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一种盐酸普拉克索的制备方法

阅读：801发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种盐酸普拉克索的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及医药制备技术领域内的一种盐酸普拉克索的制备方法，其以（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料Ⅰ，与对甲苯磺酸正丙酯以一起加入甲苯溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下由对甲苯磺酸正丙酯进行N-烷基化反应生成（S）-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（Ⅱ），Ⅱ在甲苯中滴加盐酸成盐得盐酸普拉克索。此工艺合成方法选择对甲苯磺酸正丙酯作为烷基化试剂，一步完成氨基的烷基化反应得到普拉克索，普拉克索不经分离直接滴加盐酸成盐，缩短了反应步骤，提高了产品的经济效益。，下面是一种盐酸普拉克索的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种盐酸普拉克索的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）N-烷基化反应：以（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料Ⅰ，将起始物料Ⅰ和对甲苯磺酸正丙酯按摩尔比1:（1.2～1.8）投入到起始物料Ⅰ重量6～10倍的甲苯中，加入3～6倍摩尔比的片碱和相对于将起始物料Ⅰ重量比4-6%的相转移催化剂，搅拌升温回流脱水，至无水分出，反应结束，降温至60℃以下，水洗涤至水相pH为中性，然后甲苯层升温回流带水，至无水分出，降温得普拉克索的甲苯溶液；
（2）成盐反应：向普拉克索的甲苯溶液中滴加盐酸，析出晶体，过滤，甲苯洗涤，固体烘干得盐酸普拉克索。
2.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，升温回流脱水反应结束时，物料温度大于等于110℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的一种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，相转移催化剂的加入量为起始物料Ⅰ的5%重量比。
5.根据权利要求1所述的盐酸普拉克索的制备方法，其特征在于：步骤（1）中采用饮用水洗涤若干次。

说明书全文

一种盐酸普拉克索的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种盐酸普拉克索的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 盐酸普拉克索是由德国Boehringer Ingelheim公司开发的用于治疗帕金森病的药物，于1997年5月10日由FDA批准上市。盐酸普拉克索的作用靶点是多巴胺系统的D2和D3受体亚型，同时具备非麦角类抗帕金森药物的共同特点，副作用比较少，对多巴胺神经有较好的保护作用，是治疗早期的最佳选择，也可用于晚期的联合用药。普拉克索联合左旋多巴胺用药对疗效减退、开关现象、异动症的治疗优于卡比多巴联合左旋多巴。

[0003] 文献报道普拉克索的合成路线较多，大多数合成路线都涉及到关键中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅰ)，由该中间体合成普拉克索主要有三条路线。方法一：
以Ⅰ为起始原料，以无水THF为溶剂，加入丙酸酐进行反应，制得(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,
5,6,7-四氢苯并噻唑，然后与NaBH4/BF3乙醚溶液或硼烷的THF溶液反应得到普拉克索碱，最后通入氯化氢气体成盐制得盐酸普拉克索，总收率约为45％，该路线的优点是反应成熟、收率稳定，缺点是使用了有毒气体硼烷，不适合工业化生产。方法二：以Ⅰ为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成媳妇见，反应产物不经分离加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，经一锅法制得普拉克索，该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单，缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵，使得生产成本较高，还原收率低；方法三：以Ⅰ为起始原料在DMF溶剂中与正丙醛反应生产席夫碱，然后经硼氢化钠还原得到普拉克索，最后加入氯化氢的乙醚溶液制得盐酸普拉克索，总收率约为42％，该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少，缺点是后处理繁琐、收率较低。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种盐酸普拉克索的制备方法，以降低生产成本，提高产品经济效益。

[0005] 为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：一种盐酸普拉克索的制备方法，包括如下步骤：

[0006] (1)N-烷基化反应：以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料Ⅰ，将起始物料Ⅰ和对甲苯磺酸正丙酯按摩尔比1:(1.2～1.8)投入到起始物料Ⅰ重量6～10倍的甲苯中，加入3～6倍摩尔比的片碱和相对于将起始物料Ⅰ重量比4-6％的相转移催化剂，搅拌升温回流脱水，至无水分出，反应结束，降温至60℃以下，水洗涤至水相pH为中性，然后甲苯层升温回流带水，至无水分出，降温得普拉克索的甲苯溶液；

