関連出願の相互参照 本開示は、2016年11月1日に出願された米国仮出願第62/415,830号に対する優先権を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

参照による組み込み 2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号。2016年10月11日に出願された米国特許出願第62/406,888号。2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号。2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号。2014年7月11日に出願され、米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号。2016年3月18日に出願され、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号。これらは本明細書に参照によりその全体で組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

1. 技術分野 本明細書は、細胞内ユビキチン化、およびそれに引き続く標的のポリペプチドおよびタンパク質、特にタウ(Tau)タンパク質の分解に有用な二機能性化合物に関する。本開示化合物は、標的のタンパク質/ポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置し、タウタンパク質のユビキチン化と分解(および阻害)を生じさせる。

2. 背景技術 ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ(そのうちの数百がヒトにおいて公知である)は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。

魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ(von Hippel-Lindau (VHL))腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであり、この複合体はさらにエロンギン(elongin)BおよびC、Cul2ならびにRbx1からなる。VHLの主な基質は、低酸素誘導因子1α(HIF−1α)であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のVEGF、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。E3リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子HIF−1αの結合様式を模倣することが確認された。

セレブロンは、ヒトにおいてCRBN遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたDNA結合タンパク質1(DDB1)、カリン(Cullin)−4A(CUL4A)、およびカリン1(Cullins1)調節因子(ROC1)とのE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8(FGF8)および線維芽細胞成長因子10(FGF10)のレベル増加をもたらす。FGF8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、DNA損傷結合タンパク質として機能する。

タウタンパク質は、中枢神経系において豊富なタンパク質であり、主に神経細胞中に存在する一方で、中枢神経系の他の細胞ではタウは低レベルで発現されている。健常なニューロンではタウは微小管に結合し、微小管の安定性を調節している。この調節は軸索伸長と神経可塑性にとって重要である。病的に変化すると、タウ分子は微小管を安定化させることができず、不溶性凝集体を形成しやすくなる。タウタンパク質が細胞内で不溶性凝集体を形成すると、細胞の機能障害が起こり、軸索輸送が損なわれ、神経細胞の消失が起こる。ニューロン中の異常なタウ凝集体の蓄積は、アルツハイマー病をはじめとする複数の神経変性障害の重要な病理学的特徴である。特定の病態では、タウ凝集によりペア形成らせん状フィラメント(PHF:paired-helical filaments)、直線フィラメント(SF:straight filament)および/または神経原線維変化(NFT:neurofibrillary tangles)が発生する。ニューロンにおけるPHFおよびNFTの蓄積は、微小管機能不全と神経変性に直接相関する。タウ PHF、SF、および、またはNFTを含むニューロンは、多様な細胞メカニズムを活性化して、細胞の異常タンパク質凝集体を除去しようと試みる。

より最近の研究では、巨大な不溶性フィラメントではなく、可溶性のタウオリゴマーが、PHF誘導型またはNFT誘導型の神経毒性の発現前の疾患の発症および進行においてより重要な役割を果たしうることを示唆している。オリゴマー型のタウは、天然型タウの凝集の種として作用する可能性があり、それによって神経毒性性のタウ凝集が促進される。エビデンスを蓄積することで、タウ凝集体がプリオンのような様式で伝播することによって、一つの細胞から別の細胞へと伝達され得ることが示されている。

タウの変化および機能障害、ならびに広範なニューロンの消失は、これまで長い間、いくつかの神経変性疾患に関連付けられており、現在では集合的にタウオパチーと呼称されている。

「タウオパチー」という用語は本明細書において、ヒトの脳の神経原線維変化またはグリア原線維変化(gliofibrillary)におけるタウタンパク質の病的凝集と関連するある種の神経変性疾患を指す。タウオパチーの例としては、AD、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症(FTLD:frontotemporal lobular dementia)、大脳皮質基底核変性症(CBD:corticobasal degeneration)、および進行性核上性麻痺(PSP:progressive supranuclear palsy)が挙げられるが、これらに限定されない。

多数の神経変性疾患におけるその病理学的意義によって、タウは重要な治療標的である。タウ凝集の防止は、タウに関連する神経変性障害を治療するための戦略となる可能性がある。これまでタウ凝集の分子メカニズムを特定し、神経変性の進行を止めるための治療法を見出すために多大な努力が為されてきた。

有望な前臨床データを示したタウ凝集阻害剤が、様々なタウオパチー治療を目的とした最近の臨床試験で効果が無いことが示されている。ゆえに当分野において例えばタウオパチーなどの神経変性障害において、タウ凝集に関連する疾患及び状態の有効的な治療法に関するニーズが存在する。

本開示は、二機能性化合物、当該化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を記載するものであり、それらは内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートしてユビキチン化およびその後に分解するように機能する。特に本開示は、二機能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ(PROTAC)化合物を提供し、当該化合物はタウタンパク質凝集体の標的ユビキチン化と分解のモジュレーターとしての有用性が見出される。さらに本明細書は本明細書に記載の化合物の有効量を、例えばタウオパチーなどのタウタンパク質の蓄積または凝集による病態の治療または改善のために使用する方法を提供する。これらの疾患または障害としては、限定されないが、神経障害または神経変性障害が挙げられる。

ゆえに一つの態様において、本開示は、例えばタウなどの内因性タンパク質ををE3ユビキチンリガーゼへとリクルートしてユビキチン化および分解するように機能する化合物を提供する。

任意の実施形態において、化合物は以下の一般構造を有する。 PTM-L-ULM。

特定の実施形態において、化合物は以下の一般構造(A)を有する。 PTM-L-VLM (A) 特定の実施形態において、化合物は以下の一般構造(B)を有する。

PTM-L-CLM (B) 式中、PTMはタンパク質標的化部分を表し、ULMは限定されないがVLM(VHLリガーゼ結合部分)とCLM(セレブロンリガーゼ結合部分)をはじめとするE3ユビキチンリガーゼ標的化部分を表し、Lは例えば結合または化学リンカー部分などのリンカーを表す。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二機能性化合物は、それぞれの機能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。

特定の実施形態では、構造(A)のPTMは、タウならびにVHL E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドである。

特定の実施形態では、構造(B)のPTMは、タウならびにCLM E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドである。

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のULM、複数のPTM、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、神経疾患の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、リンカー部分を介して連結され得るULMとPTMを含む、本明細書に記載の二機能性化合物を投与することを含み、本明細書に別段に記載されるように、この場合においてULMはPTMに結合されており、ULMはユビキチン経路タンパク質、例えばE3ユビキチンリガーゼ、より好ましくはVLMおよびCLMなどのユビキチンリガーゼを認識し、PTMは標的タンパク質(TBM)を認識することにより、標的タンパク質(例えばタウ)がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の分解を生じさせ、その作用が阻害され、そしてタンパク質レベルの制御がもたらされる。別の態様では、標的タンパク質はタウである。本開示は、タンパク質レベルの制御を介して、すなわち患者細胞中の当該タンパク質(例えばタウタンパク質)のレベルを分解を介して低下させることによる、病態または状態の治療を提供する。

特にPTMは、タウタンパク質(TBM)に結合する分子であり、ULMは、VHL E3ユビキチンリガーゼおよび/またはCLM E3ユビキチンリガーゼに結合する分子であり、以下の一般構造を有する: TBM-L-VLM/CLM 本開示のPROTACのPTM(タンパク質標的化部分)は、一般式のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、XI、X、およびXIにより表される:

式中: A、B、C、D、E、およびFはそれぞれ独立して、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意で置換される4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環の間の接触部分は環の融合を示し;および L_PTMは、結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、任意で一つ以上の環(すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)または一つ以上の官能基により割り込まれ、当該官能基は-O-、-S-、-NR¹_PTM- (式中、R¹_PTMはHまたはアルキルから選択される)、-N=N-、-S(O)-、-SO₂-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO₂-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-を含み得、式中、前記官能基は任意でリンカーのいずれか末端に位置付けられ得る(すなわちA、B、C、D、EまたはF環に直接隣接し得る)。

上述のアリール環およびヘテロアリール環は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオメチル、およびシアノから各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意で置換され得、式中、前記アルキル基およびアルケニル基はさらに置換され得る。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、A、B、C、Fの少なくとも一つ、またはそれらの組み合わせは、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環から選択される。

本開示の特定の実施形態では、PTMは、式Iおよび/または式IIにより表され、式中、A、BおよびCは5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、L_PTMは、結合またはアルキルから選択され、Dは、6員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、式中、A、B、CおよびDは、任意でアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノで置換される。

他の実施形態では、PTMは、式Iおよび/または式IIにより表され、式中、A、BおよびCは5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、L_PTMは、結合またはアルキルから選択され、DおよびEは、5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、そして式中、A、B、C、DおよびEは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノで任意で置換される。

本開示の特定の他の実施形態では、PTMは式Iにより表され、式中、Aはフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり、Bは5員のヘテロアリール環であり、Cはフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり、L_PTM は結合であり、そしてDは6員のヘテロアリールまたは6員のヘテロシクロアルキルの環であり、式中、A、B、CおよびDの各々が任意で独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されるが、ただしA環、B環、C環およびD環のいずれかの窒素原子は、L_PTMのヘテロ原子または炭素原子に直接結合されず、そこには別のヘテロ原子が直接付加される。

一般構造は例示であり、それぞれの部分は任意の望ましい順序、数または構成で空間的に配置され得ることが理解されるであろう。

さらなる実施形態では、本明細書は、実施例1〜330(例えば表1および2から選択される化合物)からなる群から選択される構造を有する二機能性化合物、その塩、多形体、およびプロドラッグを提供する。

さらなる実施形態では、本明細書は、表1または表2から選択される構造(例えば化合物1〜330から選択される化学構造)を有する二機能性化合物、その塩、多形体、およびプロドラッグを提供する。

別の態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含有する組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の有効量、および許容可能な担体を含む治療用組成物または医薬組成物である。特定の実施形態では、治療用組成物または医薬組成物は、例えば神経疾患の治療に有効な剤などの追加的な生物活性剤を含む。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、例えば固体または液体などの任意の適切な剤型で、および例えば経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの任意の適切な経路により送達されるように構成されてもよい。

別の態様では、本明細書は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタウタンパク質のそのユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象中のタウのユビキチン化および分解の調節に有効である。

さらに別の態様では、本明細書は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタウ活性に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象においてタウ活性に関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。特定の実施形態では、治療される疾患は、神経疾患または神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症などである。

好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。 追加の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

該当する場合、または具体的に除外されない場合、本明細書に記載の実施形態の任意の一つは、任意の他の一つ以上の実施形態と、たとえ当該実施形態が本開示の異なる態様の元で記載されていたとしても、組み合わせが可能であることが予期される。ゆえに有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加の利点、目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。

本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。

図1は、海馬ホモジネートの総タウレベルを示す。データは散在ドットブロットとして表示される。被験物質(TI:test item)で治療される群とビヒクル対照群の間の一元配置分散分析(One-way ANOVA)と、その後のダネットの多重比較検定(Dunneett’s Multiple Comparison Test)による統計的有意差は、アスタリスク** p<0.01、* p<0.05により示される。

以下は、本開示の実施において当分野の当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

本明細書は、本明細書に記載のキメラ構築体(例えばPROTAC)によりE3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されると、E3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化することができるという驚くべき予想外の発見に関連しており、当該キメラ構築体はE3ユビキチンリガーゼタンパク質(例えばVHLおよびセレブロン)例えばタウなどの標的タンパク質を結合させる。したがって本明細書は、選択された標的タンパク質のユビキチン化と分解を目的とした化合物、当該化合物を含む組成物、およびその関連使用方法を提供する。

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。

値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り(例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される)、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。

本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上(すなわち少なくとも一つ)を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。

本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および/または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および/または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および/または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび/またはB」という言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し(任意でB以外の要素を含む)、別の実施形態においてはBのみを指し(任意でA以外の要素を含む)、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す(任意で他の要素を含む)。

本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および/または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢(すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」)を示すものと解釈されるべきである。

請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む(comprising)」、「含有する(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」「含有する(containing)」、「関与する(involving)」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる(consisting of)」および「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。

本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」(または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび/またはBのうちの少なくとも一つ」)は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない(任意でB以外の要素を含む)。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない(任意でA以外の要素を含む)。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す(任意で他の要素を含む)。

複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。

本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体(鏡像異性体)およびその他の立体異性体(ジアステレオマー)を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはその薬学的に許容可能な塩および誘導体(プロドラッグ型を含む)を含む。文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および/または光学異性体(ラセミ混合物を含む)ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。

結合

が示されている場合、示されている化合物の文脈の範囲内において、二重結合および一重結合の両方が表されている。

「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。

「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。

「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばセレブロンは、E2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるE3ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。

「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置/提示する低分子を記載するために使用される。低分子の標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、タウタンパク質を標的とする化合物が挙げられる。

「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、リンカー基を介してULM基に連結される。

タウタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果のために当該タンパク質の活性レベルが変えられ得る。

「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常(すなわち患者で発現されているタンパク質の量が増加している)が発生し、患者のタウタンパク質の分解が、その必要のある患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。

本開示による化合物を使用して治療され得る病態または状態としては例えば神経変性、ハンチントン病および筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病、バッテン病、脊髄および脳に対する損傷、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、例えば多発性硬化症などの自己免疫性疾患、神経線維腫症、鬱病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形症、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄腫瘍、脳卒中が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「神経障害」という用語は、神経的、精神医学的、心理学的および/もしくは脳血管的な兆候または起源を原因とする、またはそれらから生じる任意の障害、疾患、および/または症候群を指す。「神経障害」という用語は本明細書で使用される場合、脳および神経系の疾患、障害もしくは状態、または精神的な障害または状態も指す。神経障害としては限定されないが以下が挙げられる:透明中隔欠損、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄炎、ADHD、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アイカルディ症候群、AIDS−神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパーズ症候群、小児交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、くも膜嚢胞、くも膜炎、アーノルドキアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、運動失調、毛細血管拡張症、運動失調および小脳変性/脊髄小脳変性症、注意欠陥−多動性障害、自閉症、自律神経機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカーミオトニー、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼痙攣、良性局在性筋委縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ベルンハルトロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホサルツバーガー症候群、腕神経叢分娩外傷、外傷性腕神経叢麻痺、純粋自律神経失調症、脳および脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳外傷、ブラウンセカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状血管奇形、中心性頚髄症候群、中心性脊髄症候群、中心性疼痛症候群、頭部障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素、脳性まひ、脳−目−顔−骨格症候群、シャルコーマリートゥース病、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性起立性低血圧、慢性疼痛、コケイン症候群II型、コフィンローリー症候群、COFS、脳梁欠損、昏睡および持続性植物状態、複合性局所疼痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性海綿状血管(Congenital Vascular Cavernous)、奇形、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、ダンディ−ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病に対する脳深部刺激療法、腕神経叢ニューロパチー、認知症、多発梗塞性認知症、意味認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、ミオクローヌス性小脳性協働収縮異常症、歯状核赤核萎縮症、皮膚筋炎、発達性失行(Developmental Dyspraxia)、デビック病、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経失調症、書時障害、失読症、嚥下障害、統合運動障害、ミオクローヌス性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、上位型および下位型麻痺、エルブ麻痺、ファブリー病、ファール病、失神、家族性自律神経失調症、家族性血管腫、家族性基底核石灰化症、家族性周期性まひ、家族性痙性まひ、熱性けいれん、フィッシャー症候群、フロッピーインファント症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギランバレー症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面けいれん、交代性片麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、帯状疱疹、耳性帯状疱疹、ヒラヤマ症候群、ホームズアディー症候群、全前脳症、HTLV-1関連脊髄症、ハンチントン病、水頭無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、多動、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、低血圧−幼児期、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、小児筋緊張低下、小児神経軸索ジストロフィー、小児フィタン酸蓄積症、小児レフサム病、小児けいれん、炎症性ミオパチー、後頭孔脳脱出症、腸性リポジストロフィー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、キーンズ−セイア−症候群、ケネディ病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(Kinsbourne syndrome)、クライネ−レヴィン症候群、クリペル−ファイル症候群、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群(KTS)、クリューバー−ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ−ウェランダー病、クール−、Lambert-Eaton筋無力症候群、ランドウ−クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、外側髄症候群、学習障害、リー病、レノックス−ガストー症候群、レッシュ−ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、Levine-Critchley症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、紅斑性狼瘡−神経型、続発症、ライム病−神経型、合併症、マチャド−ジョセフ病、大脳症、躁病、巨大脳髄症、メルカーソン−ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜炎および脳炎、メンケス病、知覚異常性大腿神経痛、異染型、大脳白質萎縮症、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度脳卒中、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、平山病、運動神経疾患、モヤモヤ病、ムコリピドーシス(Mucolipidoses)、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋無力症−先天性、重症筋無力症、髄鞘脱落性びまん性硬化症、小児のミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、ミオパチー−先天性、ミオパチー−甲状腺中毒性、ミオトニー、先天性ミオトニー、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄の蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、AIDSの神経系合併症、ライム病の神経系合併症、サイトメガロウイルス感染症の神経系への影響、ポンぺ病の神経系の兆候、紅斑性狼瘡の神経系の続発症、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経セロイド脂褐素沈着症、神経細胞移動障害、ニューロパチー−遺伝性、神経サルコイドーシス、神経毒性、海綿静脈同母斑(Nevus Cavernosus)、ニーマンピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、肥満、分裂脊髄、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球ミオクローヌス、起立性低血圧、オサリバンーマクラウド症候群(O'Sullivan-McLeod Syndrome)、使い過ぎ症候群、疼痛−慢性、疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、腫瘍随伴症候群、知覚障害、パーキンソン病、発作性舞踏病アテトーゼ、発作性片頭痛、顔面半側萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、ペナショッカー症候群II型、神経周囲嚢腫、周期性四肢麻痺、末端神経障害、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、寝違え、梨状筋症候群、下垂体部腫瘍、多発性筋炎、ポンぺ病、孔脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後症候群、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、起立性頻脈症候群、原発性歯状核萎縮症(Primary Dentatum Atrophy)、原発性側索硬化症、原発性進行性失語、プリオン病、進行性顔面半側萎縮症、進行性歩行性運動失調、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上性麻痺、相貌失認、偽脳腫瘍、ラムゼーハント症候群I(過去の呼称)、ラムゼーハント症候群II(過去の呼称)、ラスムッセン脳炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、レフサム病、レフサム病−小児型、反復性運動障害、反復性運動過多損傷、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、リレイ-デイ症候群、仙骨神経根嚢腫、舞踏病、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、ザイテルバーガー病、発作性疾患、意味性認知症、中隔視神経形成異常症、揺さぶられっこ症候群、帯状疱疹、シャイードレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸症候群、アフリカ睡眠病、ソトス病、痙縮、二分脊椎、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、SUNCT頭痛嚥下障害(SUNCT Headache Swallowing Disorders)、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性紅斑性狼瘡、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、ターロブ嚢胞、テイーサックス病、側頭動脈炎、係留脊髄症候群、トムセンミオトニー(Thomsen's Myotonia)、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、三叉神経痛、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、震え、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、結節性硬化症、血管性勃起性腫瘍(Vascular Erectile Tumor)、血管炎誘導性側頭動脈炎(Vasculitis including Temporal Arteritis)、フォン‐エコーノモ病、フォンヒッペル-リンドウ病(VHL)、フォンレックリングハウゼン病、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ-ホフマン病、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィップル病、ウィリアム症候群、ウィルソン病、X連鎖性球脊髄性筋萎縮症、またはツェルベルガー症候群。

「生物活性剤」という用語は、本開示の化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および/または防除/予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本開示化合物と併用して使用される。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。

「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態(例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等)を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。

「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。

「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C₁-C₁₀、より好ましくはC₁-C₆、あるいはC₁-C₃のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。

「低級アルキル」という用語は、六個以下の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C₀を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC₀-C₆の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C₀に関しては炭素の代わりにHがある。「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素(または窒素)の位置で一つ以上の置換基(本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る)を独立して意味するものとし(すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している)、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO₂)、ハロゲン(特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン)、アルキル基(好ましくはC₁-C₁₀、より好ましくはC₁-₆)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む)、チオエーテル(C₁-C₆アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくはC₁-C₆アシル)、エステルまたはチオエステル(好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール)で、アルキレンエステル(その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール基で置換される)、好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C₁-C₆アルキルアミンまたはC₁-C₆ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る)、または任意で置換される-N(C₀-C₆アルキル)C(O)(O-C₁-C₆アルキル)基(ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する)、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC₁-C₆アルキル基(1または二つのC₁-C₆アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール)、またはアルカン酸(好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール)で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR₁R₂R₃基を含んでもよく、式中、R₁およびR₂の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR₃はHまたはC₁-C₆アルキル基であり、本文脈において好ましくはR₁、R₂、R₃は、C₁-C₃アルキル基(イソプロピルまたはt-ブチル基を含む)である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH₂)_m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH₂)_m-、-(OCH₂CH₂)_m-または-(CH₂CH₂O)_m-基を介して、置換された部分(好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において)に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH₂)_m-または-(CH₂)_n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC₁-C₆ (好ましくはC₁-C₃)アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基(O-C₁-C₆基)、最大で三つのハロ基(好ましくはF)、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド(好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド)またはウレタン基(多くの場合、一つまたは二つのC₀-C₆アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る)が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基(多くの場合、単一メチレン基)は、一つまたは二つの任意で置換されるC₁-C₆アルキル基、好ましくはC₁-C₄アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。

「置換される」という用語(各置換基は、任意の他の置換基とは独立している)は、その使用の文脈内において、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C₁-C₆ エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C₁-C₆ ケト、ウレタン-O-C(O)-NR₁R₂ または-N(R₁)-C(O)-O-R₁、ニトロ、シアノ、およびアミン(特に、C₁-C₆アルキレン-NR₁R₂、モノまたはジ- C₁-C₆アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む)も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて、好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH₂)_m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO₂-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nSH、-(CH₂)_nCOOH、C₁-C₆アルキル、-(CH₂)_nO-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、-(OCH₂)_nOH、-(CH₂O)_nCOOH、C₁-C₆アルキル、-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、-S(O)₂-R_S、-S(O)-R_S(R_Sは、C₁-C₆アルキルまたは-(CH₂)_m-NR₁R₂基である)、NO₂、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R₁およびR₂は各々文脈内においてHまたはC₁-C₆アルキル基(一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る)である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC₁-C₆アルキル基(メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される)、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR₁R₂基であって、式中、R₁とR₂は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる(主には価数が理由)が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。

「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環(例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環(例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど)を有する置換された(本明細書において別段に記載)または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環(単環)中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン;硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン;酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン;ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。

「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、すなわちO、NまたはSを含む環状の基を指し、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。本開示で使用される例示的な非芳香族複素環基としては、例えば、特に本明細書に記載されるようにピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、2-ピロリドン、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フタルイミド及びスクシンイミドが挙げられる。

「共投与」または「併用療法」という用語は、少なくとも二つの化合物または組成物が患者に同時に投与され、それにより当該二つ以上の化合物のそれぞれの有効量または有効濃度が所与の期間、患者に存在し得ることを意味するものとする。本開示による化合物は同時に患者に同時投与され得るが、当該用語は、共投与されたすべての化合物または組成物の有効濃度が所与の時間、患者に存在する限りにおいて、二つ以上の剤を同時に、または異なるときに投与する事も同じく包含する。本開示の特定の好ましい態様において、上述の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。本開示の個別の態様において、化合物の共投与により、抗癌治療を含む相乗作用的な治療がもたらされる。

本開示は、二機能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する。特に本開示は、二機能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ(PROTAC)化合物を提供し、当該化合物はタウタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性が見いだされる。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性の可能性であり、タウタンパク質の分解/阻害と調和する。

ゆえに本開示は、タウタンパク質標的結合部分(PTM)に結合されたE3ユビキチンリガーゼ標的化部分(ULM)を含む当該化合物および組成物を提供するものであり、それらによりタウタンパク質のユビキチン化が生じ、それに伴いタウタンパク質の分解(および/または阻害)がもたらされる。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。

