技术领域
[0001] 本
发明涉及药物合成领域,具体是涉及一种美托洛尔及其制备方法。
背景技术
[0002] 美托洛尔的化学名为1-异丙
氨基-3-[对-(2-甲
氧乙基)苯氧基]-2-丙醇,商品名为倍他乐克(Betocloc)、美多心安等,是当前
治疗高血压、冠心病、心绞痛、慢性心
力衰竭和
心律失常等心
血管疾病的常用药物之一。
[0003] 针对美托洛尔的合成,文献报道较多的是通过关键中间体对甲氧基乙基
苯酚,与环氧氯丙烷发生烷基化反应,与异丙胺反应得到美托洛尔,例如
专利CN201010267321X则是采用该工艺制得美托洛尔,该法最大优势在于合成步骤短、符合“
原子经济性”要求,然而采用该工艺制得的美托洛尔收率较低,不高于80%,不利于工业化生产。专利CN971997969采用对(2- 甲氧基)乙基苯酚为起始原料,通过减压蒸馏的方式制得目标产物,但该工艺中使用了
甲苯等
有机溶剂,且这类
有机溶剂均未
回收利用,势必会造成较大的环境污染。
[0004] 基于此,提供一种兼具高收率和环保的美托洛尔的生产工艺具有重要意义。
发明内容
[0005] 本发明的第一目的是提供一种美托洛尔。
[0006] 本发明的再一目的是提供一种美托洛尔的制备方法。
[0007] 为了实现上述目的,本发明的技术方案如下:
[0008] 一种美托洛尔的制备方法,包括以下步骤:
[0009] S1.预反应:将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、
碳酸
钾、四丁基溴化铵混合,于75~80℃下反应1~2小时,密封过滤,得到第一
滤饼和第一滤液;
[0010] S2.制备中间体:将S1中的第一滤饼洗涤,过滤,得到第二滤饼和第二滤液,再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏,得到环氧氯丙烷
混合液体和淡黄色液体,其中淡黄色液体即中间体,即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷;
[0011] S3.制备目标产物:向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺,于30℃下加热回流10h,再于35℃下蒸馏回收异丙胺,再于83℃下蒸馏回收异丙醇,降温至25℃下加入石油醚,重结晶,压滤,烘干得到目标产物即美托洛尔;
[0012] S4.回收环氧氯丙烷:将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层,分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和
废水;
[0013] S5.回收石油醚:将S3中所述压滤后的滤液于60~85℃下进行常压蒸馏,回收得到石油醚和残液。
[0014] 优选地,S2中所述第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤。
[0015] 优选地,S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合
质量比为290~320:190~210:115~140:1~5。
[0016] 更优选地,S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合质量比为304:200:138:2。
[0017] 优选地,S2中所述减压蒸馏采用无油
真空泵,蒸馏
温度为100℃,压强为500mmHg。
[0018] 优选地,S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为 410~420:560~600:250~272。
[0019] 更优选地,S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为416:600:268。
[0020] 优选地,S3中所述石油醚的加入量为450~550kg。
[0021] 优选地,S3中所述烘干的温度为80℃,烘干时间为5h。
[0022] 上述任一项所述制备方法制得的美托洛尔也在本发明的保护范围内。
[0023] 与
现有技术相比,本发明技术方案的有益效果是:
[0024] 本发明提供了一种美托洛尔及其制备方法,该方法采用对(2-甲氧基) 乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵为起始原料,制得的美托洛尔具备高纯度和高产率,且制备过程中将环氧氯丙烷、石油醚、异丙胺和异丙醇均进行了合理有效的回收利用,回收利用率均高达85%以上,且本发明的制备工艺简单,条件易控,完全可实现工业化生产。
具体实施方式
[0026] 一种美托洛尔的制备方法,包括以下步骤:
[0027] S1.预反应:将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合,于80℃下反应1.5小时,密封过滤,得到第一滤饼和第一滤液,其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为304:200:138:2;
[0028] S2.制备中间体:将S1中的第一滤饼洗涤,过滤,得到第二滤饼和第二滤液,再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏,得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体,其中淡黄色液体即中间体,即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷,其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤,减压蒸馏采用无油
真空泵,蒸馏温度为100℃,压强为500mmHg;
[0029] S3.制备目标产物:向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺,于30℃下加热回流10h,再于35℃下蒸馏回收异丙胺,再于83℃下蒸馏回收异丙醇,降温至25℃下加入石油醚,重结晶,压滤,烘干得到目标产物即美托洛尔,其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为416:600:268,石油醚的加入量为500kg,烘干的温度为80℃,烘干时间为5h;
