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一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法

阅读：44发布：2020-05-08

专利汇可以提供一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：1)氰基反应3-缩酮物(I)溶解于乙酸乙酯，加入丙酮氰醇，三乙胺反应得17-氰醇物(II)；2)保护反应，17-氰醇物(II)湿品，加入二氯甲烷，咪唑，硅烷化试剂，在20～25℃保温至原料反应完全，得保护物(III)，3)甲基化反应，保护物(III)湿品，加入醚类溶剂，控温-10～5℃，滴加甲基锂溶液，控温-40～5℃反应至原料反应完全，得甲基化物(IV-1)溶液，4)缩酮反应甲基化物(IV-1)溶液加入乙二醇，原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸 (PTS)，在20～25℃保温反应至原料反应完全，得双缩酮物(V)。，下面是一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，所述合成路线如下式
其特征是，所述合成方法包括以下步骤
1)氰基反应
3-缩酮物(I)溶解于乙酸乙酯，加入丙酮氰醇，三乙胺，在40～65℃保温反应至原料反应完全，减压浓缩至无馏出液，再加入乙酸乙酯搅拌降温后，过滤出料得17-氰醇物(II)；
2)保护反应
步骤1)得到的17-氰醇物(II)湿品，加入二氯甲烷，咪唑，硅烷化试剂，在20～25℃保温至原料反应完全，过滤，水洗，常压浓缩至无馏出液，再加入石油醚搅拌降温后，过滤出料得保护物(III)，所述硅烷化试剂选自氯甲基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷中的一种；
3)甲基化反应
保护物(III)湿品，加入醚类溶剂，控温-10～5℃，滴加甲基锂溶液，控温-40～5℃反应至原料反应完全，加水淬灭。减压浓缩至无馏出液，再加入二氯甲烷溶解，稀酸水洗后静置分层，有机相中加入无水硫酸钠脱水，过滤后，得甲基化物(IV-1)溶液，所述醚类溶剂选自二乙氧基甲烷，四氢呋喃，乙醚，二甲基四氢呋喃中的一种；
4)缩酮反应
甲基化物(IV-1)溶液加入乙二醇，原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸(PTS)，在20～25℃保温反应至原料反应完全，加碱性水溶液淬灭后，再水洗、静置分层，收集有机相常压浓缩至无馏出液，再加入乙醇搅拌降温后，过滤出料，干燥得双缩酮物(V)，所述碱性水溶液选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺溶液。
2.如权利要求1所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，其特征是所述步骤1)氰基反应中，反应温度为50℃～55℃，氰基反应中的作为底物的3-缩酮物(I)与其他原料的质量比为3-缩酮物(I)：乙酸乙酯：丙酮氰醇：三乙胺＝1:1～10:0.15～2:0.1～0.5。
3.如权利要求1所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，其特征是所述的步骤2)保护反应中的硅烷化试剂为氯甲基二甲基氯硅烷，保护反应的原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为二氯甲烷：咪唑：氯甲基二甲基氯硅烷：3-缩酮物(I)＝5～30：0.3～1:0.3～
1：1。
4.如权利要求1所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，其特征是所述步骤3)甲基化反应中，反应温度为-10℃～5℃，甲基锂溶液的浓度为1.0～2.5M，醚类溶剂为二乙氧基甲烷，稀酸水洗所加酸选自醋酸、盐酸或硫酸溶液，浓度为15％～70％，所述甲基化反应的其他原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为二乙氧基甲烷：甲基锂溶液：3-缩酮物(I)＝2～10：1.5～5.0：1。
5.如权利要求1所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，其特征是所述的缩酮反应的碱性水溶液为三乙胺溶液，所述缩酮反应的其他原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为乙二醇：原甲酸三乙酯：PTS：3-缩酮物(I)＝0.2～1：0.5～2：0.1～0.4：1。

说明书全文

一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种甾体化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 醋酸乌利斯他(ulipristal acetate，又名醋酸优力司特)是由法国HRA制药公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用。2009年5月，欧盟率先批准醋酸优力司特用于在无保护性交或避孕失败后120小时内服药，商品名为Ellaone；美国FDA 2010年8月也批准了醋酸优力司特上市。

[0003] 3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇(双缩酮物)作为醋酸优力司特最重要的中间体。

[0004] 美国专利US5929262则报道了另外一种合成方法。该方法以3-缩酮物(I)为原料，与氰化钠或氰化钾作用，将3-缩酮物转化成17-氰醇物(II)，17位上羟基用氯甲基(二甲基)氯硅烷保护，保护后得到的保护物(III)在锂/二叔丁基联苯的作用下发生分子内的亲核加成反应，通过这种方式引入甲基，然后在酸的作用下得到孕诺二烯醇(IV-1)，随后用乙二醇保护孕诺二烯醇上两个羰基得到双缩酮物(V)。这条路线最大的问题是要使用到剧毒品氰化钠或氰化钾，另外路线中涉及到超低温反应，这对工业化生产来说，也是一个很大的问题。

[0005] 其合成路线如下所示

[0006]

[0007] 因此在现有的技术路线基础上，通过改进工艺提供一种醋酸乌利斯他关键中间体双缩酮的制备方法，替代其中需要用到剧毒氰化物的和需要采用超低温调节的工序，且进一步提高反应总收率,成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

[0008] 为解决上述问题，我们在美国专利US5929262报道的合成方法基础上，进行了一些改进，以丙酮氰醇代替剧毒品氰化钠或氰化钾，在17位羟基保护后用甲基锂试剂去做甲基化加成，避免使用二叔丁基联苯，而且不用超低温反应，甲基化反应后直接进行20位酮基的保护，即可得到得到双缩酮物。

[0009] 本发明提供的技术方案为：一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，所述合成路线如下式