本記載は、リガンド、例えば低分子リガンド(すなわち、2000ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する)を含む化合物を提供し、当該化合物は例えばVHLまたはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該タンパク質は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解(および/または阻害)を生じさせるように標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し、すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、PTM、ULM、またはPROTAC分子は低分子であってもよい。

一つの態様において、本明細書は、タンパク質活性の制御に有用な組成物を提供する。組成物は、規定される化学構造に従う、(好ましくはVHLまたはセレブロンに対する)ユビキチン経路タンパク質結合部分、および好ましくはリンカーを介して共に連結されるタウタンパク質標的化部分を含み、この場合において当該ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質を認識し、標的化部分はタウ標的タンパク質を認識し、この場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分はタウ標的化部分に結合される。

別の実施形態では、本開示は化合物のライブラリーを提供する。ライブラリは、複数の化合物を含み、この場合において各化合物は、ユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはVHLまたはセレブロン)と、タウタンパク質結合部分を有し、この場合においてULMは(好ましくはリンカー部分を介して)タウに結合され、そしてこの場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。

別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質(例えばタウ)をユビキチン化/分解する方法を提供する。本方法は、本明細書において別段に記載のように好ましくはリンカー部分を介して連結されるユビキチン経路タンパク質結合部分と標的化部分を含む二機能性化合物を投与することを含み、この場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質(例えばVHL、セレブロン)を認識し、標的化部分は標的タンパク質(例えばタウ)を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下/阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。

さらに別の実施形態では、本開示は、タンパク質(例えばタウ)を介して調節される病態または状態に関して必要のある患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体または例えばウイルス、細菌、真菌剤、原虫もしくはその他の微生物などの外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、またはタンパク質の過剰発現、すなわち病態および/または状態の原因となるタウタンパク質の蓄積または凝集により引き起こされる病態であってもよい。

一つの態様において、本開示は、タンパク質活性の制御に有用な化合物を提供する。組成物は、E3ユビキチンリガーゼ、ユビキチン経路タンパク質結合部分、およびタンパク質標的化部分を含み、それらは好ましくはリンカーを介してともに連結または結合され、この場合において当該ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質を認識し、標的化部分は標的タンパク質(例えばタウ)を認識する。そのような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグは、本明細書において、以下の一般化学構造を有するPROTAC化合物またはPROTACと呼称される場合がある: ULM−L−PTM、 式中、ULMはE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり; PTMは、タウタンパク質を分解するタウタンパク質標的化部分を含む低分子であり;および Lは、ULMとPTMを繋げる結合または化学連結部分である。

特定の実施形態では、E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウ(VLM:Von Hippel-Lindau)、セレブロン(CLM)、mouse double-minute homolog2(MLM)、およびIAP(ILM)からなる群の一つを標的とする。

一つの態様では、本明細書はタウタンパク質結合部分(PTM)を提供する。特定の実施形態では、PTMは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、または式XIにより表される:

、式中: A、B、C、D、E、およびFは独立して、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意で置換される4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環の間の接触部分は環の融合を示し;および L_PTM は、結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、任意で一つ以上の環(すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)または一つ以上の官能基により割り込まれ、当該官能基は-O-、-S-、-NR¹_PTM- (式中、R¹_PTMはHまたはアルキルから選択される)、-N=N-、-S(O)-、-SO₂-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO₂-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-から選択され、式中、前記官能基は任意でリンカーのいずれか末端に位置付けられる。

特定の実施形態において、PTMのA、B、C、D、EおよびFのアリール環ならびにヘテロアリール環は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオメチル、およびシアノから各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意で置換され、式中、前記アルキル基およびアルケニル基はさらに任意で置換される。

特定の実施形態において、A、B、C、Fの少なくとも一つ、またはそれらの組み合わせの環は、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環から選択される; 特定の実施形態において、PTMは式Iの化学構造を有し、式中: A、BおよびC環は独立して5員もしくは6員の縮合アリール環またはヘテロアリール環であり; L_PTMは、結合またはアルキルから選択され、および Dは6員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、 式中、A、B、CおよびDは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノで任意で置換される。

特定の追加的実施形態において、PTMは式Iの化学構造を有し、式中: AおよびCはフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり; Bは5員のヘテロアリール環であり; L_PTMは結合であり;および Dは6員のヘテロアリールまたは6員のヘテロシクロアルキル環であり; 式中、A、B、CおよびDのそれぞれは任意で、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノまたはシアノで独立して置換され、ここでA、B、CおよびD環のいずれかの窒素原子はヘテロ原子または炭素原子に直接的には結合されておらず、そこには別のヘテロ原子が直接付加される。

他の実施形態では、PTMは、式IIIまたは式IVの化学構造を有し、式中、A、BおよびCは5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、L_PTMは、結合またはアルキルから選択され、DおよびEは、5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、式中、A、B、C、DおよびEは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意で置換される。

特定の実施形態では、PTMは以下の化学構造により表される:

式中: R¹、R² およびR³は独立して、H、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され; R⁴およびR⁵は独立して、H、メチル、エチルおよびハロゲンから選択され;および R⁶は、H、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基であり、PTMは、Lを介してULMに結合される。

本明細書に記載される実施形態または態様のいずれかにおいて、PTMは、一つ以上のULM(VLMまたはCLM)基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のULM(VLMまたはCLM)基に結合されているリンカーに共有結合される。

特定の実施形態では、PTMは以下の化学構造により表される:

式中: R¹、R² およびR³は独立して、H、任意で置換されるアルキル、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され;および R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、H、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される1〜8個の置換基であり、PTMは、Lを介してULM(VLMまたはCLM)に結合される。

特定の追加的実施形態では、PTMは以下の化学構造により表される:

特定の実施形態では、PTMへのリンカー結合点は、点線で示されるとおりである:

例示的なVLM: 一つの態様において、ULMは、VHLである。

本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-aの群から選択される化学構造を含む:

式中: 破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはCLM(すなわちULM’またはVLM’またはCLM’)、または化学リンカー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’もしくはVLM’もしくはCLM’をリンカーの他方の末端に結合させ; X¹、X²はそれぞれ独立して、結合、O、NR^Y3、CR^Y3R^Y4、C=O、C=S、SO、およびSO₂の群から選択され; R^Y3、R^Y4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC_1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で1つ以上のハロ、C_1〜6アルコキシルにより置換され; R^Pは、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C_1-3アルキルの群から選択され; W³は、任意で置換される-T-N(R^1aR^1b)、任意で置換される-T-N(R^1aR^1b)X³、-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-T-複素環の群から選択され; X³は、C=O、R¹、R^1a、R^1bであり、 R¹、R^1a、R^1bはそれぞれ独立して、H、1つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、R^Y3C=O、R^Y3C=S、R^Y3SO、R^Y3SO₂、N(R^Y3R^Y4)C=O、N(R^Y3R^Y4)C=S、N(R^Y3R^Y4)SO、およびN(R^Y3R^Y4)SO₂からなる群から選択され; ここでTは、X1に共有結合され;W⁴は、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、ここで好ましくは-NR1はX2に共有結合され、R1はHまたはCH3である。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH₂)_n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲンもしくは-OHにより任意で置換される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され;および nは0〜6であり、多くの場合、0、1、2、または3であり、好ましくは0または1である。

特定の実施形態では、W⁴は、

であり、式中、R _14a、R_14b、はそれぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され; 本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、W⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され; 追加的実施形態では、本開示における使用のためのW⁴置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW⁴置換基を具体的に含む(当該特定の開示化合物に限定はされない)。これらW⁴置換基の各々は、任意の数のW³置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

特定の追加的実施形態では、ULM-aは、ピロリジン部分において1〜3個のR^P基により任意で置換される。各R^Pは独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、W³、W⁴は独立して、一つ以上のPTM基を結合されるリンカーに共有結合されてもよい。 および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される:

式中: W³は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

の群から選択され; R₉およびR₁₀は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、または₉、R₁₀、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し; R₁₁は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

の群から選択され; R₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され; R₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され; R_14a、R_14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され; W⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル(それぞれ独立して任意で置換される)の群から選択され; R₁₆は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され; oは、0、1、2、3、または4であり; R₁₈は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され;および pは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

特定の実施形態では、R₁₅は、

であり、式中、R₁₇は、H、ハロ、任意で置換されるC_3〜6シクロアルキル、任意で置換されるC_1〜6アルキル、任意で置換されるC_1〜6アルケニル、およびC_1〜6ハロアルキルであり;およびXaは、SまたはOである。

特定の実施形態では、R₁₇は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。

特定の追加的実施形態では、R₁₅は、以下からなる群から選択される:

特定の実施形態では、R₁₁は、以下からなる群から選択される:

特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する:

式中: R₁は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル;任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり; R_14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり; R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO_2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール;任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され;Xは、C、CH₂、またはC=Oである。 R₃は、結合または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり;および 式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM(ULM-a)に結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む:

式中: R_14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり; R₉はHであり; R₁₀は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり; R11は、

または任意で置換されるヘテロアリールであり; pは、0、1、2、3、または4であり; 各R₁₈は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり; R12はH、C=Oであり; R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり; R₁₅は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO_2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリールからなる群から選択され;

からなる群から選択され;および 式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される:

式中、nは0または1である。 特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される:

ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM(ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。

特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-gのR^1’は、任意で置換されるC₁-C₆アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_nOH、任意で置換される-(CH₂)_nSH、任意で置換される(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル基、エポキシド部分WCOCWを含有する任意で置換される(CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)アルキル基であって、式中、各Wは独立してHまたはC₁-C₃アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH₂)_nCOOH、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂、-(CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、-(CH₂CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-SO₂R_S、任意で置換されるS(O)R_S、NO₂、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり; ULM-gのR₁およびR₂はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基(好ましくはフッ素)で任意で置換され得るC₁-C₆アルキル基であり; ULM-gのR_Sは、C₁-C₆アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH₂)_mNR₁R₂基であり; ULM-gのXおよびX'はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)₂であり(好ましくはXおよびX’は両方ともC=Oである); ULM-gのR^2’は、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wアルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N基、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリールまたは任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-X^R2’-アルキル基;任意で置換される-X^R2’-アリール基;任意で置換される-X^R2’- ヘテロアリール基;任意で置換される-X^R2’-複素環基である;任意で置換される; ULM-gのR^3’は、任意で置換されるアルキル、、任意で置換される-(CH₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、または任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環;-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-複素環^’基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-複素環基、任意で置換される-X^R3’- アルキル基;任意で置換される-X^R3’- アリール基;任意で置換される-X^R3’- ヘテロアリール基;任意で置換される-X^R3’- 複素環基であり;任意で置換される; ULM-gのR_1NとR_2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換される-(CH₂)_n-アリール、-(CH₂)_n-ヘテロアリール、もしくは-(CH₂)_n-複素環の基であり; ULM-gのVは、O、SまたはNR₁であり; ULM-gのR₁は、上記と同じであり; ULM-gのR¹とR_1’はそれぞれ独立して、HまたはC₁-C₃アルキル基であり; ULM-gのX^R2’とX^R3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-CH₂)_n-、-CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(シスまたはトランス)、-CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-、またはC₃-C₆シクロアルキル基であり、式中、X_vはH、ハロ、または任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であり; ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり; ULM-gの各m’は独立して、0または1であり; ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり; ULM-gの各n’は独立して、0または1であり; ULM-gの各uは独立して、0または1であり; ULM-gの各vは独立して、0または1であり; ULM-gの各wは独立して、0または1であり;および ULM-gのR^1’、R^2’、R^3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-hのR^1’、R^2’およびR^3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)₂基であり、より好ましくはC=O基であり、および ULM-hのR^1’、R^2’、およびR^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う:

式中:ULM-IのR^1’、R^2’、およびR^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

本発明のさらに好ましい態様では、ULM-g〜ULM-iのR^1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいR^1’基の例としては例えば、-(CH₂)_nOH、(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル基、-(CH₂)_nCOOH、-(CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、または任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R^1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしくはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン(それら各々が任意で置換され得る)はさらに化学改変されて、PTM基(ULM’基を含む)に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る; ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)₂基であり、より好ましくはC=O基である; ULM-g〜ULM-iのR^2’は、好ましくは任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換される -NR¹-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR¹-T-複素環であり、式中、R¹は、HまたはCH₃であり、好ましくはHであり、そしてTは任意で置換される-(CH₂)_n-基であり、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはC₁-C₃アルキル基から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH₂O)_n-基、-(OCH₂)_n-基、-(CH₂CH₂O)_n-基、-(OCH₂CH₂)_n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。

ULM-g〜ULM-iのR^2’ に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基はPTM基(ULM’基を含む)に、リンカー基、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、F、Cl、OH、COOH、C₁-C₆アルキル、好ましくはCH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂もしくはCN基(それら各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および/またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る)、任意で置換されるフェニル基(そのフェニル基自身がリンカー基を介して任意でPTM基(ULM’基を含む)に結合される)、および/もしくはF、Cl、OH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、またはCN基(フェニル環のオルト-、メタ-、および/またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある)の内の少なくとも一つ、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-(好ましくはF)もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基(ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される)を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン(2、3または4-アザインドリジン)、任意で置換されるキノリン、化学構造に従う任意で置換される基を介して任意で結合される。

式中: ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり; ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−C₆アルキル、または任意で置換されるアリール(フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し;および ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6(好ましくは0または1)であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン(それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換され、それら基の各々は、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る)である。

特定の好ましい態様において、ULM-g〜ULM-iのは、

であり、 式中、ULM-g〜ULM-iのR^PROは、上記と同じである。

ULM-g〜ULM-iののR^2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン(ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る)、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン(2-、3-または4-ピリジン)、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、 任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる:

式中: ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、ULM-g〜ULM-iのR_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基であり、各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

ULM-g〜ULM-iののR^2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい:

式中: ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合、0または1)であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

ULM-g〜ULM-iの好ましいR^2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物(本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む)において見出されるR^2'置換基も具体的に挙げられる(が、開示される特定化合物に限定されない)。これらR^2'置換基の各々は、任意の数のR^3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

ULM-g〜ULM-iのR^3’は、好ましくは任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-T-複素環であり、ここでR¹は、HまたはC₁-C₃アルキル基、好ましくはHまたはCH₃であり、Tは任意で置換される-(CH₂)_n-基であり、式中、メチレン基のうちの各一個は、好ましくはハロゲン、C₁-C₃アルキル基、または本明細書において別段に記載されるアミノ酸の側鎖から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得るメチルで任意で置換されてもよく;およびnは0〜6、多くの場合、0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH₂O)_n-基、-(OCH₂)_n-基、-(CH₂CH₂O)_n-基、-(OCH₂CH₂)_n-基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。

ULM-g〜ULM-iののR^3'に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基および/もしくはハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、アミド基(好ましくはは-(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂であり、式中、m、R₁およびR₂は上記と同じである)、ハロ(多くの場合、FまたはCl)、OH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、CNまたはS(O)₂R_S基(R_Sは、C₁-C₆アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または(CH₂)_mNR₁R₂基である)であって、それら各々はフェニル環のオルト、メタ、および/またはパラ位(好ましくはパラ位)で置換され得るもの、またはアリール(好ましくはフェニル)、ヘテロアリール、または複素環を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合される。好ましい前記置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基(すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基がPTM基(ULM’基を含む)に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および/またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する)、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール(好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基(ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている)を含むピリジン基、または任意で置換される複素環(テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン)である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

ULM-g〜ULM-iのR^3'に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン(ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る)、任意で置換されるインドール(ジヒドロインドールを含む)、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール(好ましくはメチル置換される)、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール(好ましくはメチル置換および/またはチオール置換される)、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール(好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH₂)_m-O-C₁-C₆アルキル基、または任意で置換される(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール)、任意で置換されるピリジン(2、3、または4-ピリジン)、または以下の化学構造による基が挙げられる:

式中: ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

ULM-g〜ULM-iののR^3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい:

式中: ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−C₆アルキル、または任意で置換されるアリール(フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、およびULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

ULM-g〜ULM-iの好ましいR^3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物(本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む)において見出されるR^3'置換基も具体的に挙げられる(が、開示される特定化合物に限定されない)。これらR^3’置換基の各々は、任意の数のR^2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR^2’は、任意で置換される-NR₁-X^R2’-アルキル基、-NR₁-X^R2’-アリール基;任意で置換される-NR₁- X^R2’-HET、任意で置換される-NR₁-X^R2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR₁- X^R2’-HET-アリールであり、 式中: ULM-g〜ULM-iのR₁は、HまたはC₁-C₃アルキル基(好ましくはH)であり; ULM-g〜ULM-iのX^R2’は、任意で置換される-CH₂)_n-、-CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(シスまたはトランス)、-(CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-、またはC₃-C₆シクロアルキル基であり;および ULM-g〜ULM-iのX_vは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC₁-C₃アルキル基であり; ULM-g〜ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C₁₀アルキル(好ましくはC₁-C₆アルキル)基であり(特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている); ULM-g〜ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり(好ましくはフェニル基);および ULM-g〜ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン(置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、または以下の構造に従う基である:

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され; ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−C₆アルキル、または任意で置換されるアリール(フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である。

前記基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。

本発明の特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR^3’は、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-R^S3’基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-R^S3’基、任意で置換される-X^R3’-アルキル基、任意で置換される-X^R3’-アリール基;任意で置換される-X^R3’-HET基、任意で置換される-X^R3’-アリール-HET基、または任意で置換される-X^R3’-HET-アリール基であり、 式中: R^S3’は、任意で置換されるアルキル基(C₁-C₁₀、好ましくはC₁-C₆アルキル)、任意で置換されるアリール基またはHET基であり; R_1’は、HまたはC₁-C₃アルキル基(好ましくはH)であり; VはO、SまたはNR_1’であり; X^R3’は、-(CH₂)_n-、-(CH₂CH₂O)_n-、-CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (シスまたはトランス)、-CH₂)_n-CH≡CH-、またはC₃-C₆シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され; X_vは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC₁-C₃アルキル基であり; アルキルは、任意で置換されるC₁-C₁₀アルキル(好ましくはC₁-C₆アルキル)基であり(特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている); アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり(好ましくはフェニル基);および HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン(置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、または以下の構造に従う基である:

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され; ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−C₆アルキル、または任意で置換されるアリール(フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し; ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり; ULM-g〜ULM-iの各m’は、0または1であり;および ULM-g〜ULM-iの各n’は、0または1であり; 式中、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基の前記化合物のそれぞれは任意で、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に結合される。

別の実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR³’は、-(CH₂)_n-アリール、-(CH₂CH₂O)_n-アリール、-(CH₂)_n-HETまたは-(CH₂CH₂O)_n-HETであり、 式中: ULM-g〜ULM-iの前記アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH₂)_nOH、それ自身がCN、ハロ(最大で三つのハロ基)、OH、-(CH₂)_nO(C₁-C₆)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C₁-C₆アルキル)アミンでさらに任意で置換されるC₁-C₆アルキルから選択され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ(好ましくはF、Cl)基で任意で置換され、または ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆) アルキル、-(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C₁-C₆ アルキル)で置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ(好ましくはF、Cl)基、CN、NO₂、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_m’-CH₂)_n-(V)_m’-(C₁-C₆)アルキル基、-(V)_m’-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR_1’であり、R_1’はHまたはC₁-C₃アルキル基(好ましくはH)であり、そしてR^PEGはHまたは任意で置換されるC₁-C₆アルキル基(カルボキシル基で任意で置換されるものを含む)であり、または ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン(置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、または以下の構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される:

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され; ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−C₆アルキル、または任意で置換されるアリール(フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し; ULM-g〜ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基である:

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり; ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁−C₆ アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基である; ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ(好ましくはFまたはCl)、任意で置換されるC₁−C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)である; ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル(好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル)であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され; ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ(好ましくはClまたはF)、任意で置換されるC₁-C₆アルキル(好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基(例えばCF₃)で置換される)、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル)(好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される)、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基(好ましくはC₁-C₃アルキル)であるアセチレン基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり; ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し; ULM-g〜ULM-iの各m’は独立して、0または1であり;および ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、 式中、好ましくは前記アリール基またはHET基の前記化合物のそれぞれは任意で、リンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に結合される。

さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる:

式中: ULM-iのR^1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり; ULM-iのR^2’は、-NH-CH₂-アリール-HET-(好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル)であり; ULM-iのR^3’は、-CHR^CR3’-NH-C(O)-R^3P1基または-CHR^CR3’-R^3P2基であり; ULM-iのR^CR3’は、C₁-C₄アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり; ULM-iのR^3P1は、C₁-C₃アルキル(好ましくはメチル)、任意で置換されるオキセタン基(好ましくはメチル置換された-(CH₂)_nOCH₃基で、式中、nは1または2(好ましくは2)のもの)、または

(エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている)、モルホリノ基(2位または3位でカルボニルに結合される)であり; ULM-iのR^3P2は、

であり; ULM-iのアリールは、フェニルであり; ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり;および ULM-iのR^HETは、Hまたはハロ基(好ましくはH)であり; この場合において前記化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合される。

特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分(ULM)を含む二機能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-jの各R₅およびR₆は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、またはR₅、R₆およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し; ULM-jのR₇は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり; ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり; ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり; ULM-jのJは、OまたはN-R₈であり; ULM-jのR₈は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり; ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または

であり; ULM-jのR₉およびR₁₀は独立して、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したULM、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか、または₉、R₁₀、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し; ULM-jのR₁₁は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または

であり;ULM-jのR₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり; ULM-jのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される(オキソアルキル)カルバミン酸塩であり、 ULM-jの各R₁₄は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり; ULM-jのR₁₅は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり; ULM-jの各R₁₆は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり; ULM-jの各R₂₅は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のR₂₅基が一緒になってオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成してもよく; ULM-jのR₂₃は、HまたはOHであり; ULM-jのZ₁、Z₂、Z₃およびZ₄は独立してCまたはNであり;および ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。

特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R₇はHであり、各R₁₄はHであり、そしてoは0である。

特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R₇はHであり、各R₁₄はHであり、R₁₅は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは

である。 特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R₁₁は任意で置換される複素環式または

であり、Mは

である。 特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは

であり、そしてR₁₁は

または

であり、各R₁₈は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてpは0、1、2、3または4である。

特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり; ULM-kのR₇はHであり;ULM-kの各R₁₄はHであり; ULM-kのoは0であり; ULM-kのR₁₅は

であり;および ULM-kのR₁₇は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。

他の例では、ULM-kのR₁₇はアルキル(たとえばメチル)またはシクロアルキル(たとえばシクロプロピル)である。

他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり; ULM-kのR₇はHであり; ULM-kの各R₁₄はHであり; ULM-kのoは0であり;および ULM-kのR₁₅は、以下からなる群から選択される:

他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-kのEは、C=Oであり; ULM-kのMは、

であり;および ULM-kのR₁₁は、以下からなる群から選択される:

さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、

式中: ULM-kのEは、C=Oであり; ULM-kのR₁₁は

であり;および ULM-kのMは、

であり; ULM-kのqは、1または2であり; ULM-kのR₂₀は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、または

であり; ULM-kのR₂₁は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり;および ULM-kのR₂₂は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハロアルキルである。

本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR₁₁は、以下からなる群から選択される:

特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR₁₁は、以下からなる群から選択される:

特定の実施形態では、ULM(または存在する場合にはULM’)は、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-lのXは、OまたはSであり; ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり; ULM-lのR₁₇は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

であり; ULM-lのR₉は、Hであり; ULM-lのR₁₀は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり; ULM-lのR11は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアリール、または

であり; ULM-lのR₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり;および ULM-lのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される(シクロアルキル)アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される(ヘテロシクリル)カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される(オキソアルキル)カルバミン酸塩である。

一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-mのYは、H、メチオール(methyol)またはエチルである ULM-mのR₉は、Hであり; R₁₀は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり; ULM-mのR₁₁は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。

本発明の他の好ましい実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である:

