本发明是关于一类新型甜味剂的制备方法，这类甜味剂主要是用于使食品，饮料，糖果，糕点，口香糖，保健产品，美容剂，化妆用品，药品和兽药以及它们的等同物带有甜味。本发明还涉及含有这一类甜味剂的制剂和配方。

在欧洲专利申请EP-A-0241395，相当于中国专利申请87.102765中，申请人曾介绍了一种制备具有下列通式的新型甜味剂的方法：

式中X3，X4和X5选自下列各个基团：

H，

Br，

CF3，

CF2CF3，

CH2CF3，

C1-C4烷基，

CH＝NOCH3，

CH＝NOH，

CHO，

CH2OCH3，

CH2OH，

Cl，

CN，

COCF3，

COC1-C3烷基，

CONH2，

CONHC1-C3烷基，

CON（C1-C3烷基）2，

COOC1-C3烷基，

COOH，

F，

I，

NH2，

NHC1-C3烷基，

N（C1-C3烷基）2，

NHCHO，

NHCOCH3，

NHCONH2，

NHSO2CH3，

NO2，

OC1-C3烷基，

OCOCH3，

OH，

SC1-C3烷基，

SOC1-C3烷基，

SO2C1-C3烷基，

SO2NH2，

SO2NHC1-C3烷基，

SO2N（C1-C3烷基）2和

SO3H，

式中的A由N和C中选择;

式中R1是一氢原子或一个烃基或一含有最高4个碳原子的饱和的或不饱和的、非环的、环状的或两者混合的可发生变化的烃基，其中，在可变化的烃基中：

1至2个碳原子可由1至2个相同或不相的杂原子所替代，这些杂原子可以从氮、氧、硫、氯、溴和碘原子中选择，

和1至3个氢原子可被1至3个氟原子取代，

式中R2是一个烃基或一个含2个至13个碳原子的饱和的或不饱和的、非环的、环状的或两者混合的可发生变化的烃基，其中，在可发生变化的烃基中：

1至4个碳原子可由1至4个相同或不相同的杂原子替代。这些杂原子可从氮、氧、硫、氯、溴和碘原子中选择，

和1至5个氢原子可被1至5个氟原子取代;

式中的R1和R2可以合并在一起;

式中的R3选自氢原子或一个C1-C3的烷基;

式中的R4选自H和CH3，

其条件是当

X3，X5，R3和R4都是氢原子，以及

当X4是CN或NO2时，而R1和R2不能是CN或OCH3，和当X4是H，CF3，CHO，Cl，CN，COCH3，F或NO2时，而R1不能是NO2，或者SOC1-C2烷基，R2不能是NO2，SOR，SO2R，SO2NHR和SO2N（R）2，R是最高可含有10个碳原子的烷基，环烷基，或芳基，而这些碳原子中的1或2个碳原子可由1或2个硫或氧原子替代，这一方法是将通式为：

的硫脲基或硫代酰胺基衍生物与通式为：

的化合物缩合，其中：

G1是（X3X4X5）C6H2或HOOCCHR4，

G2是R2或HOOCCHR4，

G3，G4和G5是H，R1或R3，

G6是（X3X4X5）C6H2，R2或HOOCCHR4，

A′是N或C，

n当A′是N时为1，A′为C时是2;

而且其中：

G1，G2和G6不能同时相同，

A和A′不能同时是碳原子，

A′是N，G3，G4和G5都是H，如果G1或G2或G6是HOOCCHR4的话;其中的X3，X4，X5，R1，R2，R3，R4和A与前面给出的定义相同。

根据本发明，制备具有下列通式的甜味剂的方法：

包括所有互变异构的形式和生理上可以接受的盐，

式中A由N和C中选择;

式中R1是一氢原子或一最高可含有4个碳原子的饱和的或不饱和的、非环的、环状的或混合的可发生变化的烃基，其中，在可变化的烃基中：

1至2个碳原子可以由1至2个相同的或不相同的杂原子所替代，这些杂原子是由氮、氧、硫、溴和碘原子中选择的，

和1至3个氢原子可被1至3个氟原子取代;