[0010]

[0011] 其特征是，所述合成方法包括以下步骤

[0012] 1)氰基反应

[0013] 3-缩酮物(I)溶解于乙酸乙酯，加入丙酮氰醇，三乙胺，在40～65℃保温反应至原料反应完全，减压浓缩至无馏出液，再加入乙酸乙酯搅拌降温结晶后，过滤出料得17-氰醇物(II)。

[0014] 2)保护反应

[0015] 步骤1)得到的17-氰醇物(II)湿品，加入二氯甲烷，咪唑，硅烷化试剂，在20～25℃保温至原料反应完全，过滤，水洗，常压浓缩至无馏出液，再加入石油醚搅拌降温后，过滤出料得保护物(III)，所述硅烷化试剂选自氯甲基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷中的一种，

[0016] 3)甲基化反应

[0017] 保护物(III)湿品，加入醚类溶剂，控温-10～5℃，滴加甲基锂溶液，控温-40～5℃反应至原料反应完全，加水淬灭。减压浓缩至无馏出液，再加入二氯甲烷溶解，稀酸水洗后静置分层，有机相中加入无水硫酸钠脱水，过滤后，得甲基化物(IV-1)溶液，所述醚类溶剂选自二乙氧基甲烷，四氢呋喃，乙醚，二甲基四氢呋喃中的一种；

[0018] 4)缩酮反应

[0019] 甲基化物(IV-1)溶液加入乙二醇，原甲酸三乙酯，对甲苯磺酸(PTS)，在20～25℃保温反应至原料反应完全，加碱性水溶液淬灭后，再水洗、静置分层，收集有机相常压浓缩至无馏出液，再加入乙醇搅拌降温后，过滤出料，干燥得双缩酮物(V)，所述碱性水溶液选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺溶液。

[0020] 所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，进一步的，所述步骤1)氰基反应中，反应温度为50℃～55℃，氰基反应中的作为底物的3-缩酮物(I)与其他原料的质量比为3-缩酮物(I)：溶解3-缩酮物(I)的乙酸乙酯：丙酮氰醇：三乙胺＝1:1～10:0.15～2:0.1～0.5。。

[0021] 所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，进一步的，所述的步骤2)保护反应中的硅烷化试剂为氯甲基二甲基氯硅烷，保护反应的原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为二氯甲烷：咪唑：氯甲基二甲基氯硅烷：3-缩酮物(I)＝5～30:0.3～1:0.3～1：1。

[0022] 所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，进一步的，所述步骤3)甲基化反应中，反应温度为-10℃～5℃，醚类溶剂为二乙氧基甲烷，稀酸水洗所加酸为醋酸，盐酸或硫酸的一种，浓度为15％～70％，甲基锂溶液的浓度为1.0～2.5M，所述甲基化反应的其他原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为二乙氧基甲烷：甲基锂溶液：3-缩酮物(I)＝2～10：1.5～5.0：1。

[0023] 所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，进一步的，所述的缩酮反应的碱性水溶液为三乙胺溶液，所述缩酮反应的其他原料与初始投入的3-缩酮物(I)的质量比为乙二醇：原甲酸三乙酯：PTS：3-缩酮物(I)＝0.2～1：0.5～2：0.1～0.4：1。

[0024] 所述的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，进一步的，所涉及到的减压浓缩时的工作压力为10KPa～40KPa。

[0025] 与现有技术相比，本发明提供的一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，操作更简单，毒性更小，没有超低温反应，能源更省由于减少了一步反应，总的质量收率达到82～88％，摩尔收率提高到64.06％～68.75％，大幅降低了原辅料成本，同时中间步骤反应结束后产物无需干燥即可以湿品或溶液状态直接投入下一步反应，操作简便，减少了干燥的环节，节省了人工和能源成本。

具体实施方式

[0026] 实施例1一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法，所述合成路线如下式[0027]

[0028] 具体包括以下步骤

[0029] 1)氰基反应：

[0030] 100kg3-缩酮物(I)加入于150kg乙酸乙酯，50kg丙酮氰醇，10kg三乙胺，加毕，保温50～55℃反应12小时，TLC分析原料反应完全，减压浓缩至视镜无流出液，加入100kg乙酸乙酯，搅拌降温至0～5℃，离心，出料为17-氰醇物(II)湿品。

[0031] 2)保护反应

[0032] 步骤1)得到的17-氰醇物(II)湿品，加入1000kg二氯甲烷，40kg咪唑，40kg氯甲基二甲基氯硅烷，搅拌反应6小时，过滤，滤液用200kg水洗，常压浓缩至视镜无流出液，加入100kg石油醚，搅拌降温至0～5℃，离心，出料为保护物(III)湿品。

[0033] 3)甲基化反应

[0034] 上述保护物(III)湿品，加入300kg二乙氧基甲烷，搅拌降温至-5℃，滴加甲基锂溶液(1.5M，二乙氧基甲烷)200kg，反应4小时，TLC分析原料反应完全，缓慢加入100kg水，减压浓缩至视镜无流出液，加入1000kg二氯甲烷溶解，加入50kg18.5％浓度盐酸溶液洗涤分层，有机相加入无水硫酸钠脱水搅拌1小时，过滤，得甲基化物(IV-1)溶液。

[0035] 4.缩酮反应

[0036] 上述甲基化物(IV-1)溶液，加入乙二醇20kg，原甲酸三乙酯70kg，PTS 15kg，搅拌反应2小时，加入15kg三乙胺，200kg水，洗涤分层，常压浓缩至视镜无流出液，加入100kg乙醇，搅拌降温至0～5℃，离心，出料，干燥得85kg双缩酮。HPLC≥99.0％，单杂≤0.5％。

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