式中: ULM-nのR₁₇は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり;および ULM-nのR₉、R₁₀、およびR₁₁は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R₉は、Hであり;および ULM-nのR₁₀は、H、アルキル、またはシクロアルキル(好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるULM(または存在する場合、ULM’)は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるULM(または存在する場合、ULM’)は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、PTMに結合されてもよい。

本発明の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される:

この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。

例示的なCLM: 本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書は、セレブロンの結合および/または阻害に有用な化合物を提供する(例えば、ULMはCLMであり、PTMはCLMであり、またはULMおよびPTMの両方がCLMである)。

一部の実施形態において、ULMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体であるCLMである。

ネオ-イミド化合物 特定の実施形態では、CLMは、以下の化学構造からなる群から選択される:

式中: Wは、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され; 各Xは、O、SおよびH₂からなる群から独立して選択され; Yは、CH₂、−C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され; Zは、O、SおよびH₂からなる群から選択され; GおよびG’は独立して、H、アルキル(R’で任意で置換される直鎖、分枝鎖)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH₂-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され; Q₁、Q₂、Q₃、およびQ₄は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し; Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され; Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO₂R’、-SO₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、 -NR’SO₂NR’R”、-NR’CONR’R”,-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO₂)NR’R”、-SO₂NR’COR”、-NO₂、-CO₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF₅、または-OCF₃を含むがこれらに限定されず; R’およびR”は独立して、結合、H、N,N-オキシド、アルキル(直鎖、分枝鎖)、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−C(=O)R、またはヘテロシクリルからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され;

は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表し;および R_nは、官能基または原子を含み、 式中、nは、1〜4からの整数であり、および式中、 nが1の場合、R_nは、リンカー基(L)に共有結合されるよう改変され、および nが2、3、または4の場合、1個のR_nが、リンカー基(L)に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のR_nは任意で、PTM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合されるよう改変される。

例示的なCLM 本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む:

式中: Wは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され; Xは、O、SおよびH₂の群から独立して選択され; Yは独立して、CH₂、−C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され; Zは独立して、O、およびSまたはH₂の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず; GおよびG’は独立して、H、アルキル(R’で任意で置換される直鎖、分枝鎖)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH₂-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルの群から選択され; Q1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し; Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され; Rは、以下を含むが、これらに限定されない:-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO₂R’、-SO₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO₂)NR’R”、-SO₂NR’COR”、-NO₂、-CO₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF₅、または-OCF₃ R’およびR”は独立して、結合、H、N,N-オキシド、アルキル(直鎖、分枝鎖)、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−C(=O)R、またはヘテロシクリルからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され; nは、1〜4の整数であり;

は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表し;および Rnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、ABM、化学リンカー基(L)、ULM、CLM(またはCLM’)またはそれらの組み合わせに共有結合される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む:

式中: Wは、CH₂、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され; Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され;

は、立体特異的((R)または(S))または非立体特異的であり得る結合を表し;およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基(L)、CLM(またはCLM’)またはそれらの組み合わせに共有結合される。

一部の実施形態では、CLMは以下の構造により表され、破線はリンカー結合点を示す:

より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。

本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む:

式中: 式(h)〜式(ab)のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルから選択され; 式(h)〜式(ab)のQ₁、Q₂、Q₃、Q₄、Q₅は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し; 式(h)〜式(ab)のR¹は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され; 式(h)〜式(ab)のR²は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF₂、CF₃、CHOの群から選択され;式(h)〜式(ab)のR³は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され; 式(h)〜式(ab)のR⁴は、H、アルキル、置換アルキルから選択され; 式(h)〜式(ab)のR⁵は、Hまたは低級アルキルであり; 式(h)〜(ab)のXは、C、CHまたはNであり; 式(h)〜式(ab)のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され; 式(h)〜(ab)のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。

式(h)から(ab)の は、一重結合または二重結合であり;および 前記CLMは、PTM、化学リンカー基(L)、ULM、CLM(またはCLM’)またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式(h)〜式(ab)のR基(例えば、R、R¹、R²、R³、R⁴またはR’)、W、X、またはQ基(例えば、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、またはQ₅)を介して、PTM、化学リンカー基(L)、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式(h)〜式(ab)のW、X、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R’、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびQ₅を介して、PTM、化学リンカー基(L)、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式(h)〜式(ab)のW、X、R¹、R²、R³、R⁴、R’、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびQ₅は独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および/または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。

より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げられる:

式中: 式(ac)〜式(an)のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルの群から選択され; 式(ac)〜式(an)のR¹は、H、CN、C1〜C3アルキルの群から選択され;式(ac)〜式(an)のR³は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され; 式(ac)〜式(an)のRは、Hであり;

は、一重結合または二重結合であり;および 式(ac)〜式(an)のRnは、官能基または原子を含む。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式(ac)〜式(an)のW、R¹、R²、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および/または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式(ac)〜式(an)のR¹、R²、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および/または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式(ac)〜式(an)のQ₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および/または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式(ac)〜式(an)のR_nは改変されて、リンカー基(L)、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択される:

式中、R’はハロゲンであり、R¹は、式(h)〜式(ab)または式(ac)〜式(an)に関する上述のとおりである。

特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい:

式中、R’はハロゲンである。 例示的なリンカー: ULM-L-PTMの構造を含む態様または実施形態のいずれかにおいて、リンカー(L)は、以下の式により表される化学構造単位を含む: -(A)_q-、 式中: Aは、ULM部分またはPTM部分に連結される基であり;および qは1以上の整数であり、 式中、Aは、結合、CR^L1R^L2、O、S、SO、SO₂、NR^L3、SO₂NR^L3、SONR^L3、CONR^L3、NR^L3CONR^L4、NR^L3SO₂NR^L4、CO、CR^L1=CR^L2、C≡C、SiR^L1R^L2、P(O)R^L1、P(O)OR^L1、NR^L3C(=NCN)NR^L4、NR^L3C(=NCN)、NR^L3C(=CNO₂)NR^L4、0〜6個のR^L1基および/またはR^L2基で任意で置換されるC_3-11シクロアルキル、0〜6個のR^L1基および/またはR^L2基で任意で置換されるC_3-11ヘテロシクリル、0〜6個のR^L1 基および/またはR^L2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のR^L1基および/またはR^L2基で任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、 R^L1またはR^L2はそれぞれ独立して互いに任意で結合され、0〜4個のR^L5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および/またはヘテロシクリル部分を形成し; R^L1、R^L2、R^L3、R^L4およびR^L5は各々独立して、H、ハロ、C_1-8アルキル、OC_1-8アルキル、SC_1-8アルキル、NHC_1-8アルキル、N(C_1-8アルキル)₂、C_3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-11ヘテロシクリル、OC_1-8シクロアルキル、SC_1-8シクロアルキル、NHC_1-8シクロアルキル、N(C_1-8シクロアルキル)₂、N(C_1-8シクロアルキル)(C_1-8アルキル)、OH、NH₂、SH、SO₂C_1-8アルキル、P(O)(OC_1-8アルキル)(C_1-8アルキル)、P(O)(OC_1-8アルキル)₂、CC-C_1-8アルキル、CCH、CH=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=C(C_1-8アルキル)₂、Si(OH)₃、Si(C_1-8アルキル)₃、Si(OH)(C_1-8アルキル)₂、COC_1-8アルキル、CO₂H、ハロゲン、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、NO₂、SF₅、SO₂NHC_1-8アルキル、SO₂N(C_1-8アルキル)₂、SONHC_1-8アルキル、SON(C_1-8アルキル)₂、CONHC_1-8アルキル、CON(C_1-8アルキル)₂、N(C_1-8アルキル)CONH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル)CON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH(C_1-8アルキル)、NHCON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH₂、 N(C_1-8アルキル)SO₂NH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル) SO₂N(C_1-8アルキル)₂、NH SO₂NH(C_1-8アルキル)、NH SO₂N(C_1-8アルキル)₂、NH SO₂NH₂である。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下の化学構造を含む:

式中: W^L1およびW^L2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)、C1-C6アルコキシ(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し; Y^L1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ(任意で置換される直鎖、分枝鎖)で置換され;および 破線は、PTM部分またはULM部分への結合点を示す。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下の化学構造を含む:

式中: W^L1およびW^L2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C_1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でR^Qで置換され、各R^Qは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF₃、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C₁−C₆アルキル(任意で置換される直鎖、分岐鎖)、C₁−C₆アルコキシ(任意で置換される直鎖、分岐鎖)、OC_1〜3アルキル(一つ以上の-Fにより任意で置換される)、OH、NH₂、NR^Y1R^Y2、CNであるか、または2個のR^Q基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し; Y^L1はそれぞれ独立して、結合、NR^YL1、O、S、NR^YL2、CR^YL1R^YL2、C=O、C=S、SO、SO₂、C₁-C₆アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C₁-C₆アルコキシ(任意で置換される直鎖、分枝鎖)で置換され; Q^Lは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のR^Qで置換され、各R^Qは独立してH、C_1〜6アルキル(直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C_1〜6アルコキシルで置換される)であるか、または2個のR^Q基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し);R^YL1、R^YL2はそれぞれ独立して、H、OH、C_1-6アルキル(直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C_1-6アルコキシルで置換される)であるか、またはR¹、R²はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し); nは、0〜10であり;および 破線は、PTM部分またはULM部分への結合点を示す。

一部の実施形態では、リンカー(L)は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む: -N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-、 -O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-、 -O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-; -N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-; -(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-; -(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

式中、各m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHまたはFの群から選択される;

一部の追加的実施形態では、リンカー(L)は、以下からなる群から選択される:

一部の好ましい実施形態では、リンカー(L)は、以下からなる群から選択される:

式中、各nおよびmは独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。 一部の実施形態では、Lは、1〜10個の単位を含む、任意で置換されるポリエチレンオキシ基である。

一部の追加的実施形態では、Lは、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレン基である。

任意の実施形態では、化合物は、複数のULM、複数のPTM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

例示的なタウ-PROTAC化合物 上述のように特定の態様において本明細書は、本明細書に記載の少なくとも一つのPTM基、リンカー、および少なくとも一つのULM(VLMまたはCLM)基を含む二機能性PROTAC化合物を提供する。

特定の実施形態では、化合物は、化合物1〜330(例えば表1または2から選択される化合物)ならびにその塩および多形体からなる群から選択される。

特定の実施形態では、化合物は、表1または表2(すなわち化合物は化合物1〜330から選択される)ならびにその塩および多形体から選択される。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、以下の式CI〜CVから選択される:

式中: R¹⁰¹は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり; R¹⁰²は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され; R¹⁰³は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり; R¹⁰⁴は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり; R¹⁰⁵は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり; R¹⁰⁶、R¹⁰⁷、R¹⁰⁹、R¹¹⁰、R¹¹¹、R¹¹²、R¹¹³、R¹¹⁴、R¹¹⁶、R¹¹⁷、R¹²⁰、R¹²¹、R¹²⁶、R¹²⁷、R¹²²およびR¹²³はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルから選択され; R¹⁰⁸は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはメトキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり; R¹¹⁵は、H、アルキルおよびハロアルキルから選択され; R¹¹⁸およびR¹¹⁹は独立して、H、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルから選択されるか、またはR¹¹⁸およびR¹¹⁹は、それらが結合する炭素原子と一緒に、例えばシクロプロパンまたはオキセタンなどの3〜6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を表し; R¹²⁴およびR¹²⁵は独立して、H、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルから選択されるか、またはR¹²⁴およびR¹²⁵は、それらが結合する炭素原子と一緒に、例えばシクロプロパンまたはオキセタンなどの3〜6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を表し; Gは、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり;および Zは、CH₂またはC=Oである。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、以下のうち少なくとも一つである: R¹⁰¹は、H、F、またはClであり; R¹⁰²は、H、CH₃、またはCF₂Hであり; R¹⁰³は、HまたはFであり; R¹⁰⁴は、H、CH₃、FまたはCNであり; R¹⁰⁵は、H、CN、CH₃、またはCF_3であり; R¹⁰⁶およびR¹⁰⁷はそれぞれ独立して、H、FまたはCH₃であり; R¹⁰⁸は、H、F、またはCH₃Oであり; R¹⁰⁹およびR¹¹⁰はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; R¹¹¹およびR¹¹²はそれぞれ独立して、H、FまたはCH₃であり; R¹¹³およびR¹¹⁴はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; R¹¹⁵は、HまたはCH₃であり; R¹¹⁶およびR¹¹⁷はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; R¹¹⁸およびR¹¹⁹はそれぞれ独立して、H、CH3、Fであるか、またはR¹¹⁸およびR¹¹⁹はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロパンまたはオキセタンの環を表す; R¹²⁰およびR¹²¹はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; R¹²²およびR¹²³はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; R¹²⁴およびR¹²⁵はそれぞれ独立して、H、CH3、Fであるか、またはR¹²⁴およびR¹²⁵はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロパンまたはオキセタンの環を表す; R¹²⁶およびR¹²⁷はそれぞれ独立して、HまたはCH₃であり; Aはピリジンまたはピリミジンであり; Zは、CH₂またはC=Oであり;または それらの組み合わせ。

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される:(2S,4R)-1-((S)-14-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-2-tert-ブチル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1); 4-(2-(2-(2-(2-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(2); 4-(2-(2-(2-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(3); 4-(14-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(5); (2S,4R)-1-((S)-17-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-2-tert-ブチル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタンデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(6); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(7); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-15-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(8); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-18-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(9); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,14-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(10); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(11); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(12); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,14-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(13); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,17-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(14); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(15); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(16); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,14-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(17); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,17-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(18); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(19); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(20); (2S,4R)-1-((S)-14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,14-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(21); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,17-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(22); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(23); (2S,4R)-1-((S)-17-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブチル)-4,17-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(24); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(25); 4-((14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(26); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(27); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(28); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-14-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(29); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-14-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-17-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタンデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(31); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-17-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタンデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(32); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)ブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)ブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(34); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(35); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(36); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチルオキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(37); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチルオキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(38); (2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-18-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(39); 4-(15-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(40); 4-((2-(2-(2-(2-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(41); 4-((14-(4-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-14-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(42); (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-ブチル-15-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-14-ヒドロキシ-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(43); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(44); 4-(15-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシルアミノ) -2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(45); (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-ブチル-18-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-17-ヒドロキシ-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(46); 4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-6-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(47); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-(14-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(48); 3-(4-(14-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(49); 3-(4-(14-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(50); 5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(51); 5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロポキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(52); 5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(53); 5-((5-(4-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(54); 5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(55); 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(56); 5-((14-(4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピぺリジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(57); 5-((5-(2-(4-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(58); 5-((5-(4-(2-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(59); 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(60); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(61); 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(62); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(63); 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(64); 5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(65); 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(66); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(67); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(68); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(69); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(70); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((15-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(71); 5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6,7-トリフルオロイソインドリン-1,3-ジオン(72); [5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン] (73); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((15-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(74); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(75); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(76); 5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(77); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(78); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(79); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(80); 5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(81); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(82); 5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(83); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(84); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)シクロブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(85); 4-((14-(4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(86); 6-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(87); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(88); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-(2-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)エトキシ)プロピル)ピぺリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(89); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(4-((4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブタ-2-イン-1-イル)オキシ)ブトキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(90); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)オクチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(91); 5-((14-((3-クロロ-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(92); 5-((6-((5-(2,2-ジフルオロ-2-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)エトキシ)ペンチル)オキシ)ヘキシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(93); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン (94); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(95); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(96); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(97); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(98); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(99); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(6-(4-(4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブトキシ)ブトキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(100); 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(101); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(102); 5-((14-((5-(8,9-ジフルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(103); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(104); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(105); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-((5-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(106); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(4-(6-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ブトキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(107); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(108); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(109); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(110); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(111); 5-((14-((5-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(112); 5-((14-((4-クロロ-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(113); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブトキシ)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(114); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-((5-((1-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(115); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((2-(4-(4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブトキシ)ブチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(116); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(117); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(118); (2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザヘプタデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(119); (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(120); (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(121); (2S,4R)-1-((S)-23-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザトリコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(122); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(123); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェニル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(124); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(125); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(6-(メチル((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(126); 3-(5-(4-((1-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(127); 3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(128); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1,1,1-トリフルオロ-6-(2-(2-(2-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ヘキサン-2-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(129); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(130); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((17-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(131); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((20-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサイコシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(132); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(6-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ヘキシル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(133); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリダジン-3-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(134); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(135); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(136); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(6-(メチル((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-5-オキソペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(137); 5-((14-((5-(5-(ジフルオロメチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(138); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((3-フルオロ-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(139); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((3-メチル-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(140); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ) ピリミジン-2-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(141); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(142); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(143); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-メチル -5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロブトキシ) ピリジン-3-イル)ヘキサ-5-インイルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(144); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5- メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル) ピリジン-2-イルオキシ)シクロブトキシ) ピリジン-3-イル)ヘキシルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(145); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(146); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェニル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(147); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(148); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリダジン-3-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン] (149); 5-(6-(2,2-ジフルオロ-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(150); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリミジン-2-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(151); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(152); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3,3,3-トリフルオロ-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)オキシ)プロピル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(153); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(154); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(155); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(156); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(157); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(158); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(159); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(160); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(161); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブトキシ)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(162); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(163); 5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-6-オキソヘキシルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(164); 5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(165); 5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-カルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(166); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(167); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(168); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(169); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-((1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(170); 5-((4,4-ジフルオロ-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(171); 5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(172); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(173); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メトキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(174); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-((3-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メトキシ)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(175); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(176); 3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(177); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(((6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(178); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(179); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(180); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(181); 5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインド リン-1,3-ジオン(182); 5-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(183); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((7-(3-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ヘプチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(184); (2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(185); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(186); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(187); 5-(2-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(188); 5-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(189); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(190); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((3-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)プロポキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(191); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(192); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-オキソエトキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(193); 5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(194); 5-((14-((5-(4-クロロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(195); (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(196); 5-(6-((2,2-ジフルオロ-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(197); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(198); 3-((4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブトキシ)メチル)-N-メチル-N-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(199); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((7-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘプチル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(200); (2S,4R)-N-(2-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(201); 2-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-N-メチル-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)アセトアミド(202); 2-((14-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ニコチノニトリル(203); 5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-ジフルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(204); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(205); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(206); 5-((14-((5-(ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(207); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(208); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(209); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((15-(4-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(210); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エトキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(211); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブタ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(212); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-アザスピロ[.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(213); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(214); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1R,3r)-3-(イソプロピル(2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)エチル)アミノ)シクロブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(215); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)エトキシ)ピぺリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(216); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1R,3r)-3-((2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)エチル)アミノ)シクロブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(217); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((5-(4-フルオロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(218); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-ジフルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(219); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(220); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(221); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリミジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(222); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(223); 3-(5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(224); 3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(225); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-4,6-ジフルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(226); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)シクロブトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(227); 3-(5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(228); 2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-N-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ ン-5-イル)-N-メチルアセトアミド(229); 3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)シクロブチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(230); 3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリダジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(231); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピラジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(232); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(233); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(234); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ニコチノニトリル(235); 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(ジフルオロメチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(236); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-メチル-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(237); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ニコチノニトリル(238); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(ジフルオロメチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(239); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-メチル-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(240); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(241); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(242); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(243); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(244); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(245); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(246); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(247); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)プロポキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(248); 3-(5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)プロポキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(249); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(250); 3-(5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(251); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-(2-(3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(252); N-(2-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)エチル)-N-メチル-4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブタンアミド(253); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(254); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(255); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(256); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-(((1s,3s)-1-ヒドロキシ-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(257); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(9-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(258); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((4-(9-(((1s,3s)-1-ヒドロキシ-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)ブタ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(259); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(3-(4-(((1s,3s)-1-ヒドロキシ-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(260); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((3-(3-(4-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(261); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(3-(3-(((1s,3s)-1-ヒドロキシ-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)メトキシ)プロポキシ)プロポキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(262); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(3-(3-((3-ヒドロキシ-1-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)プロポキシ)プロポキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(263); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-((5'-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3'H-スピロ[シクロブタン-1,2'-フロ[2,3-b]ピリジン]-3-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(264); 5-((14-((5-(6,8-ジフルオロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(265); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((14-((1-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(266); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)シクロブチル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(267); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-((1S,2R)-2-((4-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブトキシ)メチル)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(268); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(4-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)シクロプロピル)メトキシ)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(269); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-(2-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル)シクロプロピル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(270); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)シクロブトキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(271); 5-(3-(3-(2,2-ジフルオロ-3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(272); 5-(3-(2,2-ジフルオロ-3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(273); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(274); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(275); 5-(2-((1,1-ジフルオロ-3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(276); 3-(5-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(277); 3-(5-(((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(278); 3-(5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(279); 5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(280); 5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(281); 3-(5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(282); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-1-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(283); 3-(5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-1-イル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(284); 5-(2-(2,2-ジフルオロ-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)プロポキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(285); 2-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)-5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ニコチノニトリル(286); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-メチル-5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(287); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-クロロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(288); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-フルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(289); 3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(ジフルオロメチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(290); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(3-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(291); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)シクロブチル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(292); 3-(5-(4-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(293); 6-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン(294); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メトキシ)エトキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(295); 2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)イソニコチノニトリル(296); 2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)イソニコチノニトリル(297); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(4-メチル-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(298); 3-(5-(2-((3-(4-メチル-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(299); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(300); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(301); 6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピコリノニトリル(302); 6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピコリノニトリル(303); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(6-メチル-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(304); 3-(5-(2-((3-(6-メチル-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(305); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(306); 3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(307); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-((2-メチル-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(308); 3-(5-(2-((2-メチル-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(309); 3-(5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)エチニル)シクロプロポキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(310); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)エチニル)シクロプロポキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(311); 4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンゾニトリル(312); 4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンゾニトリル(313); 3-(5-((3-(4-メチル-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(314); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン (315); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(316); 6-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ニコチノニトリル(317); 3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンゾニトリル(318); 3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンゾニトリル(319); 3-(5-((3-(3-メチル-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(320); 3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(321); 3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(322); 3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(323); 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((2-メチル-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(324); 3-(5-((2-メチル-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(325); 3-(5-((2-メチル-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(326); 3-(5-((1,1-ジフルオロ-3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(327); 3-(5-((2-メチル-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)ブタ-3-イン-2-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(328); 6-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ニコチノニトリル(329); 2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)イソニコチノニトリル(330)。

本明細書には、該当する場合、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。

本開示に有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)]を形成する酸である。

薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム)などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。

組成物: 別の態様では、本明細書は、その塩を含む本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含有する組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物または医薬組成物である。

担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本開示の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。概して、一日当たり0.1mg/体重kg〜1000mg/体重kgの活性成分の量が、その剤の効能に応じて投与される。かかる化合物の毒性および治療効果は、例えばLD50(母集団の50%に対する致死用量)およびED50(母集団の50%における治療有効用量)の決定など、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、LD50/ED50比として表現され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を呈する化合物を使用することはできるが、非罹患細胞へ損傷を与える可能性を最小限に抑えて副作用を抑えるために、かかる化合物を罹患組織部位に標的化させる送達システムを設計するよう配慮しなければならない。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に使用できる。かかる化合物の投与量は、ほとんどまたは全く毒性がないED50を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。投与量は、採用された剤型、および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。本開示方法において使用される任意の化合物に関し、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。細胞培養で決定されたIC50(すなわち症状の50%阻害を実現する被験化合物濃度)を含む循環血漿濃度範囲を実現する用量は動物モデルにおいて策定されてもよい。かかる情報を使用して、ヒトで有用な用量をより正確に決定することができる。血漿値は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定されてもよい。

本開示の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、PTM、ULMまたはその両方が、約500μM、450μM、400μM、350μM、300μM、250μM、200μM、150μM、100μM、50μM、10μM、0.10μM、0.01μM、0.001μM、0.1nM、0.01nM、0.001nM未満の各標的タンパク質に対するアフィニティ(IC₅₀)を有する。IC₅₀の決定は、本開示を鑑み、当分野の当業者に公知の方法を使用して実施することができる。