式中R2是一个烃基或一个含2至13个碳原子的饱和的或不饱和的、非环的、环状的或两者混合物的可发生变化的烃基，其中，在可发生变化的烃基中：

1至4个碳原子可由1至4个相同的或不相同的杂原子替代，这些杂原子可从氮、氧、硫、氯、溴和碘原子中选择，

和1至5个氢原子可被1至5个氟原子取代;

式中R1和R2可以合并在一起;

式中的R3选自氢原子或一个C1-C3的烷基;

式中R4选自H和CH3，

式中，当A＝N和R3＝H或一个C1-C3烷基时，R2不是

基，其中X3，X4和X5是：

H，

Br，

CF3，

CF2CF3，

CH2CF3，

C1-C4烷基，

CH＝NOCH3，

CH＝NOH，

CHO，

CH2OCH3，

CH2OH，

Cl，

CN，

COCF3，

COC1-C3烷基，

CONH2，

CONHC1-C3烷基，

CON（C1-C3烷基）2，

COOC1-C3烷基，

COOH，

F，

I，

NH2，

NHC1-C3烷基，

N（C1-C3烷基）2，

NHCHO，

NHCOCH3，

NHCONH2，

NHSO2CH3，

NO2，

OC1-C3烷基，

OCOCH3，

OH，

SC1-C3烷基，

SOC1-C3烷基，

SO2C1-C3烷基，

SO2NH2，

SO2NHC1-C3烷基，

SO2N（C1-C3烷基）2和

SO3H。

这一方法的特征是使通式为：

的硫脲基或硫代酰胺基衍生物与通式为：

的化合物缩合，其中：

G1是R0或HOOCCHR4，

G2是R2或HOOCCHR4，

G3，G4和G5是H，R1或R3，

G6是R0，R2或HOOCCHR4，

A′是N或C

n当A′是N时为1，A′为C时是2;

而且其中：

G1，G2和G6不能同时相同，

A和A′不能同时是碳原子，

当G1或G2或G6是HOOCCHR4时，A′是N，和G3，G4和G5都是H;其中R0，R1，R2，R3，R4和A与前面给出的定义相同。

本改进方法的特征在于R0由以下各种基团中选择：

用1至3个氮，氧和硫原子替代母体环烃基1，3-环戊二烯-1-基，2，4-环戊二烯-1-基和苯基的1至3个碳原子形成的杂环基，其中在相应的杂环基中母体基，1，3-环戊二烯-1-基和2，4-环戊二烯-1-基的3和4位置和母体基苯基3，4和5位置的氢原子可以用Br，CF3，CH3，Cl，CN， F，I，NH2，NO2，OCH3，OH取代，

碳环基茚满-5-基，茚-2-基，茚-5-基，茚-6-基和用1至4个氮，氧，硫原子替代母体环烃的1至4个碳原子和用SO，CO和SO2基替代茚满-5-基母体基的1和3个碳以及用NO或CCH3替代1H-茚-5-基母体基的3个碳，或替代2H-茚-5-基母体基的1至3个碳所得到的相应的杂环基，其中在碳环基和相应的杂环基中的茚满（或茚）-5-基的7位和茚-6-基的4位上的氢原子可以用Br，CF3，CH3，Cl，CN，F，I，NH2，NO2，OCH3，OH取代，

碳环基2-萘基，5，6，7，8-四氢-2-萘基和用1至4个氮，氧，硫原子替代母体环烃1至4个碳原子和用SO，CO和SO2基替代母体基5，6，7，8-四氢化萘基的5和8碳得到相应的杂环基，其中2-萘基和5，6，7，8-四氢-2-萘基4位置上的氢原子，在碳环基中和相应的杂环基中的氢同样可以用Br，CF3，CH3，Cl，CN，F，I，NH2，NO2，OCH3，OH取代。