[0030] S4.回收环氧氯丙烷:将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层,分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水;
[0031] S5.回收石油醚:将S3中所述压滤后的滤液于80℃下进行常压蒸馏,回收得到石油醚和残液。
[0032] 实施例2
[0033] 一种美托洛尔的制备方法,包括以下步骤:
[0034] S1.预反应:将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合,于75℃下反应1.5小时,密封过滤,得到第一滤饼和第一滤液,其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为290:190:115:1;
[0035] S2.制备中间体:将S1中的第一滤饼洗涤,过滤,得到第二滤饼和第二滤液,再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏,得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体,其中淡黄色液体即中间体,即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷,其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤,减压蒸馏采用无油真空泵,蒸馏温度为100℃,压强为500mmHg;
[0036] S3.制备目标产物:向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺,于30℃下加热回流10h,再于35℃下蒸馏回收异丙胺,再于83℃下蒸馏回收异丙醇,降温至25℃下加入石油醚,重结晶,压滤,烘干得到目标产物即美托洛尔,其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为410:560:250,石油醚的加入量为500kg,烘干的温度为80℃,烘干时间为5h;
[0037] S4.回收环氧氯丙烷:将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层,分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水;
[0038] S5.回收石油醚:将S3中所述压滤后的滤液于75℃下进行常压蒸馏,回收得到石油醚和残液。
[0039] 实施例3
[0040] 一种美托洛尔的制备方法,包括以下步骤:
[0041] S1.预反应:将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合,于78℃下反应2小时,密封过滤,得到第一滤饼和第一滤液,其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为320:210:140:5;
[0042] S2.制备中间体:将S1中的第一滤饼洗涤,过滤,得到第二滤饼和第二滤液,再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏,得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体,其中淡黄色液体即中间体,即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷,其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤,减压蒸馏采用无油真空泵,蒸馏温度为100℃,压强为500mmHg;
[0043] S3.制备目标产物:向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺,于30℃下加热回流10h,再于35℃下蒸馏回收异丙胺,再于83℃下蒸馏回收异丙醇,降温至25℃下加入石油醚,重结晶,压滤,烘干得到目标产物即美托洛尔,其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为420:600:270,石油醚的加入量为500kg,烘干的温度为80℃,烘干时间为5h;
[0044] S4.回收环氧氯丙烷:将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层,分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水;
[0045] S5.回收石油醚:将S3中所述压滤后的滤液于85℃下进行常压蒸馏,回收得到石油醚和残液。
[0046] 结果检测与分析
[0047] 将实施例1~3制得的美托洛尔进行检测,并对回收得到的环氧氯丙烷、石油醚、异丙胺和异丙醇进行回收率计算,
[0048] 其中,采用USP34-NF29的检测方法检测制得的美托洛尔的纯度(限度为未知单质不得大于0.1%,总杂不得大于0.5%)。
[0049] 制得的美托洛尔的产率采用如下公式计算得到:
[0050] 产率=实际产量/理论产量×100%;
[0051] 回收率采用如下公式计算得到:
[0052] 回收率=实际的回收质量(kg)/原加入量(kg)×100%。
[0053] 检测和计算结果如表1。
[0054] 表1
[0055] 项目 最大单质 纯度 产率 A B C D实施例1 0.01% 99.97% 90% 92% 90% 87% 88%
实施例2 0.02% 99.96% 88% 88% 89% 85% 85%
实施例3 0.02% 99.96% 89% 90% 88% 86% 87%
[0056] 其中A为环氧氯丙烷的回收率,B为石油醚的回收率,C为异丙胺的回收率,D为异丙醇的回收率。
[0057] 最后需要强调的是,以上所述仅为本发明的优选实施例,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种变化和更改,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何
修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。