態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物は、標的タンパク質の作用を発揮させる、または分解を誘導するのに充分なレベルまたは量で、標的タンパク質のユビキチン化を実現させる。

所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント/患者の体重kg当たり、一日当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5%wt/wtの範囲でありえる。

化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mgの経口投与量が多くの場合、便利である。

活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。

静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。

一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。

リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質(例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど)を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。

投与様式 本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の適切な経路によって送達されるように構成された任意の適切な剤型であってもよい。化合物は例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、直腸内、経鼻、口腔内、経腟、または移植容器を介して、またはエアロゾル形態により投与されることができる。

本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。

本明細書に記載の化合物は、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的(静脈内滴下)から一日当たり数回の経口投与(例えばQ.I.D.)の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これは浸透促進剤を含みうる)、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。

鼻内投与、気管内投与または肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとして化合物の投与を行ってもよい。本明細書に記載される化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型または制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。

本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。

本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および/またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させる。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい:例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤;例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤;例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤;例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。

活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。

あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

本開示の医薬組成物は局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。

あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、pH調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でpH調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。

本開示の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および/またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。

非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい:例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤;例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。

任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。

本明細書に記載の化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独または他の公知の剤と併用して患者(対象)に投与することにより治療されることができる。

共投与 本明細書による化合物または組成物を使用して治療され得る症状の状態としては、限定されないが例えば癌(例えば前立腺癌)およびケネディ病が挙げられる。特定の実施形態では、治療用組成物または医薬組成物は、追加的な生物学的剤または生物活性剤、例えば、同時投与される癌治療に有効な剤の有効量を含む。

「共投与」または「併用療法」という用語は、少なくとも二つの化合物または組成物が患者に同時に投与され、それにより当該二つ以上の化合物のそれぞれの有効量または有効濃度が所与の期間、患者に存在し得ることを意味するものとする。本開示による化合物は同時に患者に同時投与され得るが、当該用語は、共投与されたすべての化合物または組成物の有効濃度が所与の時間、患者に存在する限りにおいて、二つ以上の剤を同時に、または異なるときに投与する事も同じく包含する。本開示の特定の好ましい態様において、上述の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。本開示の特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌治療を含む相乗作用的な治療がもたらされる。

別の態様では、本明細書は、本明細書に記載のPROTAC化合物の二種以上の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、PROTAC化合物ではない別の生物活性剤の有効量または相乗作用量をさらに含む。

本開示による少なくとも一つの二機能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。

「生物活性剤」という用語は、本明細書に記載されるPROTAC化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および/または防除/予防の効果の発揮を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書における用途に対し好ましい生物活性剤としては、目的の治療効果の発揮を補助する剤が挙げられ、例えばP-gp阻害剤、または本化合物が使用され、または投与される目的の薬理活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗神経変性剤が挙げられる。

「P-gp」という用語は、齧歯類細胞において1976年に発見された「透過性糖タンパク質」またはP-糖タンパク質(ABCB1)を記述するために使用される。「内因性または生理学的な」P-gpの存在は、治療剤との標的化暴露を実現するにあたり、潜在的な課題である。P-gpは、保護部位に対するバリア組織(例えば、血液脳関門バリア)で発現され、分泌物/吸収組織(例えば消化管)でも発現されている(Cordon-Cardo et al., 1989, 1990)。このタンパク質は、細胞防衛物質としての役割を果たし、多数の薬剤を細胞内環境から能動的に押し出す(排出する)ことによりその全薬物動態プロファイルに影響を与え、薬剤が障壁組織を透過することを減少させる。特にP-gp排出は、消化間膜を薬剤が透過することを減少させ、その薬剤の全身暴露の低下を導く場合がある。P-gp排出は薬剤が血液脳関門バリアを通過することも低下させる。P-gp阻害剤は、PROTAC曝露、特にCNS曝露を増加させることにより、間接的に有効性に寄与し得る。

「追加的抗神経変性剤」という用語は、神経変性疾患を治療するために本明細書のPROTAC化合物と併用され得る抗神経変性剤を記述するために使用される。

特定の実施形態では、PROTACは、P−gp阻害剤と共に使用される。 特定の追加的実施形態では、P-gp阻害剤は、アミオダロン(Amiodarone)、アジスロマイシン(Azithromycin)、カプトプリル(Captopril)、クラリスロマイシン(Clarithromycin)、シクロスポリン(Cyclosporine)、ピぺリン(Piperine)、ケルセチン(Quercetin)、キニジン(Quinidine)、キニン(Quinine)、レセルピン(Reserpine)、リトナビル(Ritonavir)、タリキダル(Tariquidar)、エラクリダル(Elacridar)およびベラパミル(Verapamil)からなる群から選択されるが、これらに限定されない。

治療法 別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載されるPROTAC化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象中のタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効である。特定の実施形態では、タンパク質はタウタンパク質である。

特定の実施形態では、本明細書は、その必要のある患者においてタウ凝集体を変性させることにより、タウタンパク質のタンパク質活性を制御する方法を提供するものであり、当該方法は、患者にある量の本明細書に記載の化合物を前記患者に投与することを含む。

さらに追加的な実施形態では、本明細書は、患者の病態または状態を治療する方法を提供するものであり、この場合において脱制御状態のタンパク質活性(タウの凝集と蓄積)が前記病態または状態の原因であり、前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物の有効量を前記患者に投与し、前記患者において前記タンパク質活性を制御することを含む。特定の実施形態では、タンパク質はタウである。

本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる神経疾患および神経変性疾患を含む病態または状態は、本明細書において上記に記載されている。

別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタウタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または本明細書に記載される化合物の有効量を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象中のタウタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効である。

別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタウの蓄積または凝集に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象においてタウ凝集に関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。

特定の実施形態において、疾患または障害は、透明中隔欠損、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄炎、ADHD、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アイカルディ症候群、AIDS−神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパーズ症候群、小児交互性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、くも膜嚢胞、くも膜炎、アーノルドキアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、運動失調、毛細血管拡張症、運動失調および小脳変性/脊髄小脳変性症、注意欠陥−多動性障害、自閉症、自律神経機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカーミオトニー、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼痙攣、良性局在性筋委縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ベルンハルトロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホサルツバーガー症候群、腕神経叢分娩外傷、外傷性腕神経叢麻痺、純粋自律神経失調症、脳および脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳外傷、ブラウンセカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状血管奇形、中心性頚髄症候群、中心性脊髄症候群、中心性疼痛症候群、頭部障害、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳性巨人症、脳低酸素、脳性まひ、脳−目−顔−骨格症候群、シャルコーマリートゥース病、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性起立性低血圧、慢性疼痛、コケイン症候群II型、コフィンローリー症候群、COFS、脳梁欠損、昏睡および持続性植物状態、複合性局所疼痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性海綿状血管(Congenital Vascular Cavernous)、奇形、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、ダンディ−ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病に対する脳深部刺激療法、腕神経叢ニューロパチー、認知症、多発梗塞性認知症、意味認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、ミオクローヌス性小脳性協働収縮異常症、歯状核赤核萎縮症、皮膚筋炎、発達性失行(Developmental Dyspraxia)、デビック病、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、自律神経失調症、書時障害、失読症、嚥下障害、統合運動障害、ミオクローヌス性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、上位型および下位型麻痺、エルブ麻痺、ファブリー病、ファール病、失神、家族性自律神経失調症、家族性血管腫、家族性基底核石灰化症、家族性周期性まひ、家族性痙性まひ、熱性けいれん、フィッシャー症候群、フロッピーインファント症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、ギランバレー症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面けいれん、交代性片麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、帯状疱疹、耳性帯状疱疹、ヒラヤマ症候群、ホームズアディー症候群、全前脳症、HTLV-1関連脊髄症、ハンチントン病、水頭無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、多動、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、低血圧−幼児期、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、小児筋緊張低下、小児神経軸索ジストロフィー、小児フィタン酸蓄積症、小児レフサム病、小児けいれん、炎症性ミオパチー、後頭孔脳脱出症、腸性リポジストロフィー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、キーンズ−セイア−症候群、ケネディ病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(Kinsbourne syndrome)、クライネ−レヴィン症候群、クリペル−ファイル症候群、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群(KTS)、クリューバー−ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ−ウェランダー病、クール−、Lambert-Eaton筋無力症候群、ランドウ−クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、外側髄症候群、学習障害、リー病、レノックス−ガストー症候群、レッシュ−ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、Levine-Critchley症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、脳回欠損、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、紅斑性狼瘡−神経型、続発症、ライム病−神経型、合併症、マチャド−ジョセフ病、大脳症、躁病、巨大脳髄症、メルカーソン−ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜炎および脳炎、メンケス病、知覚異常性大腿神経痛、異染型、大脳白質萎縮症、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度脳卒中、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、平山病、運動神経疾患、モヤモヤ病、ムコリピドーシス(Mucolipidoses)、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋無力症−先天性、重症筋無力症、髄鞘脱落性びまん性硬化症、小児のミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、ミオパチー−先天性、ミオパチー−甲状腺中毒性、ミオトニー、先天性ミオトニー、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄の蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、AIDSの神経系合併症、ライム病の神経系合併症、サイトメガロウイルス感染症の神経系への影響、ポンぺ病の神経系の兆候、紅斑性狼瘡の神経系の続発症、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経セロイド脂褐素沈着症、神経細胞移動障害、ニューロパチー−遺伝性、神経サルコイドーシス、神経毒性、海綿静脈同母斑(Nevus Cavernosus)、ニーマンピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、肥満、分裂脊髄、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球ミオクローヌス、起立性低血圧、オサリバンーマクラウド症候群(O'Sullivan-McLeod Syndrome)、使い過ぎ症候群、疼痛−慢性、疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、腫瘍随伴症候群、知覚障害、パーキンソン病、発作性舞踏病アテトーゼ、発作性片頭痛、顔面半側萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、ペナショッカー症候群II型、神経周囲嚢腫、周期性四肢麻痺、末端神経障害、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、寝違え、梨状筋症候群、下垂体部腫瘍、多発性筋炎、ポンぺ病、孔脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後症候群、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、起立性頻脈症候群、原発性歯状核萎縮症(Primary Dentatum Atrophy)、原発性側索硬化症、原発性進行性失語、プリオン病、進行性顔面半側萎縮症、進行性歩行性運動失調、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上性麻痺、相貌失認、偽脳腫瘍、ラムゼーハント症候群I(過去の呼称)、ラムゼーハント症候群II(過去の呼称)、ラスムッセン脳炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、レフサム病、レフサム病−小児型、反復性運動障害、反復性運動過多損傷、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、リレイ-デイ症候群、仙骨神経根嚢腫、舞踏病、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、ザイテルバーガー病、発作性疾患、意味性認知症、中隔視神経形成異常症、揺さぶられっこ症候群、帯状疱疹、シャイードレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸症候群、アフリカ睡眠病、ソトス病、痙縮、二分脊椎、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、SUNCT頭痛嚥下障害(SUNCT Headache Swallowing Disorders)、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性紅斑性狼瘡、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、ターロブ嚢胞、テイーサックス病、側頭動脈炎、係留脊髄症候群、トムセンミオトニー(Thomsen's Myotonia)、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、三叉神経痛、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、震え、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、結節性硬化症、血管性勃起性腫瘍(Vascular Erectile Tumor)、血管炎誘導性側頭動脈炎(Vasculitis including Temporal Arteritis)、フォン‐エコーノモ病、フォンヒッペル-リンドウ病(VHL)、フォンレックリングハウゼン病、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ-ホフマン病、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェスト症候群、むち打ち症、ウィップル病、ウィリアム症候群、ウィルソン病、X連鎖性球脊髄性筋萎縮症、またはツェルベルガー症候群を含む神経障害である。

特定の実施形態において、疾患または障害は、ハンチントン病、筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病、バッテン病、脊髄および脳に対する損傷、発作性障害、てんかん、脳腫瘍、髄膜炎、例えば多発性硬化症などの自己免疫性疾患、神経線維腫症、鬱病、筋萎縮性側索硬化症、動静脈奇形症、脳動脈瘤、硬膜動静脈瘻、頭痛、記憶障害、末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄腫瘍、および脳卒中のうちの少なくとも一つである。

特定の実施形態において、疾患または障害は、アルツハイマー病である。 別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタウの蓄積または凝集に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量または当該化合物の有効量を含む組成物と、別の生物活性剤の有効量または相乗作用量を、その必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物を含む組成物は、当該対象においてタウを分解/阻害することにより、タウの蓄積または凝集と関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。

特定の実施形態では、治療される疾患は神経障害である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。

特定の追加的実施形態では、追加的な生物活性剤は抗神経変性剤である。 別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより病態を治療する方法を提供するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態が調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量を、任意で追加の生物活性剤を併用して投与することを含む。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、多くの神経系の病態または状態が治療され得る。

別の態様において本開示は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

キット 別の態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含むキットを提供する。キットは、本開示の方法を実施するための単位として宣伝、分配、または販売されてもよい。さらに本開示のキットは、適切な使用について解説する説明書を含むことが好ましい場合がある。かかるキットは、例えば臨床的状況において、神経障害を有する患者を治療するために簡便に使用することができる。

実施例 本開示のPROTAC化合物は、タウ分解において有効である。表1および表2において例示的化合物が提示され、表2および表3においてタウタンパク質の分解を示すいくつかの選択化合物のin vitroデータを示す。タウタンパク質の分解を示すインビボ実験を図に示す。

化学合成の一般的方法 特許請求されるキメラ化合物の合成は、文献で公知の一般的な合成手順に従い行うことができる。本開示のスキームにおいて示される合成経路は、所望の化合物を得るために使用することができる方法の一つとして記載される。合成分野の当業者であれば他の方法も使用することができる。スキームに記載されるULMおよびPTMは、本出願の多くのULMおよびPTMのうちの一つを表しているに過ぎない。

純度分析用LC-MS法(品質管理) LCMS方法: 器具類:Agilent infinity 1260 LC;Agilent 6230 TOF 質量分析計 分析は45℃でPoroshell 120 EC C18カラム(50mm x 3.0mm 内部直径 .7μm パッキング直径)で行われる。 採用された溶媒は以下である: A =0.1% v/vのギ酸水溶液。 B =0.1% v/vのギ酸のアセトニトリル溶液。 採用された勾配は以下である:

UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、陽性モードの電気スプレーイオン化を使用して質量分析計上に記録される。

略語: ACN:アセトニトリル Boc₂O:二炭酸ジ-tert-ブチル DCM:DCM:ジクロロメタン。 DIPEA:N、N-ジイソプロピルエチルアミン DMA:N,N-ジメチルアセトアミド DMF:N,N-ジメチルホルムアミド EA:酢酸エチル HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 HPLC:高速液体クロマトグラフィー LC-MS:液体クロマトグラフィー-質量分析 Min:分 MTBE:メチルtert-ブチルエーテル PE:石油エーテル RT:室温 SPB:過ホウ酸ナトリウム tBu:tert-ブチル TBACl:塩化アンモニウム四-ブチル TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン TLC:薄層クロマトグラフィー TMS:トリメチルシリル t_R:保持時間 TsCl:p-トルエンスルホニルクロリド ユビキチンE3リガーゼ標的化部分(ULM)およびタンパク質標的化部分(PTM)の中間体 中間体1:(2S, 4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1)

工程1:4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製 4-ブロモベンゾニトリル(20g、109.88mmol)のDMA(250mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(21.88g、220.67mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(743 mg、3.31mmol)および酢酸カリウム(21.66g、220.71mmol)を加えた。得られた混合液を150℃に加熱し、この温度で5時間攪拌して、その時点で、LC-MSは反応の完了を示した。この混合液を室温まで冷却し、1Lの水で希釈し、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/石油エーテル、v:v=1:5)により精製して、無色固形物として表題化合物(収率:91%)を得た。

工程2:[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミンの調製 4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(35g、174.77mmol)のテトラヒドロフラン(1000mL)の攪拌溶液に、LiAlH₄ (20g、526.32mmol)を窒素雰囲気下、0℃、10分間で少量ずつ加えた。次いで得られた混合液を60℃で3時間攪拌し、その時点で、LC-MSは反応の完了を示した。この混合液を0℃に冷却し、次いで水(20mLをゆっくりと添加)、NaOH水溶液(15%、20mL)、および水(60mL)を加えることによりクエンチさせた。次いで得られた混合液を酢酸エチル(300mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1))により精製して、黄色油状物として表題化合物(収率:56%)を得た。

工程3:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製 (2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2.7g、11.68mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の攪拌溶液に、DIPEA(2.52g、19.50mmol)、HATU(4.47g、11.76mmol)および[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(2g、9.79mmol)を室温で加えた。得られた混合液を一晩室温で攪拌し、その時点でLC-MSは反応の完了を示した。反応混合液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=20:1))により精製して、黄色固形物として表題化合物(収率:56%)を得た。

工程4:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製 (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(45g、107.78mmol)のジオキサン溶液を入れた1Lの丸底フラスコに、塩化水素のジオキサン溶液(4N、300mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。固形物を濾過により収集し、標題生成物(収率:98%)を黄色の固形物として得た。

工程5:N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルの調製 (2S)‐2‐{[(tert‐ブトキシ)カルボニル]アミノ}‐3,3‐ジメチルブタン酸(15.7g、68.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)の攪拌溶液に、DIPEA (29.2g、225.9mmol)、HATU (25.9g、68.1mmol)および(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐N‐{[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐yl)-フェニル]メチル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド塩酸塩(20.0g、56.5mmol)を加えた。

得られた溶液を室温で16時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=2:1))により精製して、黄色固形物として表題化合物(収率:51%)を得た。

工程6:(2S, 4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1)の合成 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(12g、22.61mmol)のジオキサン(20mL)の攪拌溶液に、塩化水素のジオキサン(4N、80mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その時点でLC-MSは反応の完了を示した。沈殿した固形物を濾過により収集し、標題生成物(収率:48%)を黄色の固形物として得た。

d:48%)黄色固形物として。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12(m, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 431.11 [MH⁺], t_R= 0.73分。

中間体2:(2S,4R)-1-[(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-2)

工程1:(S)-tert-ブチル-1-(4-ブロモフェニル)-エチルカルバミン酸塩の調製 (S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(3.98g、19.9mmol)およびNaHCO₃ (1.24g、14.8mmol)のH₂O(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)の混合溶液に、(Boc)₂O(5.20g、23.8mmol)を5℃で加えた。反応を2時間継続させた。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過した。固形物を収集し、ヘキサン(10mL)とH₂O(10mL)の混合液中に0.5時間、懸濁した。混合物を濾過し、固形物を集めて50℃のオーブン中で乾燥させ、表題化合物を白色固形物(5.9g、98.7%)として得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 4.55-4.60 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (br, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。

工程2:(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタンアミン塩酸塩の調製 (S)-tert-ブチル-1-(4-ブロモフェニル)-エチルカルバミン酸塩(4.0g、13.3mmol)、4-メチルチアゾール(2.64g、26.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(29.6mg、0.13mmol)、および酢酸カリウム(2.61g、26.6mmol)のDMF(10mL)の混合液を、N₂下で18時間、90℃で攪拌した。大気温度まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾過液にH₂O(50mL)を加え、得られた混合液を大気温度で4時間攪拌した。反応混合液をろ過した。固形物を濾過により収集し、50℃のオーブン中で乾燥させて、1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(3.48g、82.3%)を灰色固形物として得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.23 (br d, 0.5H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (br d, 0.5H), 8.99 (s, 1H); LC-MS [M+1]⁺: 319.5 この固形物質(1.9g、6.0mmol)をメタノール中、4Nの塩酸塩(5mL、20mmol、塩化アセチルとメタノールから調製された)に溶解させ、混合液を大気温度で3時間攪拌し、その後、濃縮してエーテルで粉末化した。混合物を濾過し、固形物を収集して、60℃のオーブンで乾燥させ、乾燥させて、(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(1.3g、85%)を明緑色固形物として得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ .56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz), 8.75 (s, 3H), 9.17 (s, 1H); LC-MS [M+1]⁺: 219.2 工程3: (2S, 4R)-1-{(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の調製 HATU (2.15g、5.7mmol)を、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3,3-ジメチルブタン酸(1.25g、5.4mol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(0.98g、5.4mmol)およびDIPEA(2.43g、18.9mmol)のDMF(10mL)溶液に窒素下、0℃で加えた。混合液を、大気温度で18時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(30mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(15mLx4)で抽出した。有機層を一つにまとめ、5%クエン酸(10mLx2)、飽和NaHCO₃溶液(10mLx2)、ブライン(10mLx2)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。有機溶液を濾過し、濃縮して、(2S, 4R)-メチル 1-{(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩を淡黄色油状物として得た(1.93g、収率100%)。この粗生成物(1.93 g)および水酸化リチウム水和物(2.2g、54mmol)を、THF(20mL)とH₂O(10mL)に溶解させた。得られた混合液を、大気温度で18時間攪拌した。THFを濃縮により除去した。残留物を氷水(10mL)で希釈し、3N HCIを用いてpH2〜3にゆっくりと調節した。得られた懸濁液を濾過し、H₂O(6mLx2)で洗浄した。固形物を濾過により収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、表題化合物を白色固形物(1.4g、二工程に対して75%)として得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 6.50 (d,J = .6 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = .2 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (s, 9H)。

工程4:(2S,4R)-1-[(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-2)の調製 HATU(1.6g、4.2mmol)を、(2S, 4R)-1-{(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.21g、3.5mmol)、(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(0.9g、3.5mmol)、およびDIPEA (1.36g、10.5mmol)を含有する無水THF(15mL)攪拌溶液に0℃で加えた。得られた混合液を大気温度まで加温させ、2時間攪拌し続けた。TLCは、反応が完了したことを示した。THFを濃縮により除去した。残留物に水(15mL)を加え、得られた混合液を4時間攪拌した。得られた混合液を濾過した。固形物を収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、白色の固形物を得た。この固形物をメタノール(10mL)に溶解させ、活性炭(150mg)を加えた。得られた混合液を80℃に加熱し、1時間攪拌した。高温を維持しながら混合液をろ過した。水(5mL)をろ液に80℃で加えた。得られた混合液を大気温度まで冷却し、18時間攪拌し続けた。懸濁液を濾過した。固形物を収集し、50℃のオーブン中で乾燥させ、tert-ブチル-{(S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ]-2-[(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-エチルカルバモイル]ピロリジン-1-イル}-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル-カルバミン酸塩(1.41g、74.2%)を白色固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.05 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.68 (s, 1H)。

この固形物(1.04g、1.9mmol)をメタノール中、4Nの塩化水素(3.0mL)に溶解させ、混合液を大気温度で3時間攪拌した。TLCは、反応の完了を示した。反応混合液を濃縮して、減圧下ですべての揮発成分を除去し、明黄色固形物を得た。固形物をTBME(5mL)に加え、得られた混合液を大気温度で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を収集して50℃のオーブン中で乾燥させ、表題化合物(0.92g、100%)を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ .03 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (br, 3H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 170.7, 167.1, 153.0, 146.5, 145.7, 132.5, 129.4, 129.3, 126.9, 69.4, 59.3, 58.5, 56.9, 48.3, 38.4, 34.8, 26.6, 23.0, 15.7; LC-MS [M+1]⁺:445.6 中間体3:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-3)

工程1:2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(15g、76mmol)、4-メチルチアゾール(14mL、152mmol)、KOAc(14.9g、152mmol)およびPd(OAc)₂(0.34g、1.52mmol)の無水NMP(125mL)の混合液を、窒素雰囲気下、110℃で6時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。最初に混合液を室温まで冷却し、次いでEtOAcと水の間で分配させた。有機層を一つにまとめ、これをろ過して、ろ液を水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をトルエン(100mL)に溶解させ、再蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を冷却したMeOH(80mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、明黄色固形物として表題化合物(10.5g、64%)を得た。

LC/MS: 217.2 [M+1]⁺。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.49(s, 3H), 7.07(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.13(d, J=1.6Hz, 1H), 7.70(d, J=8.0 Hz,1H), 9.07(s, 1H), 11.34 (s, 1H)。