换言之，本发明在于选择以下的母体烃基衍生物作为R0：

实际上，更为有利的是：

当R0是一个杂环基时，R0由含有以下环的基团中选择：吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，呋咱基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，2-氰基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，2-氰基嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，异吲哚基，中氮茚基，吲唑基，嘌呤基，异苯并呋喃基，3，4-亚甲基二氧苯基，苯并异噁唑基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，糖精-5-基，糖精-6-基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，二氮萘基，1，5-二氮萘基，1，6-二氮萘基，1，7-二氮萘基，1，3，5-三氮萘基，1，4，5-三氮萘基，1，2，8-三氮萘基，1，3，8-三氮萘基，1，2，5-三氮萘基，喋啶基，异香豆素基。

在一种比较好的实施方法中，这些甜味剂由以下分子式的化合物组成：

其中：

R0由以下各种基团中选择：2-氰基吡啶-5-基，2-氰基嘧啶-5-基，吲哚-6-基，苯并异噁唑-5-基，苯并异噁唑-6-基，苯并呋咱-5-基，异喹啉-6-基，喹唑啉-7-基，1，7-二氮萘-3-基，1，3，5-三氟萘-7-基，

R1是H或CH3，

R2是c-C8H15，CH2C6H5，CH2-c-C6H11，CH（CH3）C6H5，CH（CH3）-c-C6H11。

实际上更为有利的是：

在母体烃环中替代碳原子生成相应的R0杂环基的杂原子是：

N替代CH和NH，O，S，SO和SO2替代CH2。

A是一个氮原子;

R1由H和CH3中选择;

R2由以下各种基团中选择：

C2-C13正链（烯基）（炔基）烷基，

C3-C13支链（烯基）（烯基）烷基，

C3-C13环（烯基）烷基，

C4-C13（烯基）烷基环（烯基）烷基，

C4-C13环（烯基）烷基（烯基）烷基，

C5-C13（烯基）烷基环（烯基）烷基（烯基）烷基，

C7-C13（烯基）烷基二环（烯基）烷基，

C7-C13并二环（烯基）烷基，

C8-C13（烯基）烷基并二环（烯基）烷基，

C8-C13并二环（烯基）烷基（烯基）烷基，

C9-C13（烯基）烷基并二环（烯基）烷基（烯基）烷基，

C10-C13并三环（烯基）烷基，

C11-C13（烯基）烷基并三环（烯基）烷基，

C11-C13并三环（烯基）烷基（烯基）烷基，

以及C13（烯基）烷基并三环（烯基）烷基。

R3在分子的一种互变异构体中是一个氢原子;

R4是一个氢原子。

在第一种实施形式中，根据本发明，硫脲基衍生物可以更为有利地由异硫氰酸酯与胺按以下一种反应得到：

在第二种实施形式中，更为有利的是通过活化硫原子将其转化为S-烷基或SO3H，或者用-O-烷基，O-SO2芳基，或一个卤原子取代，而进行硫脲基衍生物或硫代酰胺基衍生物的缩合。实际上，较方便的是将硫脲基或硫代酰胺基衍生物活化，使之转化成通式如下的S-甲基异硫脲基或S-甲基异硫酰胺基衍生物：

这是通过由碘甲烷或硫酸二甲酯中选择的一种烷基化试剂作用得到的。

更为可取的S-甲基异硫脲基衍生物通式为：

在另一种实现形式中，当A是N和当G3和G4为氢原子时，通过活化硫脲基衍生物，把它转化成一种中间体碳化二亚胺来实现缩合更为有利：

本反应或者用碳酰氯进行，或者是在含有等摩尔的

（C6H5）3P-CCl4-（C2H5）3N混合物作用下进行的。

最后，当A和A′是N和G3或G4或G5是H时，硫脲基衍生物与胺缩合更为有利的是通过二环己基碳化二亚胺（DCC）的作用按下列反应进行：

实际上，更为有利的是：

比较好的一种合成硫脲衍生物的方法是将一种异硫代异氰酸烷基酯或芳基酯与适当选择的一种胺反应。反应可以根据所用的两种化合物的反应性能在室温或沸腾温度下，在一种有机溶剂如乙醇、甲醇、三氯甲

