] 每个脉冲也返回一个回声，因为其能量的一部分从血样内被反射。因为样品从一个脉冲传送到下一个脉冲传送略有移动，因此固定超声波发射器与目标内的任何给定区域之间的路径长度随着脉冲数目而增加。这种路径长度变化可以根据来自同一区域的回声的到达时间差异来估算。这些延迟的集合形成了时间-位移曲线，其容纳了关于样品粘弹性质的综合信息。这些时间-位移曲线显示于图6B中。每隔6秒测量这些时间-位移曲线，以便全面地表征代表整个止血过程的凝血和纤维蛋白溶解的动力学。

[0123] 当血样呈粘性流体状态时，施加声力会产生大位移。当凝血被激活并且纤维蛋白原发生交联形成纤维蛋白链(fibrin strands)时，样品表现为粘弹性固体，并且所诱生的位移减小，因为样品的硬度发生增加。血小板与纤维蛋白网的相互作用也进一步减小了所诱生的位移，因为凝块的硬度发生增加。当凝块进展到纤维蛋白溶解阶段时，纤维蛋白网因纤维蛋白溶酶而溶解，并且样品返回到粘性流体状态，从而展现位移增加。

[0124] 所诱生的位移随时间演变的大小因此直接与血样在止血期间的机械性质变化相关。由此方法获得的曲线显示于图6B中。突显了凝血因子、血小板、纤维蛋白原和纤维蛋白溶解的作用的功能数据可以从所述曲线中提取，如图6C中所标示。

[0125] 声辐射力是由当传播的声波被吸收或反射时出现的动量传递所产生。这个体积力(body force)在传播波的方向上起作用，并且可以用以下表达式来估算：

[0126]

[0127] 其中α[m-1]是声衰减系数，c[m/s]是声音速度，I(t)[W/m2]是超声波束的瞬时强度，PII是脉冲强度积分值，ΔT[s]是连续的超声波脉冲传送之间的时间间隔，并且〈〉指示时间平均数量。

[0128] 通过装置用于产生声辐射力的声能可与通常用于通用的医疗超声波程序(例如彩色多普勒成像(color Doppler imaging))的声能相当。所估算的最大声强度约为2.5W/cm2(时间平均值)，这使得在每次测量集合(大致每隔6秒执行一次)中血样的温度升高0.01℃。

[0129] 随着血样在凝血期间快速地从粘性流体变化为粘弹性固体并且在凝块溶解之后返回为粘性流体，适应性地改变所施加的声辐射力以在噪声阈值以上但在会引起机械破坏的水平以下(通常在40微米以下)引起位移。

[0130] 通过改变连续的脉冲之间的时间间隔ΔT来调节力的大小，以跟随血样的机械性质变化，如方程式1中所示。使用第(m-1)次采集期间诱生的最大位移，基于预定阈值，来确定是否应增加或减小第m 次采集的力。这个适应性过程允许表征5个数量级的硬度，而不会在血样内产生会改变凝血和纤维蛋白溶解的动力学状况的高应变。

[0131] 如方程式(1)中所示，所施加的声辐射力随声音衰减和声音速度而变化，而后两者则随着凝血而变化。系统使用从管筒内返回的回声来估算这些参数的变化并且使声辐射力归一化。

[0132] 声辐射力是使用常规的充当声音发射体和接收体的压电材料来产生。当跨越这些材料施加电压时其会发生变形，并且反之，当其发生变形时则会产生电压。类似于光学器件，声学透镜可以被置于压电材料前面以使声能聚焦于单一焦点处。

[0133] 在示例性系统、方法和装置中，使用有效直径为7.5mm的压电圆盘。声学透镜是由用后可弃式管筒的弯曲形状所提供。并排置放四个圆盘以将声音发送到用后可弃式管筒中的四个测试孔中。这些压电圆盘的振动频率集中为10MHz，完全在常规的超声波成像中所用的频率范围内。

[0134] 首先对从血样返回到传感器的超声波回声信号进行过滤以去除电子噪声，加以数字化，并且在系统中的嵌埋式处理器内作进一步处理。由系统执行的数据分析步骤的流程图显示于图7中，其中测试在方块700处开始。在702处将超声波脉冲传送到测试孔中的目标样品中。在704处，接收回声，加以过滤并且数字化。在短时等待706之后，可以重复步骤702到704。在708处施行时间延迟估算并且在710 处进行曲线拟合。在712处系统接着确定是否已经获得足够的数据来用于估算所需止血指标。如果所存在的数据足以用于估算止血指标，那么在714处估算止血指标并且在716处加以显示。如果在712处确定尚未获得足够的数据来用于估算止血指标，那么在718处系统确定是否应停止测试，并且如果是这样的话，那么在722处产生输出总结。如果要继续测试，那么在长时等待770之后，任选地重复一个或多个步骤702-770。

[0135] 时间延迟估算

[0136] 一旦将一组N脉冲发送到血样中并且获得返回的回声后，即执行时间延迟估算(TDE)以估算局部时间-位移曲线，类似于图6B中所示。TDE需要测量从一个接收到的回声到下一下回声的相对时间转变；声音在血液中的速度的已知值允许将时间转变换算成位移。在超声波束的焦点周围进行TDE。每隔6秒(任意的固定等待时间) 重复这个过程以获得整个凝血和纤维蛋白溶解过程中的时间-位移曲线。

[0137] 多种“现有(off-the-shelf)”算法可以用于执行这个操作。TDE 是范围延及到RADAR、SONAR和医疗超声波成像(多普勒)的应用领域中的常见信号处理步骤。

[0138] 曲线拟合

[0139] 使用由熟知的沃伊特-开尔文(Voigt-Kelvin)机械模型并且添加了惯量而组成的改型模型来对血样在止血期间的粘弹性质进行建模。虽然血液在止血期间的粘弹性的动态变化当然是复杂的，但改型-开尔文模型是简单又可靠的，并且它已经在过去得到充分验证。

[0140] 将每一时间-位移曲线与改型沃伊特-开尔文模型的特征方程式拟合，以估算与样品的粘弹性质有关的多个参数。这些参数包括相对弹性、相对粘度、时间常数和最大位移。改型沃伊特-开尔文模型的运动方程式的数学表达式如下：

[0141]

[0142] 其中ξ是阻尼率，ω是自然频率，并且s是静态灵敏度。

[0143] 在通过曲线拟合获得的参数中，系统使用第1秒的估算位移大小来定性量度样品的硬度。当血液呈粘性流体状态时，第1秒的位移较大。随着血液凝结，这个位移按比例减小，直到产生纤维蛋白网和血小板活性。所述值在纤维蛋白溶解的过程期间再次增加。

[0144] 估算止血功能指标

[0145] 对在每次数据采集时第1秒获得的位移值进行编译以形成显示相对硬度与时间的函数关系的曲线(图6C)。前面所示的这个曲线全面地表征了止血并且可以被进一步处理以估算止血功能的直接指标。

[0146] 止血指标通过将S形曲线与硬度-时间曲线(图6C)拟合并且估算曲线的一阶导数来计算。凝结时间TC1和TC2是基于导数曲线的阈值(最小值的20％)来计算，并且指示纤维蛋白聚合的开始和结束阶段。凝结斜率CFR是导数曲线的最大值并且指示纤维蛋白聚合速率。硬度S是根据TC2之后3分钟的硬度曲线来估算。S取决于血小板功能和纤维蛋白网状结构的最终硬度。针对纤溶过程对相同方法和指标进行计算。尤其是，可以定义时间TL1和TL2来代表纤溶过程的开始和最终阶段以及纤维蛋白网状结构的后续溶解(溶解时间)。

[0147] 有关每个测试腔室所产生的参数的概要呈现于表2中：

[0148]

[0149] 为了分离止血的四个主要组分，在四个孔的每一个中使用激动剂与拮抗剂的组合，在用后可弃式管筒内并行进行四个测量。组合每个孔中的测量结果以形成如表3中所示的止血指标：

[0150]输出方法
凝血因子指标(内在路径) 1号孔中的凝结时间TC1
凝血因子指标(外在路径) 4号孔中的凝结时间TC1
血小板指标 1号孔与2号孔之间的硬度S差
纤维蛋白原指标 3号孔中的硬度S
纤维蛋白溶解指标 4号孔中的溶解时间TL1

[0151] 熟悉本发明所属技术的人员受益于前述描述中所呈现的教示，将会想到本文所阐述的本发明的许多变体和其他实施方案。因此，应了解，本发明不应受限于所公开的具体实施方案并且这些变体和其他实施方案意欲包括在随附权利要求书的范畴内。尽管本文中采用专用术语，但是它们仅是以一般性和说明性的意义来使用并且不具限制性目的。

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