工程2:2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノールの調製 2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(2.9g、13.41mmol)の無水THF(150mL)溶液に、LiAlH₄ (1.5g、40.23mmol)を少量ずつ0℃で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、50℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合液を氷水槽で冷却し、その後、Na₂SO₄^.10H₂O(5g)を注意深く加え、この温度で1時間撹拌した。混合液を濾過し、ろ過ケーキを10% MeOHのDCM溶液で四回洗浄した。ろ過液を一つにまとめ、濃縮して、粗明黄色固形物として2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノールを得た(2.0g、68%)。これを次の工程でさらに精製することなく使用した。

LCMS:221.2[M+H]⁺。 ¹HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ2.43 (s, 3H), 3.54 (br, 2H), 6.11 (d, J=7.2Hz ,1H), 6.40 (d, J=11.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)。

工程3:(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸の調製 L-バリン(4.37g、37.3mmol)を、フタル酸ジカルボキシアルデヒド(5.0g、37.3mmol)のアセトニトリル(350mL)溶液に加えた。得られた混合液を5時間還流した。反応混合液を高温のままでろ過し、ろ過液を室温までゆっくりと冷却した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸を白色の固形物として得た(6.45g、74%)。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ .85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.0(d, J=6.8Hz, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 4.51(d, J=4.4Hz, 1H), 4.54(d, J=3.6Hz, 1H), 4.64(d, J=18.0Hz,1H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.63 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 13.01(br, 1H)。

工程4:4-ヒドロキシ-1-((S)- 3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(2S,4R)-メチルの調製 4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル塩酸塩(1.0g、5.52mmol)、(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸(1.16g、4.97mmol)、およびDIPEA(2.58g、20mmol)を含有する無水DMF(15mL)溶液に、HATU(3.8g、10mmol)を0℃で加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。この混合液をEtOAcと水の間で分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。残渣を、ヘキサン中、30%〜50%のEtOAcを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固形物として得た(1.21g、67.6%)。

LCMS:361.3[M+1]⁺。 工程5:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製 4-ヒドロキシ-1-((S)- 3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(2S,4R)-メチル(1.2g、3.33mmol)、LiOH^.H₂O(559mg、13.32mmol)を含有するTHF(20mL)とH₂O(10mL)の混合溶液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を1N HClでpH1〜2まで酸性化させ、EtOAcで抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して明黄色固形物として表題化合物を得た(1.05g、収率91%)。

¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3 H), 2.30 (dd, J=8.4,2.8 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H),4.42 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.66 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.75 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.83 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H)。

工程6:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製 (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.0g、2.89mmol)、2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール(954g、4.33mmol)、およびDIPEA(1.5g、11.55mmol)を含有するDMF(20mL)溶液に、HATU(2.2g、5.77mmol)を0℃で加えた。得られた混合液を、室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合液をEtOAcと水の間で分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。その残留物を、DCM中、2%〜5%のMeOHを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を明黄色固形物として得た(650mg、収率43%)。

LCMS:549.2[M+H]^{+ 1}HNMR (400MHz, CDCl₃): δ0.80 (d,J=6.8Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.8Hz ,3 H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 4H), 3.61 (dd, J=11.6, 3.6 Hz ,1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 2H), 4.64-4.69 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.0, 2.0 Hz,1H), 7.01 (d, J=2,0Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.6Hz , 1H), 8.03 (t, J=6.4Hz , 1H), 8.66 (s, 1H),9.27 (br, 1H)。

中間体4:(2R,4S)-1-[(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-4)

(2R,4S)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩を使用したULM-2の調製において記載された方法と同じ方法を使用してこの化合物を合成した。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.14 (s, 9H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.06 (br, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = .0 Hz, 2H), 10.02 (s, 1H)。LC-MS [M+H]⁺: 445.3 中間体5および中間体6:tert‐ブチル-N‐[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐ {[(1R)‐2‐ヒドロキシ‐1‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバミン酸塩(ULM-5-A)およびtert‐ブチル N‐[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐{[(1S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバミン酸塩(ULM-5-B)

工程1:2-(4-ブロモフェニル)オキシランの合成 4-ブロモベンズアルデヒド(2.52g、13.6mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(2.87g、14.1mmol)、水(0.65mL、36.1mmol)および水酸化カリウム(1.56g、27.7mmol)のアセトニトリル(20mL)の混合液を4時間、55℃に加温した。得られた溶液を水とジエチルエーテル間で分配させ、有機層を水、希塩酸、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去することにより2-(4-ブロモフェニル)オキシランの粗生成物(2.20g、収率81.8%)を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.74 (1H, q, J = 2.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J= 4.0 Hz, 5.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 4.0 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = .8 Hz)。

工程2: 2-アジド-2-(4-ブロモフェニル)エタノールの合成 2-(4-ブロモフェニル)オキシラン(5.0g、25.3mmol)の蒸留水(70mL)の攪拌懸濁液に、アジ化ナトリウム(3.28g、50.5mmol)を加え、得られた混合液を60℃で4時間攪拌し、TLCでモニタリングした。反応完了後、混合液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、2-アジド-2-(4-ブロモフェニル)エタノール(5.5g、90.2%)を淡黄色油状物として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.94 (1H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 7.6 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = .4 Hz)。

工程3: 2-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)エタノール塩酸塩の合成 2-アジド-2-(4-ブロモフェニル)エタノール(2.0g、8.30mmol)のテトラヒドロフラン(20.0mL)と水(5.00Ml)の溶液に、トリフェニルホスフィン(4.35g、16.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空内で除去した。残留物をHCl/ジオキサン(4M、10.0mL)に溶解させ、1時間室温で攪拌した。濃縮後、固形物をジクロロメタンで洗浄し、2-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)エタノール塩酸塩(1.5g、収率72.1%)を白色固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (2H, s), 4.28 (1H, s), 5.55 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (3H, s); LC/MS 216.2 [M+H]⁺。

工程4: 1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミンの合成 2-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)エタノール塩酸塩(1.80g、7.17mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、イミダゾール(1.95g、2.87mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)(1.63g、10.8mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後水でクエンチさせた。水層をジクロロメタン(30mLx3)で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(1.50g、63.6%)を白色固形物として得た。

LC/MS: 330.1 [M+H]⁺; 工程5: 1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチルの合成 1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(1.50g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.69g、6.84mmol)と、ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.49g、6.84mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後水でクエンチさせた。水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製して、1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(1.80g、92.0%)を淡黄色油状物として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.01 (6H, d, J = 9.6 Hz), 0.86 (9H, s), 1.42 (9H, s), 3.65-3.70 (2H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = .0 Hz), 7.39 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz)。

工程6: 2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-エチルカルバミン酸tert-ブチルの合成 1-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(4.0g、.32mmol)、4-メチルチアゾール(1.85g、18.6mmol)、酢酸カリウム(1.82g、18.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.11g、0.47mmol)の混合物をジメチルアセトアミドに溶解させ、アルゴン下で攪拌した。この混合液を140℃に加熱し、15時間攪拌し、次いで水で希釈した。水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製して、2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-エチルカルバミン酸tert-ブチルを淡黄色固形物として得た(1.30g、41.8%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.52 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.55-4.58 (1H, m), 4.84 (1H, t, J =6.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.45 (4H, m), 8.99 (1H, s); LC/MS 335.2 [M+H]⁺; Rt = 1.859分 工程7:2-アミノ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタノール塩酸塩の合成 2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチルカルバミン酸tert-ブチル(300mg、.536mmol)を、塩酸/ジオキサン(5mL、4M)に溶解させた。得られた反応混合液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮して、2-アミノ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタノール塩酸塩を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程8:tert‐ブチル N‐[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐{[(1R)‐2‐ヒドロキシ‐1‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバミン酸塩(ULM-5-A)およびtert‐ブチル N‐[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐{[(1S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバミン酸塩(ULM-5-B)の合成 2-アミノ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタノール塩酸塩(1000mg、3.70mmol)、 N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI) (995mg、.19mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) (695mg、5.19mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1273mg、3.70mmol)、およびトリエチルアミン(747mg、7.40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液を、アルゴン下で一晩室温で攪拌し、次いで水(80mL)を混合液に加えた。水層を、酢酸エチル(50mLx5)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。粗生成物を分取TLC(ジクロロメチル/メタノール=15:1)により精製して、(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル (700mg)を黄色油状物として得て、そして(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((S)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(500mg)を淡黄色油状物として得た。

ULM-5-A:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.77-1.83 (1H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.54-3.60 (4H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.50 (1H, t, J= 8.0 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.81-4.88 (1H, m), 5.12-5.16 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = .2 Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = .0 Hz), 8.99 (1H, s); LC/MS 561.2 [M+H]⁺; Rt = 1.897分 ULM-5-B:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.92-2.06 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.56-3.69 (4H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.36 (1H, s), 4.56 (1H, t, J= .6 Hz), 4.76-4.81 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = .6 Hz), 5.146 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = .0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1H, s); LC/MS 561.2 [M+H]⁺; Rt = 1.887分 中間体7:(2S、4R)-N-[(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-6)

この重要な中間体は、上記の合成経路を使用して調製された。必要とされる3-メチルイソキサゾール-5-酢酸は、文献(J. Org. Chem. 66, 6595-6603, 2001)に従って調製した。2-ヨードプロパンを用いたアルキル化が文献に記載されている。所望のULM-6は、中間体ULM-3の調製において記載されるものと同じ合成方法を使用して調製された。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 9.33 (s, 0.5H), 9.20 (s, 0.5H), 8.07(t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.83(t, J = .0 Hz, 0.5H), 6.99(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.90(m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.02(s, 0.5H), 5.99(s, 0.5H), 5.80-5.83(m, 0.5H), 4.35(q, J = 6.4 Hz, 1.5), 4.16-4.25(m, 2H), 3.72-3.76(m, 0.5H), 3.61(d, J= 9.2 Hz, 1.0H), 3.51-3.55(m, 1.5H), 2.30-2.46(m, 2.5H), 2.26(s, 1.5H), 2.24(s, 1.5H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.01(d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.82-0.87(m, 4.5H); LC-MS 436.1 [M+1] ⁺; Rt =3.57分。

PTM合成: 本開示の好ましいPTMの実施形態は、以下のスキーム1〜3の合成経路に従って調製することができる。これらの経路は、当分野の当業者に公知の一般的な方法を使用して、特定のPTM実施形態の合成に対して改変し、適合させることができる。

例示的なPROTAC合成: 中間体1

工程1:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.82mmol)のDMF(10mL)の溶液に、K₂CO₃(756mg、5.47mmol)と4-メチル-ベンゼンスルホン酸2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル(832mg、2.73mmol)を、25℃で加えた。得られた溶液を、70℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応をH₂O(10mL)でクエンチさせ、混合液をEtOAc(10mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物(95mg、収率13%)を得た。

工程2:2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒド

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(95mg、0.23mmol)のCH₃CN(5mL)の溶液に、IBX(130mg、0.46mmol)を25℃で加えた。反応液を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを通して濾過し、ろ過液を濃縮して粗中間体1、2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒド(90mg)を得て、これをさらに精製することなく使用した。

中間体2

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(10g、36.2mmol)のNMP(70mL)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(13.47g、72.5mmol)とDIPEA(18.6g、14.5mmol)を加えた。得られた混合液を16時間、90℃で攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(100mL)でクエンチさせ、混合液をErOAc(300mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=100〜2/1)で精製して、所望の生成物である2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(14g、31.67mmol、収率87.5%)を明黄色固形物として得た。

例示的化合物51の合成スキーム 工程1:3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロピリジン

3-ブロモ-4-ニトロピリジン(100g、492.6mmol)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸(98.6g、492.6mmol)の攪拌溶液、および炭酸カリウム(203.9g、1.47 mol)のトルエン(1000ml)-水(100ml)の攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.8g、12.8mmol)を窒素雰囲気下、室温で加え、個の混合液を窒素で三回脱気した。得られた混合液を50℃で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。固形物をろ過により除去し、酢酸エチル(100mlx3)で洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した(100mlx2)。有機層を一つにまとめ、ブライン(400ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルパッド(ヘキサン中、10〜33%酢酸エチルで溶出)により精製し、黄色固形物として3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロピリジン(89g、収量65%)を得た。

工程2:7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール

3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロピリジン(20.0g、71.7mmol)のリン酸トリエチル(400ml)の混合液窒素雰囲気下、を110℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させて残留物を得て、これを再結晶化(メタノール)により精製し、7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(11.0g、収率62%)を褐色固形物として得た。

工程3:7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(400mg、1.63mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(344mg、2,44mmol)、PdCl₂(dppf) (120mg、0.163mmol)、tBu₃PHBF₄(95mg、0.326mmol)およびCs₂CO₃(1.1g、3.26mmol)のジオキサン/水(20mL、20:1)の混合液を、N₂下、4時間、90℃まで加熱した。固形物をろ過し、ろ過液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、CH₂Cl₂:MeOH=30:1)により精製し、7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(250mg、収率59%)を得た。

工程4:14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール

3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1,14-ジオール(270mg、1.13mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(45mg、60%、1.13mmol)を0℃で加えた。20℃で1時間攪拌した後、7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(150mg、0.57mmol)のDMF(2.0mL)溶液を加えた。得られた溶液を、80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をEA(30mL)で希釈し、混合液をブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル(DCM/MeOH= 4/1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として所望の生成物(200mg、収率72.89%)を得た。

工程5:7-(6-((14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル

14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール(150mg、0.31mmol)のDCM(10mL)溶液に、NEt₃(94.5mg、0.93mmol)およびBoc₂O(102.0mg、0.47mmol)を加えた。得られた溶液を大気温度で12時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合液をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物(120mg、収率66%)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。

工程6:7-(6-((14-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル

7-(6-((14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(120mg、0.31mmol)およびNEt₃ (93.9mg、0.93mmol)のDCM(10mL)溶液に、MsCl (38.9mg、0.34mmol)を0℃で加えた。30℃で1時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物をEA(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、中間体のメシル酸塩を得た。

メシル酸塩(100mg、0.15mmol)の無水DMF(10mL)の攪拌溶液に、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(45.6mg、.17mmol)とK₂CO₃(31.4mg、0.23mmol)を加えた。得られた混合液を68℃で4時間攪拌した。混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、ブラインで二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物をprep-TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、所望の生成物を黄色の形物(15mg、収率23.6%)として得た。

工程7:5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

7-(6-((14-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.036mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(5mL)を加えた。混合液を、大気温度で4時間攪拌した。混合液を減圧下で蒸発させた。残留物をprep-HPLCにより精製して、表題化合物を白色固形物(10mg、収率38%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.34 - 12.48 (m, 1H), 9.19 - 9.29 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 - 8.42 (m, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.88 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 2.80 (m, 4H), 1.99 - 2.29 (m, 4H)。(M+H)⁺ 738.3。

化合物51と類似の手順を使用して、化合物50も調製した。 例示的化合物52の合成スキーム 工程1:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(5g、38.5mmol)とTEA(12g、115mmol)の溶液を、DCM中、0℃で攪拌し、Boc₂Oを加え、次いで混合液を一晩、10℃で攪拌した。水を加えた。次いで混合液をDCMで抽出し、乾燥および濃縮して、シリカゲルパッドを通して濾過し、8.1gの生成物(収率92%)を得た。

工程2:4-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3g、13mmol)のTHF溶液を、0℃で攪拌した。NaH(624 mg、15.6mmol)を加え、次いで混合液を室温で1時間攪拌した。3-ブロモプロパ-1-イン(1.85g、15.6mmol)を加え、70℃で一晩攪拌を継続させた。次いで混合液を室温まで冷却した。水を加え、次いで混合液をEAで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルパッド(EA)を通して濾過し、1.5gの生成物(収率43%)を得た。

工程3:4-(2-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.86mmol)、2,5-ジブロモピリジン(442mg、1.86mmol)、Pd(PPh)₃)₂Cl₂(10%)、CuI(11%)、DIPEAおよびCH₃CNを、5℃で一晩攪拌し、EAを添加した。混合液を水で洗浄し、濃縮した。次いでシリカゲル(EA)を通して濾過し、450mgの生成品(収率57%)を得た。

工程4:4-(2-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロポキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸塩[例示的化合物63の工程1と類似した手順を使用して調製した](300mg、0.76mmol)、Pd(aMphose)Cl₂ (50mg、10%)、およびCsF (450mg、.96mmol)を、CH₃CN/H₂O(10:1)中、電子レンジで40分間、120℃で攪拌した。混合液を室温まで冷却し、EAを添加した。有機層を水で洗浄し、次いでシリカゲルパッド(DCM:MeOH=20:1)を通してろ過し、100mgの4-(2-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-インイルオキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。粗生成物をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、混合液を2時間、30℃で2MpaのH₂下で攪拌し、ろ過および濃縮して、100mgの生成物を得た(収率26%)。

工程5:7-(6-(3-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

4-(2-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロポキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.2mmol)のHCl/ジオキサン(2mL)溶液を、1時間、5℃で攪拌した。濃縮して100mgの粗生成物を得た。

工程6:5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロポキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンタナール(86 mg、0.24mmol)、NaBH₄CN(55 mg、0.48mmol)およびCH₃COOH(cat.)を、MeOH中、5℃で3時間攪拌した。次いでDCMを加えた。有機層を水で洗浄し、濃縮、およびシリカゲルパッド(DCM:MeOH=8:1)を通して濾過し、11mgの生成物を得た。

¹HNMR (400 MHz, MeOD): δ 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, J=8 Hz, 1H), 8.28-8.30 (d, J=8 Hz, 1H), 8.11-8.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J=8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 1H), 2.59-2.75 (m, 12H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.04-2.06 (m, 3H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 5H)。(M+H)⁺ 758.3。

例示的化合物53の合成スキーム 工程1:(((1s,3s)-3-(アリルオキシ)シクロブトキシ)メチル)ベンゼン

(1s, 3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタノール (1.0g、5.61mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(60%、0.336g、8.4mmol)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、3-ブロモプロパ-1-エンを室温で滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。飽和NH₄Cl溶液(20mL)でクエンチさせた後、混合液をEtOAc(20mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA= 10〜1を用いたシリカゲルカラムにより精製し、無色油状物として所望の生成物(1.0g、82%)を得た。

工程2:3-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロパン-1-オール

(((1s,3s)-3-(アリルオキシ)シクロブトキシ)メチル)ベンゼン(1.0g、4.58mmol)のTHF(20mL)溶液に、ジシクロヘキシルボランのTHF(1.0M、9.0mL)溶液を0℃で加えた。室温で4時間攪拌した後、NaOH(37%、3.0mL)とH₂O₂(30%、3.0mL)を0℃で混合液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応をNa₂S₂O₃(20mL)でクエンチさせた。混合液をDCMに溶解させた。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA= 2:1を用いたシリカゲルカラムで精製し、無色油状物として所望の生成物(1.0g、100%)を得た。

工程3:4-(3-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロパン-1-オール(1.0g、4.58mmol)とTEA(2.0g、19.8mmol)のDCM(10mL)溶液に、MsCl(0.97g、9.2mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)でクエンチさせ、混合液をDCM(20mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮して所望の生成物を得て(1.1g、粗)、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

上記の中間体(1.1g、粗)のDMF(10mL)溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを加えた(1.60g、9.2mmol)。得られた溶液を、90℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を水(20mL)でクエンチさせ、混合液をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA= 2:1を用いたシリカゲルカラムにより精製し、無色油状物として所望の生成物(980mg、58%)を得た。

工程4:4-(3-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(3-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(980 mg、2.42mmol)と Pd(OH)₂/C (300mg、20%)のCH₃OH(10mL)の混合液を、1atmでH₂下、一晩室温で攪拌した。混合液をセライト(Celite)を通してろ過し、ろ過液を濃縮して所望の生成物(700mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程5:4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(3-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180mg、0.57mmol) および 7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(100mg、0.379mmol) のNMP(10mL)溶液に、NaH(60%、100mg、2.5mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、90℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応をNH₄Cl飽和溶液(20mL)でクエンチさせ、混合液をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/CH₃OH(15:1)を用いたprep−TLCにより精製し、褐色固形物として所望の生成物(120mg、0.21mmol)を得た。

工程6:7-(6-((1s,3s)-3-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120 mg、0.21mmol)のCH₃OH(2.0mL)溶液と、HClの1,4-ジオキサン(4.0mL)溶液の混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、所望の生成物(100mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程7:5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

7-(6-((1s,3s)-3-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(80mg、粗)およびDIEA(300mg、2.36mmol)のNMP(2.0mL)の混合溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(100mg、0.36mmol)を加えた。電子レンジで45分間、混合液を130℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(100mL)に溶解させた。混合液をブライン(20mLx3)で洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/CH₃OH/NH₃H₂O (15:1:0.1)を用いたprep−TLCにより精製し、黄色固形物として表題生成物(16.0 mg、13%) を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.20 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.68 (d, J= .4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = .6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.84 (d, J = .8 Hz, 2H), 4.93-4.94 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 6H), 2.72-2.98 (m, 5H), 2.61 (s, 4H), 2.53 (t, J = .2 Hz, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.81 (t, J = .8 Hz, 2H)。(M+H)⁺ 714.3 例示的化合物55の合成スキーム 工程1:I-4-(5-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(5-ホルミルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、3.44mmol)と2-(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(750mg、4.12mmol)のTHF(15mL)溶液に、DBU(1.57g、10.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。H₂O(10mL)でクエンチさせた後、混合液を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテルで壊し、青白い固形物として所望の生成物(800mg、2.3mmol、収率66.9%)を得た。

工程2:4-(5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

I-4-(5-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (800mg、2.3mmol)のCH₃OH(8mL)とTHF(35mL)の溶液に、NaBH₄(874 mg、23.0mmol)を加えた。混合液を80℃に3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を2NのNH₄Clでクエンチさせ、混合液をEtOAc(80mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EA:PE=1:1)により精製し、所望の化合物(420mg、1.31mmol、収率57.0%)を黄色油状物として得た。

工程3:4-(5-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.16mmol)とEt₃N(48mg、0.48mmol)のDCM (2mL)溶液に、MsCl (27mg、0.23mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。H₂O(30mL)でクエンチさせた後、混合液をDCM(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗化合物(64mg)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程4:4-(5-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(5-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(64 mg、0.16mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン (66mg、0.24mmol)のDMF(5mL)溶液に、K₂CO₃(55mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(5mL)でクエンチさせ、混合液をジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(MeOH:DCM=1:100〜1:20)により精製し、表題生成物(30mg、0.052mmol、収率32%)を得た。

工程5:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

4-(5-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.39mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、6NのHClのジオキサン(2mL、12.0mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題の粗生成物(200mg)を黄色固形物として得た。

工程6:(6-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸

(6-ブロモピリジン-3-イル)ボロン酸(1.0g、4.95mmol)と、プロパ-2-イン-1-オール(830mg、14.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、PdCl₂(PPh₃)₂(350 mg、0.50mmol)、ⁱPr₂NH(2g、19.8mmol)およびCuI(95mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液に1NのNaOH(10mL)を加えた。混合液をDCMで抽出した。pHを、2NのHClを用いて約6に調節した。酢酸エチルを用いて水溶液を抽出した。一つにまとめたEtOAc層を、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させて所望の化合物(500mg、2.82mmol、収率57%)を青白い固形物として得た。

工程7:3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール

7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(50mg、0.20mmol)と(6-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(53mg、0.30mmol)のジオキサン(10mL)と水(1.0mL)の混合液に、PdCl₂(dppf)(29mg、0.04mmol)、C₂CO₃(130 mg、0.40mmol)、および^tBu₃PHBF₄(23mg、0.08mmol)を加えた。混合液を100℃で3時間、N₂雰囲気下で攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水(3mL)でクエンチさせ、混合液をEtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(MeOH:DCM=1:20〜1:10)で精製し、所望の化合物(30mg、0.10mmol、収率50.0%)を黄色固形物として得た。