更为有利的是用一种活化的配位体（在下列分子式中用字母L来表示）替代硫原子，或者将硫脲基衍生物转变成一种碳化二亚胺中间体来进行硫脲基衍生物缩合。

在第一种活化方法中，活化的配位体最好在S-烷基、SO3H、O-烷基、OSO2芳基和卤素中选择。缩合包括使这样活化的中间体与适当选择的一种胺在一起反应：

在一种特别有利的实施方法中，较可取的活化配位体L是一个S-烷基，以S-CH3为更好，例如下列S-甲基异硫脲衍生物：

制备活化中间体最好是在有机溶剂（如丙酮或2-丁酮）中，于室温和沸腾温度之间，用一种烷基化试剂（碘甲烷、硫酸二甲酯）与硫脲基衍生物反应。得到的这种S-甲基异硫脲基衍生物是以盐（碘化物、硫酸盐）的形式存在的。这种盐用氢氧化钠或氢氧化钾溶液处理即游离成碱的形式。与α-氨基酸缩合，是在一种醇一水混合物中，在一种碱如氢氧化钠、氢氧化钾或一种叔胺（例如三乙胺）存在下，于室温和沸腾温 度之间进行。

在第二种活化方法中，更为有利的是通过碳酰氯或者等摩尔的三苯基膦-四氯化碳-叔胺（例如三乙胺）在有有机溶剂如四氯化碳或二氯甲烷中的溶液中，于0℃至沸腾温度之间的作用，得到中间体碳化二亚胺。缩合包括使该中间体碳化二亚胺和一种适当选择的胺在一起反应：

（4）R0-N＝C＝N-CHR4-COOH和

（5）R0-N＝C＝N-R2和H2N-CHR4-COOH，

（6）R0-NHR3和R2-N＝C＝N-CHR4-COOH。

这些缩合可以在水中或者有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、三氯甲烷、四氯化碳或吡啶中，于室温和沸腾温度之间进行。

在某些反应（反应2至6）中，最好预先把α-氨基酸的羧基加以保护，例如用一种酯（甲酯、乙酯、叔丁酯、苄基）的形式。最后为了得到本发明的化合物需要用最合适的方法，例如用氢氧化钠溶液皂化或用氯化氢溶液水解除去保护基。

根据R0，R1，R2，R3，R4和A的性质，本发明的化合物可以两性离子或酸的形态存在。因此可用生理上可以接受的无机或有机酸或者碱把它们制成盐。制备这类盐的一种可选用的方法，是在真空下将本发明的化合物同1当量的无机或有机的酸或者碱的混合物水溶液浓缩至干。本发明的更为可取的盐是盐酸盐类，以及钠、钾、铵、钙和镁盐类。

本发明的化合物的提纯按标准方法，如重结晶或色谱法。它们的结 构和纯度由传统的技术方法加以控制（薄层色谱法，高效液相色谱法，红外光谱，核磁共振，元素分析）。

按照本发明方法制备的甜味剂，可以以互变异构体的平衡混合物形式存在。例如，当A＝N和R1，R3＝H时，可以得到下列的互变异构体：

又如：当A＝N，R1＝CH3和R3＝H时，得到：

或者，当A＝N，R1＝N和R3＝CH3时，得到：

当A＝C，和R3＝H时，又可得：

这就是为什么本发明的甜味剂，在通式中用共振杂化体表示，在描述部份，用它们的一种互变异构体表示，已经完全清楚，所示出的互变异构体必然是同其他互变异构体处于平衡状态的，互变异构体各自的比例随取代基R0，R1，R2和R3的性质以及pH值而变化。

由本发明制备的甜味剂可添加到想使之带有甜味的一切食品中，条件是所加入的甜味剂要有足够的比例以达到所要求的加甜水平。甜味剂的最佳使用浓度取决于多种因素，例如：甜味剂的加甜能力，食品的贮存和使用条件，食品的特殊成份，食品的味觉层次，以及所希望的加甜水平等。一切内行人员都能很容易地用常规的感觉分析法确定制造食品应该用的甜味剂的最佳比例。本发明的甜味剂加入到食品中的用量比例一般是食品重量的约0.0001至约0.2%之间，较好的是在约0.0005至0.15%之间，而最好的是在约0.001至0.1%之间。浓的产品显然含有高比例的甜味剂，需要按最终的使用意图加以稀释。

