包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法
阅读：382发布：2024-01-31
专利汇可以提供包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 大体上涉及噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物及其使用方法。在特定实施方案中，本发明提供包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物的组合物及其用于抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL1、MLL2和MLL-融合癌蛋白相互作用(例如，用于 治疗 依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白的活性的白血病、实体癌和其他 疾病 )的使用方法。，下面是包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其包含具有以下结构之一的化合物：
其中R1-R11在存在时各自独立地包括H、C1-C10直链烷基、C1-C10支链烷基、C1-C10环烷基、C1-C10支链环烷基、卤素取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、醇、二醇、取代的二醇、烷基胺、羟烷基、卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺、卤素、酮、羧酸及其衍生物、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基酯、烷基羧酸胺、酰胺、烷基酰胺、碳环、芳环、杂芳基、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、含砜的基团，或包含选自芳环、环烷烃、烷基-芳基、烷基-杂芳环、烷基-杂环、取代的杂环、杂环、烷基链和含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或其组合；
其中A、B、D、J和M在存在时各自独立地包括C、N、O或S，其中当A、B、D、J和/或M为O或S时，在那个相应位置不存在进一步取代；其中当A、B、D、J和/或M为N或C时，在那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的任选取代基包括：直链烷基、支链烷基、环烷基、支链环烷基、卤素取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、烷基胺、取代的环烷基、卤素、酮、羧酸及其衍生物、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基氰基、烷基酯、烷基羧酰胺、酰胺、烷基酰胺、CO-烷基、CO-烯基、CO-炔基、CO-(CH2)1-6-芳基、CO-(CH2)1-6-杂芳基、CO-(CH2)1-3-三氟甲烷、CO-(CH2)1-6-环烷烃、醇、OH、甲醇、乙醇、丙醇、CONH2、CO(CH2)1-6、O2、SO2NH2、SO2-氨基-二烷基、SO2-NH-烷基、CO-氨基-二烷基、SO2-(CH2)1-6、SO2-烯基、SO2-炔基、CO-(CH2)1-6、碳环、芳环、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、碳环芳环，或包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链、含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或其组合；
其中E和G在存在时各自独立地包括C或N，任选地被R6取代基取代；
其中L存在或不存在，并且当存在时包括亚烷基或氧亚烷基；
其中Q在存在时包括烷基或杂烷基；
其中T在存在时包括：包含碳原子和N、S和/或O中的一个或多个的5或6元环，或环烷烃；其中R11取代基任选地从T环延伸；
其中X在存在时包括：烷基链或杂烷基链；
a a
其中Y在存在时包括：N或C，并且其中当Y为N或C时，Y位可被R取代，R 包括：直链烷基、支链烷基、环烷基、杂烷基、烷基取代的芳基、卤素取代的烷基、醇、烷氧基、烷基-芳基、烷基-芳环、烷基-杂环、取代的或未取代的芳基、芳香族或非芳香族杂环、胺、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环或其组合；
并且其中Z在存在时包括：H、直链烷基、支链烷基、环烷基、支链环烷基、取代的烷基、羟基和氨基、烷氧基、烷基胺、硫代烷基、取代的环烷基、卤素、酮、羧酸及其衍生物、氰基、酯、羧酰胺、氰基、烷基氰基、烷基羧酸及其衍生物、烷基酯、烷基羧酰胺、酰胺、烷基酰胺、碳环、芳环、取代的芳环、杂环芳环、杂环非芳环、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、
4 5 4 5
N、O、S、卤素的取代基的元素的组合的多环系统、含硫基团、选自CHRSO2R或NR SO2R的基团，或其组合；及其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R1-R11和A、B、D、E、G、J、L、M、T、X、Y以及Z选自以任意组合在表1-8中相应位置处描绘的取代基。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物选自化合物1-430及其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的组合物，其中R1-R11在存在时各自独立地包括：H、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、异丙基、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷、甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷、三氟乙烷、二氟乙烷、单氟乙烷、氟代甲烷、二氟甲烷、三卤甲烷、三氟甲烷、醚、醇、乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺、二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺、三甲胺、三苯胺、硫代烷基、取代的环烷基、卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺、F、Cl、Br、I、At、酮、酰胺、烷基酰胺、氰基、甲基腈、-SO2CH3基团、磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、CO-乙烯基、CO-丙烯基、CO-乙炔基、CO-丙炔基、CO-(CH2)1-6-芳基、CO-(CH2)1-6-杂芳基、CO-(CH2)1-3-三氟甲烷、CO-(CH2)1-6-环烷烃、OH、甲醇、乙醇、丙醇、CONH2、CO(CH2)1-6、O2、SO2NH2、SO2-氨基-二烷基、SO2-NH-烷基、CO-氨基-二烷基(、SO2-(CH2)1-6、SO2-烯基、SO2-炔基、CO-(CH2)1-6、碳环、芳环、乙苯、甲苯、氯苯、氟苯、取代的或未取代的杂环芳环、取代的或未取代的杂环非芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体和/或其组合。
5.如权利要求1所述的组合物，其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，所述Y位可被
Ra取代，Ra由以下各项组成或包括以下各项：异丙基、丙基、环丙基、甲基丙基醚、乙苯、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟异丙基、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇，(CH2)nOH，其中n＝0-10，(CH2)n-OR，其中n＝0-10，并且R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环或(CH2)n杂环；取代的或未取代的或取代的芳基、芳香族或非芳香族杂环、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环，或其组合。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架1。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架2。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架3。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4b。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4c。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架4d。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架5。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物包括子骨架6。
15.如权利要求1所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述的组合物，其还包含第二药物活性剂。
17.如权利要求15所述的组合物，所述化合物处于用于治疗疾病或病状的合适剂量。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体瘤癌症或糖尿病。
19.一种用于治疗疾病或病状的方法，其包括：向罹患所述疾病或病状的受试者施用如权利要求1-5中的一项所述的组合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体瘤癌症或糖尿病。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述白血病包括AML、ALL或混合谱系白血病。
22.一种抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和MLL部分串联重复中的一种或多种之间的相互作用的方法，其包括向包含MLL和多发性内分泌癌蛋白的所述样品施用如权利要求1-5中的一项所述的组合物。
23.一种治疗由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-5中的一项所述的组合物。
24.一种治疗由多发性内分泌癌蛋白与另一蛋白质的相互作用介导的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-5中的一项所述的组合物。
包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物的组合物及其使用方
法
[0004] 本发明大体上涉及噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物及其使用方法。在特定实施方案中，本发明提供包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物的组合物及其用于抑制多发性内分泌癌蛋白(menin)与MLL1、MLL2和MLL-融合癌蛋白相互作用(例如，用于治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白的活性的白血病、实体癌和其他疾病)的使用方法。
[0005] 发明背景
[0006] 影响原癌基因混合谱系白血病(MLL)的染色体易位在侵袭性人类急性白血病中发生，包括小孩和成年人(Sorensen等，J Clin Invest.，1994.93(1)：p.429-37.，Cox等，Am J Clin PathoI.，2004.122(2)：p.298-306.，以引用的方式整体并入本文中)。它们在具有急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的婴儿中尤其常见并且占所有婴儿急性白血病病例的多达80％。MLL与60个伙伴基因之一的融合形成上调HOX基因的嵌合致癌基因，从而导致血细胞分化阻断，最终导致急性白血病(Eguchi等Int J Hematol.，2003.78(5)：p.390-401.，以引用的方式整体并入本文中)。具有MLL易位的白血病患者具有极差的预后(35％的五年存活率)并且清楚的是迫切需要新的治疗策略来治疗这些白血病(Slany.Hematol OncoI.，2005.23(1)：p.1-9.，以引用的方式整体并入本文中)。多发性内分泌癌蛋白是MLL相关白血病中的关键辅因子。多发性内分泌癌蛋白是由多发性内分泌腺瘤(MEN)基因编码的肿瘤抑制蛋白。多发性内分泌癌蛋白是一种遍在表达的核蛋白，所述核蛋白参与与一组转录因子、染色质修饰蛋白以及DNA加工和修复蛋白的相互作用(Agarwal等Horm Metab Res.，2005.37(6)：p.369-74.，以引用的方式整体并入本文中)。
多发性内分泌癌蛋白的生物功能仍不清楚并且是环境依赖性的。多发性内分泌癌蛋白在内分泌器官中作为肿瘤抑制基因起作用(Marx.Nat Rev Cancer.，2005.5(5)：p.367-75.，以引用的方式整体并入本文中)，但在骨髓细胞中却具有致癌作用(Yokoyama等，Cell.，
2005.123(2)：p.207-18.，以引用的方式整体并入本文中)。多发性内分泌癌蛋白与致癌MLL融合蛋白的缔合组成性地上调HOX基因的表达并且损害造血细胞的增殖和分化，从而导致白血病发生。用致癌MLL-AF9融合蛋白转化的骨髓细胞的有效增殖需要多发性内分泌癌蛋白(Chen等，Proc Natl Acad Sci USA.，2006.103(4)：p.1018-23.，以引用的方式整体并入本文中)。还需要多发性内分泌癌蛋白来维持由其他MLL(包括MLL-ENL、MLL-GAS7和MLL-AF6)易位诱导的致癌性转化(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：p.207-18.，以引用的方式整体并入本文中)，这证明了多发性内分泌癌蛋白在MLL相关白血病中作为通用致癌辅因子起作用并且暗示了多发性内分泌癌蛋白与MLL融合和MLL的相互作用是分子治疗有价值的靶标。MLL融合癌基因蛋白的致白血病活性依赖于与多发性内分泌癌蛋白的缔合。因此，对这种相互作用的选择性靶向可提供有吸引力的治疗方法，以便开发用于具有MLL基因易位的白血病和具有HOX基因上调的其他白血病的新药。
多发性内分泌癌蛋白的生物功能仍不清楚并且是环境依赖性的。多发性内分泌癌蛋白在内分泌器官中作为肿瘤抑制基因起作用(Marx.Nat Rev Cancer.，2005.5(5)：p.367-75.，以引用的方式整体并入本文中)，但在骨髓细胞中却具有致癌作用(Yokoyama等，Cell.，
2005.123(2)：p.207-18.，以引用的方式整体并入本文中)。多发性内分泌癌蛋白与致癌MLL融合蛋白的缔合组成性地上调HOX基因的表达并且损害造血细胞的增殖和分化，从而导致白血病发生。用致癌MLL-AF9融合蛋白转化的骨髓细胞的有效增殖需要多发性内分泌癌蛋白(Chen等，Proc Natl Acad Sci USA.，2006.103(4)：p.1018-23.，以引用的方式整体并入本文中)。还需要多发性内分泌癌蛋白来维持由其他MLL(包括MLL-ENL、MLL-GAS7和MLL-AF6)易位诱导的致癌性转化(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：p.207-18.，以引用的方式整体并入本文中)，这证明了多发性内分泌癌蛋白在MLL相关白血病中作为通用致癌辅因子起作用并且暗示了多发性内分泌癌蛋白与MLL融合和MLL的相互作用是分子治疗有价值的靶标。MLL融合癌基因蛋白的致白血病活性依赖于与多发性内分泌癌蛋白的缔合。因此，对这种相互作用的选择性靶向可提供有吸引力的治疗方法，以便开发用于具有MLL基因易位的白血病和具有HOX基因上调的其他白血病的新药。
[0007] 发明概述
[0008] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗白血病的组合物，所述组合物抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白和/或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白的结合。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物。
[0009] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物具有以下通式：
[0010]
[0011] 其中X、Y、W、R1、R2、R3和R4独立地选自以任意组合在本文描述的或在表1-8中任一个表中描绘的或在本文其他地方描述的相应取代基中的任一个。例如，在一些实施方案中，R1-R4各自独立地由以下各项组成或包括以下各项：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷基氰基(例如氰基、甲基氰基、乙基氰基等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环(例如杂芳基)、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基(例如取代的杂芳基)的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合。
[0012] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物具有以下通式：
[0013]
[0014] 其中R1和R2均独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、1-三卤-2-卤-乙烷、三卤丁烷等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环(例如杂芳基)、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基(例如取代的杂芳基)的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；并且其中A、B和D各自独立地包括或由以下组成：C、N、O或S；其中当A、B和/或D中的一个或多个包括O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中当A、B和/或D中的一个或多个包括N或C时，那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的取代基包括或由以下组成：烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环(例如杂芳基)、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，a a和/或其组合；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R取代，其中R 由以
下组成或包括：H、烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族的杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环、其组合等；并且其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
下组成或包括：H、烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族的杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环、其组合等；并且其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0015] 在一些实施方案中，子骨架1中的R1选自：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基，参见例如化合物1)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基(参见例如化合物38))、1-氟-2-三氟乙烷(参见例如化合物21)、1-三氟-2-乙醇(参见例如化合物23))、醇、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳环、其组合等。
[0016] 在一些实施方案中，子骨架1中的R2选自：卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基))、环烷基、杂烷基、烷基取代的芳基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基等)、OH、SH、NH2等。
[0017] 在一些实施方案中，子骨架1中的A选自C、N、O或S；其中当A为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当A为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、杂烷基(例如甲基丙基醚(CH2O(CH2)2CH3)、甲胺(CH2NH2)、氨甲基(CH2NH)等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合；其中当A为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合。
[0018] 在一些实施方案中，子骨架1中的B选自C、N、O或S；其中当B为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当B为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合；其中当B为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、烷基取代的环烷基(例如甲基环己基)、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、二卤甲基(例如二氟甲基)、单卤甲基(例如单氟甲基))、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷(参见例如化合物21)、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合(参见例如表1)。
[0019] 在一些实施方案中，子骨架1中的D选自C、N、O或S；其中当D为O或S时，在那个相应位置处没有进一步取代；其中，当D为N时，它可任选地被一个取代基取代，所述一个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合；其中当D为C时，它可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如甲基、丙基)、环烷基(例如环丙烷、环戊烷、环己烷))、杂烷基(例如甲基丙基醚、甲氨基等)、烷基取代的芳基(例如甲苯、乙苯、丙苯、丁苯等)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇取代的烷基、氨基取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳环(例如丙基苯、1-乙基-4-甲氧基苯、1-丙基-4-甲氧基苯等))、醇、氨基和/或其组合(参见例如表1)。
[0020] 在一些实施方案中，子骨架1中的Y选自N或C。
[0021] 在一些实施方案中，子骨架1中的L为亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0022] 在一些实施方案中，提供包含表1的化合物1-42中的一种或多种的组合物。
[0023] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0024]
[0025]
[0026] 其中R1和R2均独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；其中R3包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统、氢键供体或氢键受体、含硫基团(例如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜(例如二甲基砜、磺酰基-氨基(SO2NH2)、磺酰基-甲烷(SO2CH3)、氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-氨基(NHSO2NH2)、甲基-磺酰基-氨基(CH2SO2NH2；参见例如化合物96)、甲基-磺酰基-甲烷(CH2SO2CH3)、甲基-磺酰基-卤甲烷(CH2SO2CH3))和/或其组合)；其中R3存在于苯环上的1-4位；
[0027] 其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)；
[0028] 其中Q包括烷基(C1-5)或具有一个或多个N、O原子的杂烷基；
[0029] 其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被Ra取代，所述Ra包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；
[0030] 其中Z包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统、氢键供体或氢键受体、含硫基团(例4 5 4 5 4
如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜)、选自CHRSO2R或NR SO2R的基团；其中R 包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、烷基腈基(例如乙烷腈基CH2CN)，烷氧基(例如醚、醇等)，烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、碳环、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环
5
烷基、环烷氧基、环烷基胺等)并且R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤
5
素的取代基的元素的组合的多环系统，氢键供体或氢键受体，和/或其组合，R也可为包含C、N、O、S的3-8元芳环或非芳环的一部分(例如化合物52、53、55)。在一些实施方案中，Z包括：
如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜)、选自CHRSO2R或NR SO2R的基团；其中R 包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、烷基腈基(例如乙烷腈基CH2CN)，烷氧基(例如醚、醇等)，烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、碳环、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环
5
烷基、环烷氧基、环烷基胺等)并且R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤
5
素的取代基的元素的组合的多环系统，氢键供体或氢键受体，和/或其组合，R也可为包含C、N、O、S的3-8元芳环或非芳环的一部分(例如化合物52、53、55)。在一些实施方案中，Z包括：
[0031]
[0032] 在一些实施方案中，Z选自：二甲基砜、氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-胺(NHSO2NH2)、甲基-磺酰基-氨基(CH3SO2NH2、甲氨基-磺酰基-甲烷(NCH3SO2CH3；参见例如化合物46)、氨基-磺酰基-氨基-甲烷(NHSO2NHCH3)、氨基-磺酰基-乙烷-2-胺(NHSO2CH2CH2NH2)、氨基-磺酰基-乙烷(NHSO2CH2CH3)、氨基-磺酰基-二i
甲胺(NHSO2N(CH3)2；参见例如化合物51)、氨基-磺酰基-异丙烷(NHSO2Pr)、氨基-磺酰基-杂环烷烃(例如氨基-磺酰基-1-吡啶、氨基-磺酰基-1-噁嗪、氨基-磺酰基-1-吡
嗪等)、氨基-磺酰基-烷基(例如氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-乙烷
(NHSO2CH2CH3)、氨基-磺酰基-丙烷(NHSO2(CH2)2CH3)、氨基-磺酰基-丁烷(NHSO2(CH2)3CH3)等)、亚磺酸、硫氰酸盐等)和/或其组合。
甲胺(NHSO2N(CH3)2；参见例如化合物51)、氨基-磺酰基-异丙烷(NHSO2Pr)、氨基-磺酰基-杂环烷烃(例如氨基-磺酰基-1-吡啶、氨基-磺酰基-1-噁嗪、氨基-磺酰基-1-吡
嗪等)、氨基-磺酰基-烷基(例如氨基-磺酰基-甲烷(NHSO2CH3)、氨基-磺酰基-乙烷
(NHSO2CH2CH3)、氨基-磺酰基-丙烷(NHSO2(CH2)2CH3)、氨基-磺酰基-丁烷(NHSO2(CH2)3CH3)等)、亚磺酸、硫氰酸盐等)和/或其组合。
[0033] 在一些实施方案中，子骨架2中的R1选自：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基)、三卤丁基(例如三氟丁基)、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、三氟乙醇)、醇、氨基等(参见例如表2)。
[0034] 在一些实施方案中，子骨架2中的R2选自卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、杂烷基等)、烷基取代的芳基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基等)、醇(例如OH、甲醇、乙醇等)、SH、NH2等。
[0035] 在一些实施方案中，子骨架2中的R3选自氢、烷基(C1-C5)、卤烷基(例如CF3)、醇(例如OH、甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、胺(例如-NH2)、卤素(Cl、Br、F、I)、甲基-磺酰基-胺(CH2SO2NH2)等(参见例如表2)。在一些实施方案中，R3可存在于苯环上的多于1个位置。