工程8:3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール

3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール(30mg、10mmol)のMeOH(2mL)溶液に、Pd(OH)₂/C(20%、10 mg)と、cat.濃HCl(0.1mL)を加えた。反応液を、H₂雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して所望の粗化合物(30mg)を黄色油状物として得た。

工程9:3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパノール

3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(100 mg、0.33mmol)のDMSO溶液(4mL)を、IBX(231 mg、0.82mmol)と混合した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応を、飽和Na₂S₂O₃溶液(2mL)と飽和NaHCO₃溶液(2mL)でクエンチさせた。混合液をジクロロメタンで抽出した(30mL)。有機層を水およびブラインで洗浄した。これをNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題の粗生成物(60mg)を黄色油状物として得た。

工程10:5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパナール(100 mg、粗)のMeOH(10mL)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg、0.21mmol)とNaBH₃CN(41 mg、0.66mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を水(6ml)で希釈し、DCM(20mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、水とブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をprep-HPLCにより精製して、所望の生成物(15mg、.02mmol)を白色固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.62 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31-8.40 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 5H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 3H)。(M+H)⁺763.3 例示的化合物56の合成スキーム 5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:(1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オール

3-(ベンジルオキシ)シクロブタノン(10.0g、56.75mmol)のEtOH(100mL)溶液に、NaBH₄(4.3g、68.1mmol)を0℃で加えた。混合液を10℃で2時間攪拌した。反応を10% NH₄Clでクエンチさせた後、酢酸エチル(200mL)で混合液を抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の粗生成物(9.5g)を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。

工程2:(((1s,3s)-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)シクロブトキシ)メチル)ベンゼン

(1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オール(300 mg、粗、1.69mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(168 mg、4.22mmol、60%)を加えた。5℃で0.5時間攪拌した後、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(333 mg、3.38mmol)を加えた。得られた混合液を18時間、70℃で攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水(50mL)で希釈し、混合液をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA(50:1、v:v))で精製して、黄色固形物として所望の化合物(220mg)を得た。

工程3:2-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)アセトアルデヒド

(((1s,3s)-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)シクロブトキシ)メチル)ベンゼン(220mg、0.74mmol)のCH₃CN(5mL)溶液に、HCl(2mL、2.5mol/Lの水溶液)を加えた。得られた混合液を2時間、70℃で攪拌した。TLC(PE:EA = 3:1、Rf = 0.5)は、開始材料が消費されたことを示した。混合液を水(50ml)で希釈し、EAで抽出した。有機層をNaHCO₃、ブラインで洗浄した。溶液をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して所望の化合物(170mg)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程4:4-(2-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

2-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)アセトアルデヒド(170 mg、粗、0.772mmol)のMeOH(10mL)溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(215 mg、1.16mmol)、AcOH(1滴)およびNaBH₃CN(97 mg、154mmol)を加えた。得られた混合液を18時間、10℃で攪拌した。反応混合液を水(50ml)で希釈し、混合液をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA(1:1、v:v))で精製して、無色油状物として所望の化合物(280mg)を得た。

4-(2-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、例示的化合物42と例示的化合物53に関して上述される手順を使用して、以下のスキームに従い、表題化合物の5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

例示的化合物56:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = .5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.04 - 2.49 (m, 10H), 2.20 (m, 4H), 2.01 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.52 (s, 2H)。

例示的化合物54と例示的化合物58は、以下のスキームに従い、上述と類似した手順を使用して調製された。

例示的化合物57の合成スキーム 工程1:4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸ベンジル

7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(492mg、2mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸ベンジル(755 mg、2.2mmol)、Pd(Amphose)Cl₂(146mg、0.2mmol)およびCsF(1.2g、8mmol)のジオキサン/H₂O(20mL/2mL)の混合溶液を、90℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を、水(30mL)の添加によりクエンチさせた。この混合液を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムに充填し、260mgの所望の生成物(0.68mmol、34%)を得た。

工程2:7-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸ベンジル(130 mg、0.34mmol)と、一滴の濃 HClのCH₃OH(10mL)溶液に、Pd/C (13mg、10%)を室温で加えた。得られた溶液を1atmのH₂下、室温で一晩攪拌した。次いで固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮して、粗生成物(80mg)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程3:5-((14-(4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

7-(ピペリジン-4-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(80mg、.32mmol)と14-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカナール(175 mg、0.36mmol)[中間体101に関し上述されるように調製された]のCH₃OH(10mL)溶液に、NaBH₃CN(40mg、0.64mmol)と一滴のCH₃COOHを室温で加えた。2時間攪拌した後、反応を水(20mL)の添加によりクエンチさせた。得られた溶液をDCM(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、DCM/CH₃OH(10:1)を用いたprep−TLCにより精製し、所望の生成物(18mg、0.025mmol、8%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.30 (s, 1H), 8.42-8.60 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.12 (t, J = .0 Hz, 2H), 3.66-3.86 (m, 18H), 3.37 (s, 2H), 3.15-3.20 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 5H)。(M+H)⁺ 728.3。

例示的化合物60の合成スキーム 5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:4-(3-((1r,3r)-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

tert-ブチル-4-(3-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(530 mg、1.68mmol)、トリフェニルホスフィン(1.32g、5.06mmol)、および4-ニトロ安息香酸(310mg、1.85mmol)のTHF(10mL)の溶液に、DIAD(1.02g、5.06mmol)を、N₂下、室温で滴下して加えた。室温で3時間攪拌した後、水(20mL)でクエンチさせ、混合液をEtOAc(20mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA= 2:1〜1:1を用いたシリカゲルカラムにより精製し、半固形物として所望の生成物(350mg、45%)を得た。

4-(3-((1r,3r)-3-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、例示的化合物53に関する上述の手順を使用して以下のスキームに従い、表題化合物の5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物60:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.07 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = .4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.80-8.02 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = .8 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 4.24 (br, 3H), 3.62 (br, 9H), 3.55 (s, 3H), 3.17-.3.25 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.38-2.62 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H)。(M+H)⁺714.3。

例示的化合物61の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:7-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(化合物55;100mg、0.33mmolに関し記載されるように調製された)のDCM(5mL)溶液に、イミダゾール(44.8mg、0.66mmol)とTBSCl (59.6mg、0.40mmol)を加えた。得られた溶液を、40℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合液をブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH= 20/1、0.2%Net₃)で精製し、表題生成物(100mg、収率73%)を得た。

工程2:7-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

7-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(60mg、0.14mmol)のDMF(5mL)溶液に、NaH(8.6mg、0.22mmol)を5℃で加えた。20分間攪拌した後、CF₃CH₂Otf(66.6 mg、0.29mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下して加えた。混合液をさらに1時間攪拌し、反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル(DCM/MeOH= 40:1、0.2% NH₃・H₂O)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(55mg、収率92%)を得た。

工程3:3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール

7-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(110mg、0.22mmol)のCH₃OH(2mL)溶液に、HCl/ジオキサン(6N、3mL)を加えた。得られた溶液を、5℃で1時間攪拌した。次いでEtOAc(40mL)で希釈し、混合液を 飽和NaHCO₃水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて表題の粗生成物を得て(84.9mg)、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。

工程4:3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパナール

3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(90 mg、0.23mmol)のDMSO(2mL)溶液に、IBX(130.9mg、.47 mL)を加えた。得られた混合液を40℃で2時間攪拌した。混合物を、飽和Na₂S₂O₃水溶液(5mL)と、飽和NaHCO₃水溶液(5mL)によりクエンチさせた。この混合液をEtOAc(20mLx5)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して所望の粗生成物を得て(89.5mg)、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程5:4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンタナール(150 mg、0.42mmol)[上述の手順に従い調製された]のMeOH(5mL)溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(77.9mg、0.42mmol)とNaBH₃CN (52.6mg、0.84mmol)を加えた。得られた溶液を、40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合液をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ過液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH= 60/1)で精製し、所望の生成物(200mg、収率90%)を得た。

BOC脱保護と、上述のものと類似した還元的アミノ化手順を使用して、工程4および5の化合物を、最終化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= .6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.08 - .16 (m, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (t, J = .2 Hz, 1H), 2.91 - 3.00 (m, 2H), 2.58 - 2.91 (m, 9H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.57 (s, 2H)。(M+H)⁺ 796.3。

例示的化合物62の合成スキーム 3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペラジン-2,6-ジオン

工程1:5-アミノ-4-(5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル

5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(500.0mg、1.0当量)、ペンタン-1,5-ジオール(187mg、1.2当量)、およびPPh3 (590.0mg、1.5当量)の無水テトラヒドロフラン(50mL)の溶液に、DIAD(455mg、.25mmol, 1.5当量)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次いで反応を水(100mL)の添加によりクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いたシリカゲルカラムに充填し、所望の生成物(560mg、1.33mmol、89%)を得た。

工程2:3-(5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン

5-アミノ-4-(5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(560mg、1.0当量)のMeCN(20mL)溶液に、p-TsA (253mg、0.0当量)を室温で加えた。得られた溶液を、90℃で6時間攪拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、水(10mL)の添加によりクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いたシリカゲルカラムに充填し、所望の生成物(190mg、0.55mmol、46%)を得た。

工程3:5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンタナール

3-(5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(190mg、1.0当量)のDCM(20mL)溶液に、室温でIBX(100mg、2当量)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮して、粗生成物(190mg)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程4:7-ブロモ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール]

7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(8.0g、32.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、1.4g、35.6mmol、60%)を0℃で加え、反応混合液を30分間、0℃で攪拌した。得られた混合液に、ヨードメタン(4.6g、32.4mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を0℃で水(30mL)を用いてクエンチさせ、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、水(80ml)で洗浄し、次いでブライン(90ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、20〜40%酢酸エチルで溶出)により精製し、褐色固形物として7-ブロモ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール(6.0g、収量71%)を得た。

例示的化合物61に関する上記の手順を使用して、5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンタナールを、表題化合物の3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンへと以下のスキームに従い転換した。

例示的化合物62:¹HNMR(400 MHz, MeOD): δ 9.27 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 7.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 5.06-5.12 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 3H), 2.51-2.75 (m, 13H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 3H), 1.82-1.84 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 6H)。(M+H)⁺ 714.3。

例示的化合物63 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:5-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

7-ブロモ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール(150 mg、0.577mmol)のジオキサン溶液に、KOAc(114 mg、1.15mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (35mg、0.05mmol)、および続けて4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(294 mg、1.15mmol)を加えた。得られた溶液を、100℃、N₂下で二時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチさせ、混合液をEtOAc(10mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の粗生成物(180mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。

工程2:7-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール

5-ブロモ-2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン(135 mg、0.7mmol)および5-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(180 mg、0.58mmol)のジオキサン/H₂O(v/v=10/1、10mL)の混合溶液に、Pd(dppf)₂Cl₂(20mg、10%)およびCsF(180mg、1.16mmol)を加えた。混合液を80℃で一晩攪拌した。溶液を水でクエンチさせた。混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(170mg、収率95%)を得た。

工程3:4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

7-(6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール(170 mg、0.58mmol)、および4-(プロパ-2-インイル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(156 mg、0.69mmol)のDMF(10Ml)の混合溶液に、Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17mg、10%)、C₂CO₃ (378mg、1.16mmol)、DBU(30mg、0.116mmol)およびt-Bu₃P(25mg、0.116mmol)を加えた。電子レンジで10分間、混合液を150℃に加熱した。反応混合液を水でクエンチさせた。この混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、所望の生成物(200mg)を得た。

工程4:4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg)のエタノール溶液に、Pd/C(20mg)を加えた。混合液を30℃で8時間、H₂雰囲気下(3Mpa)で攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をprep-HPLCで精製して、所望の生成物(25mg)を得た。

BOC脱保護、および上述の還元的アミノ化の手順を使用して、4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、以下のスキームに従い、表題化合物の2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((5-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

例示的化合物63:¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 6H), 2.51-2.55 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.51-1.52 (m, 2H)。(M+H)⁺ 796.2。

例示的化合物73 工程1:7-(6-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(1.1g、4.18mmol)および(1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタノール(745mg、4.18mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(2ml)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(334mg、8.35mmol)を0℃で加えた。この混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル(20ml)と水(20ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2〜5%メタノールで溶出)により精製し、白色固形物として7-(6-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(1.42mg、82%)を得た。

工程2:(1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール

7-(6-((1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(1.42g、3.37mmol)とパラジウム炭素(10%、150mg)のメタノール(30ml)-テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶液を、水素雰囲気下(水素バルーン)、2時間、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素をろ過で除去し、メタノール(10mlx2)で洗浄した。一つにまとめたろ過液を減圧下で濃縮して、(1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタノール(1.57g、粗)を白色固形物として得た。

工程3:7-(6-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル

(1s,3s)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタノール(1.57g、4.27mmol)および炭酸ナトリウム(1.1g、10.69mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)-水(5ml)の懸濁液に、炭酸ジ-tert-ブチル(1.2g、5.55mmol)を室温で加えた。混合液を室温で17時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(20ml)と水(30ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、1〜2%メタノールで溶出)により精製し、白色固形物として7-(6-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、二工程で73%)を得た。

工程4:7-(6-((1s,3s)-3-((メチルスルホニル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル

7-(6-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.16mmol)およびトリエチルアミン(352mg、3.47mmol)のジクロロメタン(10ml)の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド(530mg、.63mmol)を0℃で加えた。得られた混合液を室温まで加温し、5時間、室温で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を集め、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、7-(6-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(700mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程5:7-(6-((1r,3r)-3-((6-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

7-(6-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.69mmol)、6-ヨードピリジン-3-オール(155mg、0.69mmol)および炭酸セシウム(452mg、1.39mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の混合溶液を12時間、90℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル(30ml)と水(40ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、1〜2%メタノールで溶出)により精製し、明黄色固形物として7-(6-((1r,3r)-3-((6-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(250mg、68%)を得た。

工程6:[5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン]

7-(6-((1r,3r)-3-((6-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(150mg、0.24mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(111mg、0.35mmol)[例示的化合物180の工程1の手順を使用して調製された]、およびトリエチルアミン(121mg、1.20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.01mmol)およびヨウ化第一銅(2mg、0.01mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を窒素で三回脱気した。得られた混合液を窒素下、65℃で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を水(30ml)と酢酸エチル(30ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(30mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2%メタノールで溶出)により精製して、白色固形物として5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(45mg、収率26%)を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSOd-6): δ .04-2.07 (m, 1H), 2.57-2.77 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.39-5.48 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz ,1H), 8.14 (d, J= .2 Hz, 1H), 8.25( s, 1H), 8.30 (d, J = .6 Hz ,1H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.82 (s, 1H)。(M+H)⁺ 719.4。

例示的化合物77の合成スキーム 工程1:7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル

7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(15mg)のMeOH溶液に、Pd/Cを加えた。この溶液をH₂(2Mpa)下で2時間、30℃で攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、所望の生成物(6mg)を得た。

工程2:5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)240ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチル(6mg) のDCM/TFA(2mL/1mL)の溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(5.5mg)を得た。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ .56 (s,1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = .0 Hz, 1H), 5.48-5.52 (m, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 3H), 2.78-2.81 (m, 5H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 3H)。(M+H)⁺ 723.5。

例示的化合物94の合成スキーム 工程1:(1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール

(1r,3r)-3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール(530mg、2.17mmol)の無水THF(10mL)の溶液に、トリイソプロピル(ペンタ-4-イン-1-イルオキシ)シラン(626mg、2.61mmol)、TEA(1.1g、10.86mmol)、CuI(45mg、0.24mmol)およびPd(PPh)₃)₂Cl₂(110 mg、4.34mmol)を25℃、N₂下で加えた。得られた溶液を、45℃で16時間攪拌した。反応液をH₂O(10mL)で希釈した。得られた混合液をEtOAc(10mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成品の(1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール (600 mg、収率68%)を無色油状物として得た。

工程2:5-ブロモ-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン

(1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール(300 mg、0.74mmol)のDMF(5mL)の溶液に、NaH(45 mg、1.11mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で0.5時間攪拌し、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(144mg、0.82mmol)を0℃で滴下して加えた。反応液を20℃で2時間攪拌した。反応液をH₂O(10mL)で希釈した。得られた混合液をEtOAc(10mLx2)で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成品の5-ブロモ-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン(240mg、収率58%)を白色固形物として得た。

工程3:5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

5-ブロモ-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン(180 mg、0.32mmol )の1,4-ジオキサン(5 ml)とH₂O(1mL)の溶液に、5-メチル-7-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(119mg、0.39mmol)、CsF (147mg、0.96mmol)およびPd(aMphos)Cl₂(34mg、0.06mmol)を15℃、N₂下で加えた。得られた混合液を5時間、80℃で攪拌した。混合液をH₂O(20mL)でクエンチさせ、EtOAc(10mLx2)で抽出した。次いで一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成品の5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(80mg、収率38%)を得た。

工程4:5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-オール

5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ペンタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(90mg、0.14mmol)の無水THF (10mL)溶液に、1M TBAFのTHF溶液 (1mL、0.7mmol)をN₂下、15℃で加えた。混合液を40℃で1時間、N₂バルーン下で攪拌した。混合液を濃縮した。残留物をprep-TLCで精製して、所望の製品の5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-オール (30mg、収率43%)を白色固形物として得た。

工程5:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-オール(25mg、 .05mmol)の無水THF(2mL)の溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(20 mg、0.07mmol)、PPh₃(40mg、0.14mmol)を15℃、N₂下で加えた。DIAD(32mg、0.14mmol)を混合液に40℃、N_{2下で加えた。}得られた混合液を0.5時間、40℃で攪拌した。混合液を20℃に冷却し、H₂O(10mL)でクエンチさせ、EtOAc(10mLx2)で抽出した。次いで一つにまとめた有機層をブライン(20mLx5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をprep-TLCで精製して、所望の製品の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(22mg、収率58%)を白色固形物として得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ: 11.04(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = .6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.16(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.22(m, 1H), 6.92(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 5.01-5.37(m, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.43-2.65(m, 9H), 1.98(t, J= 6.4 Hz, 3H)。(M+H)⁺ 761.5。

例示的化合物117の合成スキーム 工程1:5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

(1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチルメタンスルホン酸塩(480mg、1.1mmol)[例示的化合物73の工程4に記載される手順を使用して調製された]、6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-オール(256mg、.1mmol)および炭酸セシウム(715mg、2.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)の混合液を70℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水(20mL)と酢酸エチル(40mL)との間で分配させた。有機層を集め、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜30%酢酸エチルで溶出)により精製して、白色固形物として5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(350mg、収率57%)を得た。

工程2:3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール

5-メチル-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(350mg、0.62mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)の溶液に、塩化水素水溶液(5ml、2M)を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチさせ、その反応混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した(10mlx2)。有機層を一つにまとめ、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固形物として3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール(270mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程3:3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩

3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール(200mg、粗)、トリエチルアミン(127mg、1.26mmol)および4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(120mg、0.63mmol)のジクロロメタン(10ml)の混合溶液を1時間室温で攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチさせ、ジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、5%メタノールで溶出)により精製して、白色固形物として3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(130mg、収率49%)を得た。

工程4:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(130mg、0.21mmol)、炭酸カリウム (85mg、0.62mmol)および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(57mg、0.21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の溶液に、ヨウ化カリウム(35mg、0.21mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を50℃に加温し、16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水(20ml)と酢酸エチル(20ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、8%メタノールで溶出)により精製して、黄色固形物として2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(21.3mg、収率14%)を得た。

¹H NMR (400 MHz,CD₃OD):δ 1.92-1.94 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 4.97-5.02 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.37 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.21 (d, J= .0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H)。(M+H)⁺733.4。

化合物83(化合物94の方法)、化合物95、化合物97(化合物94の方法)、化合物98、化合物183(化合物73の方法)、化合物204(化合物73と化合物176の方法の組み合わせ)に関する上述の手順と類似した手順を使用して調製された。

例示的化合物102および例示的化合物110の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(例示的化合物102)、および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(例示的化合物110)

工程1:7-(6-((1r,3r)-3-((5-ヨードピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール

(1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタノール(100 mg、0.29mmol)[化合物73の工程1および2に関し記載される手順と類似した手順を使用して調製された]の1-メチルピロリジン-2-オン(5ml)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(58mg、1.45mmol)を0℃で加え、反応混合液を1時間攪拌した。次いで反応混合液に2-フルオロ-5-ヨードピリジン(65mg、0.29mmol)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応を0℃で水(10mL)を用いてクエンチさせ、酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、水(20mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、5%メタノールで溶出)により精製し、白色固形物として7-(6-((1r,3r)-3-((5-ヨードピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール(100mg、収率63%)を得た。

化合物73に関し記載される手順を使用し、以下のスキームに従い、7-(6-((1r,3r)-3-((5-ヨードピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドールを、表題化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキサ-5-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物102)、および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物110)へと転換させた。

化合物102:¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 8H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 5.31-5.52 (m, 2H), 6.99 (d, J = .4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10-8.28 (m, 2H), 8.33 (d, J = .2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (d, J = .6 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H),11.11 (s, 1H)。(M+H)⁺ 775.5 化合物110:¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆): δ 1.36 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 3H), 2.54-2.70 (m, 6H), 2.89 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 5.36-5.43 (m, 2H), 6.77 (d, J = .4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.60-7.64 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = .0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)。(M+H)⁺779.5 例示的化合物173の合成スキーム 5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタン-1-オール

0℃の水素化ナトリウム(鉱物油中、60%、115mg、2.8mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)の混合攪拌溶液に、エタン-1,2-ジオール(3.9g、63mmol)を加え、0℃で0.5時間攪拌した。得られた混合液に、3-ブロモプロパ-1-イン(5.0g、42mmol)を0℃で加え、50℃で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を氷水(20ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(80ml)と水(100ml)の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した(50mlx2)。有機層を一つにまとめ、ブライン(80ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜20%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタノール(3.4g、収率80%)を得た。

工程2:2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩

2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタノール(1g、10mmol)、トリエチルアミン(3g、3mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、1mmol)のジクロロメタン(20ml)の攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸(2.9g、15mmol)を0℃で加えた。反応混合液を室温まで加温させ、一晩室温で攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残留物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10〜20%酢酸エチルの溶出液)により精製し、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(700 mg、収率:40%)を明黄色油状物として得た。

工程3:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(700mg、2.8mmol)および炭酸カリウム(1.1g、8.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)の攪拌溶液に、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(755mg、2.8mmol)を室温で加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を室温まで冷却した。反応混合液を酢酸エチル(20ml)と水(30ml)の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した(20mlx2)。有機層を一つにまとめ、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜50%酢酸エチルで溶出)により精製して、明黄色固形物として2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(290mg、収率30%)を得た。

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを、化合物73に関し記載される手順を使用して7-(6-((1r,3r)-3-((6-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドールと反応させ、表題化合物の5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを生成した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.02-2.08 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 6H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 12.14-12.28 (m, 1H)。(M+H)⁺ 763.5。

上述の化合物110 (化合物102の方法)に類似した手順を使用して、124、144 (化合物102の方法)、145、146、147 (化合物94の方法)、172 (化合物73の方法)、179 (化合物173の方法)、188 (化合物173の方法)、189 (化合物73の方法)を調製した。

例示的化合物180の合成スキーム 工程1:(S)-5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル

5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸(S)-tert-ブチル(450mg、1.35mmol)、および3-ブロモプロパ-1-イン(192 mg、1.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(372 mg、2.69mmol)およびヨウ化カリウム(22.4 mg、0.135mmol)を加え、混合液を50℃で一晩、窒素下で攪拌した。LCMSは所望の生成物の形成を示した。混合液を酢酸エチル(50ml)と水(30ml)の間で分配させた。有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、50%酢酸エチルで溶出され、5%メタノールを加えた)により精製して、無色油状物として5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸(S)-tert-ブチル(489mg、収率97%)を得た。

工程2:3-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン

5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸塩(S)-tert-ブチル(325mg、0.873mmol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)の攪拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(THF中、1N)(107.7mg、0.96mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下して加えた。反応混合液を同温度で20分間攪拌した。LCMSは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を水(20mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を集め、水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、50%酢酸エチルで溶出され、10%メタノールを加えた)により精製して、白色固形物として3-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(128mg、収率49%)を得た。