用本发明制备的甜味剂加甜可使一切希望它能有甜味的产品带有甜味，特别是食品（人和动物食用的），饮料（含酒精和不含酒精的，果汁，汽水），糖果，糕点，口香糖，保健食品，化妆品，药品和兽药，以及与其相当的产品。

可以把本发明制备的甜味剂的纯品加入到食物中使它们具有甜味。然而，因为本发明甜味剂的加甜能力很强，所以通常是把它们混入一种载体或合适的填料（增量剂）中使用。较为有利的是合适的载体选自聚右旋糖，淀粉，麦芽糊精，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，和其他的纤维素衍生物，褐藻酸钠，果胶，树胶，乳糖，麦芽糖，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，碳酸氢钠，磷酸，柠檬酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸，以及它们的钠，钾，钙盐和它们的混合物。

在一种食品中可用本发明的甜味剂中的一种，作为唯一的加甜剂， 或者使用两种或多种本发明的甜味剂的混合物。此外，本发明的甜味剂，还可以同其他种甜味剂配合使用，例如糖类（蔗糖），玉米糖浆，果糖，有甜味的二肽衍生物（天门冬酰苯丙氨酸甲酯，安里塔木（alitame），甘草甜，木糖醇，山梨醇，甘露糖醇，阿西萨法木-钾（acesulfame-K），糖精及其钠、钾、或钙盐，仙客来酸和它们的钠、钾、或钙盐，三氯半乳糖，莫那林（monelline），索马亭（thaumatine），以及它们的混合物。

下边的实施例中所制备的甜味剂化合物的加甜能力曾经由八个有经验的品尝者评定。为此，这些化合物是以不同浓度的水溶液，与一种2%，在某些情况下5%和10%的蔗糖对比溶液作味觉上的比较，而蔗糖的浓度也即一般常用的浓度。合成甜味剂的加甜能力实际上是随用作对比标准的蔗糖溶液的浓度而变化的。在加甜强度相等，即试验化合物溶液与蔗糖对比溶液的甜味被大多数品尝者认为具有同一强度时，试验化合物的加甜能力与蔗糖相比，相当于它们之间的重量比。

根据本发明制备的甜味剂特征在于它们可与生理上可以接受的无机的或有机的酸或者碱形成盐。最好是形成盐酸盐或者形成钠，钾、铵、钙和镁盐。

本发明同样是关于在食品，饮料，糖果，糕点，口香糖，保健食品，化妆品，梳妆品，药品和兽药，以及其相当的产品中加入适当数量的一种或几种按本发明制备的甜味剂以使之带有甜味的方法。“适当数量”是指足以产生甜味感觉的甜味剂数量。

本发明也涉及按照本发明方法制得的甜味制品。

本发明同样涉及一些甜味剂配方，特征在于它们含有适量的至少一种按本发明方法制备的甜味剂，和一种载体或适当的填料。

本发明还涉及另一些甜味剂配方，其特征在于它们含有适量的至少一种按本发明方法制备的甜味剂，和一种或几种其他的甜味剂。

本发明的大多数化合物在溶液中的稳定性比欧洲专利申请EP-A-O 195730或0241395所述的化合物的更高，而且那些含氮杂环衍生物溶解性优良并在常用的介质（汽水等）中溶解得极快。

另外，本发明的甜味剂可以进入目前所能获得的最有效能的甜味剂行列之中，因为人们已能获得一种比蔗糖甜130000倍的甜味剂，因此目前正在使用，推荐的，开发或正在试验过程中的主要甜味剂的加甜能力是无法同其比拟的，这类甜味剂列于以下表Ⅰ中。

本发明的化合物的加甜能力与以前所述的化合物相比有很大提高，出乎意料的是，如果考虑全部甚至是稍微改变甜味剂的结构即会引起加甜活性的消失，而且，加甜活性与结构之间的关系的无法预料的。（例如参见M.G.J.BEETS著：〔Structure-Activity    Relationships    in    Human    Chemoreception〕Applied    Scieece    Pub.，London，1978，P.259-362）。