[0036] 在一些实施方案中，子骨架2中的R3存在于苯环上的邻位或间位。在一些实施方案中，R3基团存在于苯上的两个或更多个位置。
[0037] 在一些实施方案中，子骨架2中的Z包括H、烷基、氨基(例如伯胺、仲胺、烷基胺、4 5 4 5
氨基烷基等)、卤素、杂环、含砜基团(参见例如表2)、CHRSO2R或NR SO2R，其中R4和R5独立地选自烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、杂烷基等)、包含一个或多个N、C、O或S的取代或未取代的杂环、三卤烷烃、氨基、醇、烷基取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基、氰基、芳基、杂环)、氰基等。
氨基烷基等)、卤素、杂环、含砜基团(参见例如表2)、CHRSO2R或NR SO2R，其中R4和R5独立地选自烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、杂烷基等)、包含一个或多个N、C、O或S的取代或未取代的杂环、三卤烷烃、氨基、醇、烷基取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基、氰基、芳基、杂环)、氰基等。
[0038] 在一些实施方案中，R3和Z基团(例如化合物81中的(CH)2NH)桥联子骨架2中的苯环的两个位置。
[0039] 在一些实施方案中，子骨架2中的L为亚烷基(例如亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0040] 在一些实施方案中，子骨架2中的Q为亚烷基(例如C1-C5)或氧亚烷基(例如-CH2-O-CH2-)。
[0041] 在一些实施方案中，提供包含表2的化合物43-104和284-287中的一种或多种的组合物。
[0042] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0043]
[0044]
[0045] 其中R1、R2、R3和R4独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；其中R5包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙醇、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、酰胺、烷基酰胺、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合。在一些实施方案中，R5存在于子骨架3中的苯环的邻位、间位或对位。在一些实施方案中，子骨架3中的苯环包括在两个或更多个(例如2、3、4或5个)位置的R5基团。在一些实施方案中，R5基团桥联子骨架3中的苯环的两个位置(参见例如表3的化合物136的1-酮基-4-氨基-丙a a
烷)；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R取代，其中R 由以下组成或包括：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的烷基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；并且其中L存在或不存在并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-、亚丙基-CH2-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
烷)；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R取代，其中R 由以下组成或包括：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的烷基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；并且其中L存在或不存在并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-、亚丙基-CH2-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0046] 在一些实施方案中，子骨架3中的R1包括或由三氟乙烷组成。在一些实施方案中，子骨架3中的R1包括或由以下组成：三卤乙烷(例如三氟乙烷)、2-二卤-4-丁醇(例如2-二氟-4-丁醇等)、烷基链(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、支链烷基、环烷基或其组合)、2-二卤-丙烷(例如2-二氟-丙烷等)等(参见表3)。
[0047] 在一些实施方案中，子骨架3中的R2选自卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如支链烷基、直链烷基(例如甲基)、环烷基、杂烷基等)、烷基取代的芳基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基、醇、氨基等)、醇(例如-OH、-CH2OH等)、SH、NH2等。
[0048] 在一些实施方案中，子骨架3中的R3由H组成。在一些实施方案中，子骨架3中的R3包括或由以下组成：烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、胺(例如NH2、NH-烷基(例如NH-甲基、NH-乙基、NH-CH2-苯基等)、NH-醇(例如NH-CH2-CH2-OH)等)、醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、-CH2-CHOHCH2OH等)、卤素取代的烷基、其组合等(参见表3)。在一些实施方案中，R3与R2稠合至环中(参见例如化合物158)。
[0049] 在一些实施方案中，子骨架3中的R4包括或由以下组成：胺(例如NH2、烷基胺(例如甲胺、乙胺、丙胺等)、氨基烷基(例如直链烷基、环烷基或其组合(参见例如化合物171))、氨基-烷基-苯基(例如氨基-甲基-苯基、氨基-乙基-苯基等)等)、醇(例如
3 3 3
OH、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、取代的胺(-NHR)或取代的醇(-OR)，其中R为烷基、烷基-芳基(取代的或未取代的)、烷基-环烷基(取代的或未取代的)、烷基-芳环(取代的或未取代的)、烷基-非芳环(C、N、O、S)(取代的或未取代的)，或表4、5或7中描绘的R4基团中的任一个。在一些实施方案中，R4包括或由以下组成：氨甲基苯基(参见例如化合物167)、氨乙基苯基(参见例如化合物168)、氨基-甲基-环戊烷(参见例如化合物169)、氨甲基、正甲醛吡咯烷、氨乙基环戊烷、氨甲基(NHCH3)、甲胺(CH2NH2)、正磺酰基-甲基吡咯烷(参见例如化合物173)、O-甲基-苯基(参见例如化合物174)等，参见表4。
3 3 3
OH、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、取代的胺(-NHR)或取代的醇(-OR)，其中R为烷基、烷基-芳基(取代的或未取代的)、烷基-环烷基(取代的或未取代的)、烷基-芳环(取代的或未取代的)、烷基-非芳环(C、N、O、S)(取代的或未取代的)，或表4、5或7中描绘的R4基团中的任一个。在一些实施方案中，R4包括或由以下组成：氨甲基苯基(参见例如化合物167)、氨乙基苯基(参见例如化合物168)、氨基-甲基-环戊烷(参见例如化合物169)、氨甲基、正甲醛吡咯烷、氨乙基环戊烷、氨甲基(NHCH3)、甲胺(CH2NH2)、正磺酰基-甲基吡咯烷(参见例如化合物173)、O-甲基-苯基(参见例如化合物174)等，参见表4。
[0050] 在一些实施方案中，子骨架3中的R5包括或由以下组成：H、醇(例如OH、甲醇、乙醇等)、烷烃、环烷烃(例如取代的环烷烃(例如氰基环丙烷))、胺、卤素(例如氯、氟、溴、碘等)、杂环(例如连接在杂环上的任何位置：吗啉、哌啶、甲基哌啶、吡咯、噻吩、哌嗪等)、烷基胺(例如甲胺、乙胺、丙胺、1，4-二甲基-哌嗪等)、烷基醇(例如-CH2OH)、烷氧基、羧酰胺基、O-二卤代甲烷、磺酰基-胺、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等。在一些实施方案中，子骨架3中的苯环包括在两个或更多个(例如2、3、4或5)位置的R5基团。
[0051] 在一些实施方案中，子骨架3中的L为亚烷基(例如亚乙基-CH2-CH2-、化合物135)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0052] 在一些实施方案中，提供包含表3的化合物105-159、表4的165-174以及表7的280和282中的一种或多种的组合物。
[0053] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0054]
[0055]
[0056] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙基、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、胺、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、酰胺、烷基酰胺、氰基、甲基腈(例如CH2CN)、-SO2CH3基团、磺酰基、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、取代的或未取代的杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；并且
[0057] 其中子骨架4的吲哚上的任何H原子、R6、R7和R8可被以下之一替代：卤素(例如F、Cl、Br、I等)、醇(例如OH、甲醇、乙醇等)、烷基(C1-C5)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、胺(例如NH2、甲胺、乙胺等)、氰基(例如CN、甲基腈、乙基腈等)、酰胺(例如CONH2、乙酰胺等)、-SO2CH3基团；其中R6可存在于吲哚环的苄基和/或吡咯部分上，并且其中R6可存在于没有另外被取代基占据的吲哚环的苄基和/或吡咯部分的一个或多个位置上；并a a且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位可被R取代，所述R 包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇)、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；
[0058] 其中L是存在或不存在的，并且如果存在的话，它包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-、亚丙基-CH2-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2-)。
[0059] 在一些实施方案中，子骨架4中的R1包括或由以下组成：单卤乙烷、二卤乙烷或三卤乙烷(例如单氟乙烷、二氟乙烷、三氟乙烷)基团，(参见表5)。
[0060] 在一些实施方案中，R2为H或本文所述的另一R2取代基。
[0061] 在一些实施方案中，子骨架4中的R3包括或由以下组成：烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、胺(例如NH2、NH-烷基(例如NH-甲基、NH-乙基、NH-CH2-苯基等)、NH-醇(例如NH-CH2-CH2-OH)等)、醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、CH2CHOHCH2OH等)、杂环、烷基-杂环(例如乙基-吗啉(参见化合物238)、丙基-吲哚等)等。在一些实施方案中，R3与R2稠合至环中(参见例如化合物158)。
[0062] 在一些实施方案中，R4包括或由以下组成：胺(例如-NH2)、NH-(CH2)1-6-苯基(参见288)、NH-(CH2)1-6-(取代的芳环)(参见化合物289)、氨甲基、氨基烷基N-甲酰基吡咯烷(参见表5中的化合物161)、氨基烷基N-磺酰基吡咯烷(参见表5中的化合物173)、-CH2-OH(参见表5中的化合物163-164)。
[0063] 在一些实施方案中，R5为-CH2-OH(参见表5中的化合物211)。
[0064] 在一些实施方案中，R6为烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、环烷烃(例如环丙烷(参见例如化合物293)、环丁烷、环戊烷、环己烷等)、卤素(例如Br、F、Cl、I等)、卤代烷(例如单卤代烷、二卤代烷(例如二氟甲烷(参见例如化合物305))、三卤代烷(例如三氯乙烷))、胺(例如NH2、NH-烷基(例如NH-甲基、NH-乙基、NH-CH2-苯基等)、烷基-胺(例如(CH2)1-6-NH2))、O-烷基(例如OCH3、OCH2CH3等)、NH-醇(例如NH-CH2-CH2-OH)等)、醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、CH2CHOHCH2OH等)或表4、5或7中的任何R6基团。在一些实施方案中，R6存在于吲哚环的苄基和/或吡咯部分上。在一些实施方案中，吲哚环上的R6存在于吲哚环的苄基和/或吡咯部分上的多于一个位置。
[0065] 在一些实施方案中，R7为H、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、卤代烷、环烷基(例如环丙烷(例如甲基环丙烷)、环丁烷、环戊烷、环己烷等)、醇(例如OH、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、取代的或未取代的杂环(参见例如化合物427和430)、取代的或未取代的杂芳环(例如吡唑、三唑(例如1、2、4三唑)、异噁唑(例如二甲基异噁唑)、(CH2)n-OR(其中n＝1-10并且R为芳环、杂芳环、环烷基、杂环、取代的环等)、烷基-杂环(例如(CH2)1-6-哌啶(参见例如化合物328)、(CH2)1-6-哌嗪(参见例如化合物336)、(CH2)1-6-吡唑(参见例如化合物309、324、338))、(CH2)n-R(其中n＝1-10并且R为芳环、杂芳环、环烷基、杂环、取代的环等)、(CH2)n-O-(CH2)m-R(其中n＝1-10，m＝1-10，并且R为芳环、杂芳环、环烷基、杂环、取代的环等)、取代的或未取代的烷基-杂芳环(例如CH2-噻二唑(参见例如化合物322)、CH2-噻二唑-CH3、CH2-噻唑烷(参见例如化合物323)、CH2-吡啶(参见例如化合物
329)、CH2-吡唑(参见例如化合物309)、CH2-三唑(参见例如化合物311)、CH2-噁唑(参见例如化合物353、361)、CH2-CH2-三唑、乙基-硫代吗啉(参见例如化合物360)等)、酰胺(例如乙酰胺，参见例如化合物189)、烷基-SO2-烷基(参见例如化合物354、395)、胺(例如NH2、NH-烷基(例如NH-甲基、NH-乙基、NH-CH2-苯基等、NH-醇(例如NH-CH2-CH2-OH)等)、(CH2)1-6CONH2(参见例如化合物310)、取代的或未取代的醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、CH2CHOHCH2OH等)、(CH2)1-6-CO-卤素(参见例如化合物306)、(CH2)1-6-CO-NH2(参见例如化合物307)、烷基-二醇(参见例如化合物308、338、346、348)、二醇取代的具有末端取代的烷基或杂烷基链(其中末端取代选自酰胺、环烷基、杂环、芳环、杂芳环，其任一者可被进一步取代(参见例如化合物333、338、346、348、413以及427-430))、或表4、5或7的化合物中的任何R7取代基(参见例如化合物312-320、330、331、333、334、337、339-345、350-351、
355-359、362-365、367-379、394、396-406)。
329)、CH2-吡唑(参见例如化合物309)、CH2-三唑(参见例如化合物311)、CH2-噁唑(参见例如化合物353、361)、CH2-CH2-三唑、乙基-硫代吗啉(参见例如化合物360)等)、酰胺(例如乙酰胺，参见例如化合物189)、烷基-SO2-烷基(参见例如化合物354、395)、胺(例如NH2、NH-烷基(例如NH-甲基、NH-乙基、NH-CH2-苯基等、NH-醇(例如NH-CH2-CH2-OH)等)、(CH2)1-6CONH2(参见例如化合物310)、取代的或未取代的醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、丙醇、CH2CHOHCH2OH等)、(CH2)1-6-CO-卤素(参见例如化合物306)、(CH2)1-6-CO-NH2(参见例如化合物307)、烷基-二醇(参见例如化合物308、338、346、348)、二醇取代的具有末端取代的烷基或杂烷基链(其中末端取代选自酰胺、环烷基、杂环、芳环、杂芳环，其任一者可被进一步取代(参见例如化合物333、338、346、348、413以及427-430))、或表4、5或7的化合物中的任何R7取代基(参见例如化合物312-320、330、331、333、334、337、339-345、350-351、
355-359、362-365、367-379、394、396-406)。
[0066] 在一些实施方案中，子骨架4中的R8包括或由以下组成：H、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、环烷基(例如环丙烷(例如甲基环丙烷)、环丁烷、环戊烷、环己烷等)、伯醇(例如OH、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、仲醇、取代的或未取代的杂芳环(例如吡唑、三唑(例如1，2，4三唑、1，2，3三唑(例如烷基取代的三唑(参见例如化合物303)))、异噁唑、异丙基异丙醇胺(CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2)；磺酰胺、氰基(例如CN、甲基腈、乙基腈、丙基腈等)、酰胺(例如CONH2、甲基羧酰胺基(例如CH2CONH2、CH2CONH-C1-6(参见化合物291))、乙基羧酰胺基(CH2CH2CONH2)、羧酰胺基-甲烷(例如CONHCH3或NHCOCH3)等)、CH2CHOHCH2OH(参见例如化合物300)、甲基磺酰基、磺酰胺、酮(例如＝O)、或表4、5或7的化合物中的任何R8取代基(参见例如化合物292、297等)。
[0067] 在一些实施方案中，子骨架4中的取代的吲哚环为：氰基取代的(例如1-腈、2-腈等)、甲基腈取代的(例如5-甲基-腈等)、甲基环丙烷取代的(例如1-甲基环丙烷)、卤素取代的(例如3-卤代(例如3-氟、4-氟、6-氟等))、烷基取代的(例如1-烷基(例如1-甲基、1-乙基、1-丙基等))、醇取代的(例如OH取代的(例如6-OH)、甲醇取代的(例如1-甲醇)、乙醇取代的(例如1-乙醇)等)、O-甲基取代的(例如4-O-甲基、6-O-甲
基等)、烷氧基取代的(例如1-O-甲氧基、1-O-乙氧基等)、杂环芳环(或环系统)取代的(例如咪唑)、胺取代的(例如NH2、甲胺、乙胺(例如1-乙胺等)、氨甲基等)、二羟基取代的(例如1，2-丙二醇等)、酰胺取代的(例如1-丙酰胺)、乙酰胺、1-甲基-1，2，3-三唑取代的、1-乙基咪唑取代的、杂环取代的、羧酰胺基取代的(例如1-羧酰胺基)、磺酰基取代的(例如1-磺酰基甲基(SO2CH3)、醚取代的(例如异丙醇甲基醚(CH2CHOHCH2CH3))、酮基取代的(例如1-酮基)、异丙醇-胺-异丙基取代的(CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、表4中描绘的其组合或表4中未描绘的其组合)。
基等)、烷氧基取代的(例如1-O-甲氧基、1-O-乙氧基等)、杂环芳环(或环系统)取代的(例如咪唑)、胺取代的(例如NH2、甲胺、乙胺(例如1-乙胺等)、氨甲基等)、二羟基取代的(例如1，2-丙二醇等)、酰胺取代的(例如1-丙酰胺)、乙酰胺、1-甲基-1，2，3-三唑取代的、1-乙基咪唑取代的、杂环取代的、羧酰胺基取代的(例如1-羧酰胺基)、磺酰基取代的(例如1-磺酰基甲基(SO2CH3)、醚取代的(例如异丙醇甲基醚(CH2CHOHCH2CH3))、酮基取代的(例如1-酮基)、异丙醇-胺-异丙基取代的(CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、表4中描绘的其组合或表4中未描绘的其组合)。
[0068] 在一些实施方案中，L为H。
[0069] 在一些实施方案中，提供包含(表4)化合物160-164、290-417、423-430和表5的175-252以及表7的化合物278、279、281中的一种或多种的组合物。
[0070] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0071]
[0072]
[0073] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及其任何取代基各自独立地包括对于子骨架4的以上提供的任何基团和取代基或由其组成；并且其中E和G独立地为N或C，其中E和G独立且任选地被R6取代。
[0074] 在一些实施方案中，提供包含化合物380和/或422中的一种或多种的组合物。在一些实施方案中，用对于子骨架4所描述或描绘的任何取代基修饰子骨架4b。
[0075] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0076]
[0077] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及其任何取代基各自独立地包括对于子骨架4的以上提供的任何基团和取代基或由其组成；其中X为(CH2)0-6；并且其中J和M独立地为N、O、S或C；其中R9包括或由以下组成：H、烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、CO-烷基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、CO-烯基(例如CO-乙烯基、CO-丙烯基)、CO-炔基(例如CO-乙炔基、CO-丙炔基)、CO-(CH2)1-6-芳基、CO-(CH2)1-6-杂芳基、CO-(CH2)1-3-三氟甲烷、CO-(CH2)1-6-环烷烃、醇(例如OH、甲醇、乙醇、丙醇等)、CONH2、CO(CH2)1-6、O2(参见例如化合物368)、SO2NH2、SO2-氨基-二烷基(参见例如化合物375)、SO2-NH-烷基(参见例如化合物405)、CO-氨基-二烷基(参见例如化合物376)、SO2-(CH2)1-6(参见例如化合物377)、SO2-烯基(例如SO2-乙烯基、SO2-丙烯基)、SO2-炔基(例如SO2-乙炔基、SO2-丙炔基)、CO-(CH2)1-6或本文所述的其他合适的取代基；并且其中R10包括或由以下组成：H、烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、＝O、三氟甲烷、醇(例如OH、甲醇、乙醇、丙醇等)或本文所述的其他合适的取代基。
[0078] 在一些实施方案中，提供包含以下化合物中的一种或多种的组合物：336、337、339-344、355-358、360、364、366-370、372、375-378、393、394、396-406、426和/或428-429。
在一些实施方案中，用对于子骨架4所描述或描绘的任何取代基修饰子骨架4c。
在一些实施方案中，用对于子骨架4所描述或描绘的任何取代基修饰子骨架4c。
[0079] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0080]
[0081]
[0082] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及其任何取代基各自独立地包括对于子骨架4的以上提供的任何基团和取代基或由其组成；其中T为杂芳环或环烷烃；并且其中R11包括或由以下组成：H、烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)、醇(例如OH、甲醇、乙醇、丙醇等)、O-烷基、O-(CH2)1-3-环烷烃(参见例如化合物312)、(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-O-烷基(参见例如化合物313)、(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-环烷烃(参见例如化合物318)、(CH2)1-3-杂芳环(参见例如化合物345或347)或本文所述的任何其他合适的取代基。
[0083] 在一些实施方案中，T为：包含碳原子和N、S和/或O中的一种或多种的5元环(例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻唑、四唑等)；包含碳原子和N、S和/或O中的一种或多种的6元环(例如吡啶、吡喃、噻喃、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、二噻因、三嗪、四嗪等)；或环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；并且其中R11从T环上的任何合适的位置延伸。
[0084] 在一些实施方案中，提供包含以下化合物中的一种或多种的组合物：303、304、312、313、318、322、323、327、331、332、334、335、345、347、349-353、361、365、379、381、382以及388-392。在一些实施方案中，用对于子骨架4所描述或描绘的任何取代基修饰子骨架
4d。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
4d。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0085]
[0086] 其中R1、R2、R3和R4独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合)；并且
[0087] 其中子骨架5中的苯环上的任何H原子可被以下之一替代：卤素(例如F、Cl、Br、I等)、醇(OH、甲醇、乙醇等)、氰基(CN、甲基腈、乙基腈等)、胺(例如NH2、甲胺、乙胺等)、三氟甲烷、烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、酮、磺酰基(例如磺酰胺)、取代的或未取代的杂环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)等；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Ya a位可用R取代，所述R 包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基、1-氟-2-三氟乙烷、1-三氟-2-乙醇)、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；
[0088] 在一些实施方案中，子骨架5中的R1包括或由以下组成：H、三氟乙烷或本文提供的另外的R1基团。
[0089] 在一些实施方案中，子骨架5中的R2包括H或由其组成。
[0090] 在一些实施方案中，子骨架5中的R3包括烷基(例如正丁基、化合物264)，或由其组成。
[0091] 在一些实施方案中，子骨架5中的R4包括或由以下组成：H、氨基磺酰基、卤素(例如Cl、Br、F、I等)、取代的或未取代的杂环(例如哌啶、1，4-噁嗪烷、哌嗪、吗啉)、氰基(例如CN、氰甲烷、氰乙烷等)、烷氧基(例如O-甲基)、胺(例如NH2、甲胺、乙胺等)、醇(例如OH、甲醇、乙醇等)、三氟甲烷、酮(例如乙酰基)、卤素取代的烷氧基(例如O-三氟甲烷OCF3、烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷等)等。
[0092] 在一些实施方案中，提供包含表6的化合物253-277中的一种或多种的组合物。
[0093] 在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类化合物具有以下通式：
[0094]
[0095] 其中Q、R1和R2包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为用烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合；并且其中Y为N或C，并且其中当Y为C时，Y位置可被a aR取代，其中R 由以下组成或包括：H、烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3))、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基)、1-氟-2-三氟-乙烷、1-三氟-2-乙醇)、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族的杂环等)、氨基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；并且其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0096] 在一些实施方案中，本发明提供包含具有子骨架1-6的结构之一的化合物的组合物；其中R1-R5、A、B、D、Q、L、W、X、Y和Z中的任一个均独立地包括有机取代基，所述有机取代基包含选自C、H、N、O、P、S、Cl、Br、F和I的少于40个原子。在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-430。在一些实施方案中，R1为CH2CF3。
[0097] 在一些实施方案中，本发明的化合物具有以下的通式结构之一：
[0098]
[0099]
[0100] 以及
[0101]
[0102] 在一些实施方案中，所有的取代基(例如R1-R11、A、B、D、E、G、J、L、M、Q、T、X、Y和Z)独立地包括本文列出的官能团中的任一种，或由其组成，并且以任何合适的方式组合。
[0103] 在一些实施方案中，当在子骨架上存在R1-R11时，其各自独立地包括以下基团的任何合适的组合或由其组成，例如：C1-C10烷烃(例如直链、支链或环状)、卤素(例如Cl、Br、F或I)、OH基团(例如烷基-OH)、O-烷基、NH2基团、N-二烷基、NH-烷基、CN基团、杂烷基、芳基、杂芳基、含砜的基团(例如CH2SO2CH3、CH2SO2NH2、NHSO2CH3、NCH3SO2CH3、NHSO2NHCH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2(CH2)2NH2、NHSO2N(CH3)2、NHSO2(CH2)1-5CH3和NHSO2(CH2)2NHCOCH3)、S、O或N原子，及其组合。