工程3:3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン

3-(1-オキソ-5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(50mg、0.168mmol)、7-(6-((1r,3r)-3-((6-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(74mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(70.7mg、0.70mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)の攪拌溶液に、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.91mg、0.007mmol)およびヨウ化銅(1.33mg、0.007mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を窒素で三回脱気した。得られた混合液を12時間、65℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル(50ml)と水(30ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをprep TLC(ジクロロメタン中、10 %メタノールで溶出)により精製して、白色固形物として3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(19mg、収率16%)を得た。

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ .97-2.00 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.42-5.45 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.50 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 9.56 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.54 (br, 1H)。(M+H)⁺705.4。

例示的化合物64の合成スキーム 5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

表題化合物は、他の標的に関して上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下のスキームに従い調製された。開始物質の7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボン酸tert-ブチルは、化合物117に関し記載された手順に従い調製された。

5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ .42 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = .1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = .3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.29 (d, J= .6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.58-3.03 (m, 15H), 2.04 (m, 3H)。

例示的化合物67の合成スキーム 工程1:14-((5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール

ペンタエチレングリコール(330 mg、1.38mmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(30 mg、0.76mmol)を0℃で加えた。その溶液を室温で1時間攪拌した。次いで5-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(180 mg、0.69mmol)を加えた。得られた溶液を、80℃で2時間攪拌した。反応溶液を水でクエンチさせた。この混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得て(400mg、粗)、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程2:14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール

14-((5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール、 (180 mg、0.39mmol)、5-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(120 mg、0.39mmol) [化合物63の工程1に記載されるように調製された]、Pd(amphos)Cl₂ (20mg、10%)およびCsF(118mg、0.78mmol)のジオキサン/H₂O(10/1、5mL)の混合溶液を80℃で2時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチさせた。この混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物(85mg、収率47%)を得た。

工程3:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール(85 mg、0.15mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(41 mg、0.15mmol)、およびPPh₃(47mg、0.18mmol)のTHF溶液に、DIAD(45mg、0.22mmol)を40℃で加えた。混合液を40℃で1時間攪拌した。反応溶液を水でクエンチさせた。この混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(34mg、収率28%)を得た。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ .25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28-8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63-7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.90 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 13H), 2.55-2.81 (m, 3H), 2.95-2.99 (m, 1H)。(M+H)⁺820.5。

化合物67の手順を使用して以下を調製した:化合物69、 化合物113。 例示的化合物65の合成スキーム 工程1:4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン

ピリジン-4-オール(3.20g、33.66mmol、1.5当量)および3-ベンジルオキシシクロブタノール(4g、22.44mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(200mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.06g、26.93mmol, 1.2当量)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.45g、26.93mmol, 1.2当量)を窒素下、10℃で一度に加えた。混合液を50℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水(50mL)を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:テトラヒドロフラン、20:1〜5:1)により精製した。HPLCは254nmにおいて生成物の41%を示した。残留物をフラッシュC18カラムクロマトグラフィー[アセトニトリル:水(0.5%水酸化アンモニウム)=5%〜50%]により精製した。化合物の4-(3-ベンジルオキシシクロブトキシ)ピリジン(3.2g、12.53mmol、収率55%)を白色固形物として得た。

工程2:1-ベンジル-4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-1-イウムブロミド

4-(3-ベンジルオキシシクロブトキシ)ピリジン(4.2g、16.45mmol, 1当量)のトルエン(65mL)溶液に、臭化ベンジル(2.81g、16.45mmol, 1当量)を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。粗生成物を石油エーテル(80mL)で粉末化させた。化合物の1-ベンジル-4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-1-イウムブロミド(6.5g、15.25mmol, 収率92%)を白色固形物として得た。

工程3:1-ベンジル-4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン

1-ベンジル-4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-1-イウムブロミド(6.5g、15.25mmol、1当量)のエタノール(120mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.46g、91.47mmol、6当量)を0℃で加えた。混合液を15℃で4時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン(40mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物の1-ベンジル-4-(3-ベンジルオキシシクロブトキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(4.5g、12.88mmol、収率84%)を無色油状物として得た。

工程4:(1r,3r)-3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール

1-ベンジル-4-(3-ベンジルオキシシクロブトキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(4.5g、12.88mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(95mL)とエタノール(70mL)の溶液に、パラジウム活性炭素触媒(0.5g、純度10%)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を25℃で24時間、水素下(50Psi)で攪拌した。LCMSは、反応が完了しなかったことを示した。次いで混合液を12時間、35℃で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム、20:1:0〜10:1:0.1)により精製した。化合物の3-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)オキシ]シクロブタノール(2.8g、10.71mmol, 収率83%)を無色油状物として得た。

工程5:4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)オキシ]シクロブタノール(1.1g、4.21mmol、1当量)のメタノール(10mL)溶液に、水酸化パラジウム(591mg)と炭酸ジ-tert-ブチル(1.84g、8.42mmol、2当量)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を25℃で12時間、水素下(50Psi)で攪拌した。反応混合液をろ過し、フィルターを濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜2:1)により精製した。化合物の4-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(820mg、3.02mmol、収率71%)を無色油状物として得た。

工程6:4-((1r,3r)-3-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400 mg、1.47mmol、1当量)および5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(285mg、1.62mmol、1.1当量)のジメチルホルムアミド(8mL)の混合溶液に、炭酸セシウム(960mg、2.95mmol、2当量)を窒素雰囲気下、25℃で一度に加えた。混合液を100℃で2時間攪拌した。反応混合液を水(30mL)に注ぎ、5分間攪拌した。水層を、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1000メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル、200:1〜20:1)により精製した。生成物の4-[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]シクロブトキシ]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(560mg、1.30mmol、収率88%)を無色油状物として得た。

工程7:4-((1r,3r)-3-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-[3-[(5-ブロモ-2-ピリジル)オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(560 mg、1.31mmol、1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(432mg、.70mmol、1.3当量)、および酢酸カリウム(257mg、.62mmol、2当量のジオキサン(20mL)の懸濁液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(95mg、0.13mmol、0.1当量)を加えた。混合液を真空中で脱気し、窒素で3回パージした。この混合液を80℃に加熱し、15時間80℃で攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、20:1〜10:1)により精製した。4-[3-[[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.05mmol, 収率80%)を無色油状物として得た。

工程8:4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-[3-[[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg、0.50mmol、1当量)、7-ブロモ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(125 mg、0.50mmol、1当量)、および炭酸カリウム(140 mg、1.01mmol、2当量)のジメチルホルムアミド(8mL)と水(2mL)の混合溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37 mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。混合液を真空中で脱気し、窒素で三回パージした。混合液を100℃で3時間攪拌した。この混合液を50mLの飽和ブラインに注ぎ、次いで酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製した。4-[3-[[5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.34mmol、収率67%)をオフホワイト色の固形物として得た。

工程9:7-(6-((1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

4-[3-[[5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(170 mg、0.33mmol、1当量)の塩酸(ジオキサン中4M、8mL、100当量)溶液を、25℃で10分間攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。生成物の7-[6-[3-(4-ピペリジルオキシ)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-5H-ピリド[4,3-b]インドール(190 mg、粗、塩酸塩)を褐色固形物として得て、これwさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。

工程10:5-((5,5-ジメトキシペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(548 mg、2.00mmol、1当量)および5-ブロモ-1,1-ジメトキシペンタン(506mg、2.40mmol、1.2当量)のアセトン(3mL)とジメチルホルムアミド(3mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(552mg、4.00mmol、2当量)を加えた。この混合液を50℃に加熱し、2時間50℃で攪拌した。この混合液を50mLの0.1M塩酸水溶液に注ぎ、次いで酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製した。5-((5,5-ジメトキシペンチル)オキシ) -2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(120 mg、0.30mmol、収率14%)を無色油状物として得た。

工程11:5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンタナール

5-((5,5-ジメトキシペントキシ)-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン(120mg、0.29mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の混合液に、硫酸(2M水溶液、7mL、50当量)を窒素雰囲気下、25℃で一度に加えた。混合液を70℃で1時間攪拌した。水層を、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、次いでブライン(20mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物の5-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシペンタナール(93 mg、粗)を明黄色固形物として得た。

工程12:5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

7-[6-[3-(4-ピペリジルオキシ)シクロブトキシ]-3-ピリジル]-5H-ピリド[4,3-b]インドール(110 mg、0.24mmol、1当量、塩酸塩)のジクロロメタン(2mL)とメタノール(5mL)の混合液に、酢酸ナトリウム(40 mg、0.49mmol、2当量)を20℃で一度に加えた。混合液を10分間、20℃で攪拌した。5-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシペンタナール(88 mg、0.24mmol、1当量)を加えた。この混合液を20℃で10分間攪拌した。次いで酢酸(0.02mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(31 mg、0.49mmol、2当量)を一度に加えた。この混合液を35℃で40分間攪拌した。この混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を半分取逆相HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];B%:3%〜33%、10分間)により精製した。生成物の2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[5-[4-[3-[[5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]イソインドリン-1,3-ジオン三ギ酸塩(50.2mg、0.05mmol、収率21%)をオフホワイト色の固形物として得た。

¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ : 11.80 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 8.11 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.93 - .84 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.37 (d, J=6.0 Hz, 4H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 6H)。(M+H)⁺757.5 上述と類似した手順を使用して以下を調製した:化合物82、123(化合物65および67に記載され、および以下のスキームに詳述される)。

例示的化合物66の合成スキーム 5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル

ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(1.0、4.54mmol)のDMF(20mL)溶液に、K₂CO₃(1.25g、9.0mmol)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.0g、4.54mmol)を加えた。得られた混合液を20時間、80℃で攪拌した。次いで反応混合液を水(50ml)で希釈し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA1:1)により精製して、無色油状物として所望の化合物の4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(1.55g)を得た。

工程2:1-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン

4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(1.55g、4.6mmol)のMeOH(30mL)の溶液に、Pd(OH)₂/C(0.3g、20%)を加えた。得られた混合液を3時間、30℃で攪拌した。次いで反応混合液をろ過し、濃縮して所望の化合物の1-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン(0.9g、粗)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程3:5-(4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

1-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン(0.9g、4.45mmol)のNMP(15mL)溶液に、DIEA(2.3g、17.8mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(1.35g、4.9mmol)を加えた。得られた混合液を20時間90℃で攪拌した。次いで反応混合液を水(50mL)で希釈し、DCM/MeOH(10/1)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH(20:1))により精製して、黄色固形物として所望の化合物(1.4g)を得た。

工程4:2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアルデヒド

5-(4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(300 mg、0.65mmol)のHCl(5mLの水溶液、.5mol/L)の溶液を20時間、50℃で攪拌した。混合液をNaHCO₃(20mL)で塩基性化させ、EAで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して所望の化合物(220mg、粗)を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程5:5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン 2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアルデヒド(180mg、0.41mmol)のMeOH/DMSO(8mL、1/1)の溶液に、7-(6-((1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(97mg、0.24mmol)[化合物65に記載されるように調製された]、AcOH(1滴)、およびNaBH₃CN (60mg、0.94mmol)を加えた。得られた混合液を2時間、10℃で攪拌した。次いで反応混合液を水(10ml)で希釈し、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、粗物質をprep-HPLCにより精製して、表題化合物(21.2mg)を黄色固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.21 (s, 1H), 11.08 (s, 2H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = .3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 6.96 (d, J = .5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.08 (d, J = .7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.59 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.01 (s, 5H), 1.77 (d, J = 14.7 Hz, 2H)。(M+H)⁺ 783.6。

例示的化合物171の合成スキーム 5-((4,4-ジフルオロ-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:O5-tert-ブチル O1-エチル 2,2-ジフルオロペンタンジオエート

プロパ-2-エン酸tert-ブチル(10g、78.02mmol、1.00当量)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(28.51g、140.44mmol、1.8当量)および銅(10.41g、163.85mmol、2.10当量)のテトラヒドロフラン(100mL)の混合液を、強く攪拌しながら55℃に加熱した。次いでN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(4.53g、39.01mmol, 0.50当量)を加え、次いで酢酸(4.22g、70.22mmol, 0.90当量)を加えた。暗青色-褐色の反応混合液を1時間、55℃で攪拌した。塩化アンモニウムの10%水溶液(100mL)と酢酸エチル(500mL)を加えた。得られた混合液を、室温で0.5時間攪拌して、セライトを通してろ過した。有機層をさらなる塩化アンモニウム溶液(100mLx5)で洗浄し、残った銅錯体(青色)を除去した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=500/1、100/1)により精製して、O5-tert-ブチル O1-エチル 2,2-ジフルオロペンタンジオエート(18.6g、73.74mmol、収率95%)を黄色油状物として得た。

工程2:4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチル

ホウ化水素ナトリウム(3.24g、85.63mmol、1.20当量)のエタノール(100mL)の懸濁液を氷槽中で0℃まで冷却し、O5-tert-ブチル O1-エチル2,2-ジフルオロペンタンジオエート(18g、71.36mmol、1.00当量)のエタノール(100mL)溶液を、強く攪拌しながら添加漏斗(addition funnel)から滴下して加えた。滴下速度を注意深く制御して、反応混合液の温度を0〜15℃に維持した。次いで混合液を1時間、15℃で攪拌した。反応混合液を、冷却しながら5%クエン酸水溶液(40mL)を滴下して添加することによりクエンチさせた。水層を、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(200mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1、10/1)により精製して、4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチル(14.2g、67.55mmol、収率95%)を無色油状物として得た。

工程3:4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシペンタン酸tert-ブチル

4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチル(14.2g、67.55mmol、1.00当量)および4-メチルベンゼンスルホン酸(642mg、3.38mmol、0.05当量)のジクロロメタン(50mL)の混合液に、窒素下、-10℃で3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(17.05g、202.65mmol、3.00当量)を加えた。次いでこの混合液を25℃に加熱し、16時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)によってクエンチさせ、次いでジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=500/1、100/1)により精製して、4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシペンタン酸tert-ブチル(17.2g、粗)を無色油状物として得た。

工程4:4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタン-1-オール

水素化リチウムアルミニウム(2.66g、70.12mmol、1.20当量)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタン酸tert-ブチル(17.2g、58.44mmol、.00当量)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を窒素下、0℃で滴下して加え、その間、温度を0℃未満に維持した。反応混合液を0℃で1時間攪拌した。反応物を0℃で、水(2.6mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、5.2mL)、および水(8mL)によりクエンチさせた。懸濁液をセライト床を通してろ過した。ケーキを酢酸エチル(500mL)で洗浄した。一つにまとめた有機層をブライン(200mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1)により精製した。4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタン-1-オール(10.9g、48.61mmol、収率83%)を無色油状物として得た。

工程5:(4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンチル)4-メチルベンゼンスルホン酸塩

4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタン-1-オール(10.9g、48.61mmol、.00当量)およびp-トルエンスルホニルクロリド(13.90g、72.91mmol、.50当量)のジクロロメタン(100mL)の混合液に、トリエチルアミン(9.84g、97.22mmol、2.00当量)を窒素下、0℃で一度に加えた。この混合液を25℃に加熱し、16時間攪拌した。混合液を氷水(w/w=1/1)(30mL)に注ぎ、15分間攪拌した。水層を、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1、10/1)により精製して、(4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンチル)4-メチルベンゼンスルホン酸塩(16.6g、43.87mmol、収率90%)を無色油状物として得た。

工程6:4-(4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペントキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル

(4,4-ジフルオロ-5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンチル)4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1g、2.64mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)の溶液に、炭酸セシウム (1.72g、.28mmol, 2当量)および4-ヒドロキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(555mg、2.64mmol, 1当量)を加えた。混合液を50℃で12時間攪拌した。LCMSは、開始材料が消費され、所望の化合物が存在したことを示した。混合液を濾過し、塩酸(1N、30mL)に注ぎ、水層をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20/1〜5/1)により精製した。4-(4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペントキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(700 mg、.11mmol、収率79%)を無色油状物として得た。

工程7:4-[4,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル

4-(4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-ペントキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(600 mg、.81mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、2,6-ジメチルピリジン(580mg、5.42mmol, 3当量)を0℃で滴下して加えた。添加後、混合液をこの温度で10分間攪拌し、次いでトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.55g、.03mmol, 5当量)を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を25℃で50分間攪拌した。LCMSは、開始材料が消失し、所望の化合物が存在したことを示した。混合液を真空中で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)によりさらに精製した。4-[4,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(600mg、.29mmol、収率71%)を白色固形物として得た。

工程8:4-[4,4-ジフルオロ- 5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル

4-[4,4-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(150 mg、0.3mmol、1当量)のアセトニトリル(1mL)とジメチルスルホキシド(0.5mL)の溶液に、炭酸カリウム(133mg、1mmol, 3当量)および5-メチル-7-[6-[3-(4-ピペリジルオキシ)シクロブトキシ]-3-ピリジル]ピリド[4,3-b]インドール(138mg、0.3mmol, 1当量)[化合物82に記載されるように調製された]を加えた。混合液を50℃で16時間攪拌した。LCMSは、開始材料がほぼ消失し、所望の化合物が存在したことを示した。混合液を水(20mL)に注ぎ、水層を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)によりさらに精製した。4-[4,4-ジフルオロ- 5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル (160mg、0.2mmol、収率66%)を黄色油状物として得た。

工程9:4-[4,4-ジフルオロ-5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]フタル酸

4-[4,4-ジフルオロ- 5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル(120mg、0.16mmol、1当量)のメタノール(3mL)と水(1.5mL)の溶液に、水酸化カリウム(36 mg、.6mmol、4当量)を加えた。個の混合液を2時間、55℃で攪拌した。LCMSは、開始材料が消費され、所望の化合物が存在したことを示した。反応混合液を塩酸(1M)によりpH=(7)に調節し、減圧下で濃縮して、メタノールと水を除去した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に直接使用した。4-[4,4-ジフルオロ-5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]フタル酸(110mg、0.1mmol、収率95%)を黄色固形物として得た。

工程10:5-[4,4-ジフルオロ-5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン

4-[4,4-ジフルオロ-5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]フタル酸(110mg、0.2mmol、1当量)の酢酸(2mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(37 mg、0.5mmol、3当量)を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌した。次いで3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg、0.2mmol、1.2当量、塩酸)を混合液に加え、120℃に加熱し、さらに11時間攪拌した。LCMSは、開始材料が消費され、所望の化合物が存在したことを示した。混合液を真空中で濃縮した。残留物を、分取梗塞液体クロマトグラフィーカラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%のギ酸)- アセトニトリル];B%:14%〜35%、7分により精製した。5-[4,4-ジフルオロ-5-[4-[3-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]シクロブトキシ]-1-ピペリジル]ペントキシ]-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン(67mg、0.08mmol、収率50%、純度98%、ギ酸)を灰色固形物として得た。

¹H NMR: (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.11 ( s, 1H), δ = 9.35 (s, 1H) δ = 8.64 (s, 1H),8.49 - 8.48 (d, J = 4 Hz 1H), 8.33 - 8.31 (d, J = 8 Hz 1H), δ = 8.17 (s, 1H), δ = 7.97 (s, 1H) 7.85 - 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 7.62 - 7.61 (d, J = 4 Hz 2H), 7.43 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (d, J = 8 Hz 1H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 5.12 - 5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 5H), 4.25-4.23 (d, J = 8 Hz 1H), 3,95 ( s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.43 ( m, 2H), 1.41 (m, 2H)。(M+H)⁺ 807.5。

例示的化合物164の合成スキーム 工程1:6-(トシルオキシ)ヘキサン酸ベンジル

6-ヒドロキシヘキサン酸ベンジル(1.1g、4.95mmol)およびトリエチルアミン(1.0g、9.90mmol)のジクロロメタン(10ml)の混合液に、4-トルエンスルホニルクロリド(1.88g、9.90mmol)を0℃で加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30〜50%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として6-(トシルオキシ)ヘキサン酸ベンジル(960mg、収率54%)を得た。

工程2:6-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸ベンジル

6-(トシルオキシ)ヘキサン酸ベンジル(200mg、0.53mmol)および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(146mg、0.53mmol)、炭酸カリウム(147mg、1.06mmol)、およびヨウ化カリウム(9mg、0.05mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)の混合液を12時間、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水(15mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配させた。有機層を集め、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2〜5%メタノールで溶出)により精製して、黄色固形物として6-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸ベンジル(100mg、40%)を得た。

工程3:6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸

6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸ベンジル(100mg、0.21mmol)およびパラジウム活性炭素(20%、50mg)のメタノール(2ml)の混合液を、水素雰囲気(水素バルーン)下、室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸(70 mg、収率86%)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。

工程4:5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロブトキシ)ピペリジン-1-イル)-6-オキソヘキシルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ヘキサン酸(70mg、0.18mmol)と7-(6-((1r,3r)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロブトキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(75mg、0.18mmol)[化合物65に記載されるように調製された]、およびトリエチルアミン(56mg、0.56mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の混合液に、(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)(212mg、0.56mmol)を室温で加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2〜5%メタノールで溶出)により精製し、白色固形物として表題化合物(6.6mg、収率5%)を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.52-1.57 (m, 3H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 3H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 5.31-5.42 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = .8Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = .2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 9.23 (s, 1H)。

例示的化合物198および205の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピぺリジン-1-イル)フェニル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

化合物198と205は、上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された:

例示的化合物68の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s,1H), 9.37(s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0 Hz,1H), 8.33 (d, J =12.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.34 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.0 Hz, 4.0Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = .0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 12.0 Hz, 8.0Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.46 (s, 6H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 7H), 2.43-2.32 (m, 6H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.38-1.34 (m, 2H)。(M+H)⁺ 756.6 例示的化合物70の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:2-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)-5-ブロモピリジン

(1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オール(500 mg、2.8mmol)のDMF(15mL)溶液に、NaH(336 mg、8.4mmol、60%)を0℃で加えた。溶液を30分間、0℃で撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロピリジン (1.0g、.6mmol)のDMF(3mL)溶液を加えた。得られた溶液を、80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合液を水でクエンチさせた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(PE:EA=100:1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として所望の化合物(630mg、収率67%)を得た。

工程2:(1r,3r)-3-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール

2-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)-5-ブロモピリジン(630 mg、1.88mmol)のDCM(15mL)の溶液に、BBr₃(1.42g、5.65mmol)を-78℃で加えた。得られた溶液を、-78℃で0.5時間攪拌した。溶液をNaHCO₃でクエンチさせた。層を分離させ、水層をDCMで抽出した。有機層を一つにまとめ、濃縮して、所望の化合物(390mg、粗)を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。

工程3:5-ブロモ-2-((1r,3r)-3-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン

(1r,3r)-3-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)シクロブタン-1-オール(390 mg、1.64mmol)のTHF(15mL)の溶液に、NaH(262 mg、60%)を0℃で加えた。溶液を10℃で0.5時間攪拌し、次いで13-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン(570mg、1.64mmol)を加えた。得られた溶液を、70℃で20時間攪拌した。溶液を水でクエンチさせた。層を分離させ、水層をEAで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をPE:EA(1:1)のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として所望の化合物(350mg)を得た。

5-ブロモ-2-((1r,3r)-3-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジンを、以下のスキームに従い、上述の手順と当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、最終化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物70:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= .0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = .8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64-3.48 (m, 10H), 3.45 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。(M+H)⁺ 778.5。

例示的化合物71の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((15-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:15-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-オール

3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-オール(570 mg、2,45mmol)の無水THF(10mL)の溶液に、2,5-ジブロモピリジン(697.6 mg、2.94mmol)、CuI(51.4 mg、0.27mmol)およびPd(PPh₃)₂Cl₂(80mg、0.24mmol)を続けてN₂雰囲気下、15℃で加えた。溶液を、40℃で1.5時間攪拌した。溶液をH₂O(10mL)でクエンチさせた、混合液をEtOAc(10mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物(530mg、収率56%)を黄色油状物として得た。