表Ⅰ

甜味剂    加甜能力（蔗糖＝1）

木糖醇    1

仙客来钠    30

甘草甜    50

阿西萨法木-钾（acesulfame-K）    200

天门冬酰苯丙氨酸甲酯    200

甜叶菊苷    300

糖精    400

新柑皮苷双氢查耳酮    1000

三氯半乳糖蔗糖    2000

安里塔木（alitame）    2000

索马亭（thaumatine）    2000

莫那林（monelline）    2000

本发明方法制备的甜味剂还有一种很重要的优点是它的甜味极为纯正，事实上与蔗糖一样，而没有像甘草那样的余味（例如象甘草甜或者如索马亭那样），而且也没有金属般的苦涩的余味（例如象糖精或阿西萨法木-钾那样）。

人们最后可获得的本发明甜味剂的其他优点是具有高的加甜活性，尤其是成本低和使用安全，这是因为只需很低的浓度即有甜味。

本发明能够得以实施的方式以及其优点，最好由以下的实施例中得出结论，这些实施例只是指示性的，而非限制性的。

实施例1：

合成N-〔N-环辛氨基（1-吡咯基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

步骤1：制备N-环辛基-N′-（1-吡咯基）硫脲：

1克（12.1毫摩尔）1-氨基吡咯和2.06克（12.1毫摩尔）异硫氰酸环辛酯在30立方厘米乙腈中加热回流30小时。

真空浓缩干后，得到的残余物溶于30立方厘米乙醚中，然后用1N（3×10立方厘米）的盐酸溶液洗涤。醚溶液无水硫酸钠干燥真空浓缩至干。得到2.2克油，用柱色谱法提纯（硅胶60;洗脱液∶三氯甲烷）;最终得到0.75克固体（收率25%），其熔点为125℃。

步骤2：制备N-〔N-环辛氨基（1-吡咯基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸盐酸盐：

0.75克（2.99毫摩尔）前边得到的硫脲，0.52克（4毫摩尔）甘氨酸叔丁酯和0.82克（4毫摩尔二环己基碳化二亚胺在30立方厘米的乙酸乙酯中的悬浮液于75℃加热15小时。将溶液真空浓缩至干，残余物溶在50立方厘米的乙醚中。用0.25N（4×50立方厘米）的盐酸溶液抽提得到的醚溶液。然后用乙醚（2×30立方厘米）洗涤此水溶液，再加入1N的氢氧化钠溶液使pH等于10。用乙醚（5×30立方厘米）抽提生成的油状沉淀。乙醚溶液用无水硫酸钠干燥，而后浓缩至干。得到0.75克油状的（收率69%）N-〔N-环辛氨基（1-吡咯亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸叔丁基酯。缓慢形成结晶（熔点102℃）。

0.75克前边得到的化合物加入到2.8立方厘米7.5N盐酸在二噁烷中的溶液中。在0℃下将溶液搅拌2小时，然后在20℃下搅拌30分钟。并真空浓缩。得到的油状残余物，在无水乙醚中研磨几小时，得到0.5克无定形产品（收率71%;熔点100℃）。

这种化合物的加甜能力，以重量计算大约相当于蔗糖的1000倍（与2%蔗糖溶液对比）。

实施例2：

合成N-〔N-环辛氨基（噻唑-2-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例1中所述的试验步骤，由N-环辛基-N′-（噻唑-2-基）硫脲和甘氨酸叔丁酯出发制得这种化合物（收率90%;熔点140℃）。

这种化合物的加甜能力，以重量计算大约相当于蔗糖的150倍（与2%蔗溶液对比）。

实施例3：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（吡啶-2-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（2-吡啶基）-S-甲基-异硫脲出发制得这种化合物（收率28%;熔点160℃）。

这种化合物的加甜能力，以重量计算不到蔗糖的10倍（与2%蔗糖溶液对比），带有苦涩的余味。

实施例4：

合成N-〔N-苄氨基（吡啶-3-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

步骤1：制备N-苄基-N′-（吡啶-3-基）硫脲：

4.41克（46.8毫摩尔）3-氨基吡啶和7克（46.8毫摩尔）苄基异硫氰酸酯混入50立方厘米95%乙醇中。在20℃搅拌4小时之后，加入300立方厘米乙醚。过滤生成的沉淀并用乙醚洗涤之后，得到10.4克（收率91%）的硫脲衍生物（熔点137℃）。

步骤2：制备N-苄基-N′-（吡啶-3-基）碳化二亚胺：

4.86克（20毫摩尔）前边制得的硫脲在无水四氢呋喃（30立方厘米） 中的溶液，在搅拌下，于0℃下，滴入19立方厘米20%碳酰氯甲苯溶液中。在0℃下5小时之后，将混合物真空蒸发。用四氢呋喃（30立方厘米）和二异丙基乙胺（6.8立方厘米）于0℃下，将残余物溶解，并蒸发至干，然后用己烷（3×50立方厘米）提取。提取液经蒸发后得油状形式的（3.84克，收率91%）碳化二亚胺。

步骤3：制备N-〔N-苄基-氨基（吡啶-3-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

将1克（4.7毫摩尔）前边制得的碳化二亚胺和0.85克（9.5毫摩尔）甘氨酸甲酯在吡啶（100立方厘米）中的溶液于20℃下搅拌2小时。用水（100立方厘米）和5%NaHCO3溶液（10立方厘米）将反应混合物处理后，用乙醚（3×50立方厘米）提取。提取液经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到0.78克迅速结晶的油。将用乙醚处理并过滤后的固体（0.42克，熔点156℃）放入1N氢氧化钠（1.4立方厘米）和甲醇（3立方厘米）混合溶液中，在35℃下12小时之后，把混合物浓缩至干，再放入10立方厘米的水中，这样得到的溶液用二氯甲烷洗涤（3×15立方厘米）。

用1N    HCl中和溶液至pH值为7并浓缩至干，用丙酮（2×50立方厘米）沸腾提取得到的残余物。

提取液浓缩至干后，得到0.24克（收率17%）希望得到的产品（熔点146℃）。

这种化合物的加甜能力，以重量计算大约相当于蔗糖的4000倍（与2%蔗糖溶液对比）。

实施例5：

合成N-〔N-（S）-α-甲苯苄氨基（4，6-二甲基嘧啶-2-亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率8%;熔点150℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算不到蔗糖的10倍（与2%蔗糖溶液对比），带有苦涩余味。

实施例6：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（2，3-二氢化茚-5-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（2，3-二氢化茚-5-基-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率18%;熔点165℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算大约为蔗糖的2000倍（与2%蔗糖溶液对比）。

实施例7：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（1H-吲唑-5-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（1H-吲唑-5-基）-S-甲基硫脲出发制得此化合物（收率54%，熔点176℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算为蔗糖的1100倍（与2%蔗糖溶液对比）。

实施例8：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（1H-吲唑-6-基亚胺基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（1H-吲唑-6-基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率43%，熔点188℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算是蔗糖的24000倍（与2%蔗糖溶液对比）。

实施例9：

合成N-〔N-环辛氨基（1H-吲唑-6-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

步骤1：制备N-环辛基-N′-（1H-吲唑-6-基）硫脲：

将4.81克（37.8毫摩尔）环辛胺和6克（34.2毫摩尔）（1H-吲唑-6-基）异硫氰酸酯混合于50立方厘米95%的乙醇中，于20℃下搅拌4小时之后，把溶液在真空下浓缩至干。残余物溶解在20立方厘米的丙酮中，于该溶液加入300立方厘米的乙醚进行处理。生成的沉淀经过滤和用乙醚洗涤后，得到2.6克硫脲基衍生物（收率54%，熔点160℃）。

步骤2：合成N-环辛基-N′-（1H-吲唑-6-基）-S-甲基异硫脲：

将2.6克（8.6毫摩尔）前边得到的化合物和1.83克（12.9毫摩尔）甲基碘的混合物，在20立方厘米丁酮中，于20℃搅拌48小时。生成的沉淀经过滤和用乙醚洗涤之后，得到2.2克（收率58%，熔点198℃）S-甲基异硫脲基衍生物氢碘酸盐。

这盐溶解于40立方厘米的1N的氢氧化钠中。得到的碱混合物用二氯甲烷提取（3×50立方厘米）。用无水硫酸钠干燥和浓缩至干后，得到1.4克异硫脲基衍生物（收率89%，熔点132℃）。

步骤3：制备N-〔N-环辛氨基（1H-吲唑-6-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

将0.5克（6.6毫摩尔）甘氨酸和0.26克（6.6毫摩尔）氢氧化钠在5立方米水中的混合物加到1.4克（4.4毫摩尔）N-环辛基-N′-（1H-吲唑-6-基）-S-甲基异硫脲在20立方厘米95%乙醇的溶液中。混合物于70℃加热20小时。冷却后，将溶液浓缩至干，残余物溶解在30立方厘米的水中。得到的溶液用二氯甲烷（3×30立方厘米）洗涤，然后用2N的HCl溶液酸 化至pH值为7。胍基衍生物沉淀出来，过滤分离。得到0.78克产品（收率51%，熔点138℃）。

这种化合物的加甜能力，以重量计算约为蔗糖的130000倍（与2%蔗糖溶液对比），与5%的溶液对比为100000倍，与10%的溶液对比为90000倍。

实施例10：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（3，4-亚甲基二氧苯基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

按实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲苄基-N′-（3，4-亚甲基二氧苯基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率41%，熔点213℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算约为蔗糖的3500倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例11：

合成N-〔N-环辛基苯呋咱-5-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据在实施例1中所述试验步骤，由N-〔N-环辛氨基（苯呋咱-5-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸叔丁酯出发，用三氟乙酸溶液处理1小时，然后在乙醚中研磨得到此化合物（收率26%;熔点135℃，为三氟乙酸盐形式）。

该化合物的加甜能力，以重量计算大约为蔗糖的40000倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例12：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（2-萘亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据实施例9所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（2-萘基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率19%，熔点164℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算大约为蔗糖的9000倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例13：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基-（喹啉-3-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（喹啉-3-基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率26%，熔点为188℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算大约为蔗糖的15000倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例14：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基-（6-喹啉-6-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲苄基-N′-（喹啉-6-基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率15%，熔点161℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算约为蔗糖行5000倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例15：

合成N-〔N-环辛基喹啉-6-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据实施例9中所述试验步骤，由甘氨酸和N-环辛基-N′-（6-喹啉 基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率20%，熔点150℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算约为蔗糖的10000倍（用2%蔗糖溶液对比）。

实施例16：

合成N-〔N-（S）-α-甲基苄氨基（1，4-苯并二噁烷-6-基亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸：

根据实施例9所述试验步骤，由甘氨酸和N-（S）-α-甲基苄基-N′-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-S-甲基异硫脲出发制得此化合物（收率41%，熔点205℃）。

该化合物的加甜能力，以重量计算约为蔗糖的700倍（用2%蔗糖溶液对比）。

用实施例1至15中提到的化合物得到的加甜能力概括在下列表Ⅱ中;给出的加甜能力均以重量计算，和2%蔗糖溶液相比估计的。

表2（续）

化合物 R0R R1R2R3R4加甜能力

H （S）CH（CH3）C6H5- H 2000

H （S）CH（CH3）C6H5- H 1100

H （S）CH（CH3）C6H5- H 24000

H C-C8H15- H 130000

H （S）CH（CH3）C6H5- H 3500

H C-C8H15- H 40000

表2（续）

化合物 R0R R1R2R3R4加甜能力

12 N H （S）CH（CH3）C6H5- H 9000

13 N H （S）CH（CH3）C6H5- H 1500

14 N H （S）CH（CH3）C6H5- H 5000

15 N H C-C8H15- H 10000

16 N H （S）CH（CH3）C6H5- H 700