[0104] 在一些实施方案中，R1-R11独立地选自以任意组合在本文所描述的或表1-8中任一个表所描绘的任何相应取代基。例如，在一些实施方案中，当在子骨架上存在R1-R11时，其各自独立地包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如单-、二-、四-、五-和三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤代甲烷(例如氟代甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环(例如杂芳基)、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为未取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代)、杂环非芳香环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环(例如杂芳基)稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳香环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基(例如取代的杂芳基)的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合。
[0105] 在一些实施方案中，A包括或由以下组成：C、N、O或S；其中当A包括O或S时，在那个相应位置不存在进一步取代；其中当A包括N或C时，那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的取代基包括或由以下组成：烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环(例如杂芳基)、包含选自芳环(例如杂芳基)、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合
[0106] 在一些实施方案中，B包括或由以下组成：C、N、O或S；其中当B包括O或S时，在那个相应位置不存在进一步取代；其中当B包括N或C时，那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的取代基包括或由以下组成：烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环(例如杂芳基)、包含选自芳环(例如杂芳基)、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合
[0107] 在一些实施方案中，D包括或由以下组成：C、N、O或S；其中当D包括O或S时，在那个相应位置不存在进一步取代；其中当D包括N或C时，那个相应位置任选地被取代，其中在那个相应位置处的取代基包括或由以下组成：烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如、三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、其组合等)、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环(例如杂芳基)、包含选自芳环(例如杂芳基)、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，或氢键供体或氢键受体，和/或其组合。
[0108] 在一些实施方案中，E包括或由以下组成：C或N，并且任选地被本文所述的任何合适的R6取代基取代。
[0109] 在一些实施方案中，G包括或由以下组成：C或N，并且任选地被本文所述的任何合适的R6取代基取代。
[0110] 在一些实施方案中，J包括或由以下组成：C、N、S或O。
[0111] 在一些实施方案中，L是存在或不存在的，并且当L存在时，其包括或由以下组成：其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0112] 在一些实施方案中，M包括或由以下组成：C、N、S或O。
[0113] 在一些实施方案中，Q包括或由以下组成：烷基(C1-5)或具有一个或多个N、O或S原子的杂烷基。
[0114] 在一些实施方案中，T为：包含碳原子和N、S和/或O中的一种或多种的5元环(例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻唑、四唑等)；包含碳原子和N、S和/或O中的一种或多种的6元环(例如吡啶、吡喃、噻喃、二嗪、噁嗪、噻嗪、二噁英、二噻因、三嗪、四嗪等)；或环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，任何合适的R11取代基从T环上任何合适的位置延伸。
[0115] 在一些实施方案中，X为任何合适的连接体，例如烷基链(例如(CH2)1-3)，但是可包括其他线性连接体，例如还包括S、N或O。
[0116] 在一些实施方案中，Y包括或由以下组成：O、S、N或C，并且其中当Y为N或C时，a aY位可被R取代，所述R 包括或由以下组成：烷基(例如支链烷基(例如异丙基)、直链烷基(例如丙基)、环烷基(例如环丙基))、杂烷基(例如甲基丙基醚)、烷基取代的芳基(例如乙苯)、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤甲基(例如三氟甲基)、单卤烷基(例如单氟乙基)、二卤烷基(例如二氟乙基)、三卤乙基(例如三氟乙基)、三卤丙基(例如三氟丙基((CH2)2CF3)、三卤丁基(例如三氟丁基((CH2)3CF3))、三卤异丙基(例如三氟异丙基(例如参见化合物38))、1-氟-2-三氟乙烷(例如参见化合物21)、1-三氟-2-乙醇(例如参见化合物23))、醇(例如(CH2)nOH，其中n＝0-10)、烷氧基(例如(CH2)n-OR，其中n＝0-10，其中R为烷基，(CH2)n-芳基、(CH2)n-芳环、(CH2)n-杂环、取代的或未取代的芳基、具有一个或多个N、S、O的芳香族或非芳香族杂环等)、胺基(例如烷基胺、氨基烷基等)、氰基、磺酰基、甲氧基、醛、杂环、芳香环、其组合等；并且其中L是存在或不存在的并且包括亚烷基(例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2-CH2-、亚丙基-CH2-CH2-CH2-等)或氧亚烷基(例如-O-、-CH2-O-CH2)。
[0117] 在一些实施方案中，Z包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代或取代)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统、氢键供体或氢键受体、含4 5 4 5 4
硫基团(例如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜)、选自CHRSO2R或NR SO2R的基团；其中R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、烷基腈基(例如乙烷腈基，CH2CN)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、碳环、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、
5
烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)并且R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、
3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为用烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代的和取代的)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，氢键供体或氢键受体，和/或
5
其组合)，R也可为包含C、N、O或S的3-8元芳环或非芳环的一部分。
硫基团(例如硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜)、选自CHRSO2R或NR SO2R的基团；其中R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、烷基腈基(例如乙烷腈基，CH2CN)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、碳环、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、
5
烷基取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)并且R包括或由以下组成：H、烷基(例如直链烷基(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)、支链烷基(例如异丙烷、2-甲基-己烷、
3-甲基-2-丙基-辛烷等)、环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环辛烷等)、支链环烷基(例如甲基环己烷、乙基环丁烷、丙基环己烷等))、取代的烷基(例如卤素取代的烷基(例如三卤乙烷(例如三氟乙烷)、卤甲烷(例如氟甲烷)、二卤甲烷(例如二氟甲烷)、三卤甲烷(例如三氟甲烷)等)、烷氧基(例如醚、醇等)、烷基胺(例如伯胺(例如乙胺、异丁胺、正丙胺、仲丁胺、异丙胺、异戊胺、甲胺、二甲胺、正戊胺等)、仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、二苯胺等)、叔胺(例如三甲胺、三苯胺等)、硫代烷基、取代的环烷基(例如卤素取代的环烷基、环烷氧基、环烷基胺等)、酮、碳环、芳环、取代的芳环(例如支链芳环(例如乙苯、甲苯等)、卤苯(例如氯苯、氟苯等))、杂环芳环(例如包含一个或多个氮、氧和/或硫成员，所述成员可为用烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体未取代的和取代的)、杂环非芳环(例如包含碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员)、与另一芳环稠合的包含碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环、包含选自芳环、环烷烃、杂环、烷基链和合适的含C、N、O、S和/或卤素的取代基的元素的组合的多环系统，氢键供体或氢键受体，和/或
5
其组合)，R也可为包含C、N、O或S的3-8元芳环或非芳环的一部分。
[0118] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗疾病或病状的方法，所述方法包括：向罹患所述疾病或病状的受试者施用噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物包括子骨架1-6之一。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物包括化合物1-430之一。在一些实施方案中，所述疾病或病状包括白血病或实体瘤癌症(例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和黑素瘤等)。在一些实施方案中，白血病包括急性白血病、慢性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞白血病、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、MLL阳性白血病、MLL诱导的白血病、MLL重排的白血病等。
[0119] 在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL(MLL1和MLL2)或MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的相互作用的方法，所述方法包括：(a)提供：(i)包含MLL(或MLL融合蛋白)和多发性内分泌癌蛋白的样品；和(ii)噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物；(b)向所述样品施用所述组合物；以及(c)抑制所述MLL与所述多发性内分泌癌蛋白，或所述MLL融合蛋白与所述多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物包括子骨架1-6之一。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物包括化合物1-430之一。
[0120] 所述组合物可包括任何以上化合物彼此间或与感兴趣的其他化合物的组合。进一步考虑化合物的立体异构体、盐和衍生物。
[0121] 在一些实施方案中，本发明提供包括向罹患白血病的受试者施用用于治疗白血病的组合物(例如，所述组合物抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白结合)的方法。在一些实施方案中，所述白血病包括AML或ALL。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶类化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含具有子骨架1、2、3、4、4b、4c、4d、5或6之一的通式结构的化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含化合物1-430之一和/或其衍生物。
[0122] 在一些实施方案中，本发明提供筛选在治疗白血病上有效的化合物的方法，其包括分析用于抑制MLL(或MLL融合蛋白)与多发性内分泌癌蛋白之间相互作用的一种或多种化合物。在一些实施方案中，在体外进行所述筛选。在一些实施方案中，在体内进行所述筛选。在一些实施方案中，所述分析包括荧光偏振试验。在一些实施方案中，所述分析包括时间分辨的荧光共振能量转移试验。在一些实施方案中，所述分析包括核磁共振(NMR)法。在一些实施方案中，所述分析包括细胞测定和/或动物(例如小鼠)研究。
[0123] 在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白的相互作用的方法，所述方法包括：(a)提供：(i)包含MLL和多发性内分泌癌蛋白的样品和(ii)被构造来抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白相互作用的组合物，(b)向样品施用组合物，(c)使MLL和/或多发性内分泌癌蛋白与所述组合物接触，以及(d)抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白以及MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。在一些实施方案中，所述样品包括来自罹患白血病的受试者的细胞。在一些实施方案中，受试者为人类受试者或人类患者。在一些实施方案中，所述细胞在罹患白血病的受试者体内。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物。在一些实施方案中，本发明包括化合物1-430的任何结构衍生物。
[0124] 在一些实施方案中，本发明提供包括使用本文所述的组合物和/或化合物(例如子骨架1-6之一、化合物1-430之一的衍生物等)的方法。在一些实施方案中，本发明提供包括使用本文所述的组合物和/或化合物(例如子骨架1-6之一、化合物1-430之一的衍生物等)用于治疗白血病的方法。
[0125] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗疾病或病状的方法，所述方法包括：向罹患所述疾病或病状的受试者施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体瘤癌症或糖尿病。在一些实施方案中，所述白血病包括AML、ALL或混合谱系白血病。
[0126] 在一些实施方案中，本发明提供用于抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白以及MLL部分串联重复中的一种或多种之间的相互作用的方法，所述方法包括向包含MLL和多发性内分泌癌蛋白的样品施用组合物。
[0127] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。
[0128] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗由多发性内分泌癌蛋白与另外蛋白质的相互作用介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。
[0131] 图2.在用MLL-AF9转染的HEK293细胞中进行的免疫共沉淀(co-IP)实验，证明通过噻吩并嘧啶化合物：1、108、175抑制了人类细胞中多发性内分泌癌蛋白MLL-AF9相互作用。
[0132] 图3.如在MLL-AF9转化的小鼠骨髓细胞(BMC)中和在E2H-HLF转化的BMC(作为阴性对照细胞系)中的化合物1和108(72小时孵育时间)进行MTT细胞活力测定所示，噻吩并嘧啶化合物选择性地抑制MLL白血病细胞的增殖。
[0133] 图4.如生长曲线实验所证实，噻吩并嘧啶化合物抑制MLL-AF9转化的BMC的生长。
[0134] 图5.对在MLL-AF9转化的BMC中和在Hoxa9/Meis1转化的BMC(阴性对照细胞系)中的化合物175进行的生长曲线实验，展示了化合物对MLL融合蛋白转化的细胞具有较高的选择性。
[0135] 图6.对在MLL-AF6和MLL-GAS7转化的BMC中的化合物175进行的生长曲线实验。
[0136] 图7.如在MLL-AF9 BMC中进行的集落形成试验所评定的，化合物108减少集落数目(左侧)并且改变集落形态(右侧)。每个回合用时7天。
[0138] 图9.用化合物175处理时，分化诱导MLL-AF9 BMC中发生：A.CD11b的表达水平的改变，B.细胞形态的改变。
[0139] 图10.多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂下调MLL融合蛋白的下游靶标的表达：Hoxa9和Meis1。A.对于化合物1和108在MLL-AF9 BMC中进行的qRT-PCR。B.对于化合
物175在MLL-AF9 BMC中进行的qRT-PCR。
物175在MLL-AF9 BMC中进行的qRT-PCR。
[0140] 图11.如通过用化合物108在不同人类白血病细胞系中孵育3天之后进行的MTT细胞活力试验所示，多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂选择性地抑制人类MLL白血病细胞系的生长。
[0141] 图12.噻吩并嘧啶化合物诱导人类MLL白血病细胞系(例如MV4；11，具有MLL-AF4易位)中的细胞凋亡(A)和细胞周期停滞(B)。
[0142] 图13.噻吩并嘧啶化合物175选择性地抑制人类MLL白血病细胞系的生长(A)并且在非MLL白血病细胞系中具有有限的影响(B)。
[0143] 图14.噻吩并嘧啶化合物下调人类MLL白血病细胞系中MLL融合蛋白的下游靶标(Hoxa9和Meis1)的表达。
[0144] 图15.噻吩并嘧啶化合物诱导人类MLL白血病细胞系分化：MV4；11(A)和THP-1(B)。
[0145] 图16.对小鼠口服(p.o.)和静脉(i.v.)注射化合物之后，化合物108的药代动力学(PK)曲线。
[0146] 图17.在i.p.(腹膜内)注射化合物之后，化合物108在小鼠中的MTD(最大耐受剂量)研究。
[0147] 图18.化合物108在MLL-AF9白血病的小鼠模型中的体内功效研究。在每天一次i.p.注射75mg/kg剂量之后观察到白血病小鼠存活率增加。
[0148] 图19.在i.p.和口服施用化合物之后，化合物175在小鼠中的PK曲线。
[0149] 图20.在i.v.(15mg/kg)和口服(30mg/kg)施用化合物之后，化合物219的PK曲线。
[0150] 图21.在皮下注射有MV4；11MLL白血病细胞的BALB/c小鼠中化合物219的体内功效实验。在25mg/kg和35mg/kg剂量下通过i.p.每天施用化合物一次。
[0151] 定义
[0152] 对于本文提及取代基使用的命名法为IUPAC格式或修改的格式，其中按官能团从骨架或主结构处分支的顺序读出取代基内的官能团。例如，在修改的命名法中，甲基-磺酰基-丙醇是指CH2SO2CH2CH2CH2OH或：
[0153]
[0154] 如另一个实例，根据修改的命名法，甲基-胺取代基为：
[0155]
[0156] 而氨基-甲基取代基为：
[0157]
[0158] 取代基的所有化学名称应根据IUPAC和/或修改的命名法并且参照本文所描绘的和/或描述的化学结构加以解释。
[0159] 术语“系统”是指形成用于执行期望目标的网络的一组物体、化合物、方法和/或装置。
[0160] 如本文使用的“样品”是指能够经受本文提供的组合物和方法的任何物。所述样品可在体外或在体内。在一些实施方案中，样品为“混合物”样品，其取样自多于一个受试者或个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括纯化或分离样品。在一些实施方案中，样品为纯化的或未纯化的蛋白质。在一些实施方案中，样品可来自临床或研究环境。在一些实施方案中，样品可包括细胞、体液(血液、尿液、细胞质等)、组织、器官、裂解细胞、完整生物体等。在一些实施方案中，样品可来源于受试者。在一些实施方案中，样品可包括一个或多个部分或整体受试者。
[0161] 如本文使用的，术语“受试者”是指任何动物，包括但不限于人类、非人灵长类动物、牛类、马科、猫科、犬科、猪、啮齿类(例如小鼠)等。术语“受试者”和“患者”可交换使用，其中术语“患者”通常是指寻求或接受临床医生或健康护理提供者的治疗或预防性措施的人类受试者。
[0162] 如本文使用的，术语“处于癌症风险的受试者”或“处于白血病风险的受试者”是指具有发展癌症和/或白血病的一个或多个危险因素的受试者。危险因素包括但不限于性别、年龄、遗传倾向、环境暴露、和先前的癌症事件、先前存在的非癌症疾病以及生活方式。
[0163] 如本文使用的，术语“表征受试者中的癌症”、“表征受试者中的白血病”是指鉴定受试者中的癌症和/或白血病样品中的一个或多个性质，包括但不限于良性、癌前期或癌性组织或细胞的存在情况以及癌症(例如白血病)的阶段。癌症(例如白血病)可通过用本发明的组合物和方法鉴定癌细胞来进行表征。
[0164] 术语“测试化合物”和“候选化合物”是指任何化学实体、药品、药物等，其为用于治疗或预防身体机能的疾病、病、不适或病症(例如癌症)的候选物。测试化合物包括已知和潜在治疗化合物。可通过使用本发明的筛选方法进行筛选来将测试化合物确定为治疗性的。
[0165] 如本文使用的，术语“有效量”是指足以产生有利或期望效果的化合物(例如具有以上所提及的或本文其他地方所述的结构的化合物)的量。有效量可以一个或多个施用、应用或剂量来施用并且不限于或不欲限于具体制剂或施用途径。
[0166] 如本文使用的，术语“共同施用”是指向受试者施用至少两种药剂(例如具有以上所提及的或本文其他地方所述的结构的化合物)或疗法。在一些实施方案中，共同施用两种或更多种药剂/疗法是同时发生的。在其他实施方案中，第一药剂/疗法在第二个药剂/疗法之前施用。本领域的技术人员了解所使用的各种药剂/疗法的制剂和/或施用途径可变化。本领域的技术人员可容易地确定共同施用的合适剂量。在一些实施方案中，当共同施用制剂/疗法时，制剂/疗法各自以比它们单独施用的合适剂量低的剂量施用。因此，在共同施用制剂/疗法降低已知潜在有害(例如有毒)药剂的必需剂量的实施方案中，共同施用尤为理想。
[0167] 如本文使用的，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，其使组合物尤其适于体内、体外或离体的诊断或治疗用途。
[0168] 如本文使用的，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体，如磷酸盐缓冲液、水、乳剂(例如水包油或油包水型乳剂)以及各种类型的润湿剂。组合物还可包含稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的实例(参见例如Martin，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975])。
[0169] 如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，在向受试者施用时能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知的，本发明化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但是可用于制备盐，这些盐可在获得本发明的化合物和其药学上可接受的酸加成盐中用作中间体。
[0170] 碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧+化物、氨和式NW4化合物，其中W为C1-4烷基等。
[0171] 盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸钠、乙磺酸盐、延胡索酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适阳+ + +离子如Na、NH4和NW4(其中W是C1-4烷基)等化合的本发明化合物的阴离子。
[0172] 就治疗用途而言，本发明化合物的盐预期为药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可适用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
[0173] 如本文使用的，术语“向受试者施用所述化合物的说明书”及其语法等价物包括，将试剂盒中包含的组合物用于治疗以病毒感染为特征的病状的说明书(例如给治疗医师提供剂量、施用途径、决策树，用于使患者特异性特性与治疗的作用过程相关)。本发明化合物(如以上以及本文其他地方所提及的的结构所示)可包装于试剂盒中，所述试剂盒可包括用于向受试者施用所述化合物的说明书。
[0174] 如本文使用的，术语“烷基”是指不含有双键或三键的由碳和氢组成的部分。烷基可为直链、支链、环状或其组合，并且可含有从1至50个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基异构体(例如正丁基、异丁基、叔丁基等)、环丁基异构体(例如环丁基、甲基环丙基等)、戊基异构体、环戊烷异构体、己基异构体、环己烷异构体等。除非特别说明(例如取代的烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基胺、硫代烷基等)，否则烷基只含有碳和氢原子。
[0175] 如本文使用的，术语“直链烷基”是指碳和氢原子的链(例如乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)。直链烷基也可被称为名称-(CH2)qCH3，其中q为0-49。名称“C1-12烷基”或相似的名称是指具有1至12个碳原子的烷基：如甲基、乙基、丙基异构体(正丙基、异丙基等)、丁基异构体、环丁基异构体(例如环丁基、甲基环丙基等)、戊基异构体、环戊基异构体、己基异构体、环己基异构体、庚基异构体、环庚基异构体、辛基异构体、环辛基异构体、壬基异构体、环壬基异构体、癸基异构体、环癸基异构体等。相似的名称是指具有在不同范围内的碳原子数的烷基。
[0176] 如本文使用的，术语“支链烷基”是指不含双键或三键，在链中含有分叉、分支和/或分裂的碳和氢原子的链(例如3，5-二甲基-2-乙基己烷、2-甲基-戊烷、1-甲基-环丁烷、邻-二乙基-环己烷等)。“分支”是指碳链的发散，而“取代”是指在部分中存在非碳/非氢原子。除非特别说明(例如取代的支链烷基、支链杂烷基、支链烷氧基、支链卤代烷基、支链烷基胺、支链硫代烷基等)，否则支链烷基只含有碳和氢原子。
[0177] 如本文使用的，术语“环烷基”是指完全饱和的单环或多环的烃环系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合的、桥接的或螺接连接的方式连接在一起。本申请的环烷基的范围可从3个至10个碳原子(C3至C10)。环烷基可为无取代、取代、分支和/或无分支的。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果取代的话，所述取代基可为烷基或选自以上关于烷基取代所述的那些，除非另有说明。除非特别说明(例如取代的环烷基、杂环基、环烷氧基、卤代环烷基、环烷基胺、硫代环烷基等)，否则烷基只含有碳和氢原子。
[0178] 如本文使用的，术语“杂烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氧、硫、氮、磷、硅或其组合)替代。含有非碳取代的烷基可为直链烷基、支链烷基、环烷基(例如环杂烷基)或其组合。非碳可在末端位置(例如2-己醇)或与烷基成一整体(例如二乙醚)。
[0179] 如本文使用的，术语“取代的”(例如取代的亚烷基)意指所提及的基团(例如烷基、芳基等)包括取代基(例如只含碳/氢的取代基、杂取代基、卤素取代基等)。如本文使用的，术语“任选地取代”意指被提及的取代基(例如烷基、环烷基等)可被或不被一个或多个额外的基团取代。取代基可选自但不限于：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、和氨基，包括单和二取代的氨基，及其受保护的衍生物。取代基的非限制性实例包括卤素、--CN、--OR、--C(O)R、-OC(O)R、--C(O)OR、--OC(O)NHR、--C(O)N(R)2、--SR--、--S(＝O)R、--S(＝O)2R、--NHR、--N(R)2、--NHC(O)--、NHC(O)O--、--C(O)1 6 1 6
NH--、S(＝O)2NHR、--S(O)2N(R)2、--NHS(＝O)2、--NHS(O)2R、C-C烷基、C -C烷氧基、芳
1 6 1 6
基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C-C烷基、卤素取代的C -C烷氧基，其中每个R
1 6 1 6
独立地选自H、卤素、C-C烷基、C -C烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的
1 6 1 6
C-C烷基、卤素取代的C -C烷氧基。
NH--、S(＝O)2NHR、--S(O)2N(R)2、--NHS(＝O)2、--NHS(O)2R、C-C烷基、C -C烷氧基、芳
1 6 1 6
基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C-C烷基、卤素取代的C -C烷氧基，其中每个R
1 6 1 6
独立地选自H、卤素、C-C烷基、C -C烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的
1 6 1 6
C-C烷基、卤素取代的C -C烷氧基。
[0180] 如本文使用的，术语“取代的烷基”是指如本文定义的烷基，其显示含有一个或多个含非碳原子的部分(例如可能除了碳原子之外，含有非碳原子的基团)。含非碳原子的部分可包括原子：氧、硫、氮、磷、硅、卤素(例如氯、溴、氟、碘等)或其组合)。含非碳原子的部分还可包括碳和氢。含非碳取代的烷基可为直链烷基、支链烷基、环烷基(例如环杂烷基)或其组合。取代的烷基的实例包括：2-己醇、二乙醚(也可称杂烷基)、1-氯-丙烷等。
[0181] 如本文使用的，术语“杂芳基”或“杂芳环”是指单环、二环、三环和其他多环环系(例如具有4个或更多环成员)，其中在系统中的至少一个环为芳香族的，在系统中的至少一个环包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，并且其中在系统中的每个环都包含3至7个环成员。除非本文另有限定，否则在杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基通常选自：--R、--OR、--SR、--NO2、--CN、--N(R)2、--NRC(O)R、--NRC(S)R、--NRC(O)N(R)2、--NRC(S)N(R)2、--NRCO2R、--NRNRC(O)R、--NRNRC(O)N(R)2、--NRNRCO2R、--C(O)C(O)R、--C(O)CH2C(O)R、--CO2R、--C(S)R、--C(O)N(R)2、--C(S)N(R)2、--OC(O)N(R)2、--OC(O)R、--C(O)N(OR)R、--C(NOR)R、--S(O)2R、--S(O)3R、--SO2N(R)2、--S(O)R、--NRSO2N(R)2、--NRSO2R、--N(OR)-
R、--C(＝NH)--N(R)2、--P(O)2R、--PO(R)2、--OPO(R)2、--(CH2)O2NHC(O)R、任选地被R取代的苯基(Ph)、任选地被R取代的--O(Ph)、任选地被R取代的--(CH2)1-2(Ph)、或任选地被R
1 6
取代的--CH＝CH(Ph)，其中每个独立存在的R选自氢、任选取代的C-C烷基、任选取代的
1 6
C-C烷氧基、未取代的5-6元杂芳基、苯基、--O(Ph)、或--CH2(Ph)，或者在同一取代基或不同取代基上的两个独立存在的R与每个R所结合的原子共同形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的单环或二环。杂芳基的非限定性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吖庚因基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、1，8-二氮杂萘基、噁唑基、氧杂吲哚基、氧杂二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、碟啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。在本文结构或实例中所描绘的任何取代基应被视为用于本发明的实施方案中的合适取代基。
R、--C(＝NH)--N(R)2、--P(O)2R、--PO(R)2、--OPO(R)2、--(CH2)O2NHC(O)R、任选地被R取代的苯基(Ph)、任选地被R取代的--O(Ph)、任选地被R取代的--(CH2)1-2(Ph)、或任选地被R
1 6
取代的--CH＝CH(Ph)，其中每个独立存在的R选自氢、任选取代的C-C烷基、任选取代的
1 6
C-C烷氧基、未取代的5-6元杂芳基、苯基、--O(Ph)、或--CH2(Ph)，或者在同一取代基或不同取代基上的两个独立存在的R与每个R所结合的原子共同形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的单环或二环。杂芳基的非限定性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吖庚因基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、1，8-二氮杂萘基、噁唑基、氧杂吲哚基、氧杂二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、碟啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。在本文结构或实例中所描绘的任何取代基应被视为用于本发明的实施方案中的合适取代基。
[0182] 如本文使用的，术语“杂环烷基”或“杂环”是指如本文定义的环烷基，其中一个或多个环碳被选自--O--、--N＝、--NR--、--C(O)--、--S--、--S(O)--或--S(O)2--的部分1 8
替代，其中R为氢、C-C烷基或氮保护基，前提条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。如本文使用的，杂环烷基的非限定性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，
4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二吖庚因基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻噁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、
2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基以及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。
替代，其中R为氢、C-C烷基或氮保护基，前提条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。如本文使用的，杂环烷基的非限定性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，
4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二吖庚因基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻噁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、
2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基以及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。
[0183] 详述
[0184] 本发明提供噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物。在某些实施方案中，提供噻吩并嘧啶化合物用于治疗或预防一种或多种疾病或病状(例如白血病)。本文描述了涉及治疗和/或预防白血病或其复发的本发明实施方案；然而，应理解的是本文所述的组合物和方法不限于白血病应用。实际上，在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法应被理解还可用于治疗和/或预防其他癌症，包括但不限于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和结肠癌、成胶质细胞瘤、糖尿病等。本文提供的化合物不限于治疗用途；也考虑了此类化合物的任何其他用途。
[0185] 在一些实施方案中，本发明的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物包括通式：
[0186] 其中W、X、Y和R1-R4独立地包括本文所述的或另外本领域技术人员所理解的任何合适的取代基。在一些实施方案中，本发明的噻吩并嘧啶类化合物包括以下通式之一：
[0187]
[0188] 以及
[0189]
[0190] 在一些实施方案中，以上结构中的R1-R11、A、B、D、E、G、J、L、M、Q、T、X、Y和Z各自独立地包括下列部分中的一种或任何组合，或由其组成：
[0191] 单个原子：H、Cl、Br、F或I；
[0192] 烷烃(烷基)：甲烷(甲基)、乙烷(乙基)、丙烷(丙基)、丁烷(丁基)、戊烷(戊基)、己烷(己基)、或任何合适的直链或支链C1-C20烷烃；
[0193] 烯烃：甲烯、乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、或任何合适的C7-C20烯烃；
[0194] 炔烃：甲炔、乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、或任何合适的C7-C20炔烃；
[0195] 环烷烃：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、或任何合适的C7-C20环烷烃；
[0196] 芳环(例如只含碳或杂芳环(例如杂芳基))：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、三嗪(例如1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5三嗪)、噻二唑等；
[0197] 卤代烷烃：卤代甲烷(例如氯代甲烷、溴代甲烷、氟代甲烷、碘代甲烷)、二卤甲烷和三卤甲烷(例如三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-卤乙烷、2-卤乙烷、1，2-二卤乙烷、1-卤丙烷、2-卤丙烷、3-卤丙烷、1，2-二卤丙烷、1，3-二卤丙烷、2，3-二卤丙烷、1，2，3-三卤丙烷以及任何其他合适的烷烃(或取代的烷烃)和卤素(例如Cl、Br、F、I等)的组合；
[0198] 醇：OH、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、环醇(例如环己醇)、芳族醇(例如苯酚)或任何其他合适的OH部分与第二部分的组合；
[0199] 酮：二甲基酮(丙酮)、甲基乙基酮(例如丁酮)、丙基乙基酮(例如戊酮)或任何其他合适的烷基链与＝O的组合；
[0200] 醛：甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛或任何其他合适的烷基链与＝O的组合；
[0202] 羧酸：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸或任何其他合适的烷基链与OOH的组合；
[0203] 醚：甲氧基、乙氧基、甲基甲氧基、乙基甲氧基或任何其他合适的围绕O的烷基链的组合；
[0204] 酰胺：甲酰胺(CONH2)、乙酰胺(CH2CONH2)、丙酰胺((CH2)2CONH2)、烷n酰胺((CH2)n n nnCONH2)、n-甲基烷 酰胺((CH2)nCONHCH3)、c-甲基烷 酰胺((CH2)nNHCOCH3)、n-烷基烷 酰n
胺((CH2)nCONH(CH2)mCH3)、c-甲基烷 酰胺((CH2)nNHCO(CH2)mCH3)等。
胺((CH2)nCONH(CH2)mCH3)、c-甲基烷 酰胺((CH2)nNHCO(CH2)mCH3)等。
[0205] 伯胺：NH2、甲胺、乙胺、环丙胺等；
[0206] 仲胺：氨甲基(NHCH3)、氨乙基(NHCH2CH3)、甲基-氨甲基(CH2NHCH3；亦称甲胺-甲n烷)、烷基 -氨基甲烷((CH2)nNHCH3)等；
[0207] 叔胺：二甲胺(N(CH3)2)、二甲胺(N(CH3)2)、甲基-乙基-胺(NCH3CH2CH3)、甲烷-二乙胺(CH2N(CH2CH3)2；亦称甲胺-二乙烷)等；
[0208] 叠氮化物：甲基叠氮(CH2NNN)、乙基叠氮((CH2)2NNN)、烷基n叠氮((CH2)nNNN)等。
[0209] 氰酸盐：甲基氰酸盐(CH2OCN)、乙基氰酸盐((CH2)2OCN)、烷基n氰酸盐((CH2)nOCN)等。
[0210] 氰基：氰基(-CN)、甲基腈(CH2CN)、乙基腈((CH2)2CN)、烷基n腈((CH2)nCN)等。
[0211] 硫醇：甲硫醇(CH2SH)、乙硫醇((CH2)2SH)、烷n硫醇((CH2)nSH)等。
[0212] 硫化物：二甲基硫化物(CH2SCH3)、甲基-乙基硫化物(CH2SCH2CH3)、烷基n-烷基m硫化物((CH2)nS(CH2)m-1CH3)等；
[0213] 亚砜：二甲基亚砜(CH2SOCH3)、甲基-乙基亚砜(CH2SOCH2CH3)、烷基n-烷基m亚砜((CH2)nSO(CH2)m-1CH3)等；
[0214] 砜：二甲基砜(CH2SO2CH3；亦称甲基-砜-甲基)、甲基-乙基砜(CH2SO2CH2CH3；n m n m
亦称甲基-砜-乙基)、烷基 -烷基 砜((CH2)nSO2(CH2)m-1CH3；亦称烷基 -砜-烷基 )、x y
RSO2R(其中Rx和Ry独立地选自在该列表中提供的任何部分或其组合)等；
亦称甲基-砜-乙基)、烷基 -烷基 砜((CH2)nSO2(CH2)m-1CH3；亦称烷基 -砜-烷基 )、x y
RSO2R(其中Rx和Ry独立地选自在该列表中提供的任何部分或其组合)等；
[0215] 亚磺酸：SO2H、甲基亚磺酸(CH2SO2H)、乙基亚磺酸((CH2)2SO2H)、烷基n亚磺酸((CH2)nSO2H)等；
[0216] 硫氰酸盐：SCN、甲基硫氰酸盐(CH2SCN)、乙基硫氰酸盐((CH2)2SCN)、烷基n硫氰酸盐((CH2)nSCN)等；
[0217] 磷酸盐：OP(＝O)(OH)2、甲基磷酸盐(CH2OP(＝O)(OH)2)、乙基磷酸盐n
((CH2)2OP(＝O)(OH)2)、烷基 磷酸盐((CH2)nOP(＝O)(OH)2)等。
((CH2)2OP(＝O)(OH)2)、烷基 磷酸盐((CH2)nOP(＝O)(OH)2)等。
[0218] 在各种实施方案中，以上列出的部分以任何合适的构型连接在X、Y、Z、A、B、D和/或R位置处。在一些实施方案中，将以上列出的官能团组合来产生在表1-8的化合物1-430中描绘的取代基。
[0219] 表1：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架1的实例。
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233] 表2：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架2的实例。
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248] 表3：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架3的实例。
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259] 表4：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架3和4的实例。
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264] 表5：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架4的实例。
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306] 表6：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架5的实例。
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314] 表7：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架3和4的实例。
[0315]
[0316]
[0317] 表8：多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的子骨架6的实例。
[0318]
[0319]
[0320] 在其他实施方案中，通过以上官能团的组合形成没有在表1-8中所描绘的或在本文中通过名称或化学式描述的另外的取代基；这类取代基在本发明的范围内，并且可附加到子骨架1-6中的一个或多个上以产生在本发明范围内的组合物。
[0321] 子骨架1-6是作为一般的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物的示例性子骨架来提供。虽然这些具有本文描绘或描述的取代基的任何组合(例如明确地或通过官能团的组合)的子骨架在本发明的实施方案范围内，但本发明不限于此类子骨架。子骨架1-6的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物也在本发明的实施方案范围内。产生功能等同物和/或改进功能性(例如增强治疗效果、提高生物利用度、提高人体耐受性、降低副作用等)的子骨架1-6的取代基的取代/或添加/缺失也在本发明的实施方案范围内。
[0322] 在一些实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗白血病(例如MLL相关白血病和其他急性白血病)的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明提供用于抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白与MLL野生型蛋白(MLL1和MLL2)之间的蛋白质-蛋白质相互作用的组合物和方法。在一些实施方案中，组合物和方法抑制对MLL融合的致癌(例如致白血病)潜力重要的相互作用。在一些实施方案中，本发明提供多发性内分泌癌蛋白与MLL融合蛋白和/或多发性内分泌癌蛋白与MLL野生型蛋白(MLL1和MLL2)之间相互作用的小分子抑制剂。在一些实施方案中，组合物和方法逆转(例如抑制、降低、消除等)MLL融合蛋白的致癌(例如致白血病)潜力。在一些实施方案中，组合物在靶向疗法(例如抗白血病药剂)中具有效用。在一些实施方案中，化合物阻断多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用。
[0323] 在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL(例如MLL融合蛋白和MLL野生型蛋白(MLL1和MLL2))与多发性内分泌癌蛋白之间相互作用的组合物。在一些实施方案中，抑制MLL-多发性内分泌癌蛋白相互作用的任何化合物、小分子(例如药物、药、类似于药的分子等)、大分子(例如肽、核酸等)和/或大分子复合物在本发明中具有效用。在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL-多发性内分泌癌蛋白相互作用的小分子化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物降低多发性内分泌癌蛋白对于MLL(例如MLL融合蛋白)和/或MLL(例如MLL野生型蛋白(MLL1和MLL2))对于多发性内分泌癌蛋白的亲和力。在一些实施方案中，本发明的组合物破坏MLL(例如MLL融合蛋白或MLL野生型蛋白)与多发性内分泌癌蛋白之间的键合(例如氢键、离子键、共价键等)、分子相互作用(例如疏水作用、静电相互作用、范德华相互作用等)、形状识别和/或分子识别。然而，对于实施本发明不需要理解作用机理并且本发明不限于任何特定的作用机理。
[0324] 本发明提供破坏、靶向或抑制MLL/多发性内分泌癌蛋白相互作用、和/或治疗/预防白血病的任何小分子或小分子类别。在一些实施方案中，小分子有效于抑制MLL-融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白或MLL野生型蛋白与多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在特定实施方案中，本发明提供小分子的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类别。在一些实施方案中，本发明的噻吩并嘧啶小分子抑制MLL(例如MLL-融合蛋白或MLL野生型蛋白(MLL1和MLL2))与多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在一些实施方案中，本发明的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶小分子抑制MLL-融合蛋白的致癌(例如致白血病)效应，和/或MLL-多发性内分泌癌蛋白与MLL融合蛋白-多发性内分泌癌蛋白相互作用。在一些实施方案中，本发明的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶小分子治疗和/或预防白血病(例如MLL依赖性白血病、MLL相关白血病，或具有和不具有高水平的HOX基因表达的其他白血病等)。
[0325] 在一些实施方案中，本发明提供向受试者(例如白血病患者)施用本发明的组合物以治疗或预防疾病(例如癌症、白血病、MLL相关白血病等)。在一些实施方案中，本发明提供施用组合物用于治疗或预防白血病(例如急性白血病、慢性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞白血病、骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、MLL阳性白血病、MLL诱导的白血病等)。
[0326] 在一些实施方案中，将任何以上化合物与已知治疗剂(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、抗体治疗等)共同施用或组合使用。在一些实施方案中，将本发明的化合物与另一种有效治疗一种或多种白血病的治疗剂共同施用。
[0327] 在一些实施方案中，本发明的化合物与被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的一种或多种治疗剂共同施用，所述治疗剂例如为：ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸阿霉素)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸阿霉素)、ARRANON(奈拉滨)、天门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFARABINE、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、Erwinaze(天门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸普纳替尼)、甲磺酸伊马替尼、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、甲氨蝶呤、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、奈拉滨、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、培门冬酶、盐酸普纳替尼、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
[0328] 在一些实施方案中，本发明的化合物与被批准用于治疗急性髓细胞白血病(AML)的一种或多种治疗剂共同施用，所述治疗剂例如为：ADRIAMYCIN PFS(盐酸阿霉素)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸阿霉素)、三氧化二砷、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、NEOSAR(环磷酰胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
[0329] 在一些实施方案中，本发明的化合物与被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一种或多种治疗剂共同施用，所述治疗剂例如为：阿来组单抗、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARZERRA(奥法木单抗)、盐酸苯达莫司汀、CAMPATH(阿来组单抗)、CHLORAMBUCILCLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、CYTOXAN(环磷酰胺)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、奥法木单抗、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)等。
[0330] 在一些实施方案中，本发明的化合物与被批准用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)的一种或多种治疗剂共同施用，所述治疗剂例如为：BOSULIF(伯舒替尼)、伯舒替尼、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸普纳替尼)、甲磺酸伊马替尼、NEOSAR(环磷酰胺)、尼洛替尼、高三尖杉酯碱、盐酸普纳替尼、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINEPFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)等。
[0331] 在一些实施方案中，本发明的化合物与被批准用于治疗脑膜白血病的一种或多种治疗剂共同施用，所述治疗剂例如为：CYTARABINE、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)等。
[0332] 在一些实施方案中，本发明的组合物以药物和/或治疗组合物形式提供。本发明的药物和/或治疗组合物根据需要局部治疗抑或全身性治疗以及待治疗的区域可以多种方式施用。施用可为局部外用(包括眼用和施用至粘膜，包括阴道和直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、口服或胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内施用，例如鞘内或心室内施用。用于局部外用施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规载体、水性、粉状或油性基质、增稠剂等可为必需或期望的。用于口服施用的组合物和制剂包括粉剂或颗粒剂、在水或非水介质中的混悬液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可为需要的。用于胃肠外、鞘内或心室内施用的组合物和制剂可包括无菌水溶液，所述无菌水溶液还可含有缓冲剂、稀释剂和其他合适添加剂，如但不限于渗透增强剂、载体化合物和其他药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物和/或治疗组合物包括但不限于溶液、乳剂和含脂质体的制剂。这些组合物可由多种组分生成，所述组分包括但不限于预先形成的液体、自乳化的固体和自乳化半固体。
[0333] 可依照制药/营养药工业众所周知的常规技术来制备本发明的药物和/或治疗制剂，其可方便地以单位剂量形式存在。这类技术包括使活性成分与药物载体或赋形剂结合的步骤。通常，所述制剂是通过均匀且紧密地使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者结合，然后如果需要的话，使产物成形来制备。本发明的组合物可配制成许多可能的剂型，如但不限于片剂、胶囊、液体糖浆、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物还可配制成水、非水、油性或混合介质中的混悬液。混悬液还可含有增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。混悬液还可含有稳定剂。在本发明的一个实施方案中，药物组合物可配制成并且作为泡沫使用。药物泡沫包括诸如但不限于乳剂、微乳剂、乳膏、胶冻和脂质体的制剂。尽管其性质基本类似，但是这些制剂在终产物的组分和稠度上有差别。
[0334] 剂量或施用方案由临床医师或在药理学领域的其他技术人员基于众所周知的药理学和治疗考虑因素来定制，所述考虑因素包括但不限于所需的治疗效果水平和可获得的治疗效果的实际水平。一般来说，遵循众所周知的用于施用化疗剂的药理学原理是可取的(例如通常可取的是有时不要改变超过50％并且不超过每3-4个药剂半衰期)。对于具有相对少的或无剂量相关毒性的考虑因素的组合物，并且在需要最大功效情况下，超过平均需要剂量的剂量并非罕见。这种给药方法通常称为“最大剂量”策略。在某些实施方案中，在约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选地在约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选地在约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量下向受试者施用所述化合物。当本文所述的化合物与其他药剂(例如像敏化剂)共同施用时，有效量可少于当单独使用药剂时的量。给药可为每天一次或每天多次，持续一天或连续的更多天。
[0335] 实验
[0336] 实施例1
[0337] 化合物合成的一般方法
[0338] 根据以下一般方法(方案1和2)制备子骨架1的化合物。
[0339] 方案1.
[0340]
[0341] 方案2.
[0342]
[0343] 根据以下一般方法(方案3和4)制备子骨架2的化合物。
[0344] 方案3.
[0345]
[0346] 方案4.
[0347]
[0348] 根据以下一般方法(方案5和6)制备子骨架3的化合物。
[0349] 方案5.
[0350]
[0351] 方案6.
[0352]
[0353] 根据以下一般方法(方案7、8和9)制备子骨架4的化合物。
[0354] 方案7.
[0355]
[0356] 方案8.
[0357]
[0358] 方案9.
[0359]
[0360] 根据以下一般方法(方案10和11)制备子骨架5的化合物。
[0361] 方案10.
[0362]
[0363] 方案11.
[0364]
[0365] 根据以下一般方法(方案12和13)制备子骨架6的化合物。
[0366] 方案12.
[0367]
[0368] 方案13.
[0369]
[0370] 实施例1
[0371] 由子骨架1合成化合物的代表性过程
[0372]
[0373] 将4，4，4-三 氟 丁 醛5g(39.6mmol)、氰 基 乙 酰 胺3.36g(39.6mmol)和 硫1.28g(39.6mmol)在存在6.7mL三乙胺的40mL DMF中搅拌24小时。在减压下蒸发溶剂并且将残余物装载到硅胶柱上，用纯乙酸乙酯洗脱以得到8.4g 2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)
1
噻吩-3-甲酰胺。H NMRCDCl3(300MHz)：7.97(s，1H)，6.76(s，1H)，3.59(br，2H)，3.35(q，
13
2H，J 10.3Hz)，2.98(s，1H)，2.88(s，1H)。 C NMR CDCl3(75MHz)：168.6，125.6，124.3，
111.7，107.3，36.8，34.7(q，J 31.4Hz)。
1
噻吩-3-甲酰胺。H NMRCDCl3(300MHz)：7.97(s，1H)，6.76(s，1H)，3.59(br，2H)，3.35(q，
13
2H，J 10.3Hz)，2.98(s，1H)，2.88(s，1H)。 C NMR CDCl3(75MHz)：168.6，125.6，124.3，
111.7，107.3，36.8，34.7(q，J 31.4Hz)。
[0374]
[0375] 使8.4g 2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)噻吩-3-甲酰胺在28mL原甲酸三乙酯和20mL乙酸的混合物中回流4小时。在减压下移除溶剂并且用己烷-乙酸乙酯混合物(1∶1)研磨残余物。将固体过滤出以得到5.7g6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧
1
啶-4(3H)-酮。H NMR MeOH-d4(300MHz)：12.6(br，1H)，8.14(s，1H)，7.42(s，1H)，4.07(q，
13
2H，J 11.0Hz)。 C NMR MeOH-d4(75MHz)：164.5，157.01，146.1，128.4，124.6，123.5，
33.6(q，J 31.5Hz)。
1
啶-4(3H)-酮。H NMR MeOH-d4(300MHz)：12.6(br，1H)，8.14(s，1H)，7.42(s，1H)，4.07(q，
13
2H，J 11.0Hz)。 C NMR MeOH-d4(75MHz)：164.5，157.01，146.1，128.4，124.6，123.5，
33.6(q，J 31.5Hz)。
[0376]
[0377] 将5.7g 6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮添加至具有一滴DMF的16mL POCl3中。使非均匀混合物回流3小时并且然后蒸发。残余物用冰和饱和的氨溶液猝灭并且用氯仿萃取。用硅胶蒸发合并的萃取物并且将其装载到短硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱柱以得到5.9g 4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]1 13
嘧 啶。H NMR CDCl3(300MHz)：8.86(s，1H)，7.39(s，1H)，3.76(q，2H，J 9.9Hz)。 C NMR CDCl3(75MHz)：169.0，154.7，153.2，129.9，125.3，123.5，121.3，35.9(q，J 33.0Hz)。
嘧 啶。H NMR CDCl3(300MHz)：8.86(s，1H)，7.39(s，1H)，3.76(q，2H，J 9.9Hz)。 C NMR CDCl3(75MHz)：169.0，154.7，153.2，129.9，125.3，123.5，121.3，35.9(q，J 33.0Hz)。
[0378]
[0379] 通过注射器将0.5g 3-异硫氰酸根合-2-甲基丙-1-烯滴加至1-Boc-哌嗪的5mL乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时并且然后蒸发。将残余物用二乙醚洗涤数次以产生1.1g白色固体中间体，将其溶于3mL浓HCl中并且在压力管中在100℃下加热1.5小时。冷却的溶液用氨溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发以得到纯的382mg 5，5-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢噻唑，其按原样1
用于下一步骤。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53(6H，s)，2.96(4H，t，J＝5Hz)，3.49(4H，t，
13
J＝5Hz)，3.73(2H，s)。 C NMR(100MHz，CDCl3)：δC 28.83(2C)，45.76(2C)，49.34(2C)，+
59.52，73.30，164.16；mp 67℃-70℃；mp 67℃-70℃；质谱(ES+)：m/z 199.2(M+1)。
用于下一步骤。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53(6H，s)，2.96(4H，t，J＝5Hz)，3.49(4H，t，
13
J＝5Hz)，3.73(2H，s)。 C NMR(100MHz，CDCl3)：δC 28.83(2C)，45.76(2C)，49.34(2C)，+
59.52，73.30，164.16；mp 67℃-70℃；mp 67℃-70℃；质谱(ES+)：m/z 199.2(M+1)。
[0380]
[0381] 将0.5g 4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(2.4mmol)、0.56g5，5-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-2，5-二氢噻唑(2.8mmol)和0.91g N，N-二异丙基乙胺(7.1mmol)的20mL THF溶液回流6小时。冷却之后，将混合物分配于乙酸乙酯与H2O之间。
将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩至淡黄色固体。通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作为洗脱剂，得到作为淡黄色固体的0.82g 4-(4-(5，
5-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物1)。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获
1
得其单盐酸盐。H NMR(400MHzDMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.70(s，1H)，4.37(s，1H)，4.09(m，+
4H)，3.81，(m，4H)，3.45(q，2H，J＝10.1Hz)，1.61(s，6H)。ESI MS[MH]：416.1。
将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩至淡黄色固体。通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作为洗脱剂，得到作为淡黄色固体的0.82g 4-(4-(5，
5-二甲基-4，5-二氢噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物1)。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获
1
得其单盐酸盐。H NMR(400MHzDMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.70(s，1H)，4.37(s，1H)，4.09(m，+
4H)，3.81，(m，4H)，3.45(q，2H，J＝10.1Hz)，1.61(s，6H)。ESI MS[MH]：416.1。
[0382] 实施例2
[0383] 由子骨架2合成化合物的代表性过程
[0384]
[0385] 将0.2mL TMSCl添加至2g 4-(溴甲基)苯乙酸的20mL甲醇溶液中并且将混合物搅拌2小时。在真空中移除溶剂并且将残余物再溶解于MeOH中并且再浓缩以得到所需要的产物，所述产物不经纯化用于下一步骤。溴酯在存在2.5g亚硫酸氢钠的50mL水中回流3小时。冷却之后，过滤出沉淀物并且在漏斗上干燥过夜。将固体悬浮在15mL POCl3中并且将1g PCl5缓慢添加至混悬液中。将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物并且并且缓慢添加10mL浓氨水至0℃，将化合物再溶解于30mL乙腈中。在室温下搅拌12小时以后，浓缩混合物，将其分配于乙酸乙酯与饱和的碳酸钠溶液之间。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将中间体酯溶解于5mL EtOH中并且添加10ml 10M NaOH。将混合物搅拌24小时并且随后浓缩。用12M HCl酸化产生沉淀。将2-(4-(氨磺酰基甲基)苯基)乙酸过滤出并且干燥过夜。该产物不经纯化用于下一步骤。
[0386]
[0387] 将190mg 4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.75mmol)添加至290mg N，N-二异丙基乙胺(2.25mmol)和168mg 1-Boc-哌嗪(0.9mmol)的20mL搅拌的溶液中并且在回流下加热过夜。在减压下移除溶剂并且将残余物装载到硅胶柱上。用DCM∶MeOH洗脱得到作为淡黄色固体的215mg Boc-中间体。随后，将Boc-中间体溶解于
20mL 4M HCl的二噁烷中并且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并且将残余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发以得到150mg 4-(哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其不经纯化用于下一步骤。
20mL 4M HCl的二噁烷中并且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并且将残余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发以得到150mg 4-(哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其不经纯化用于下一步骤。
[0388]
[0389] 将23mg 2-(4-( 氨 磺 酰 基 甲 基) 苯 基) 乙 酸 (0.1mmol)、20mg 4-( 哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.067mmol)、20mg EDCI(0.1mmol)和4mg DMAP(0.033mmol)在2mL DCM中搅拌。反应2小时之后，浓缩混合物并且将残余物装载到硅胶柱上。用DCM-MeOH(9∶1)洗脱并且蒸发级分得到38mg(4-(2-氧代-2-(4-(6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)甲磺酰胺(化
1
合物44)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.25(d，2H，J＝+
8Hz)，7.20(s，1H)，4.88(s，2H)，4.26(s，1H)，3.5-4.0(m，10H)。ESI MS[MH]：514.1。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
1
合物44)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.25(d，2H，J＝+
8Hz)，7.20(s，1H)，4.88(s，2H)，4.26(s，1H)，3.5-4.0(m，10H)。ESI MS[MH]：514.1。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
[0390] 实施例3
[0391] 由子骨架3合成化合物的代表性过程
[0392]
[0393] 将4.8g 4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(19mmol)添加至7.4g N，N-二异丙基乙胺(57mmol)和4.56g 4-氨基-N-Boc-哌啶(22.8mmol)的95mL搅拌的溶液中并且在回流下加热过夜。在早晨将反应混合物用硅胶蒸发并且装载到柱上。用己烷-乙酸乙酯(从1∶1至1∶5)洗脱产物得到7.42g boc-衍生物。将Boc-中间体溶解
于40mL 4M HCl的二噁烷中并且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并且将残余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发以得到5.3g N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，其不经纯化用于之后的步骤。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.13(s，1H)，5.32(d，1H，J＝7.7Hz)，4.32(m，
1H)，3.64(q，2H，10Hz)，3.19(m，2H)，2.83(m，2H)，2.57(br，1H)，2.14(m，2H)，1.55(m，2H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 166.85，155.96，154.33，128.12，126.62，118.66，116.48，
47.98，45.32，35.56(q，J＝31.5Hz)，33.10。ESI MS[MH+]：317.2。
于40mL 4M HCl的二噁烷中并且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并且将残余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸钠溶液之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发以得到5.3g N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，其不经纯化用于之后的步骤。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.13(s，1H)，5.32(d，1H，J＝7.7Hz)，4.32(m，
1H)，3.64(q，2H，10Hz)，3.19(m，2H)，2.83(m，2H)，2.57(br，1H)，2.14(m，2H)，1.55(m，2H)。
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 166.85，155.96，154.33，128.12，126.62，118.66，116.48，
47.98，45.32，35.56(q，J＝31.5Hz)，33.10。ESI MS[MH+]：317.2。
[0394]
[0395] 将59mg N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.19mmol)和21mg p-羟基苯甲醛(0.19mmol)溶解于存在10ukL乙酸的0.5mL MeOH中。
将19mg NaBH3CN(0.3mmol)缓慢添加至混合物并且将溶液搅拌24小时。在减压下移除所有挥发物并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。用DCM∶MeOH∶Et3N作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物，得到62mg 4-((4-((6-(2，
2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯酚(化合物
1
105)。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，6.68(d，
2H，J ＝ 8.4Hz)，5.28(d，1H，J ＝ 7.7Hz)，4.21(m，1H)，3.59(q，2H，9.9Hz)，3.46(s，2H)，
13
2.96(m，2H)，2.21(m，2H)，2.09(m，2H)，1.62(m，2H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 166.45，
156.08，155.98，154.14，131.01，128.23，125.57，118.65，116.52，115.62，62.48，52.10，+
47.96，35.50(q，J＝31.5Hz)，31.89。ESI MS[MH]：423.1458。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
将19mg NaBH3CN(0.3mmol)缓慢添加至混合物并且将溶液搅拌24小时。在减压下移除所有挥发物并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。用DCM∶MeOH∶Et3N作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物，得到62mg 4-((4-((6-(2，
2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯酚(化合物
1
105)。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，6.68(d，
2H，J ＝ 8.4Hz)，5.28(d，1H，J ＝ 7.7Hz)，4.21(m，1H)，3.59(q，2H，9.9Hz)，3.46(s，2H)，
13
2.96(m，2H)，2.21(m，2H)，2.09(m，2H)，1.62(m，2H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 166.45，
156.08，155.98，154.14，131.01，128.23，125.57，118.65，116.52，115.62，62.48，52.10，+
47.96，35.50(q，J＝31.5Hz)，31.89。ESI MS[MH]：423.1458。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
[0396] 实施例4
[0397] 由子骨架3和4得到的选择化合物的分析数据及其合成的代表性过程
[0398] 化合物160
[0399] 根据此合成路线来合成：
[0400]
[0401] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异1
构 体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(m，2H)，7.57(d，
1H，J ＝ 8.3Hz)，7.33(s，1H)，4.57(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，3.91(q，2H，J ＝
10.3Hz)，3.53(m，1H)，3.42(m，1H)，3.22(m，1H)，2.60(m，2H)，2.16(m，1H)，2.04(m，1H)。
13
C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 167.34，158.35，154.49，138.61，130.12，128.67，127.53，
127.29，125.19，121.45，118.12，114.51，113.72，112.03，111.14，53.12，52.61，51.47，+
51.22，50.34，49.41，35.46(q，J＝33Hz)，30.32。ESI MS[MH]：486.1676。
构 体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(m，2H)，7.57(d，
1H，J ＝ 8.3Hz)，7.33(s，1H)，4.57(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，3.91(q，2H，J ＝
10.3Hz)，3.53(m，1H)，3.42(m，1H)，3.22(m，1H)，2.60(m，2H)，2.16(m，1H)，2.04(m，1H)。
13
C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 167.34，158.35，154.49，138.61，130.12，128.67，127.53，
127.29，125.19，121.45，118.12，114.51，113.72，112.03，111.14，53.12，52.61，51.47，+
51.22，50.34，49.41，35.46(q，J＝33Hz)，30.32。ESI MS[MH]：486.1676。
[0402] 化合物161
[0403] 根据此合成路线来合成：
[0404]
[0405] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ9.34(s，1H)，8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(m，2H)，
7.53(d，1H，J ＝ 8.3Hz)，7.29(s，1H)，4.51(m，1H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，3.88(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.54(m，2H)，3.51(m，1H)，3.41(m，2H)，3.19(m，1H)，2.98(m，2H)，2.59(m，
13
2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.97(m，2H)，1.85(m，1H)，1.83(m，1H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 168.29，164.2，157.42，154.41，139.41，131.32，128.62，127.41，127.05，
124.49，121.42，117.12，113.94，113.45，111.97，111.21，63.11，53.31，52.59，51.42，+
51.13，50.48，48.31，48.21，47.97，35.48(q，J＝33Hz)，30.21，28.71，26.33。ESI MS[MH]：
597.2367。
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ9.34(s，1H)，8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(m，2H)，
7.53(d，1H，J ＝ 8.3Hz)，7.29(s，1H)，4.51(m，1H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，3.88(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.54(m，2H)，3.51(m，1H)，3.41(m，2H)，3.19(m，1H)，2.98(m，2H)，2.59(m，
13
2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.97(m，2H)，1.85(m，1H)，1.83(m，1H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 168.29，164.2，157.42，154.41，139.41，131.32，128.62，127.41，127.05，
124.49，121.42，117.12，113.94，113.45，111.97，111.21，63.11，53.31，52.59，51.42，+
51.13，50.48，48.31，48.21，47.97，35.48(q，J＝33Hz)，30.21，28.71，26.33。ESI MS[MH]：
597.2367。
[0406] 化合物162
[0407] 根据此合成路线来合成：
[0408]
[0409] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.74(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(d，1H，J ＝ 8.3Hz)，7.27(s，1H)，4.54(m，1H)，4.24(m，2H)，4.03(m，1H)，3.94(m，1H)，3.88(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.51(m，1H)，3.37(m，1H)，3.21(m，1H)，2.58(m，2H)，2.16(m，1H)，2.03(m，
13
1H)，1.28(m，1H)，0.59(m，2H)，0.48(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 167.24，158.39，
154.62，138.67，130.19，128.64，127.62，127.38，125.55，121.75，118.37，114.53，113.85，
112.07，111.07，62.75，53.33，52.73，51.39，51.25，50.52，49.43，35.52(q，J ＝ 33Hz)，+
31.23，12.50，4.18。ESI MS[MH]：540.2159。
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.74(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(d，1H，J ＝ 8.3Hz)，7.27(s，1H)，4.54(m，1H)，4.24(m，2H)，4.03(m，1H)，3.94(m，1H)，3.88(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.51(m，1H)，3.37(m，1H)，3.21(m，1H)，2.58(m，2H)，2.16(m，1H)，2.03(m，
13
1H)，1.28(m，1H)，0.59(m，2H)，0.48(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC 167.24，158.39，
154.62，138.67，130.19，128.64，127.62，127.38，125.55，121.75，118.37，114.53，113.85，
112.07，111.07，62.75，53.33，52.73，51.39，51.25，50.52，49.43，35.52(q，J ＝ 33Hz)，+
31.23，12.50，4.18。ESI MS[MH]：540.2159。
[0410] 化合物165
[0411]
[0412] 将2.4mL苄基溴(20mmol)在1小时内滴加至1.6mL吡啶的5mL乙腈溶液中。然后将反应混合物在70℃至72℃下加热3小时。在减压下移除溶剂并且将残余物溶解于16mL乙醇中。在30分钟内，以小份添加1.1g硼氢化钠(30mmol)。在搅拌24小时之后，将反应混合物小心地用50mL水猝灭并且在真空中移除溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯与2M NaOH溶液之间。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发以得到粗的3.36g粗1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶，其不经纯化用于下一步骤。
[0413]
[0414] 将3.36g 1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.19mmol)溶解于含有1.5mL三氟乙酸(0.2mmol)的35mL水中。以小份向所述溶液添加5.87g NBS。4小时之后，将反应混合物转移至50mL 20％NaOH溶液中并搅拌过夜。在早晨，用二氯甲烷萃取反应混合物并且经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯3∶1作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物。蒸发溶剂产生作为无色油状物的1.2g 3-苄基-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷。
[0415]
[0416] 将1.2g 3-苄基-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(6.3mmol)溶液在存在0.62g叠氮化钠(9.5mmol)和3g高氯酸锂(19mmol)下回流4小时。在完成之后，蒸发反应混合物并用二氯甲烷萃取残余物，用水洗涤并且经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物，得到980mg反式-4-叠氮基-1-苄基哌啶-3-醇。
[0417]
[0418] 将201mg反式-4-叠氮基-1-苄基哌啶-3-醇(0.87mmol)溶解于3ml EtOH-水(3∶1)中。将77mg锌(12mmol)、112mg氯化铵(2.1mmol)添加至所述溶液中并且将不均匀混合物回流10分钟。冷却之后，用8mL乙酸乙酯和0.5mL浓氨水稀释反应混合物并过滤。
有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。使用DCM∶MeOH(10∶1)作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物，得到120mg反式-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇。
有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。使用DCM∶MeOH(10∶1)作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物，得到120mg反式-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇。
[0419]
[0420] 将36.7mg反式-4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇(0.18mmol)、30mg 4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.12mmol)和46mg N，N-二异丙基乙胺(0.36mmol)的混合物在0.75mL异丙醇中回流18小时。然后浓缩反应混合物并且用DCM∶MeOH(20∶1)洗脱在硅胶板上进行纯化，以得到45mf反式-1-苄基-4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-3-醇(化合物163)。通过向化合物的乙醇溶液中添加
1
在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。由于分子内的H-键，H NMR(600MHz，CD3OD) 的HCl 盐 的 信 号 都 加 宽：δ8.37(1H)，7.51-7.60(6H)，4.43(4H)，4.12(1H)，
13
3.85(2H)，3.55(2H)，3.21(1H)，2.99(1H)，2.06(1H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC165.78，
158.45，153.97，132.59，131.46，130.51，130.18，127.45，125.62，122.09，118.50，68.02，+
61.86，56.88，54.15，52.38，35.81(q，J＝31.5Hz)，28.14。ESI MS[MH]：423.1458。
1
在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。由于分子内的H-键，H NMR(600MHz，CD3OD) 的HCl 盐 的 信 号 都 加 宽：δ8.37(1H)，7.51-7.60(6H)，4.43(4H)，4.12(1H)，
13
3.85(2H)，3.55(2H)，3.21(1H)，2.99(1H)，2.06(1H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：δC165.78，
158.45，153.97，132.59，131.46，130.51，130.18，127.45，125.62，122.09，118.50，68.02，+
61.86，56.88，54.15，52.38，35.81(q，J＝31.5Hz)，28.14。ESI MS[MH]：423.1458。
[0421] 化合物167
[0422]
[0423] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.69(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，3H)，
7.44(m，2H)m 7.34(m，2H)，5.13(m，1H)，4.53(m，3H)，4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.99(q，2H，
13
J＝10.3Hz)，3.75(m，1H)，3.63(m，1H)，3.42(m，1H)，2.41(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：
δC 159.23，158.93，151.86，132.75，132.67，132.65，131.70，130.59，129.75，129.20，
127.37，125.54，122.78，119.37，4095，38.63，35.33(q，J ＝ 33Hz)，33.39，33.25，33.15，+
25.98，25.97。ESIMS[MH]：512.2095。
体 的 NMR：H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.69(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，3H)，
7.44(m，2H)m 7.34(m，2H)，5.13(m，1H)，4.53(m，3H)，4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.99(q，2H，
13
J＝10.3Hz)，3.75(m，1H)，3.63(m，1H)，3.42(m，1H)，2.41(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：
δC 159.23，158.93，151.86，132.75，132.67，132.65，131.70，130.59，129.75，129.20，
127.37，125.54，122.78，119.37，4095，38.63，35.33(q，J ＝ 33Hz)，33.39，33.25，33.15，+
25.98，25.97。ESIMS[MH]：512.2095。
[0424] 实施例5
[0425] 由子骨架4得到的选择化合物的分析数据及其合成的代表性过程
[0426] 化合物175
[0427]
[0428] 将0.5g 5-甲基吲哚-2-羧酸、0.25mL亚硫酰氯、5mL氯仿和一小滴DMF的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，将其注入5g冰和5mL 25％氨溶液的混合物中，并且然后搅拌2小时。过滤出沉淀产物，用水洗涤并干燥以得到350mg 5-甲基吲哚-2-甲酰1
胺。H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，7.89(br，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝
13
8.4Hz)，7.28(br，1H)，7.02(s，1H)，6.99，(d，1H，J＝8.4Hz)，2.36(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 160.95，132.95，129.77，126.15，125.44，123.10，118.77，110.02，100.65，
19.20。
胺。H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，7.89(br，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝
13
8.4Hz)，7.28(br，1H)，7.02(s，1H)，6.99，(d，1H，J＝8.4Hz)，2.36(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 160.95，132.95，129.77，126.15，125.44，123.10，118.77，110.02，100.65，
19.20。
[0429]
[0430] 将340mg 5-甲基吲哚-2-甲酰胺(1.95mmol)、1.5g磷酰氯(9.75)和8mL氯仿的混合物回流2小时。然后将冷却的溶液注入20mL水中并搅拌1小时。在分离之后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到245mg1
5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.61(br，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，1H，
13
J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(s，1H)，2.44(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：
δC 135.34，131.25，128.28，126.53，121.33，114.41，113.95，111.39，106.11，21.36。
5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.61(br，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，1H，
13
J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(s，1H)，2.44(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：
δC 135.34，131.25，128.28，126.53，121.33，114.41，113.95，111.39，106.11，21.36。
[0431]
[0432] 将0.434mL二碳酸二叔丁酯(1.9mmol)和29mg DMAP(0.24mmol)添加至245mg5-甲基-1H-吲哚-2-腈(1.6mmol)的5mL乙腈溶液中并在室温下搅拌30分钟。在真空中移除溶剂，并且使用纯的己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化所
1
得的粗产物，以得到334mg 2-氰基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.10(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.31(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.26(s，1H)，
13
2.45(s，3H)，1.72，(s，9H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 148.22，134.94，133.78，129.85，
121.61，121.24，115.53，113.46，108.76，85.54，28.05，21.21。
1
得的粗产物，以得到334mg 2-氰基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.10(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.31(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.26(s，1H)，
13
2.45(s，3H)，1.72，(s，9H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 148.22，134.94，133.78，129.85，
121.61，121.24，115.53，113.46，108.76，85.54，28.05，21.21。
[0433]
[0434] 将232mg N-溴丁二酰亚胺(1.3mmol)和11mg AIBN(0.065mmol)添加至334mg2-氰基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.3mmol)的四氯化碳(5mL)的搅拌的溶液
中。将所述混合物回流1小时，然后冷却并浓缩，并且使用己烷-乙酸乙酯(20∶1)在硅胶上通过色谱法纯化残余物，以得到340mg 2-氰基-5-溴甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
1
H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，
13
7.31(s，1H)，4.60(s，2H)，1.73，(s，9H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 147.64，136.27，
133.92，129.34，127.45，122.33，121.15，116.46，113.02，109.75，87.14，33.23，28.01。
中。将所述混合物回流1小时，然后冷却并浓缩，并且使用己烷-乙酸乙酯(20∶1)在硅胶上通过色谱法纯化残余物，以得到340mg 2-氰基-5-溴甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
1
H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，
13
7.31(s，1H)，4.60(s，2H)，1.73，(s，9H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：δC 147.64，136.27，
133.92，129.34，127.45，122.33，121.15，116.46，113.02，109.75，87.14，33.23，28.01。
[0435]
[0436] 将16.7mg 2-氰基-5-溴甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.05mmol)和15.8mgN-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.05mmol)溶解于
0.6mL DCM中。将12.9mg DIPEA(0.1mmol)添加至所述溶液并且将反应混合物搅拌18小时。
然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将boc保护的中间体溶解于0.5mL ACN中并且添加0.06mL SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到16mg 5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物175)。通过向化合物的乙
醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。从甲醇中重结晶出盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.62(s，1H)，10.74(br，1H)，8.33(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7Hz)，7.93，s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，1H，J＝12Hz)，7.56(d，1H，J＝12Hz)，7.45(s，
1H)，4.36(s，1H)，4.30(m，1H)，4.03(q，2H，J ＝ 11Hz)，3.41(m，2H)，3.11(m，2H)，2.12(m，
2H)，1.98(m，2H)。
0.6mL DCM中。将12.9mg DIPEA(0.1mmol)添加至所述溶液并且将反应混合物搅拌18小时。
然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将boc保护的中间体溶解于0.5mL ACN中并且添加0.06mL SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到16mg 5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物175)。通过向化合物的乙
醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。从甲醇中重结晶出盐酸盐。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.62(s，1H)，10.74(br，1H)，8.33(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7Hz)，7.93，s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，1H，J＝12Hz)，7.56(d，1H，J＝12Hz)，7.45(s，
1H)，4.36(s，1H)，4.30(m，1H)，4.03(q，2H，J ＝ 11Hz)，3.41(m，2H)，3.11(m，2H)，2.12(m，
2H)，1.98(m，2H)。
[0437] 13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δC 165.88，155.72，153.78，137.18，128.42，126.97，125.78，125.37，124.52，122.22，121.31，116.12，114.22，113.36，112.54，106.84，59.27，
50.36，45.46，33.73(q，J＝33Hz)，28.23。ESI MS[MH+]：471.1579。
50.36，45.46，33.73(q，J＝33Hz)，28.23。ESI MS[MH+]：471.1579。
[0438] 化合物177
[0439]
[0440] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的 NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，4.63(m，1H)，4.48(s，2H)，4.45(q，2H，J＝ 7.2Hz)，3.99(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.63(m，2H)，3.26(m，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，2H)，
13
1.45(t，3H，7.2Hz)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 149.93，138.83，132.93，129.40，
127.94，127.30，127.26，125.43，123.06，122.70，118.69，114.30，113.86，112.75，112.60，+
111.75，62.02，52.39，48.39，41.53，35.22(q，J ＝ 33Hz)，29.53，15.76。ESI MS[MH]：
499.1891。
体 的 NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，4.63(m，1H)，4.48(s，2H)，4.45(q，2H，J＝ 7.2Hz)，3.99(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.63(m，2H)，3.26(m，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，2H)，
13
1.45(t，3H，7.2Hz)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 149.93，138.83，132.93，129.40，
127.94，127.30，127.26，125.43，123.06，122.70，118.69，114.30，113.86，112.75，112.60，+
111.75，62.02，52.39，48.39，41.53，35.22(q，J ＝ 33Hz)，29.53，15.76。ESI MS[MH]：
499.1891。
[0441] 化合物178
[0442]
[0443] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.40(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.61(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.59(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(m，3H)，4.27(m，2H)，4.88(q，2H，J＝ 10.6Hz)，3.61(m，2H)，3.25(m，2H)，2.34(m，2H)，2.02(m，2H)，1.30(m，1H)，0.58(m，2H)，
13
0.50(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 164.91，157.63，153.86，139.38，130.60，
129.39，127.91，127.49，127.17，125.66，123.22，121.97，118.29，114.36，112.89，112.18，+
61.96，52.69，50.85，47.34，35.54(q，J ＝ 33Hz)，29.95，12.65，4.38。ESI MS[MH]：
525.2052。
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.40(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.61(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.59(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(m，3H)，4.27(m，2H)，4.88(q，2H，J＝ 10.6Hz)，3.61(m，2H)，3.25(m，2H)，2.34(m，2H)，2.02(m，2H)，1.30(m，1H)，0.58(m，2H)，
13
0.50(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 164.91，157.63，153.86，139.38，130.60，
129.39，127.91，127.49，127.17，125.66，123.22，121.97，118.29，114.36，112.89，112.18，+
61.96，52.69，50.85，47.34，35.54(q，J ＝ 33Hz)，29.95，12.65，4.38。ESI MS[MH]：
525.2052。
[0444] 化合物179
[0445]
[0446] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.75(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.74(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.37(s，1H)，4.67(m，1H)，4.51(m，3H)，4.03(q，
13
2H，J ＝ 10.6Hz)，3.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.30(m，2H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 164.91，139.70，133.26，129.21，127.95，127.11，127.10，
125.48，123.11，122.84，122.79，118.74，114.21，113.09，112.99，61.95，61.79，52.29，+
49.60，48.54，35.12(q，J＝33Hz)，29.45。ESI MS[MH]：515.1828。
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.75(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.74(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.37(s，1H)，4.67(m，1H)，4.51(m，3H)，4.03(q，
13
2H，J ＝ 10.6Hz)，3.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.30(m，2H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 164.91，139.70，133.26，129.21，127.95，127.11，127.10，
125.48，123.11，122.84，122.79，118.74，114.21，113.09，112.99，61.95，61.79，52.29，+
49.60，48.54，35.12(q，J＝33Hz)，29.45。ESI MS[MH]：515.1828。
[0447] 化合物180
[0448]
[0449] 在-10℃下将7.6mL 5.4M MeONa在30分钟内添加至2.46g 2-甲氧基-3-甲基茴香醛(16mmol)和4.72g叠氮乙酸甲酯(41mmol)的20mL MeOH的混合物中。添加之后，在相同温度下将混合物再搅拌1小时并且然后转移至冷室(4℃)并搅拌过夜。在早晨，将反应混合物注入冰和浓氯化铵溶液的0.5L混合物中，搅拌10分钟并过滤。将固体用大量的冷冰水洗涤并且然后在环境温度下移出。在空气干燥1小时之后，将固体溶解于50mL DCM中，经硫酸镁干燥并通过短硅胶塞。溶剂蒸发产生3.5g 2-叠氮基-3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0450]
[0451] 将4.16g 2-叠氮基-3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯(16.8mmol)溶解于20mL甲苯中。添加560mg三氟乙酸铑(II)二聚体(0.84mmol)并且将反应混合物在50℃下加热24小时。然后蒸发溶剂并且将残余物装载到硅胶柱上并用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗
1
脱，以便在蒸发之后产生1.3g 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.05(br，1H)，7.32(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8Hz)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，4.03(s，
3H)，3.94(s，1H)，2.33(s，1H)。
1
脱，以便在蒸发之后产生1.3g 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.05(br，1H)，7.32(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8Hz)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，4.03(s，
3H)，3.94(s，1H)，2.33(s，1H)。
[0452]
[0453] 在80℃下在具有1mL 7M氨水的甲醇的密封管中加热80mg 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.39mmol)。在反应一周之后，蒸发溶剂以产生79mg 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，其不经纯化用于下一步骤。
[0454]
[0455] 将79mg 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.39mmol)、0.19mL磷酰氯(2mmol)和1.5mL氯仿的混合物回流2小时。然后将冷却的溶液注入10mL水中并搅拌1小时。在分离之后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到51mg 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-腈。
[0456]
[0457] 向在7mL乙腈中的390mg 4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-腈(2.1mmol)溶液添加0.574mL二碳酸二叔丁酯(0.74mmol)和25mg DMAP(0.21mmol)并在室温下搅拌30分钟。
在真空中移除溶剂，并且使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化所得的粗产物，以得到561mg 2-氰基-4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
在真空中移除溶剂，并且使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化所得的粗产物，以得到561mg 2-氰基-4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
[0458]
[0459] 将349mg N-溴丁二酰亚胺(1.96mmol)和64mg AIBN(0.39mmol)添加至561mg2-氰基-4-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.96mmol)的四氯化碳(9mL)的搅
拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后冷却并浓缩，并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞以得到852mg粗的5-(溴甲基)-2-氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁
酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后冷却并浓缩，并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞以得到852mg粗的5-(溴甲基)-2-氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁
酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0460]
[0461] 将852mg粗的2-氰基-5-溴甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.96mmol)和829mg N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(2.62mmol)溶解于5mL DCM中。将1.3mL DIPEA(7.5mmol)添加至所述溶液并且将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用己烷-乙酸乙酯-MeOH(2∶1∶0.1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将boc保护的中间体溶解于14mL ACN中并且添加1.7mL
SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.2)在硅胶柱上纯化残余物，以得到494mg 4-甲氧基-5-((4-((6-(2，
2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
(化合物180)。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要
1
旋转异构体的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：δ8.71(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(s，1H)，
7.45(d，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，4.63(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，3H)，4.01(q，
13
2H，J ＝ 10.5Hz)，3.64(m，2H)，3.29(m，2H)，2.33(m，2H)，2.13(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 155.08，149.56，142.48，133.14，130.79，130.44，127.31，123.36，122.79，
118.72，118.60，114.63，113.09，110.78，107.95，108.25，61.21，56.92，52.45，35.11(q，J+
＝33Hz)，29.50。ESI MS[MH]：501.1684。
SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.2)在硅胶柱上纯化残余物，以得到494mg 4-甲氧基-5-((4-((6-(2，
2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈
(化合物180)。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要
1
旋转异构体的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：δ8.71(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(s，1H)，
7.45(d，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，4.63(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(s，3H)，4.01(q，
13
2H，J ＝ 10.5Hz)，3.64(m，2H)，3.29(m，2H)，2.33(m，2H)，2.13(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 155.08，149.56，142.48，133.14，130.79，130.44，127.31，123.36，122.79，
118.72，118.60，114.63，113.09，110.78，107.95，108.25，61.21，56.92，52.45，35.11(q，J+
＝33Hz)，29.50。ESI MS[MH]：501.1684。
[0462] 化合物181和182
[0463]
[0464] 在-10℃下将20mL 5.4M MeONa在30分钟内添加至6.59g 3-甲基茴香醛(44mmol)和12.65g叠氮乙酸甲酯(110mmol)的60mL MeOH的混合物中。添加之后，在相同温度下将混合物再搅拌1小时并且然后转移至冷室(4℃)并搅拌过夜。在早晨，将反应混合物注入冰和浓氯化铵溶液的1L混合物中，搅拌10分钟并过滤。将固体用大量的冷冰水洗涤并且然后在环境温度下移出。在空气干燥1小时之后，将固体溶解于50mL DCM中，经硫酸镁干燥并通过短硅胶塞。溶剂蒸发产生9.8g 2-叠氮基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酸甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0465]
[0466] 将250mg 2-叠氮基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酸酯(1mmol)溶解于1mL甲苯中。添加30mg三氟乙酸铑(II)二聚体(0.045mmol)并且将反应混合物在50℃下加热
24小时。然后蒸发溶剂并且将残余物装载到硅胶柱上并用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，
1
以便在蒸发之后产生125mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.73(br，1H)，7.39(s，1H)，7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，1H)，
2.28(s，1H)。
24小时。然后蒸发溶剂并且将残余物装载到硅胶柱上并用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，
1
以便在蒸发之后产生125mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.73(br，1H)，7.39(s，1H)，7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，1H)，
2.28(s，1H)。
[0467]
[0468] 在80℃下在具有2mL 7M氨水的甲醇的密封管中加热200mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1mmol)。在反应一周之后，蒸发溶剂以产生202mg 6-甲氧
基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，其不经纯化用于下一步骤。
基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，其不经纯化用于下一步骤。
[0469]
[0470] 将202mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1mmol)、0.47mL磷酰氯(5mmol)和3mL氯仿的混合物回流2小时。然后将冷却的溶液注入10mL水中并搅拌1小
时。在分离之后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)在硅胶柱上
1
纯化残余物，以得到116mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：
δ8.26(br，1H)，7.37(s，1H)，7.06(s，1H)，6.76(s，1H)，3.88(s，1H)，2.28(s，3H)。
时。在分离之后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)在硅胶柱上
1
纯化残余物，以得到116mg 6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：
δ8.26(br，1H)，7.37(s，1H)，7.06(s，1H)，6.76(s，1H)，3.88(s，1H)，2.28(s，3H)。
[0471]
[0472] 将0.171mL二碳酸二叔丁酯(0.74mmol)和20mg DMAP(0.24mmol)添加至116mg6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-2-腈(0.62mmol)的2mL乙腈溶液中并在室温下搅拌30分
钟。在真空中移除溶剂，并且使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化所得的粗产物，以得到174mg 2-氰基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔
丁酯。
钟。在真空中移除溶剂，并且使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化所得的粗产物，以得到174mg 2-氰基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔
丁酯。
[0473]
[0474] 将108mg N-溴丁二酰亚胺(0.61mmol)和11mg AIBN(0.065mmol)添加至174mg2-氰基-6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.61mmol)的四氯化碳(2.5mL)
的搅拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后将混合物冷却并浓缩，并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞以得到223mg粗的5-(溴甲基)-2-氰基-6-甲氧基-1H-吲
哚-1-羧酸叔丁酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
的搅拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后将混合物冷却并浓缩，并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞以得到223mg粗的5-(溴甲基)-2-氰基-6-甲氧基-1H-吲
哚-1-羧酸叔丁酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0475]
[0476] 将223mg 2-氰基-5-溴甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.61mmol)和193mgN-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.61mmol)溶解于
2mL DCM中。将0.22mL DIPEA(0.2mmol)添加至所述溶液中并且将反应混合物搅拌18小时。
然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将boc保护的中间体溶解于0.5mL ACN中并且添加0.06mL SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到210mg 6-甲氧基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物181)。通
过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：1H NMR(600MHz，MeOD-d4)：δ8.71(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，
4.66(m，1H)，4.49(s，2H)，4.03(m，5H)，3.69(m，2H)，3.34(m，2H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)。
13C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 158.72，149.70，140.86，133.08，128.17，127.75，127.31，
12，3.36，122.81，121.69，118.72，115.07，114.82，114.60，107.47，94.60，57.67，56.62，
52.72，35.22(q，J＝33Hz)，29.53。ESI MS[MH+]：501.1675。
2mL DCM中。将0.22mL DIPEA(0.2mmol)添加至所述溶液中并且将反应混合物搅拌18小时。
然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将boc保护的中间体溶解于0.5mL ACN中并且添加0.06mL SnCl4(0.5mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机级分并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯-MeOH(1∶1∶0.1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到210mg 6-甲氧基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物181)。通
过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：1H NMR(600MHz，MeOD-d4)：δ8.71(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，
4.66(m，1H)，4.49(s，2H)，4.03(m，5H)，3.69(m，2H)，3.34(m，2H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)。
13C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 158.72，149.70，140.86，133.08，128.17，127.75，127.31，
12，3.36，122.81，121.69，118.72，115.07，114.82，114.60，107.47，94.60，57.67，56.62，
52.72，35.22(q，J＝33Hz)，29.53。ESI MS[MH+]：501.1675。
[0477]
[0478] 在0℃下将500mg 6-甲氧基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(1mmol)缓慢添加至5mL 1M BBr3的DCM中并且使反应混合物升至室温。在4天之后，将冰添加至存在碳酸氢钠的反应混合物中。蒸发有机挥发物并且将残余物分配于水与乙酸乙酯-甲醇(10∶1)之间。用硅胶蒸发有机层并且将其装载到柱上。用己烷-乙酸乙酯-甲醇(1∶1∶0.1)洗脱产物，蒸发各级分产生300mg 6-羟基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物182)。通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1
1
比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.70(s，1H)，
7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.21(s，1H)，6.98(s，1H)，4.64(m，1H)，4.48(s，1H)，4.01(q，2H，J
13
＝10.3Hz)，3.66(m，2H)，3.35(m，2H)，2.37(m，2H)，2.12(m，2H)。C NMR(150MHz，MeOD-d4)：
δC 157.64，156.62，153.92，141.09，130.54，127.75，127.48，125.65，121.96，121.59，
118.27，115.23，114.85，113.98，107.11，97.45，57.78，52.88，47.29，35.54(q，J＝33Hz)，+
29.95。ESI MS[MH]：487.1519。
1
比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.70(s，1H)，
7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.21(s，1H)，6.98(s，1H)，4.64(m，1H)，4.48(s，1H)，4.01(q，2H，J
13
＝10.3Hz)，3.66(m，2H)，3.35(m，2H)，2.37(m，2H)，2.12(m，2H)。C NMR(150MHz，MeOD-d4)：
δC 157.64，156.62，153.92，141.09，130.54，127.75，127.48，125.65，121.96，121.59，
118.27，115.23，114.85，113.98，107.11，97.45，57.78，52.88，47.29，35.54(q，J＝33Hz)，+
29.95。ESI MS[MH]：487.1519。
[0479] 化合物186
[0480]
[0481] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.74(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.69(s，1H)，7.64(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.54(s，1H)，4.74(m，1H)，4.48(m，3H)，3.88(q，2H，J+
＝10.6Hz)，3.60(m，2H)，3.21(m，2H)，2.34(m，2H)，2.05(m，2H)。ESI MS[MH]：514.1998。
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.74(d，1H，J＝ 8.8Hz)，
7.69(s，1H)，7.64(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.54(s，1H)，4.74(m，1H)，4.48(m，3H)，3.88(q，2H，J+
＝10.6Hz)，3.60(m，2H)，3.21(m，2H)，2.34(m，2H)，2.05(m，2H)。ESI MS[MH]：514.1998。
[0482] 化合物188
[0483]
[0484] 将331mg(R)-3-氯丙烷-1，2-二醇(3mmol)和530mg咪唑(7.8mmol)溶解于5mL干燥二氯甲烷中。然后添加7.2mL 1M TBDMSCl二氯甲烷。反应混合物搅拌过夜并且然后用20mL水稀释。在分离之后，经硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生850mg(R)-5-(氯甲基)-2，
2，3，3，8，8，9，9-八甲基-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷。所述材料照原样用于下一步骤中。
2，3，3，8，8，9，9-八甲基-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷。所述材料照原样用于下一步骤中。
[0485]
[0486] 将15mg NaH(油中60％，0.375mmol)添加至39mg 5-甲基-1H-吲哚-2-腈(0.25mmol)的0.5mL DMF溶液中并且将混合物搅拌30分钟。然后，添加170mg(R)-5-(氯甲基)-2，2，3，3，8，8，9，9-八甲基-4，7-二氧杂-3，8-二硅癸烷(0.5mmol)并继续搅拌24小时。将反应混合物用10mL水稀释并用DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，浓缩并且使用己烷-乙酸乙酯(50∶1)洗脱的硅胶柱纯化，以得到56mg(S)-1-(2，3-双((叔
1
丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：
δ8.09(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(s，1H)，4.04(m，1H)，
3.82(m，1H)，3.77(m，2H)，3.68(m，1H)，2.43(s，3H)，1.08(m，18H)，0.26(m，12H)。
1
丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：
δ8.09(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(s，1H)，4.04(m，1H)，
3.82(m，1H)，3.77(m，2H)，3.68(m，1H)，2.43(s，3H)，1.08(m，18H)，0.26(m，12H)。
[0487]
[0488] 将21.3mg N-溴丁二酰亚胺(0.12mmol)和1.1mg AIBN(0.0065mmol)添加至55mg(S)-1-(2，3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-腈
(0.12mmol)的四氯化碳(0.5mL)的搅拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后冷却，浓缩并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞，以得到58mg粗的(S)-1-(2，3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-腈，其不经进一步纯化用于下一步骤。
(0.12mmol)的四氯化碳(0.5mL)的搅拌的溶液中。将混合物回流1小时，然后冷却，浓缩并使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)滤过短的硅胶塞，以得到58mg粗的(S)-1-(2，3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-腈，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[0489]
[0490] 将58mg(S)-1-(2，3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-腈(0.1mmol)和31mg N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并
[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.12mmol)溶解于0.2mL DCM中。将26mg DIPEA(0.2mmol)添加至所述溶液并且将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将TBDMS保护的中间体溶解于0.2mL MeOH中并且添加0.02mL 12M HCl。将均相反应混合物搅拌过夜并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。使用DCM-MeOH(20∶1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到15.9mg 5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物188)。
通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：
1
H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.63(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，
7.63(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.37(s，1H)，4.57(m，1H)，4.56(m，1H)，4.50(s，2H)4.37(m，1H)，
4.04(m，1H)，3.99(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.65(m，2H)，3.60(d，2H，J ＝ 5.5Hz)，3.29(m，
13
2H)，2.37(m，2H)，2.12(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 157.45，150.99，139.90，
132.27，129.16127.89，127.37，127.00，125.54，123.11，122.50，118.58，114.32，114.25，
113.35，113.31，72.35，64.85，61.99，52.44，49.82，48.12，35.32(q，J＝33Hz)，29.64。ESI +
MS[MH]：545.1941。
[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.12mmol)溶解于0.2mL DCM中。将26mg DIPEA(0.2mmol)添加至所述溶液并且将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物直接装载到硅胶柱上并且用DCM-MeOH(30∶1)洗脱产物。在溶剂蒸发之后将TBDMS保护的中间体溶解于0.2mL MeOH中并且添加0.02mL 12M HCl。将均相反应混合物搅拌过夜并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。使用DCM-MeOH(20∶1)在硅胶柱上纯化残余物，以得到15.9mg 5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物188)。
通过向化合物的乙醇溶液中添加在二乙醚中的1当量的1N HCl溶液，获得其单盐酸盐。
单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：
1
H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.63(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，
7.63(d，1H，J ＝ 8.6Hz)，7.37(s，1H)，4.57(m，1H)，4.56(m，1H)，4.50(s，2H)4.37(m，1H)，
4.04(m，1H)，3.99(q，2H，J ＝ 10.3Hz)，3.65(m，2H)，3.60(d，2H，J ＝ 5.5Hz)，3.29(m，
13
2H)，2.37(m，2H)，2.12(m，2H)。 C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 157.45，150.99，139.90，
132.27，129.16127.89，127.37，127.00，125.54，123.11，122.50，118.58，114.32，114.25，
113.35，113.31，72.35，64.85，61.99，52.44，49.82，48.12，35.32(q，J＝33Hz)，29.64。ESI +
MS[MH]：545.1941。
[0491] 化合物189
[0492]
[0493] 将760mg 5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈盐酸盐(1.5mmol)和207mg溴乙酰胺(1.5mmol)溶解于3.6mL干燥DMF中。添加1.96g碳酸铯(6mmol)并且将反应混合物搅拌4小时。然后混合物用50mL水猝灭并用DCM-MeOH(10∶1)萃取。用硅胶蒸发合并的有机萃取物并将其装载到柱上。用DCM-MeOH(10∶1)混合物洗脱产物。在蒸发含有产物的级分之后，从MeOH中重结晶出产物，以产生319mg 2-(2-氰基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，其通过溶解于5mL MeOH
中、添加1当量1M HCl的水溶液而被转化为盐酸盐。可进一步从MeOH中重结晶出盐酸盐。
单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：1H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.44(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(m，2H)，7.41(s，1H)，5.10(s，2H)，
4.53(m，1H)，4.47(s，1H)，3.89(q，2H，J＝10.3Hz)，3.62(m，2H)，3.24(m，2H)，2.35(m，2H)，
1.93(m，2H)。13C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 171.07，157.66，153.62，140.17，130.77，
129.55，127.95，127.10，125.64，123.46，121.90，118.31，114.76，113.69，113.52，112.60，
61.96，52.67，49.60，47.98，47.40，35.52(q，J＝33Hz)，29.96。ESI MS[MH+]：528.1783。
中、添加1当量1M HCl的水溶液而被转化为盐酸盐。可进一步从MeOH中重结晶出盐酸盐。
单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构体的NMR：1H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.44(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(m，2H)，7.41(s，1H)，5.10(s，2H)，
4.53(m，1H)，4.47(s，1H)，3.89(q，2H，J＝10.3Hz)，3.62(m，2H)，3.24(m，2H)，2.35(m，2H)，
1.93(m，2H)。13C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC 171.07，157.66，153.62，140.17，130.77，
129.55，127.95，127.10，125.64，123.46，121.90，118.31，114.76，113.69，113.52，112.60，
61.96，52.67，49.60，47.98，47.40，35.52(q，J＝33Hz)，29.96。ESI MS[MH+]：528.1783。
[0494] 化合物219
[0495] 根据以下途径合成化合物219：
[0496]
[0497] 步骤1：将30g 3-溴-2-甲基苯甲酸(139mmol)溶解于180mL THF中，冷却至0℃并且以小份添加9.5g氢化铝锂(250mmol)。在搅拌3小时之后，通过TLC没有观察到起始材料。小心地用20mL乙酸乙酯和20mL水猝灭反应混合物。添加硅胶并蒸发混合物至干燥，将其装载到小硅胶柱上。在蒸发之后，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱产物得到24g纯的1
醇。H NMR(600MHz，CDCl3)：7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(t，1H，
13
J＝8.1Hz)，4.68(s，2H)，2.40(s，3H)，1.90(br s，1H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：140.60，
135.84，132.03，127.12，126.70，126.05。
醇。H NMR(600MHz，CDCl3)：7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(t，1H，
13
J＝8.1Hz)，4.68(s，2H)，2.40(s，3H)，1.90(br s，1H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：140.60，
135.84，132.03，127.12，126.70，126.05。
[0498] 步骤2：将24g(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(119mmol)溶解于240mL二氯甲烷中并且添加103g氧化锰(IV)(1.2mol)。在搅拌过夜之后，TLC显示没有起始材料。用硅胶蒸发反应混合物并且将其装载到小硅胶柱上。在蒸发之后用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱产1
物以得到18.6g纯的醛。H NMR(600MHz，CDCl3)：10.25(s，1H)，7.78(m，2H)，7.23(t，1H，J
13
＝7.7Hz)，2.75(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：191.84，137.72，130.93，130.20，127.61，
127.37，126.82，18.13。
物以得到18.6g纯的醛。H NMR(600MHz，CDCl3)：10.25(s，1H)，7.78(m，2H)，7.23(t，1H，J
13
＝7.7Hz)，2.75(s，3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：191.84，137.72，130.93，130.20，127.61，
127.37，126.82，18.13。
[0499] 步骤3：
[0500] 在-10℃下将43mL 5.4M MeONa在30分钟内添加至18.6g 3-溴-2-甲基苯甲醛(93mmol)和26.8g叠氮乙酸甲酯(233mmol)的130mL MeOH的混合物中。添加之后，在相同温度下将混合物再搅拌1小时并且然后转移至冷室(4℃)并搅拌过夜。在早晨，将反应混合物注入冰和浓氯化铵溶液的1L混合物中，搅拌10分钟并过滤。将固体用大量的冷冰水洗涤并且然后在环境温度下移出。在空气干燥1小时之后，将固体溶解于100mL DCM中，经硫酸镁干燥并通过短硅胶塞。溶剂蒸发产生21.1g(E)-2-叠氮基-3-(3-溴-2-甲基苯1
基)丙烯酸甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。H NMR(600MHz，CDCl3)：7.72(d，1H，J＝
7.7Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz)，7.10(s，1H)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，3.93(s，3H)，2.42(s，
13
3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：163.61，136.65，133.94，133.09，129.25，128.76，126.78，
125.81，123.64，53.10，20.04。
基)丙烯酸甲酯，其不经进一步纯化用于下一步骤。H NMR(600MHz，CDCl3)：7.72(d，1H，J＝
7.7Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz)，7.10(s，1H)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，3.93(s，3H)，2.42(s，
13
3H)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：163.61，136.65，133.94，133.09，129.25，128.76，126.78，
125.81，123.64，53.10，20.04。
[0501] 步骤4：
[0502] 将21.1g(E)-2-叠氮基-3-(3-溴-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(71mmol)溶解于700mL二甲苯中。将混合物回流10分钟。将反应混合物冷却至室温并且保存在-20℃冰箱中过夜。过滤出沉淀产物并且在漏斗上干燥以产生10.0g 5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲
1
酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.98(br s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.14(d，
13
1H，J＝8.4Hz)，3.96(s，3H)，2.60(s，3H)。C NMR(150MHz，CDCl3)：162.12，135.38，131.56，
129.52，128.98，127.36，115.92，110.82，107.70，52.15，18.97。
1
酯。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.98(br s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.14(d，
13
1H，J＝8.4Hz)，3.96(s，3H)，2.60(s，3H)。C NMR(150MHz，CDCl3)：162.12，135.38，131.56，
129.52，128.98，127.36，115.92，110.82，107.70，52.15，18.97。
[0503] 步骤5-7：将10.0g 5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(38mmol)在10.6gKOH(190mmol)的130mL甲醇溶液中回流1小时。然后浓缩反应混合物并在水中用12M HCl酸化。过滤出沉淀产物。在干燥之后，将5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸添加至6.5mL乙二酰氯(76mmol)在含0.6mL DMF的200mL二氯甲烷中的溶液中。在搅拌1小时之后，将反应混合物置于冰水浴中冷却并且滴加40mL浓氨水。将非均匀混合物再搅拌3小时并过滤以得到酰胺。将来自前一步的5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、36mL磷酰氯(380mmol)和120mL氯仿的混合物回流5小时。然后蒸发反应混合物至干燥并且用冰和浓氨水(约
40mL)猝灭。过滤出形成的沉淀，用大量的水洗涤并溶解于100mL THF中。用硅胶蒸发所述溶液，将其装载到中硅胶柱上。在蒸发之后，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱产物得到7.4g
1
纯的腈。H NMR(600MHz，Me2CO-d6)：11.42(br s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(s，1H)，
13
7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，2.59(s，3H)。 C NMR(150MHz，Me2CO-d6)：137.48，131.99，130.95，
129.33，117.21，114.93，113.71，112.95，108.51，19.59。
40mL)猝灭。过滤出形成的沉淀，用大量的水洗涤并溶解于100mL THF中。用硅胶蒸发所述溶液，将其装载到中硅胶柱上。在蒸发之后，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱产物得到7.4g
1
纯的腈。H NMR(600MHz，Me2CO-d6)：11.42(br s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(s，1H)，
13
7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，2.59(s，3H)。 C NMR(150MHz，Me2CO-d6)：137.48，131.99，130.95，
129.33，117.21，114.93，113.71，112.95，108.51，19.59。
[0504] 步骤8：将2.35g 5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-腈(10mmol)溶解于100mL THF中，用氩气冲洗烧瓶并且添加3.2g氢化钾(油中30％混悬液，24mmol)，在搅拌5分钟之后将反应混合物冷却至-90℃(内部温度，乙醇/N2(液体))并且缓慢添加11.8mL叔丁基锂(20mmol)以维持在-95--90的温度范围内。在搅拌1小时之后，滴加3.8ml DMF(50mmol)并且让反应混合物升至-70℃并且在此温度下保持30分钟。反应混合物用2.9mL乙酸(50mmol)猝灭并将其温热至室温。在添加100mL盐水之后，将有机相分离、用硅胶蒸发并且装载到中硅胶柱上。洗脱开始用纯己烷并且然后用己烷∶THF(1∶1)冲洗出产物。在蒸发含有产1
物的级分之后，得到1.11g纯的醛。H NMR(600MHz，CD3CN)：10.39(s，1H)，7.82(d，1H，J＝
13
8.4Hz)，7.51(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，2.86(s，3H)。C NMR(150MHz，CD3CN)：191.15，
138.90，137.17，127.26，126.94，126.55，113.70，113.11，109.97，107.19，13.39。
物的级分之后，得到1.11g纯的醛。H NMR(600MHz，CD3CN)：10.39(s，1H)，7.82(d，1H，J＝
13
8.4Hz)，7.51(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，2.86(s，3H)。C NMR(150MHz，CD3CN)：191.15，
138.90，137.17，127.26，126.94，126.55，113.70，113.11，109.97，107.19，13.39。
[0505] 步骤9：将800mg 5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈(4.35mmol)、1.83g N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(5.22mmol)和1.2mL三乙胺(8.7mmol)在43mL干燥二氯甲烷中混合。将1.84g三乙酰氧基硼氢化钠(8.7mmol)一次性加入到其中。在搅拌过夜之后，TLC显示不存在起始醛，将反应混合物转移到分液漏斗中并且用50mL 1M NaOH洗涤。用硅胶蒸发有机相并且将其装载到硅胶柱上。洗脱产物开始从DCM∶MeOH∶NH3*H2O 40∶1∶0.1至15∶1∶0.1。蒸发溶剂得到2.08g油状产物，将其溶解于5mL二乙醚中并且放置时结晶。将产物过滤，用另外10mL醚洗涤并且
1
完全干燥以得到1.95g白色结晶产物(化合物219，＞99％纯度HPLC)。H NMR(600MHz，CDCl3)：10.02(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.31(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.24(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，
7.22(s，1H)，7.16(s，1H)，5.53(d，1H，J＝7.7Hz)，4.22(m，1H)，3.64(q，2H，J＝10.5Hz)，
3.60(s，2H)，2.90(d，2H，J＝11.7Hz)，2.56(s，3H)，2.25(t，2H，J＝10.8Hz)，2.07(d，2H，J
13
＝10.6Hz)，1.57(m，2H)。C NMR(150MHz，CDCl3)：166.75，156.20，154.39，136.31，130.67，
129.22，127.71，127.42，123.86，118.98，116.57，114.55，112.79，108.89，105.94，100.00，+
60.35，52.42，48.16，35.51(q，J＝32Hz)，32.39，15.12。HR MS(ESI)：C24H23F3N6S+H计算值
485.1730；实测值485.1732。
1
完全干燥以得到1.95g白色结晶产物(化合物219，＞99％纯度HPLC)。H NMR(600MHz，CDCl3)：10.02(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.31(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.24(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，
7.22(s，1H)，7.16(s，1H)，5.53(d，1H，J＝7.7Hz)，4.22(m，1H)，3.64(q，2H，J＝10.5Hz)，
3.60(s，2H)，2.90(d，2H，J＝11.7Hz)，2.56(s，3H)，2.25(t，2H，J＝10.8Hz)，2.07(d，2H，J
13
＝10.6Hz)，1.57(m，2H)。C NMR(150MHz，CDCl3)：166.75，156.20，154.39，136.31，130.67，
129.22，127.71，127.42，123.86，118.98，116.57，114.55，112.79，108.89，105.94，100.00，+
60.35，52.42，48.16，35.51(q，J＝32Hz)，32.39，15.12。HR MS(ESI)：C24H23F3N6S+H计算值
485.1730；实测值485.1732。
[0506] 化合物通过溶解于5mL MeOH中、添加4.4mL 1M HCl的水溶液(4.4mmol)并干燥而被转化为盐酸盐。
[0507] 化合物309
[0508]
[0509] 步骤1：将5g 1H-吡唑-4-羧酸乙酯(35.7mmol)溶解于70mL DMF中，并且添加4.8g叔丁醇钾(42.8mmol)。在搅拌30分钟之后，以小份添加13.9g三苯甲基氯(50mmol)。
在搅拌1小时之后TLC显示没有起始材料，并且用300ml水稀释反应混合物并用3x50ml DCM萃取。蒸发有机萃取物并且然后溶解于300mL THF中。以小份添加2.03g氢化铝锂(53.6mmol)。在1小时之后，反应混合物用10mL乙酸乙酯、接着用5mL水猝灭。添加15g硅胶，蒸发混合物并将其装载到小硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脱产物。
蒸发含产物的级分得到11.75g(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇。
在搅拌1小时之后TLC显示没有起始材料，并且用300ml水稀释反应混合物并用3x50ml DCM萃取。蒸发有机萃取物并且然后溶解于300mL THF中。以小份添加2.03g氢化铝锂(53.6mmol)。在1小时之后，反应混合物用10mL乙酸乙酯、接着用5mL水猝灭。添加15g硅胶，蒸发混合物并将其装载到小硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脱产物。
蒸发含产物的级分得到11.75g(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇。
[0510] 步骤2：在0℃下将6.14g N-溴代丁二酰亚胺(34.5mmol)添加至11.75g(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(34.5mmol)、9.04g三苯基膦(34.5mmol)的90mL DCM溶液中。然后将混合物搅拌30分钟并且转移至分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在蒸发之后使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)在调理硅胶柱上纯化残余物。柱条件(50g硅胶)：用500mL含0.05％氨水(浓氨水)的乙酸乙酯、500mL纯乙酸乙酯和500mL己烷洗涤。在蒸发含产物的级分之后，得到11.09g 4-(溴甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑，其立即用于下一步骤中(放置后分解)。
[0511]
[0512] 步骤3：将11.09g 4-(溴甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(27.5mmol)、2.53g 5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈(13.8mmol)和13.6g碳酸铯(41.4mmol)在28mL DMF中搅拌30分钟。然后用300mL水和200mL二乙醚稀释反应。在搅拌4小时之后，过滤出沉淀物，用另外的100ml水和100mL二乙醚洗涤、干燥以得到16.4g 5-甲酰基-4-甲基-1-((1-三苯
1
甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.02(s，1H)，
7.85(s，1H)，7.82(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.77(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，
13
7.36(m，9H)，7.00(m，6H)，5.47(s，2H)，2.83(s，3H)。)。C NMR(150MHz，DMSO-d6)：191.13，
162.28，142.67，142.55，138.52，132.10，129.66，129.54，127.85，127.76，127.14，126.63，
115.56，114.89，109.77，109.41，78.46，78.06，14.12。
1
甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.02(s，1H)，
7.85(s，1H)，7.82(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.77(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，
13
7.36(m，9H)，7.00(m，6H)，5.47(s，2H)，2.83(s，3H)。)。C NMR(150MHz，DMSO-d6)：191.13，
162.28，142.67，142.55，138.52，132.10，129.66，129.54，127.85，127.76，127.14，126.63，
115.56，114.89，109.77，109.41，78.46，78.06，14.12。
[0513] 步骤4：将5.5g 5-甲酰基-4-甲基-1-((1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(10.8mmol)、5.8g N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，
3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(16.2mmol)和3mL三乙胺(21.6mmol)在110mL干燥二氯甲烷中混合。将4.64g三乙酰氧基硼氢化钠(21.6mmol)一次性加入到其中。在搅拌过夜之后，TLC显示不存在起始醛，将反应混合物转移到分液漏斗中并且用100mL 1M NaOH洗涤。用硅胶蒸发有机相并且将其装载到硅胶柱上。洗脱产物开始从DCM∶MeOH∶NH3*H2O 40∶1∶0.1至20∶1∶0.1。蒸发溶剂得到6.17g油状的4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)
1
甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，
7.33(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.27(m，9H)，7.19(s，1H)，7.16(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.08(m，6H)，
7.04(s，1H)，5.27(s，2H)，5.53(d，1H，J＝7.7Hz)，4.23(m，1H)，3.62(q，2H，J＝10.5Hz)，
3.60(s，2H)，2.89(m，2H)，2.54(s，3H)，2.26(t，2H，J＝10.6Hz)，2.09(d，2H，J＝10.3Hz)，
13
1.57(d，2H，J＝9.9Hz)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：166.83，156.03，154.37，142.89，138.75，
136.42，131.63，131.24，130.13，130.08，129.08，127.81，127.74，127.43，125.58，118.35，
116.38，115.40，113.83，112.35，108.82，107.36，78.85，60.21，56.24，52.32，48.06，+
39.90，35.54(q，J＝32Hz)，32.44，15.03。HR MS(ESI)：C47H41F3N8S+H计算值807.3200；实测值807.3197。
3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(16.2mmol)和3mL三乙胺(21.6mmol)在110mL干燥二氯甲烷中混合。将4.64g三乙酰氧基硼氢化钠(21.6mmol)一次性加入到其中。在搅拌过夜之后，TLC显示不存在起始醛，将反应混合物转移到分液漏斗中并且用100mL 1M NaOH洗涤。用硅胶蒸发有机相并且将其装载到硅胶柱上。洗脱产物开始从DCM∶MeOH∶NH3*H2O 40∶1∶0.1至20∶1∶0.1。蒸发溶剂得到6.17g油状的4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)
1
甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，
7.33(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.27(m，9H)，7.19(s，1H)，7.16(d，1H，J ＝ 8.4Hz)，7.08(m，6H)，
7.04(s，1H)，5.27(s，2H)，5.53(d，1H，J＝7.7Hz)，4.23(m，1H)，3.62(q，2H，J＝10.5Hz)，
3.60(s，2H)，2.89(m，2H)，2.54(s，3H)，2.26(t，2H，J＝10.6Hz)，2.09(d，2H，J＝10.3Hz)，
13
1.57(d，2H，J＝9.9Hz)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：166.83，156.03，154.37，142.89，138.75，
136.42，131.63，131.24，130.13，130.08，129.08，127.81，127.74，127.43，125.58，118.35，
116.38，115.40，113.83，112.35，108.82，107.36，78.85，60.21，56.24，52.32，48.06，+
39.90，35.54(q，J＝32Hz)，32.44，15.03。HR MS(ESI)：C47H41F3N8S+H计算值807.3200；实测值807.3197。
[0514] 步骤5：将6.17g油状的4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈溶解于90mL乙酸乙酯甲醇(1∶1)混合物中。添加6mL 4M HCl的二噁烷。在搅拌
30分钟之后，浓缩反应混合物并将其分配于DCM∶MeOH(10∶1)与饱和的碳酸钠溶液中。
分离有机相，用硅胶蒸发并且将其装载到硅胶柱上。用DCM∶MeOH∶NH3*H2O50∶1∶0.1至7∶1∶0.1进行梯度洗脱并且蒸发含有产物的级分得到4.05g油状物，在静置后结
晶。将其溶解于30mL甲醇和7mL 1M HCl中。蒸发并干燥得到3.7g 1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌
啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈的盐酸盐(化合物309)。在NMR中观察到两种比例约为
1
10∶1的旋转异构体。NMR记录的是主要旋转异构体。H NMR(600MHz，CD3OD)：8.36(s，1H)，
7.63(m，5H)，7.43(s，1H)，5.45(s，2H)，4.53(s，2H)，4.46(m，1H)，3.86(q，2H，J＝10.5Hz)，
13
3.63(m，2H)，3.34(m，2H)，2.67(s，3H)，2.32(m，2H)，2.03(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：
165.72，157.61，154.23，138.70，135.18，130.91，130.30，128.73，127.51，125.68，121.99，
121.12，118.22，114.39，114.04，111.04，110.61，58.83，52.87，47.25，40.50，35.61(q，J＝+
32Hz)，29.90，27.34，15.89。HR MS(ESI)：C47H41F3N8S+H计算值807.3200；实测值807.3197。
30分钟之后，浓缩反应混合物并将其分配于DCM∶MeOH(10∶1)与饱和的碳酸钠溶液中。
分离有机相，用硅胶蒸发并且将其装载到硅胶柱上。用DCM∶MeOH∶NH3*H2O50∶1∶0.1至7∶1∶0.1进行梯度洗脱并且蒸发含有产物的级分得到4.05g油状物，在静置后结
晶。将其溶解于30mL甲醇和7mL 1M HCl中。蒸发并干燥得到3.7g 1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌
啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈的盐酸盐(化合物309)。在NMR中观察到两种比例约为
1
10∶1的旋转异构体。NMR记录的是主要旋转异构体。H NMR(600MHz，CD3OD)：8.36(s，1H)，
7.63(m，5H)，7.43(s，1H)，5.45(s，2H)，4.53(s，2H)，4.46(m，1H)，3.86(q，2H，J＝10.5Hz)，
13
3.63(m，2H)，3.34(m，2H)，2.67(s，3H)，2.32(m，2H)，2.03(m，2H)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：
165.72，157.61，154.23，138.70，135.18，130.91，130.30，128.73，127.51，125.68，121.99，
121.12，118.22，114.39，114.04，111.04，110.61，58.83，52.87，47.25，40.50，35.61(q，J＝+
32Hz)，29.90，27.34，15.89。HR MS(ESI)：C47H41F3N8S+H计算值807.3200；实测值807.3197。
[0515] 化合物401
[0516]
[0517] 步骤1：将1g 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.3mmol)和0.89mL三乙胺(6.5mmol)溶解于14mL DCM中。缓慢添加0.4mL MsCl(5.2mmol)并且将反应搅拌2小时。
在用盐水洗涤混合物之后，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将这种中间体溶解于4mL DMF中并添加368mg 5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈(2mmol)和2g碳酸铯(6mmol)。在搅拌
18小时之后，TLC显示醛被消耗。将反应混合物用50mL水稀释并用2x50mL DCM萃取。用硅胶蒸发有机物并且将其装载到硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱产物以得到
240mg 4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
+
HR MS(ESI)：C22H28N4O3+H计算值397.2234；实测值397.2239。
在用盐水洗涤混合物之后，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将这种中间体溶解于4mL DMF中并添加368mg 5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-腈(2mmol)和2g碳酸铯(6mmol)。在搅拌
18小时之后，TLC显示醛被消耗。将反应混合物用50mL水稀释并用2x50mL DCM萃取。用硅胶蒸发有机物并且将其装载到硅胶柱上。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱产物以得到
240mg 4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
+
HR MS(ESI)：C22H28N4O3+H计算值397.2234；实测值397.2239。
[0518] 步骤2：将120mg 4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3mmol)、126mg N-(哌啶-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，
3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(0.36mmol)和0.06mL三乙胺(0.45mmol)在3mL干燥二氯甲烷中
混合。将97mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.45mmol)一次性加入到其中。在搅拌过夜之后，TLC显示不存在起始醛，将反应混合物转移到分液漏斗中并且用20mL 1M NaOH洗涤。用硅胶蒸发有机相并且将其装载到硅胶柱上。洗脱产物开始从DCM∶MeOH∶NH3*H2O 40∶1∶0.1至20∶1∶0.1。蒸发溶剂得到180mg 4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基)
+
哌嗪-1-羧酸叔丁酯。HR MS(ESI)：C35H43F3N8O2S+H计算值697.3255；实测值697.3259。
3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(0.36mmol)和0.06mL三乙胺(0.45mmol)在3mL干燥二氯甲烷中
混合。将97mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.45mmol)一次性加入到其中。在搅拌过夜之后，TLC显示不存在起始醛，将反应混合物转移到分液漏斗中并且用20mL 1M NaOH洗涤。用硅胶蒸发有机相并且将其装载到硅胶柱上。洗脱产物开始从DCM∶MeOH∶NH3*H2O 40∶1∶0.1至20∶1∶0.1。蒸发溶剂得到180mg 4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基)
+
哌嗪-1-羧酸叔丁酯。HR MS(ESI)：C35H43F3N8O2S+H计算值697.3255；实测值697.3259。
[0519] 步骤3：将180mg 4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.26mmol)溶解于2.6mL ACN中并且添加0.3mL SnCl4(2.6mmol)。将均相反应混合物搅拌1小时并且然后在真空中移除所有挥发物。残余物用氨猝灭并且用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。使用制备TLC纯化残余物，以得到88mg 4-甲基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)
1
哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.35(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.17(s，1H)，7.15(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.10(s，1H)，5.20(d，1H，J＝ 7.7Hz)，
4.32(m，2H)，4.22(m，1H)，3.63(q，2H，J ＝ 10.5Hz)，3.60(s，2H)，2.91，(m，6H)，2.69(m，
2H)，2.54(s，3H)，2.50(m，4H)，2.26(t，2H，J＝10.6Hz)，2.09(d，2H，J＝10.3Hz)，1.58(d，
13
2H，J＝9.9Hz)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：166.79，156.09，154.36，136.37，131.18，128.97，
128.65，127.33，125.61，118.62，116.43，114.03，111.64，109.76，107.23，60.14，57.80，
57.80，53.86，52.36，51.34，48.05，45.48，43.34，35.53(q，J ＝ 32Hz)，32.39，15.06。HR +
MS(ESI)：C30H35F3N8S+H计算值597.2730；实测值597.2727。
1
哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.35(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.17(s，1H)，7.15(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.10(s，1H)，5.20(d，1H，J＝ 7.7Hz)，
4.32(m，2H)，4.22(m，1H)，3.63(q，2H，J ＝ 10.5Hz)，3.60(s，2H)，2.91，(m，6H)，2.69(m，
2H)，2.54(s，3H)，2.50(m，4H)，2.26(t，2H，J＝10.6Hz)，2.09(d，2H，J＝10.3Hz)，1.58(d，
13
2H，J＝9.9Hz)。 C NMR(150MHz，CDCl3)：166.79，156.09，154.36，136.37，131.18，128.97，
128.65，127.33，125.61，118.62，116.43，114.03，111.64，109.76，107.23，60.14，57.80，
57.80，53.86，52.36，51.34，48.05，45.48，43.34，35.53(q，J ＝ 32Hz)，32.39，15.06。HR +
MS(ESI)：C30H35F3N8S+H计算值597.2730；实测值597.2727。
[0520] 步骤4：将0.0028mL丙酰氯(0.032mmol)添加至20mg 4-甲基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(0.029mmol)和0.012mL DIPEA(0.069mmol)
的0.3mL DCM的混合物中。在搅拌30分钟之后，将反应混合物直接装载到pTLC上并
在DCM-MeOH(15∶1)中显影。洗涤硅胶并蒸发得到19mg 4-甲基-1-(2-(4-丙酰基哌
嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物401)。通过溶解于0.5mL甲醇中、添加0.03mL
1
1M HCl的水溶液并蒸发来将其转化为盐酸盐。H NMR(600MHz，CD3OD)：8.35(s，1H)，7.61(m，
2H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，4.60(m，2H)，4.55(s，2H)，3.86(q，2H，J＝10.5Hz)，3.61(m，
4H)，3.35(m，2H)，2.98(m，2H)，2.70(s，3H)，2.70(br，2H)，2.39(q，2H，J＝7.6Hz)，2.35(m，
13
2H)，1.99(m，2H)，1.10(t，3H，J ＝ 7.36Hz)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：174.85，166.81，
157.98，154.75，138.82，135.20，130.79，128.81，127.53，125.70，121.77，121.20，118.19，
114.42，112.33，110.48，58.85，54.29，53.99，52.94，47.12，42.06，35.63(q，J ＝ 32Hz)，+
29.98，27.34，27.14，24.24，15.81，9.83。HR MS(ESI)：C33H39F3N8OS+H计算值653.2992；实测值653.2988。
基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(0.029mmol)和0.012mL DIPEA(0.069mmol)
的0.3mL DCM的混合物中。在搅拌30分钟之后，将反应混合物直接装载到pTLC上并
在DCM-MeOH(15∶1)中显影。洗涤硅胶并蒸发得到19mg 4-甲基-1-(2-(4-丙酰基哌
嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-腈(化合物401)。通过溶解于0.5mL甲醇中、添加0.03mL
1
1M HCl的水溶液并蒸发来将其转化为盐酸盐。H NMR(600MHz，CD3OD)：8.35(s，1H)，7.61(m，
2H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，4.60(m，2H)，4.55(s，2H)，3.86(q，2H，J＝10.5Hz)，3.61(m，
4H)，3.35(m，2H)，2.98(m，2H)，2.70(s，3H)，2.70(br，2H)，2.39(q，2H，J＝7.6Hz)，2.35(m，
13
2H)，1.99(m，2H)，1.10(t，3H，J ＝ 7.36Hz)。 C NMR(150MHz，CD3OD)：174.85，166.81，
157.98，154.75，138.82，135.20，130.79，128.81，127.53，125.70，121.77，121.20，118.19，
114.42，112.33，110.48，58.85，54.29，53.99，52.94，47.12，42.06，35.63(q，J ＝ 32Hz)，+
29.98，27.34，27.14，24.24，15.81，9.83。HR MS(ESI)：C33H39F3N8OS+H计算值653.2992；实测值653.2988。
[0521] 化合物206
[0522]
[0523] 单盐酸盐作为旋转异构体的约10∶1比率的混合物存在，描述了主要旋转异构1
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.56(s，1H)，7.94(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.89(m，2H)，
7.70，(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，4.60(s，2H)，4.54(m，1H)，3.93(q，2H，J＝10.6Hz)，
13
3.67(m，2H)，3.28(m，2H)，2.35(m，2H)，2.04(m，2H)。C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC157.52，
151.57，136.80，134.03，131.92，127.24，125.41，124.16，124.12，122.23，121.02，120.49，
118.48，118.12，105.91，104.66，52.19，52.06，47.81，35.43(q，J ＝ 33Hz)，29.73。ESI +
MS[MH]：471.1576。
体 的NMR：H NMR(600MHz，MeOD-d4)：8.56(s，1H)，7.94(d，1H，J＝ 8.4Hz)，7.89(m，2H)，
7.70，(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，4.60(s，2H)，4.54(m，1H)，3.93(q，2H，J＝10.6Hz)，
13
3.67(m，2H)，3.28(m，2H)，2.35(m，2H)，2.04(m，2H)。C NMR(150MHz，MeOD-d4)：δC157.52，
151.57，136.80，134.03，131.92，127.24，125.41，124.16，124.12，122.23，121.02，120.49，
118.48，118.12，105.91，104.66，52.19，52.06，47.81，35.43(q，J ＝ 33Hz)，29.73。ESI +
MS[MH]：471.1576。
[0524] 实施例6
[0525] 由子骨架5合成化合物的代表性过程
[0526]
[0527] 4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将N，N-二异丙基乙胺(52L，0.30mmol)和4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51mg，0.30mmol)添加至4-氯-6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.20mmol)的DMF(1mL)的溶液中。将溶液加热至80℃持续2小时。将溶液用EtOAc(10mL)稀释并且用
10％NaHCO3(2×5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机相并在真空中蒸发以得到作为澄清油状物+
的产物(103mg，产率80％)，其不经进一步纯化被使用。LC-MS：2.49min，431.2m/z[M+H]，+
375.1m/z[M-t-Bu+H]。
10％NaHCO3(2×5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机相并在真空中蒸发以得到作为澄清油状物+
的产物(103mg，产率80％)，其不经进一步纯化被使用。LC-MS：2.49min，431.2m/z[M+H]，+
375.1m/z[M-t-Bu+H]。
[0528] 6-(2，2，2-三氟乙基)-N-((哌啶-4-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。将4-((6-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(103mg，0.24mmol)溶解于TFA(1mL)中。溶液在室温下保持2小时。将溶液用CHCl3(10mL)稀释并且用10％NaHCO3(2×5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到作为+
澄清油状物的产物(56mg，产率85％)。LC-MS：1.48min，331.2m/z[M+H]。
澄清油状物的产物(56mg，产率85％)。LC-MS：1.48min，331.2m/z[M+H]。
[0529]
[0530] 将1，2-二氯乙烷(300uL)、3-氯-4-甲酰基苯-1-磺酰胺(17mg，0.077mmol)和三(乙酰氧基)硼氢化钠(20mg，0.094mmol)添加至含有6-(2，2，2-三氟乙基)-N-((哌啶-4-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.061mmol)的小瓶中。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用EtOAc(5mL)稀释并且用0.1N NaOH(2×1mL)洗涤。在真空中移除挥发物。得到的残余物通过制备反相HPLC(95∶5-5∶95MeCN/H2O，含0.1％TFA缓冲液)纯化。在真空中蒸发含有产物的级分以得到白色固体产物(2.7mg，产率8.4％)(化+合物253)。LC-MS：1.20min，534.1m/z[M+H]。
[0531] 实施例7
[0532] 由子骨架3和4合成化合物的代表性过程
[0533]
[0534] 三氟甲磺酸5-(乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯。将2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(91mg，0.30mmol)(使用在文献J.Het.Chem.1991，28(8)，1953-5中描述的方法类似的方法合成)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加N，N-二异丙基乙胺(157uL，0.90mmol)。添加固体N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(214mg，0.60mmol)，并将混合物搅拌10分钟。所述溶液用水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到橙色残余物。通过硅胶色谱法(98∶2己烷/+
EtOAc)纯化残余物得到黄色固体产物(108mg，产率82％)。LC-MS 3.22min438.2m/z[M+H][0535]
EtOAc)纯化残余物得到黄色固体产物(108mg，产率82％)。LC-MS 3.22min438.2m/z[M+H][0535]
[0536] 4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。将N，N-二异丙基乙胺(69uL，0.40mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.27mmol)添加至三氟甲磺酸5-(乙氧羰基)-2-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯(108mg，0.25mmol)的THF(2.5mL)的溶液中。将溶液加热至60℃持续2小时。在真空中移除挥发物。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，随后用0.1N NaHSO4(2×5mL)和饱和的NaHCO3(1×5mL)水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并在真空中蒸发以得到白色+
泡沫状产物(122mg)，其不经进一步纯化被使用。LC-MS：2.73min，488.2m/z[M+H]，432.1m/+
z[M-t-Bu+H]
泡沫状产物(122mg)，其不经进一步纯化被使用。LC-MS：2.73min，488.2m/z[M+H]，432.1m/+
z[M-t-Bu+H]
[0537]
[0538] 4-((2-(2，2，2-三氟乙基)-5-(羟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(122mg，0.25mmol)溶解于THF(2.0mL)中。添加硼氢化锂(0.5mL，2.0M THF溶液，1.0mmol)。在氮气下，将溶液加热至回流1小时。在冷却至室温之后，将水(1mL)小心地添加至混合物中。在真空中浓缩混合物。添加甲醇(10mL)并且在旋转蒸发器上将溶液浓缩至干燥。甲醇的添加和蒸发再重复三次。通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc的10∶1至1∶1梯度)纯化所得残余物，得到黄色固体产物(45mg，产率40％)。+ +
LC-MS：2.35min，446.3m/z[M+H]，390.3m/z[M-t-Bu+H]
LC-MS：2.35min，446.3m/z[M+H]，390.3m/z[M-t-Bu+H]
[0539]
[0540] 将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(45mg，0.1mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中。将三氟乙酸(2mL)添加至溶液中。在2小时之后，在真空中浓缩溶液。将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中，并且用10％的K2CO3(2×1mL)溶液洗涤，并经无水K2CO3干燥。将有机相浓缩以得到褐色残余物，其不经进一步纯化被用于下一步骤中。将所述残余物溶解于1，2-二氯乙烷(1mL)中。添加5-甲酰基-1H-吲哚-2-腈(23mg，0.14mmol)和三(乙酰氧基)硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液用EtOAc(10mL)稀释并且用0.1N NaOH(1×5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。得到的残余物通过制备反相HPLC(95∶5-5∶95MeCN/H2O，含0.1％HCl缓冲液)纯化。将含有产物的级分冻干以得到白色固体产物(1.4mg，产+
率2.5％)(化合物278)。LC-MS：1.45min，500.2m/z[M+H]。
率2.5％)(化合物278)。LC-MS：1.45min，500.2m/z[M+H]。
[0541] 实施例8
[0542] 荧光偏振(FP)试验
[0543] 荧光偏振试验.在开发本发明的实施方案过程中进行的实验期间开发出有效于监测MLL与多发性内分泌癌蛋白结合的抑制的试验。产生从含有高亲和力多发性内分泌癌蛋白结合基序的MLL衍生的荧光素标记的12个氨基酸的肽(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：p.207-18，以引用的方式整体并入本文)。当肽(1.7kDa)与比较大的多发性内分泌癌蛋白(-67kDa)结合时，荧光团(在N-末端用荧光素标记的肽)的旋转相关时间显著地改变，导致测量的荧光偏振和荧光各向异性的大幅度增加(在500nm处激发，在525nm处发射)。利用一系列稀释的多发性内分泌癌蛋白和50nM荧光素标记的MLL肽，使用荧光偏振(FP)试验测定多发性内分泌癌蛋白与MLL肽结合的Kd。滴定曲线表明多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的纳摩尔亲和力(Kd＝56nM)。
[0544] 在FP竞争实验中测定抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的化合物的效力(IC50值)。抑制相互作用的化合物降低荧光各向异性，荧光各向异性被用作化合物筛选和IC50测定的读出值。为了验证FP试验，用未标记的MLL肽(没有连接荧光素)进行对照竞争实验。监测到由未标记的MLL肽引起的荧光素标记MLL肽从多发性内分泌癌蛋白的竞争性置换。使用这个试验，得出MLL肽对多发性内分泌癌蛋白的IC50值：IC50＝0.23μM。在本发明的一些实施方案中，将相同竞争FP试验用于筛选靶向多发性内分泌癌蛋白并且抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的化合物。
[0545] 多发性内分泌癌蛋白-MLL抑制剂的生物活性在图1-21中展示。使用以上荧光偏振(FP)试验测量了表1-8中示出的IC50值。
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