[0007] (2)成盐反应：向普拉克索的甲苯溶液中滴加盐酸，析出晶体，过滤，甲苯洗涤，固体烘干得盐酸普拉克索。

[0008] 进一步地，步骤(1)中，升温回流脱水反应结束时，物料温度大于等于110℃。

[0009] 进一步地，步骤(1)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的一种。

[0010] 进一步地，步骤(1)中，相转移催化剂的加入量为起始物料Ⅰ的5％重量比。

[0011] 进一步地，步骤(1)中采用饮用水洗涤若干次。

[0012] 与现有技术相比，本本发明的有益效果在于：

[0013] 本发明方法以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料Ⅰ，与对甲苯磺酸正丙酯以一起加入甲苯溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下由对甲苯磺酸正丙酯进行N-烷基化反应生成(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅱ)，Ⅱ在甲苯中滴加盐酸成盐得盐酸普拉克索。其采用对甲苯磺酸正丙酯作为烷基化试剂，从烷基化到成盐，中间体不需分离。对甲苯磺酸正丙酯过量可以促进起始原料Ⅰ反应完全，减少逆反应。本方法没有采用文献报道常用的丙醛、丙酸酐等先酰化后还原的方法，减少了反应步骤，简化了操作工序；也没有采用常用的卤代正丙烷等烷基化试剂，缩短了反应时间，提高了生产效率。附图说明

[0014] 图1为本发明方法制备的盐酸普拉克索的核磁氢谱图。

[0015] 图2为本发明方法制备的盐酸普拉克索的核磁碳谱图。

[0016] 图3为本发明方法制备的盐酸普拉克索的质谱图。

具体实施方式

[0017] 实施例1

[0018] 500mL四口反应瓶中加入300g甲苯、50g起始物料Ⅰ、76g对甲苯磺酸正丙酯、35.5g片碱、2.5g四丁基溴化铵，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，反应结束，降至室温，料液至1L分液漏斗中，用3*300ml饮用水洗涤，最后水相基本为中性，分掉水层，甲苯层升温回流分水，至无水分出，降至室温得普拉克索的甲苯溶液，甲苯液至500ml四口反应瓶中滴加60g质量浓度36％的盐酸，搅拌析晶，过滤，甲苯洗涤，固体干燥后的盐酸普拉克索83.4g。

[0019] 其反应方程式如下：

[0020]

[0021] 本发明是以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅰ)为起始原料，以甲苯为溶剂，在碱和相转移催化剂的作用下由对甲苯磺酸正丙酯进行N-烷基化反应生成(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(Ⅱ)，Ⅱ在甲苯中通盐酸成盐得盐酸普拉克索。此工艺合成方法选择对甲苯磺酸正丙酯作为烷基化试剂，一步完成氨基的烷基化反应得到普拉克索，普拉克索不经分离直接滴加盐酸成盐，缩短了反应步骤，提高了产品的经济效益。

[0022] 实施例2

[0023] 500mL四口反应瓶中加入300g甲苯、30g起始物料Ⅰ、对甲苯磺酸正丙酯68g、42.6g片碱、1.8g四丁基氯化铵，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，反应结束，降至60℃以下，料液至1L分液漏斗中，用4*300ml饮用水洗涤，最后水相基本为中性，分掉水层，甲苯层升温回流分水，至无水分出，降至室温得普拉克索的甲苯溶液，甲苯液至500ml四口反应瓶中滴加36g质量浓度36％的盐酸，搅拌析晶，过滤，甲苯洗涤，固体干燥后的盐酸普拉克索48.9g。

[0024] 实施例3

[0025] 500mL四口反应瓶中加入400g甲苯、50g起始物料Ⅰ、对甲苯磺酸正丙酯95g、40g片碱、2g苄基三乙基氯化铵，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，降至室温，料液至1L分液漏斗中，用4*300ml饮用水洗涤，最后水相基本为中性，分掉水层，甲苯层升温回流分水，至无水分出，降至室温得普拉克索的甲苯溶液，甲苯液至500ml四口反应瓶中滴加60g质量浓度36％的盐酸，搅拌析晶，过滤，甲苯洗涤，固体干燥后的盐酸普拉克索84.2g。

[0026] 图1为本发明方法制备的盐酸普拉克索的核磁氢谱图，解析如下：

[0027]

[0028]

[0029] 图2为本发明方法制备的盐酸普拉克索的核磁碳谱图，解析如下：

[0030]

[0031] 图3为本发明方法制备的盐酸普拉克索的质谱图，由图可判断[M+H]为212，普拉克索的分子量为211。

[0032] 本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。

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