15-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-オールを、以下のスキームに従い、上述の手順と当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、最終化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((15-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物71:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ .39 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = .0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.80 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, J= .0 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.79 (m, 12H), 1.95-2.08 (m, 2H)。(M+H)⁺ 746.5。

例示的化合物74の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((15-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物74:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.65 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.67-8.73 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.04 (d, J = .2 Hz, 2H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.10 (s, 5H), 3.87 (s, 1H), 3.55-3.76 (m, 18H), 3.26 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H)。(M+H)⁺ 750.5。

例示的化合物72の合成スキーム 5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4,6,7-トリフルオロイソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4,5,7-トリフルオロ-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンを以下に記載されるように調製した。

工程1:3,4,6-トリフルオロ-5-ヒドロキシフタル酸

3,4,5,6-テトラフルオロフタル酸(1.18g、5mmol)の水溶液(20mL)に、水酸化カリウム(2.24g、40mmol、8当量)を加えた。得られた溶液を、90℃で9時間加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、HCl(1N)により中和した。得られた溶液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の粗生成物(1.15g)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。

工程2:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4,5,7-トリフルオロ-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン

3,4,6-トリフルオロ-5-ヒドロキシフタル酸(500 mg、2.12mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(383 mg、2.33mmol)のAcOH溶液に、AcONa(209 mg、2.54mmol)を加えた。得られた溶液を、120℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。次いで、水(30mL)でクエンチさせた。得られた溶液をEA(30mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4,5,7-トリフルオロ-6-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(400 mg、1.22mmol、58%)を得た。

化合物72:¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 13.19 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-8.02 (m, 2H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15-5.23 (m, 1H), 4.43-4.45 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 12H), 2.86-3.05 (m, 3H), 1.99-2.01 (m, 1H)。(M+H)⁺792.5。

例示的化合物81の合成スキーム 5-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物81:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 9.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), .60 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 6.84 (d, J = .0 Hz, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.53 (t, J = .8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 12H), 2.74-2.92 (m, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H)。(M+H)⁺ 756.5。

例示的化合物75の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物75:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 11.07 ( s, 1H), 9.38 - .32 (m, 1H), 8.66 - 8.63 (d, J = 12 Hz 1H), 8.50 - 8.48 (m, J = 8 Hz 1H), 8.36 (s, 2H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (s, 5H), 3.34 ( s, 4H), 2.87 ( s, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.82 - .73 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 5H), 1.28 ( s, 4H), 1.22 - 1.05 (m, 4H)。(M+H)⁺ 771.6。

例示的化合物76の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者にとって普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物76:¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45-8.52 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27-8.31(m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61-7.98 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.57(t, J = .0 Hz, 2H), 3.41(m, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.66-2.86 (m, 11H), 2.02-2.03 (m, 3H)。(M+H)⁺ 751.5。

例示的化合物78の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物78:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.64 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = .7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.31 (d, J = .8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = .5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 3H), 3.36-3.23 (m, 5H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 7H)。(M+H)⁺770.6。

例示的化合物85の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)シクロブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物85:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.32 (s, 1H), 8.58-8.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.16-8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.33 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06-7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 4.21 (s,1H), 3.90 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, 7H), 2.68-2.95 ( m,3H), 2.44-2.51 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 9H), 1.44 (d, J = .0 Hz, 2H)。(M+H)⁺774.6。

例示的化合物79の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物79:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.35 (s, 1H), 8.59 (d, J = .7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= .9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (t, J = .6 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.63-2.92 (m, 3H), 2.11 (d, J = .4 Hz, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.44-1.70 (m, 10H)。(M+H)⁺ 759.6。

例示的化合物80の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(5-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)ペンチル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物80:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = .6, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J= .8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = .6 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.32 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.64 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 8H)。(M+H)⁺759.6。

例示的化合物84の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:2-((6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

3-(ベンジルオキシ)フェノール(1.13g、5.66mmol)、2-((6-ブロモヘキシル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.0g、3.77mmol)、およびCs₂CO₃(2.45g、7.55mmol)のアセトン(30mL)の溶液を、70℃で一晩攪拌した。混合液を室温まで冷却し、水でクエンチさせた。混合液をEA(200mL)で抽出し、溶液を水(30mLx3)とブライン(30mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製して、所望の生成物(PE:EA=20:1)(1.2g、収率83%)を無色油状物として得た。

工程2:3-((6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)フェノール

2-((6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.2g、3.13mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd/C(200 mg)を室温で加えた。得られた溶液を1atmのH₂下、室温で一晩攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮して、所望の粗生成物を明黄色油状物として得て(900mg)、これを次の工程で直接使用した。

工程3:2-((6-(3-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

3-((6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)フェノール(100 mg、0.34mmol)、(1s,3s)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタノール(91 mg、0.51mmol)、PPh₃(267mg、1.02mmol)のTHF(5.0mL)の溶液に、DIAD(206mg、1.02mmol)を窒素雰囲気下、40℃で加えた。得られた混合液を一晩80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチさせた。混合液をEA(50mL)で抽出し、有機そうを水(20mLx3)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製して、所望の生成物(PE:EA=5:1)(130mg、収率84%)を無色油状物として得た。

2-((6-(3-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを、上記の手順と、当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い、最終化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)フェノキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物84:1H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 93.4 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21-8.48 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.51 (m, 3H), 5.52-5.54 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 5H), 3.22-3.24 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 7H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 4H), 1.54-1.57 (m, 4H)。(M+H)⁺ 794.5。

例示的化合物86の合成スキーム 4-((14-(4-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物86:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.28 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35−7.57 (m, 6H), 6.94−6.96 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.88−4.90 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.60−3.86 (m, 17H), 3.31−3.34 (m, 2H), 2.66−2.86 (m, 3H), 2.03−2.05 (m, 1H)。(M+H)⁺736.5。

例示的化合物87の合成スケジュール 6-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン

工程1:6-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3,4-ジカルボン酸

14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール(200.0mg、0.42mmol)および6-クロロピリジン-3,4-ジカルボン酸(166 mg、0.83mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)の溶液に、水素化ナトリウム(162.0mg、.2mmol)を加えた。得られた溶液を、N₂雰囲気下で2時間、MWとともに100℃で攪拌した。溶液を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチさせた。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物(50mg、0.077mmol、収率9%)を得た。

工程2:6-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン

6-((14-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)ピリジン-3,4-ジカルボン酸(50mg、0.077mmol)および3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(12mg、0.092mmol)のAcOH(6mL)の溶液に、NaOAc(6mg、0.092mmol)を加えた。得られた溶液を、120℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を、水(20mL)の添加によりクエンチさせた。この混合液をEA(20mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、DCM/CH₃OH(10:1)を用いたprep−TLCにより精製し、表題化合物(4.0mg、.005mmol、収率7%)を得た。

化合物87:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 9.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.82 (d, J = .8 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.54 (t, J = .8 Hz, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H), 3.66-3.75 (m, 12H), 2.73-2.92 (m, 3H), 2.20-2.22 (m, 1H)。(M+H)⁺ 739.5。

例示的化合物88の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物88:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = .6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = .0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21(d, J = .4 Hz, 1H), 6.91(d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 3H), 4.55 (t, J = .8 Hz, 2H), 4.24 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 3.66-3.73 (m, 12 H), 2.76-2.87 (m, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H)。(M+H)⁺ 820.5 例示的化合物89の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-(2-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)エトキシ)プロピル)ピぺリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:2-(5-ベンジルオキシペントキシ)酢酸塩

5-ベンジルオキシペンタン-1-オール(1g、5.15mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)の溶液に、2-ジアゾ酢酸エチル(704mg、6.18mmol、1.2当量)と四酢酸ジロジウム(11mg、0.03mmol)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。混合液をエチルアルコール(10mL)でクエンチし、その後濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル;酢酸エチル=50:1〜4:1)により精製して、2-(5-ベンジルオキシペントキシ)酢酸エチル(700mg、2.50mmol、収率49%)を黄色油状物として得た。

工程2:2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エタノール

LiAlH₄(189 mg、4.99mmol、2.0当量)のテラヒドロフラン(4mL)の溶液に、2-(5-ベンジルオキシペントキシ)酢酸エチル(700 mg、2.50mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で加えた。次いで混合液を2時間、20℃で攪拌した。混合液を水(0.2mL)、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.2mL)、およびより多くの水(0.8mL)でクエンチした。次いでろ過し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル;酢酸エチル=30:1〜10:1)により精製して、2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エタノール(400mg、1.68mmol、収率67%)を白色油状物として得た。

工程3:4-メチルベンゼンスルホン酸2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エチル

2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エタノール(400mg、1.68mmol、1.0当量)のおよびトルエンスルホニルクロリド(640 mg、3.36mmol、2.0当量)のテトラヒドロフラン(3mL)の混合液に、水酸化カリウム(2.83g、50.35mmol、30.0当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。混合液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。混合液をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル;酢酸エチル=30:1〜10:1)により精製して、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エチル(570mg、1.45mmol、収率86%)を白色油状物として得た。

工程4:4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、8.36mmol、1.0当量)とトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.43g、10.03mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の混合液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、0.1mL)を0℃で加えた。次いで混合液を1時間、20℃で攪拌した。次いで、塩酸(1M、17mL、2.0当量)を混合液中に加え、20℃でさらに2時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜10:1)により精製し、4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、.73mmol、収率80%)を白色固形物として得た。

工程5:4-[2-[2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エトキシ]-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(216 mg、0.73mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、水素化ナトリウム(58 mg、1.46mmol、鉱物油中60%、2.0当量)を15℃で加えた。次いで混合液を15℃で0.5時間、窒素下で攪拌した。4-メチルベンゼンスルホン酸2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エチル(200mg、0.51mmol、0.7当量)を、この混合液に加え、50℃でさらに2.5時間攪拌した。混合液を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。混合液をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=200:1〜10:1)により精製し、4-[2-[2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エトキシ]-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.58mmol、収率80%)を白色油状物として得た。

4-[2-[2-(5-ベンジルオキシペントキシ)エトキシ]-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、上記の手順および当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い、表題化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-(2-((5-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)エトキシ)プロピル)ピぺリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物89:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.09 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.14 (br s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=5.6, 10.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.63 - 1.15 (m, 9H)。(M+H)⁺ 841.6。

例示的化合物90の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-((4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブタ-2-イン-1-イル)オキシ)ブトキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物90:¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 7H), 2.76-2.87 (m, 3H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 3H), 1.72-1.75 (m, 4H)。M+H)⁺ 744.5。

例示的化合物91の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)オクチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物91:1H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 9.33 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 13H), 2.69-2.71 (m, 6H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 5H), 1.59-1.60 (m, 6H)。(M+H)⁺ 798.6。

例示的化合物92の合成スキーム 5-((14-((3-クロロ-5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物92:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27−7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92−4.96 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.89−3.94 (m, 8H), 3.68−3.78 (m, 11H), 2.72−2.90 (m, 3H), 2.01−2.12 (m, 1H)。(M+H)⁺786.5, 788.5。

例示的化合物93の合成スキーム 5-((6-((5-(2,2-ジフルオロ-2-(5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)エトキシ)ペンチル)オキシ)ヘキシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物93:¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 9.35 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-8.09(m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J =5.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.09(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.10(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98(t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 4H), 2.65-2.85(m, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.45-1.52 (m, 8H), 0.75-0.85(m, 4H)。(M+H)⁺ 782.5。

例示的化合物96の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ヘキシル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物96:¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 δ : 11.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.72 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.07 - .75 (m, 4H), 2.74 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.50 (td, J=7.0, 13.8 Hz, 4H), 1.33 (s, 4H)。(M+H)⁺ 838.6。

例示的化合物99の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

3-ブロモプロパン-1-オール(5.56g、40mmol)、ジヒドロピラン(4.0g、48mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.76g、4mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、10mL)でクエンチし、tert-ブチルメチルエーテル(50mLx3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(6.4g、収率72%)を得た。

工程2:3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール

プロパン-1,3-ジオール(4.6g、60mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(0.88g、222mmol) を加え、得られた混合液を0℃で30分間攪拌した。反応混合液に2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(2.2g、20mmol)を加え、得られた反応混合液を65℃で16時間攪拌した。反応混合液を0℃で水(150mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(50mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール(0.9g、収率45%)を得た。

工程3:4-メチルベンゼンスルホン酸3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロピル

3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール(900 mg、4.1mmol)、トリエチルアミン(1.1 ml、8.25mmol)のジクロロメタン(30ml)の攪拌溶液に、塩化トシル(0.94g、4.95mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(50mg、0.4mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温まで加温させ、室温で2時間攪拌した。混合液を水(20ml)に注ぎ、ジクロロメタン(20ml x 2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10〜20%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として4-メチルベンゼンスルホン酸3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロピル(1.2g、収率78%)を得た。

工程4:2-(3-(3-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

(1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブタノール(200mg、1.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(63mg、1.57mmol)を0℃で加え、得られた混合液を室温で30分間攪拌した。4-メチルベンゼンスルホン酸3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロポキシ)プロピル(501mg、1.34mmol)を加え、得られた反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を0℃で水(30mL)でクエンチして、酢酸エチル(60mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として2-(3-(3-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(234g、収率47%)を得た。

工程5:(1r,3r)-3-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)シクロブタノール

2-(3-(3-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(468g、1.23mmol)、パラジウム炭素(10%、60mg)のメタノール(30ml)の混合液を、水素雰囲気下(水素バルーン)、一晩室温で攪拌した。パラジウム炭素をろ過で除去し、メタノール(5mlx2)で洗浄した。ろ過液を一つにまとめ、減圧下で濃縮して、(1r,3r)-3-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)シクロブタノール(240 mg、収率:95%)を無色油状物として得た。

工程6:3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール

(1r,3r)-3-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)シクロブタノール(100mg、0.49mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(28mg、0.69mmol)を0℃で加え、得られた混合液を室温で30分間攪拌した。7-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール(96mg、0.35mmol)を加え、得られた反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を0℃で水(30mL)でクエンチして、酢酸エチル(60mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、5%メタノールで溶出)により精製し、白色固形物として3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール(75mg、収率34%)を得た。

工程7:3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパナール

3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパン-1-オール(70mg、0.15mmol)のジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(129mg、0.3mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合液を室温まで加温させ、この温度でさらに30分間攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)でクエンチし、ジクロロメタン(20mlx2)で抽出し、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固形物として粗3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパナール(80mg、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。

工程8:2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(70 mg、0.17mmol) [上述の手順、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して以下のスキームに示されるように調製された]、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(44mg、0.35mmol)、酢酸(1滴)、および3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロパナール(80mg、0.17mmol)のメタノール(5ml)溶液を、室温で30分間攪拌し、次いでナトリウムチオノブロヒドリオレ(sodium cyonobrohydriole)(22mg、0.35mmol)を室温で加えた。得られた混合液を、室温で30分間攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、10ml)でクエンチし、酢酸エチル(20ml)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残留物を得て、これを 分取TLC(ジクロロメタン中、10%メタノールで溶出)により精製して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(20mg、収率:15%)を白色固形物として得た。

化合物99:1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 1.40-1.56 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.83-2.09 (m, 2H), 2.34-2.50 (m, 3H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 2H),3.37-3.52 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = .6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)。(M+H)⁺ 773.5。

例示的化合物100の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(6-(4-(4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブトキシ)ブトキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物100:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.65-1.67 (m, 6H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 3H), 3.37-3.53 (m, 5H), 3.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = .6 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = .4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)。(M+H)⁺ 771.6。

例示的化合物101の合成スキーム 5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-ピリド[4, 3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物101:1H NMR (400 Hz, D6-DMSO): δ 1.56-1.59 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 9H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05-5.13 (m, 2H), 5.46-5.49 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.86 (s, 1H)。(M+H)⁺827.5。

類似した手順を使用して以下を調製した:化合物105. 例示的化合物103の合成スキーム 5-((14-((5-(8,9-ジフルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:5-ブロモ-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン

化合物5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2.0g、9.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オール(2.6g、.91mmol)およびNaH(950mg、24mmol、60%)を0℃で加えた。得られた混合液を18時間、20℃で攪拌した。TLC(PE:EA = 1:1、Rf=0.5)は、5-ブロモ-2-フルオロピリジンが消費されたことを示した。混合液をEA(30mL)で希釈し、水(3*30mL)とブライン(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをPE:EA(1:1)のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として所望の生成物(3.6g)を得た。

工程2:2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン

5-ブロモ-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン(3.6g、7.22mmol)のジオキサン(50mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.7g、14.45mmol)、Pd(dppf)Cl₂(530 mg)とAcOK(1.42g、14.45mmol)を加えた。得られた溶液を、90℃で18時間攪拌した。混合液をろ過し、濃縮した。粗生成物を、PE:EA(1:1)を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として所望の生成物(3.0g、収率=78%)を得た。

工程3:5-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン

2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)- 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.8g、5.27mmol)のジオキサン/H₂O(55mL、10/1、v/v)の溶液に、1,4-ジブロモ-2,3-ジフルオロベンゼン(1.72g、6.32mmol)、CsF(1.6g、10.54mmol)、およびPd(PPh₃)(300 mg)を加えた。得られた溶液を、N₂下、90℃で18時間攪拌した。反応が終了した後、混合液をEAでクエンチし、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、PE:EA(1:1)を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物として所望の生成物(1.5g、収率=48%)を得た。

工程4:5-(2,3-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン

5-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン(1.0g、1.68mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(640mg、2.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂(120mg)とAcOK(330mg、3.36mmol)を加えた。得られた溶液を、90℃で18時間攪拌した。LCMSは、5-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジンが完全に消費されたことを示した。混合液をろ過し、濃縮した。粗生成物を、PE:EA(3:2)を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物として所望の生成物(660mg、収率=95%)を得た。

工程5:5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-ニトロピリジン-3-イル)フェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン

5-(2,3-ジフルオロ-4-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン(350 mg、0.544mmol)のジオキサン/H₂O(11 mL, 10/1, v/v)の溶液に、3-ブロモ-4-ニトロピリジン(121mg、0.6mmol)、Na₂CO₃(120mg、1.1mmol)、およびPd(PPh₃)₄ (63 mg)を加えた。混合液を110℃で1時間、N2下で攪拌した。反応後、混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をPE/EA(1:3)を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として所望の生成物(170mg)を得た。

工程6:8,9-ジフルオロ-7-(6-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール

5-(2,3-ジフルオロ-4-(4-ニトロピリジン-3-イル)フェニル)-2-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン(340mg、.53mmol)のP(Oet)₃(3mL)の溶液を、110℃で3時間攪拌した。反応後、混合液を、DCM/MeOH(30:1)を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、褐色固形物として所望の生成物(205mg)を得た。

8,9-ジフルオロ-7-(6-((1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール を、上述の手順、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い、最終化合物の5-((14-((5-(8,9-ジフルオロ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物103)、および5-((14-((5-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物112)へと転換した。

化合物103:¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.46 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = .8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= .8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = .4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 370-3.65 (m, 12H), 2.86 - 2.62 (m, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H)。(M+H)⁺ 774.5。

化合物112:¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 11.09(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = .4 Hz, 1H), 5.08-5.13(m, 1H), 4.46(d, J = .4 Hz, 2H), 4.30-4.34(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.79(s, 4H), 3.60(s, 4H), 3.56(s, 4H), 3.53(s, 4H), 2.85-2.88(m, 1H), 2.61(s, 2H)。(M+H)⁺ 788.5。

例示的化合物104の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)プロポキシ)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物104:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73-1.79 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.49 (m, 6H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-6.72 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.30 (d, J = .0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.06 (s, 1H)。(M+H)⁺ 773.5。

上述と類似した手順を使用して以下の化合物を調製した:125(化合物67に記載される手順も使用される)、148(化合物67に記載される手順も使用される)、化合物170。

例示的化合物106の合成スキーム 上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物106:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.54-1.68 (m, 10H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 5H), 3.40-3.45 (m, 4H), 3.64-3.75 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 5.41-5.50 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.2 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H)。(M+H)⁺ 759.6。

例示的化合物107の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(6-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ブトキシ)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物107:1HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.61-1.65 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 3H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.78-3.01 (m, 6H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.49 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.21 (d, J = .4 Hz, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34(s, 1H)。(M+H)⁺ 771.6。

例示的化合物108の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物108:¹H NMR (400 MHz, DMSOd-6): δ 1.43-1.44 (m, 4H), 1.70-1.74 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.56-2.60 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.30-5.35 ( m, 1H), 5.39-5.45 (m ,1H), 6.34-6.37 (m, 2H), 6.98 (d, J = .4 Hz ,1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, J = .0 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.72 (d, J = .0 Hz ,1H), 7.97 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.31 (d, J= .0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)。(M+H)⁺ 795.5。

例示的化合物109の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)ヘキシル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物109:¹H NMR (400 MHz, DMSOd-6): δ 1.47 (s, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.96 (s ,2H), 4.18-4.23 (m ,3H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.42 (br,1H), 6.19 (s ,1H), 6.55-6.56 (m,1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz ,1H), 7.34(d, J = .2 Hz,1H), 7.41 (s, 1H), 6.63(s, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = .2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)。(M+H)⁺ 795.5。

例示的化合物111の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

工程1:3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、12.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の攪拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中、60%)(255mg、6.36mmol)を加え、得られた混合液を0℃で30分間攪拌した。得られた混合液を室温まで加温させ、さらに30分間攪拌し、次いで3-ブロモプロパ-1-イン(818mg、6.94mmol)を加え、得られた反応混合液を一晩50℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を0℃で水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン(30mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10%酢酸エチルで溶出)により精製し、無色油状物として3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.03g、収率84%)を得た。

工程2:3-((3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(900mg、4.27mmol)および6-ブロモピリジン-3-オール(734mg、4.27mmol)のアセトニトリル(10ml)の攪拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(863mg、8.54mmol)を加え、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(150mg、0.214mmol)およびヨウ化第一銅(41mg、0.214mmol)を加えた。混合液を窒素で三回脱気した。反応混合液を65℃まで加温させ、一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)の間で分配させた。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、100%酢酸エチルで溶出)により精製し、褐色油状物として3-((3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(550mg、収率42%)を得た。

工程3:3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル

3-((3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.325mmol)、(1s,3s)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブチル メタンスルホン酸塩(137mg、0.325mmol)および炭酸セシウム(211mg、0.65mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液を36時間、70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル(50ml)と水(25ml)の間で分配させた。有機層を集め、ブライン(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、3%メタノールで溶出)により精製して、白色固形物として3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(60mg、収率29%)を得た。

上述のてじゅん、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い、3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、最終化合物の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンへと転換した。

化合物111:¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98-2.02 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 6H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.95-3.97 (m, 5H), 4.31-4.34 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 2H), 5.42-5.48 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69-7.01 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.07 (s, 1H)。(M+H)⁺ 788.5。

類似した手順を使用して、以下の例示的化合物を調製した:194。 例示的化合物114の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ブトキシ)ペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物114:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.52-1.59 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 5H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 4H), 3.39-3.49 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 5.2,12.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = .0, 8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= .0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = .4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = .2 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)。(M+H)⁺ 760.5。

化合物140に対する手順と類似した手順を使用して、以下を調製した:化合物115。 例示的化合物116の合成スキーム 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((2-(4-(4-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブトキシ)ブチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物116:1HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39-1.42 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 5H), 3.42-3.45 (m, 3H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.31 (d, J = .0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 9.34(s, 1H), 11.11(s, 1H)。(M+H)⁺ 771.6。

化合物118の合成スキーム: 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロブトキシ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン

上述された手順を使用して、および当分野の当業者に公知の普遍的な手順を使用して、以下の合成スキームに従い調製された。

化合物118:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98-2.03 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 5H), 4.01-4.04 (m, 4H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 5.33-5.40 (m, 2H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 8.19-8.30 (m, 3H), 8.60-8.64 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)。(M+H)⁺ 856.5。

例示的化合物121の合成スキーム (2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコサノイル-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド

工程1:14-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール