在美国估计每年约新出现30,000例丙型肝炎病毒(HCV)感染 (Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol. 74：2046-2051)。HCV不易由宿主的免疫防御清除；感染HCV的人口中有 85％变成慢性感染。许多这些持续感染导致慢性肝病，包含肝硬化及肝细 胞癌(Hoofnagle，J.H.；1997；Hepatology 26：15S-20S*)。估计全球约有17000 万人为HCV携带者，且与HCV相关的末期肝病现为导致肝移植的主要原 因。仅在美国，丙型肝炎每年即有约8,000至10,000个死亡病例。若没有 有效的干预，在未来10至20年内预期该数量将变为现在的三倍。并无疫 苗可预防HCV感染。以干扰素或干扰素与利巴伟林(ribavirin)长期治疗慢性 感染的患者是目前唯一认可的疗法，但它在少于50％的病例中获得了持续 反应(Lindsay，K.L；1997；Hepatology 26：71S-77S*；及Reichard，O.；Schvarcz， R.；Weiland，O.；1997 Hepatology 26：108S-111S*)。
HCV属于黄病毒属家族、丙型肝炎病毒属(genus hepacivirus)，其包括 三种小的、有包膜的正链RNA病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridae：the viruses and their replication”；pp.931-960 in Fields Virology；Fields，B.N.； Knipe，D.M.；Howley，P.M.(eds.)；Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia Pa.*)。HCV的9.6kb基因组是由侧接5′及3′非翻译区(NTR)的长可读框(ORF) 所构成。该HCV 5′NTR长度为341个核苷酸，且作用为用于不依赖于帽的 翻译启动的内部核糖体进入位点(Lemon，S.h.；Honda，M.；1997； Semin.Virol.8：274-288)。该HCV多聚蛋白以共翻译及翻译后方式被切割成 至少10个单独的多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol. Immunol.242：55-84*)。该结构蛋白质源自该多聚蛋白N-末端部分的信号肽 酶。两个病毒性蛋白酶介导下游断裂而产生非结构(NS)蛋白质，其作用为 HCV RNA复制酶的成分。该NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的 N-端三分之一，并催化NS2/3位点的顺式切割。NS3的相同部分还编码 NS3-4A丝氨酸蛋白酶的催化区，所述酶在4个下游位点进行切割。NS3的 C-端三分之二在HCV分离株(isolate)中为高度保守的，具有RNA-结合、 RNA-刺激的NTPase及RNA解链活性。虽然NS4B及NS5A磷蛋白也可能 为复制酶的成分，但其具体作用仍未知。该C-端多聚蛋白质断裂产物， NS5B，为具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的延长亚基(Behrens， S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.15：12-22*；and Lohmann，V.； K_rner，F.；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；J.Virol.71：8416-8428*)。近来 已证明破坏NS5B活性的突变在黑猩猩模型中可消除RNA感染性 (Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74： 2046-2051*)。
新的、具体的抗-HCV治疗的发展为高度优先的，且对复制必须的病毒 特异性功能为药物发展最引人注意的目标。哺乳动物中不存在有RNA依赖 性RNA聚合酶，且此酶似乎为病毒复制所必须的事实将提示该NS5B聚合 酶为抗-HCV疗法的理想靶。WO 00/06529，WO 00/13708，WO 00/10573，WO 00/18231，WO 01/47883，WO 01/85172和WO 02/04425报导提出用于HCV 治疗的NS5B的抑制剂。

因此本发明一个目的是提供一种新的一系列的化合物，其对HCV聚合 酶具有非常良好的抑制活性。
本发明又一个目的对本领域一般技术人员可由下列说明及实施例获 知。
本发明第一个目的是提供式I所代表的化合物的异构体、对映异构体、 非对映异构体或互变异构体，或其盐：

其中：
A或B之一为N并且另一个B或A为C，其中两个C-原子间的----代 表双键及C-原子与N-原子间的----代表单键；
-C(＝Y1)-Z基团共价连接到M2或M3上；
M1为CR4a；
M2或M3当不连接至-C(＝Y1)-Z时，为CR5；
M4为CR4b；
且另外的选自M1、M2、M3及M4的基团中的一个或两个也可为N，条 件是与-C(＝Y1)-Z相连接的基团M2或M3为C-原子；
Sp为选自-(CR51R52)k1-的间隔基，其中k1为1、2或3；R51、R52独立 地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，或R51和R52与 其所连接的碳原子一起共价结合形成3、4、5、6或7-员饱和或5、6或7- 员不饱和环系(cyclic systems)，由此该5、6或7-员饱和或不饱和环系任选 含有1至3个选自N、O或S的杂原子；所述烷基、环烷基、烷基-环烷基 或环系任选被卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/ 或-N(C1-4-烷基)2所取代；
Y0为O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每个独立地如RO所 定义；R13也可为COORO或SO2Rc；其中Rc及每个RO任选被R150取代；或 R12与R13两者与其所连接的碳原子一起共价结合形成3、4、5、6或7-员饱 和或5、6或7-员不饱和环系，由此该5、6或7-员饱和或不饱和环系可含 有1至3个选自N、O或S的杂原子；所述环系任选被R150取代；
L为C1-6烷基、(C3-6)环烷基、C1-6烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、芳 基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基团均任选被R60取代；
或Y0与L共价结合形成5、6、7或8-员单环或8、9、10或11-员二环 基团，所述单环或二环基团任选为不饱和的或芳族的，且该单环或二环基 团任选含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；其中所述单环或二环基 团任选被R60取代；
或若Y0为CR12R13，则L也可为H；
或若Y0为O，则L也可为ORc；其中Rc任选被R60取代；
或若Y0为O、S或NR11，则L也可为N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、 NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、 NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所 形成的任何杂环或杂双环，和Rc及RO任选被R60取代；
或若Y0为O或S，则L也可为OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定 义；且其中R6a为：

或R6a为：

其中R7a及R8a各自独立地定义为RO、COORO或CON(RN2)RN1，其中 所述RO任选被R60取代；或R7a与R8a一起共价结合形成(C3-7)环烷基或含有 1至3个选自O、N和S的杂原子的4、5或6-员杂环；且当L为N(R5a)R6a时，R7a或R8a之一可共价结合到R5a上形成含氮的5-或6-员杂环，其中所述 环烷基或杂环任选被R150取代；及
W1选自：
a)单键；
b)-CH2-；
c)-CH2-CH2-；及
d)-CH＝CH-；
其中根据b)、c)及d)的亚烷基及亚烯基可被(C1-3)烷基取代；
Y2为O或S；
R9a定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或R9a共价结合到R7a或 R8a中的任何一个上形成5-或6-员杂环；
Q1为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH- 芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；
Y1为O、S或NR14，其中R14为H或(C1-6)烷基；
Z定义为：
a)ORO；
b)SO2Rc；
c)N(RN2)RN1；
d)NRN3-N(RN2)RN1；
e)NRN3-NRN2-CO-Rc；
f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；
g)NRN2-SO2-Rc；或
h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；
i)NRN2-CO-Rc；
j)COORO；
k)N(RN1)ORO；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3 所形成的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；
或Z为OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4炔基，其 所有基团均任选被R160取代；及
R2选自：卤素或R21，其中R21为芳基或Het，该R21任选被R150取代；
R3选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、 (C1-3)烷基-(C5-7)环烯基、(C6-10)二环烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二环烷基、(C6-10) 二环烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二环烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy 为含有1至3个选自O、S及N的杂原子的饱和或不饱和4至7-杂环基； 该烷基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、HCy及烷基-HCy任选被 1至4个选自下列的取代基取代：
a)卤素；
b)任选被下列取代基取代的(C1-6)烷基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基；或
-N(R32)2，其中各R32独立地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基 -(C3-7)环烷基；或两个R32与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7-员饱 和杂环；
c)OR33或SR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基；
d)N(R35)2，其中各R35独立地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷 基-(C3-7)环烷基；或两个R35与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7- 员饱和杂环；
R4a、R4b、R5各自独立地为H或如R150所定义；
R60各自定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、任选含1或2个选自N、O及S的杂原子 的C3-7螺环烷基；(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，上述(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基都任选被R150取代；
b)ORO；
c)OC(O)RO；
d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc、CONRN3SO2N(RN2)RN1或CONRN2SO2Rc；
e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc,N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；
f)N(RN2)CORc；
g)N(RN3)CON(RN2)RN1；
h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；
i)CORO；
j)COORO；
k)CON(RN2)RN1；
l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基团均任选被 R150取代；
其中所述RN1、Rc及RO各自独立地任选被所定义的R150取代，
每个R150定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、任选含1或2个选自N、O及S的杂原子 的C3-7螺环烷基；(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，上述(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基都任选被R160取代；
b)ORO；
c)OC(O)RO；
d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；
e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc、N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；
f)N(RN2)CORc；
g)N(RN3)CON(RN2)RN1；
h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO、N(RN3)COCON(RN2)OH、 N(RN3)COCON(RN2)OC1-4-烷基或N(RN3)COCON(RN2)RN1；
i)CORO；
j)COORO；
k)四唑、三唑、CONRN3-SO2N(RN2)RN1；或CON(RN2)RN1；
其中所述RN1、Rc和/或RO任选被所定义的R160取代，
每个R160定义为1、2或3个独立地选自下列的取代基：
-1、2或3个氟取代基；及
-各取代基之一选自四唑、三唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、 CF3、COOR161、SO3H、SR161、SCF3、SO2R163、OR161、OCF3、N(R162)2、 SO2N(R162)2、NR162SO2Rc、NR162COR162、CON(R162)2、-NR161-CO-COOR161、 -NR161-CO-CO(NR162)2、-CONR161SO2Rc、CONR161-SO2N(R162)2或 -SO2-NR161-CORc，其中R161、R163及各R162独立地为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基；及R161和各R162每个也可独立地为H；或两个 R162与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7-员饱和杂环；
RO、Rc独立地定义为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基、 (C2-6)链烯基、芳基、Her、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；及RO也可为H；
RN1独立地选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基、 (C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或
RN2、RN3、RN4独立地为H、CH3、(C2-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷基 -(C3-6)环烷基；其中所述烷基、环烷基或烷基环烷基任选被羟基、卤素、羧 基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或 -N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任选被卤素、羧基或C1-6-烷氧基羰 基取代；且
在下列情况中：
a)在N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN2及RN1；或
b)在NRN3-N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN3与RN1、或RN2与RN1；
可一起共价结合形成4-、5-、6-或7-员饱和或不饱和含N杂环或8-、 9-、10-或11-员含N杂双环，其各自可具有额外的1至3个选自O、N及S的杂原子；
其中Het定义为含1至4个选自O、N及S的杂原子的4-、5-、6-或 7-员杂环或含1至5个选自O、N及S的杂原子的8-、9-、10-或11-员杂双 环。
包括在本发明范围内的为前述的式(I)化合物，其上连接有“可检测的 标签”、“亲和标记物”或“光反应性基团”。
根据本发明的化合物一般显示对HCV聚合酶具有良好至极良好的抑 制活性。尤其是根据本发明的化合物可抑制通过HCV的RNA依赖性RNA 聚合酶所合成的RNA，尤其是由HCV所编码的酶NS5B。本发明所提供的 进一步优点为其对其它聚合酶的低至极低或甚至无明显活性。
本发明第二目的是提供本发明式I化合物或其药学上可接受的盐作为 HCV聚合酶抑制剂的用途。
本发明第三目的是提供本发明式I化合物或其药学上可接受的盐作为 由HCV所编码的酶NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂的用途。
本发明第四目的是提供本发明式I化合物或其药学上可接受的盐作为 HCV复制的抑制剂的用途。
本发明第五目的是提供一种治疗或预防哺乳动物中HCV感染的方法， 包括给予哺乳动物有效量的根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的 盐。
本发明第六目的是提供一种治疗或预防哺乳动物中HCV感染的方法， 所述方法包括给予哺乳动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以 及与其它抗病毒剂联合。
本发明第七目的是提供一种用以治疗或预防HCV感染的药物组合物， 包括有效量的根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上 可接受的载体。
根据特定实施方案，本发明的药物组合物包括治疗有效量的一或多种 抗病毒剂。抗病毒剂实例包含利巴韦林(ribavirin)及金刚烷胺(amantadine)。
根据其它特定实施方案，本发明的药物组合物包括其它抗-HCV药剂作 为抗病毒剂。
根据更特定实施方案，本发明的药物组合物包括额外的免疫调节剂作 为其它抗-HCV药剂。额外免疫调节剂实例包括但不限于α-、β-、δ-、γ -、τ-及ω-干扰素。
根据另一更特定实施方案，本发明的药物组合物包括另一HCV聚合酶 抑制剂作为其它抗-HCV药剂。
根据另一更特定实施方案，本发明的药物组合物包括HCV NS3蛋白酶 的抑制剂作为其它抗-HCV药剂。
根据又另一更特定实施方案，本发明的药物组合物包括在HCV生命周 期中另一标靶(target)的抑制剂作为其它抗-HCV药剂。此其它标靶的实例为 HCV螺旋酶、HCV NS2/3蛋白酶或HCV IRES。
本发明第八目的是提供本发明式I化合物或其药学上可接受的盐用以 制备供治疗和/或预防黄病毒属病毒感染，优选为HCV感染的药物中的用 途。
本发明第九目的是提供式2(v)及2′(v)所代表的中间化合物：



其中Y0、L、Sp、R0及R3如前述定义；及
X为Cl、Br或I。
再者本发明第十目的是下式所代表的中间化合物：

和/或

其中Y1、Z、R2、R3、R4a、R4b及R5如前述定义；
不包含下式的化合物P1、P2、P3及P4：
         
其中
化合物      R2                                         Z
P1                                               -O-CH3
P2                                               -OH
P3                                               -OH
P4                                               -OH
本发明第十一个目的是提供上述中间化合物在制备根据本发明的化合 物中的用途。
本发明第十二目的是涉及制备式I.1化合物的方法：

其中Y0、L、Sp、R0、R2及R3如前述定义；
该方法包括使式2(iv)的吲哚衍生物：

其中R0及R3如前述定义且X为Cl、Br或I；根据下列方法a)、b)、c) 或d)之一反应：
a)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物与有机金属类在过渡金属催化下交叉偶 联，获得式2(vii)的吲哚衍生物，该有机金属类如但不限于：
i)式R2-SnR′3的锡烷衍生物，其中R2如前述定义且R′为C1-8-烷基或芳 基；或
ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定义；

其中R0、R2及R3如前述定义；
2.)使式2(vii)的吲哚衍生物使用亲电试剂X-Sp-C(＝Y0)-L，其中X为离 去基如Cl、Br、I、甲磺酸基(mesylate)、三氟甲磺酸基(trifiate)、甲苯磺酸 基(tosylate)；且Sp、Y0及L如前述定义，在强碱存在下，通过N-烷基化反 应进一步处理，产生式I.1的产物；或
b)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用烷基锂试剂或锂金属进行卤素-金属 交换；及
2.)使用下列试剂使前述步骤所产生的反应产物进行金属转移：
i)三烷基锡卤化物；
ii)硼酸三烷基酯(trialkyl borate)；或
iii)氯化锌；及
3.)使用R2-X(其中R2如前述定义且X为F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸 基)在过渡金属催化下，使前一步骤所产生的反应产物交叉偶联，获得前述 定义的式2(vii)的吲哚衍生物；及
4.)使式2(vii)的吲哚衍生物使用亲电试剂X-Sp-C(＝Y0)-L，其中X为离 去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L 如前述定义，在强碱存在下，通过N-烷基化反应进一步处理，产生式I.1 的产物；或
c)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用亲电试剂X-Sp-C(＝Y0)-L，其中X为 离去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0 及L如前述定义，在强碱存在下，通过N-烷基化反应，产生式2(v)的吲哚 衍生物：

2.)1.)使用烷基锂试剂或锂金属使式2(v)的衍生物进行卤素-金属交 换；及
2.)使用下列试剂使前述步骤的反应产物进行金属转移；
i)三烷基锡卤化物；
ii)硼酸烷基酯；或
iii)氯化锌；及
3.)使用R2-X(其中R2如前述定义且X为F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸 基)在过渡金属催化下，使前一步骤的反应产物交叉偶联，获得式I.1的产物； 或
d)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用亲电试剂X-Sp-C(＝Y0)-L，其中X为 离去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0 及L如前述定义，在强碱存在下，通过N-烷基化反应，产生式2(v)的吲哚 衍生物；及
2.)使式2(v)的吲哚衍生物与有机金属类在过渡金属催化下交叉偶联， 获得式I.1的产物，其中该有机金属类如但不限于：
i)式R2-SnR′3的锡烷衍生物，其中R2如前述定义且R′为C1-8-烷基或芳 基；或
ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定义。
发明详述
定义
应用下列定义，除非另有说明：
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C1-n)烷基或C1-n-烷基，其中n 为整数，指的是分别含1至n个碳原子的非环状直链或支链烷基。此基团 的实例包含甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙 基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基等。下列术语中Me代表 甲基。
若烷基被卤素取代，优选被氟单-、二-或三-取代或通过氯或溴单取代。 被氟三取代的优选烷基具有CF3端基。
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C2-n)链烯基，其中n为整数， 指的是含2至n个碳原子且其至少两个彼此通过双键键合的不饱和、非环 状直链基团。此基团的实例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基等。
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C2-n)炔基，其中n为整数，指 的是含2至n个碳原子且其至少两个彼此通过参键键合的不饱和、非环状 直链基团。此基团的实例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C3-n)环烷基，其中n为整数， 指的是含3至n个碳原子的环烷基且包含环丙基、环丁基、环戊基、环己 基及环庚基。
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C5-n)环烯基，其中n为整数， 指的是含5至n个碳原子的不饱和环状基团。实例为环戊烯基及环己烯基。
本文单独或与另一基团组合使用的术语(C1-n)烷基-(C3-m)环烷基，其中n 及m为整数，指的是其上共价键合有含3至m个碳原子的环烷基的具有1 至n个碳原子的分支或直链烷基。优选烷基为直链且该环烷基键合至其末 端C-原子上。(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基的实例包含环丙基甲基、环丁基甲基、 环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、 2-环己基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙 基等。
本文所用的术语烷基-芳基、烷基-HCy、烷基-杂芳基、烷基-Het等分 别指的是键合有芳基、HCy、杂芳基、Het基团的烷基。(C1-3)烷基-芳基的 实例为苄基(苯基甲基)、苯乙基及苯基丙基。
本文所用的术语“羧基保护基”(CPG)定义为可在合成转化期间使用的 保护基且列于Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)及“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol. 3，Academic Press，New York(1981)，其公开内容并入本文作为参考。
羧基一般保护为可断裂形成羧酸的酯。可用的保护基包含：1)烷基酯 如甲酯、三甲基甲硅烷基乙基酯及叔丁基酯，2)芳烷基酯如苄基酯及被取代 的苄基酯，或3)可通过温和碱处理或温和还原方式断裂的酯如三氯乙酯及 苯酰基酯。
本文单独或与另一基团组合使用的术语“芳基”指的是6-或10-员芳基， 即含6或10个碳原子的芳族基，例如苯基、1-萘基或2-萘基。最优选的芳 基为苯基。
本文所用的术语杂原子指的是O、S或N。
本文单独或与另一基团组合使用的术语“杂环”指的是自含1至4个 选自氮、氧及硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和或不饱和(包含芳族)杂环 中除去氢所衍生的单价基。此杂环实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、 四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、乙内酰脲、二氮杂_(diazepine)、1H-咪 唑、异噁唑、噻唑、四唑、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、1，4-二噁烷、4- 吗啉、4-硫代吗啉、吡啶、吡啶-N-氧离子或嘧啶、或下列杂环：
或
本文单独或与另一基团组合使用的术语“9-或10-员杂双环”或“杂双 环”指的是稠合至一或多个其它环上的上述定义的杂环，其可为杂环或任 何其它环。此杂双环实例包括但不限于吲哚、苯并咪唑、噻唑并[4，5-b]-吡 啶、喹啉或香豆素或下列：
或
本文所用的术语“Het”定义为含1至4个选自O、N及S的杂原子的 4-、5-、6-或7-员杂环，其可为饱和、不饱和或芳族，或若可能为含1至5 个选自O、N及S的杂原子的8-、9-、10-或11-员杂双环，其可为饱和、不 饱和或芳族，除非另有说明。
本文所用的术语“HCy”定义为含1至3个选自O、N及S的杂原子的 饱和或不饱和的4-、5-、6-或7-员单环杂环，除非另有说明。
本文所用的术语“杂芳基”定义为含1或2个选自O、N及S的杂原 子的芳香族5-或6-员单环杂环，或为含1至4个选自O、N及S的杂原子 的9-或10-员芳族杂双环，除非另有说明。
本文所用的术语“卤素”指的是卤素原子且包含氟、氯、溴及碘。
本文所用的术语“OH”代表羟基。本领域一般技术人员均知道该羟基 可被官能团等价基团(functional group equivalents)取代。本发明所使用的此 官能团等价基团的实例包括但不限于醚类、硫氢基及伯、仲或叔胺类。
本文所用的术语“SH”代表硫氢基。使用在本发明范围内的若以“SH” 或“SR”存在，其也可被任何其它适宜的氧化态取代如SOR、SO2R或SO3R。
当术语“被取代的”应用于与具有一个以上部分的基团如C1-6烷基-芳 基或C1-6烷基-Het相连时，此取代可应用至两个部分，即烷基及芳基或Het 两个部分均可被所定义的取代基取代。
本文所用的术语“COOH”代表羧酸基。本领域一般技术人员均已知该 羧酸基可被官能团等价基团取代。本发明所使用的此官能团等价基团的实 例包括但不限于酯类、酰胺类、酰亚胺类(imides)、硼酸类、四唑类、三唑 类、N-酰基磺酰基二酰胺类(RCONHSO2NR2)及N-酰基磺酰胺类 (RCONHSO2R)。
本文所用的术语“官能团等价基团”指的是可通过具有类似电子、杂 化或键合性质的另一元素置换的元素或其被取代的衍生物。
本文所用的术语“金属催化剂”指的是用于交叉偶联反应的金属如钯 (0)或钯(2)。此钯催化剂实例包括但不限于Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2等。可催化交叉偶联反应的其它金属包括但不限于Ni、Rh、Ru及Ir等的 络合物，例如Ni(acac)2、Ni(OAc)2或NiCl2。
术语“可检测的标签”代表可键合至聚合酶或本发明化合物使得当该 化合物与聚合酶标靶结合时，此标签(label)可 直接或间接辨识该化合物使其 可被探测、测量及定量的任何基团。此“标签”的实例包括但不限于萤光 标签、化学发光标签、色度标签、酶标签、放射活性同位素及亲和标记物 如生物素。此标签是通过悉知的方法连接至该化合物或该聚合酶。
术语“亲和标记物”指的是配位基(其键联至该聚合酶或本发明化合物 上)，其对受体的强烈亲和性可用以自溶液中萃取出连接有该配位基的物体。 此配位基的实例包含生物素或其衍生物、组氨酸多肽、聚精氨酸、直链淀 粉糖部分或可通过特定抗体辨识的所定义的抗原表位。此亲和标记物通过 本领域已知的方法连接至该化合物或该聚合酶上。
术语“光反应性基团”指的是通过光活化时可由惰性基转化成反应性 类如游离基的基团。此基团的实例包括但不限于二苯甲酮、叠氮化物等。
术语“其盐”指的是本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，优选为其 药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”指的是式(I)化合物的盐，其在药物合理判 断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激性、过 敏反应等，对应地具有合理效益/危险性比例，一般为水或油可溶或可分散 的且对其所要用的用途有利的。该术语包含药学上可接受的酸加成盐及药 学上可接受的碱加成盐。适宜盐的实例列表在例如S.M.Birge等人J.Pharm. Sci.，1977， 66，pp.1-19，其并入本文供参考。
术语“药学上可接受的酸加成盐”指的是可保留游离碱的生物效率及 性质且非生理上或其它方面不利的那些盐，是与无机酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等及与有机酸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、 抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂 酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、hemisulfic acid、 己酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羟基乙烷-磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、羟基顺丁 烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、 烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、三 甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、酒 石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等所形成的盐。
术语“药学上可接受的碱加成盐”指的是可保留游离酸的生物效率及 性质且非生理上或其它方面不利的这些盐，是与无机碱如氨或铵或金属阳 离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐 或碳酸氢盐。特别优选地为铵、钾、钠、钙及镁盐。衍生自药学上可接受 的有机非毒性碱的盐包含伯、仲及叔胺、四级胺化合物、被取代的胺包含 天然被取代的胺、环状胺及碱性离子交换树脂如甲胺、二甲胺、三甲胺、 乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨 酸、咖啡因、羟基胺(hydramine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡 糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙 基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己 基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二 苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机非毒性碱为异丙胺、二乙胺、 乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
本文所用的术语“抗病毒剂”指的是可有效抑制病毒于哺乳动物中形 成和/或复制的药剂(化合物或生物药剂)。此包含可干扰病毒在哺乳动物中 形成和/或复杂所必须的宿主或病毒机制的药剂。抗病毒剂包含例如利巴韦 林、金刚烷胺、VX-497(merimepodib，Vertex药物)、VX-498(Vertex药物)、 左旋韦林(Levovirin)、维拉咯吮(Viramidine)、二盐酸组胺 (Ceplene)(maxamine)、XTL-001及XTL-002(XTL生物药物)。
本文所用的术语“其它抗-HCV药剂”指的是可有效减少或避免丙型肝 炎相关疾病症状的发展的那些药剂。此药剂可选自：免疫调节剂、HCV NS3 蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的其它抑制剂或在HCV生命周期中其它标靶的 抑制剂。
本文所用的术语“免疫调节剂”指的是可有效增进或强化哺乳动物的 免疫系统反应的那些药剂(化合物或生物药剂)。免疫调节剂包含例如I类干 扰素(如α-、β-、δ-及ω-干扰素，τ-干扰素，共有干扰素及缺乏唾液酸基 的干扰素)、II类干扰素(如γ-干扰素)及聚乙二醇化(pegylated)的干扰素。
本文所用的术语“HCV NS3蛋白酶的抑制剂”指的是可有效抑制HCV NS3蛋白酶在哺乳动物中的功能的药剂(化合物或生物药剂)。HCV NS3蛋 白酶的抑制剂包含例如述于WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、 WO 00/09543、WO 00/59929或WO 02/060926的那些化合物，鉴定为BILN 2061的Boehringer Ingelheim临床候选药及鉴定为VX-950的Vertex研发前 候选药。尤其，在WO 02/060926的第224-226页表中所述的化合物编号2、 3、5、6、8、10、11、18、19、29、30、31、32、33、37、38、55、59、 71、91、103、104、105、112、113、114、115、116、120、122、123、124、 125、126及127可与本发明化合物联合使用。
本文所用的术语“HCV聚合酶的其它抑制剂”指的是可有效抑制HCV 聚合酶在哺乳动物中的功能的药剂(化合物或生物药剂)，因而此药剂具有不 同于本发明化合物的结构且优选结合至与本发明化合物所标靶位点不同的 HCV聚合酶的位点。HCV聚合酶的其它抑制剂包含非核苷，例如述于： WO 03/040112(Rigel)、WO 02/100846 A1(Shire)、WO 02/100851 A2(Shire)、 WO 01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、 WO 02/06246 A1(Merck)、EP 1 256 628 A2(Agouron)的那些化合物。再者 HCV聚合酶的其它抑制剂还包含核苷类似物，例如述于：WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst药物公司)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)及WO 02/057425 A2(Merck/Isis)。
本文所用的术语“HCV生命周期中其它标靶抑制剂”指的是可有效抑 制HCV在哺乳动物中的形成和/或复制而非抑制HCV的RNA依赖性RNA 聚合酶的药剂(化合物或生物药剂)。此包含可干扰HCV在哺乳动物中形成 和/或复制所必须的宿主或HCV病毒机制的药剂。HCV生命周期中的其它 标靶抑制剂包含例如可抑制选自HCV螺旋酶、HCV NS2/3蛋白酶及HCV IRES的标靶抑制剂。HCV生命周期中的其它标靶抑制剂的具体实例包含 ISIS-14803(ISIS药物公司)。
本文所用的术语“HIV抑制剂”指的是可有效抑制HIV在哺乳动物中 的形成和/或复制的药剂(化合物或生物药剂)。此包含可干扰HIV在哺乳动 物中形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HIV抑制剂包含例如 核苷类抑制剂、非核苷类抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑 制剂。
本文所用的术语“HAV抑制剂”指的是可有效抑制HAV在哺乳动物中 的形成和/或复制的药剂(化合物或生物药剂)。此包含可干扰HAV在哺乳动 物中形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HAV抑制剂包含甲型 肝炎疫苗例如Havrix_(GlaxoSmithKline)、VAQTA_(Merck)及 Avaxim_(Aventis Pasteur)。
本文所用的术语“HBV抑制剂”指的是可有效抑制HBV在哺乳动物 中的形成和/或复制的药剂(化合物或生物药剂)。此包含可干扰HBV在哺乳 动物中形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HBV抑制剂包含例 如可抑制HBV病毒DNA聚合酶的药剂或HBV疫苗。HBV抑制剂的特定 实例包含拉米夫定(Lamivudine)(Epivir-HBV_)、阿德福韦二匹伏酯(Adefovir Dipivoxil)、恩替卡韦(Entecavir)、FTC(Coviracil_)、DAPD(DXG)、L-FMAU(克 来夫定_(Clevudine_))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、 monoval-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eki Lilly)、Racivir(RCV)、氟-L及D核苷、Robustaflavone、ICN 2001-3(ICN)、 Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、亚胺-糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、 HepBzyme；及免疫调节剂产物如：干扰素α2b、HE2000(Hollis-Eden)、 Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺素α-1(Zadaxin_)、HBV DNA疫苗(PowderJect)、HBV DNA疫苗(Jefferon中心)、HBV抗原(OraGen)、 BayHep B_(Bayer)、Nabi-HB_(Nabi)及抗乙型肝炎病毒药(Cangene)；及HBV 疫苗产物如下列：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、 Bio-Hep B、TwinRix、Convax、Hexavac。
本文所用的术语“I类干扰素”指的是选自均结合至I型受体的干扰素 类的干扰素。此包含天然及合成产生的I类干扰素。I类干扰素实例包含α-、 β-、ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素、缺乏唾液酸基的干扰素。
本文所用的术语“II类干扰素”指的是选自均结合至II型受体的干扰 素类的干扰素。II类干扰素实例包含γ-干扰素。
这些药剂中的一些的特别优选实例列示如下：
·抗病毒剂：利巴韦林及金刚烷胺(amantadine)；
·免疫调节剂：I类干扰素、II类干扰素及聚乙二醇化干扰素；
·HCV NS3蛋白酶抑制剂；
·HCV聚合酶的其它抑制剂：核苷及非核苷抑制剂；
·可抑制选自下列标靶的HCV生命周期的其它标靶抑制剂：HCV NS2/3 蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)；
·HCV抑制剂：核苷抑制剂、非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑 制剂及整合酶抑制剂；或
·HBV抑制剂：可抑制病毒DNA聚合酶的药剂或为HBV疫苗。
如本文所述，所计划的联合治疗，其中式(I)化合物或其药学上可接受 的盐与至少一种选自下列的其它药剂被共同给药：抗病毒剂、免疫调节剂、 HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的另外的抑制剂、HCV生命周期中 另一标靶抑制剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。此药剂的实例 提供于上述定义部分中。这些其它药剂可与本发明化合物联合产生单一药 物剂型。或者这些其它药剂可以多剂型的一部分例如使用试剂盒(kit)对患者 单独给药。此另外的药剂可在式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药之前、 同时或之后对患者给药。
本文所用的术语“治疗”指的是给予本发明化合物或组合物以减轻或 消除患者的丙型肝炎症状和/或降低病毒载量。
本文所用的术语“预防”指的是个体暴露至病毒之后但在疾病症状出 现之前和/或在血液中检测到病毒之前，给予本发明化合物或组合物。
下列符号---及 每亚结构式(subfbrmulas)中交替使用以表示化学键 或在螺环状基团时表示键合至所定义的分子的其余部分的原子。
本文所用的其中所画的自环的中心发出的键合至取代基R的命名，例 如：
或
指的是取代基R可键合在环的任何自由位置，否则该环的位置是被氢 原子取代，除非另有说明。
优选实施方案
只要未另有说明，取代基及标记如R1、R1q、R2、R2h、R2q、R3、R4、 R4b、R5、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R8a、R7b、R8b、R9a、R9b、R11、R12、R13、 R14、R21、R31、R32、R33、R35、R51、R52、R60、R111、R112、R117、R150、R160、 R161、R162、R163、R170、RO、Rc、Rl、RN1、RN2、RN3、RN4、RQ、A、B、L、 M1、M2、M3、M4、Q1、Q1a、Q1b、Q1c、Q2、Q2a、Q2b、Q2c、W1、w2、Y0、 Y1、Y2、Y3、X、Z、Sp、Het、HCy、杂芳基、k1、q、qa及qb具有前述及 后文的定义。下列优选实施方案中，描述了本发明的基团、取代基及标记。
本发明第一方面的优选实施方案中，提供了式I所代表的化合物的异 构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或其盐：

其中：
A或B之一为N并且另一个B或A为C，其中两个C-原子间的----代 表双键及C-原子与N-原子间的----代表单键；
-C(＝Y1)-Z基团共价连接到M2或M3上；
M1为CR4a；
M2或M3为CR5；
M4为CR4b；
且另外的选自M1、M2、M3及M4的基团中的一个或两个也可为N，条 件是与-C(＝Y1)-Z相连接的基团M2或M3为C-原子；
Sp为选自-(CR51R52)Zk1-的间隔基，其中k1为1、2或3；R51、R52独立 地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，或R51和R52与 其所连接的碳原子一起共价结合形成(C3-6)环烷基；所述烷基、环烷基或烷 基-环烷基任选被卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基) 和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；
Y0为O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每个独立地如RO所 定义；R13也可为COORO或SO2Rc；其中Rc及每个RO任选被R150取代；或 R12与R13两者与其所连接的碳原子一起共价结合形成3、4、5、6或7-员饱 和或5、6或7-员不饱和环系，由此该5、6或7-员饱和或不饱和环系可含 有1至3个选自N、O或S的杂原子；所述环系任选被R150取代；
L为C1-6烷基、(C3-6)环烷基、C1-6烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、芳 基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基团均任选被R60取代；
或若Y0为CR12R13，则L也可为H；
或若Y0为O，则L也可为ORc；其中Rc任选被R60取代；
或若Y0为O、S或NR11，则L也可为N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、 NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、 NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所 形成的任何杂环或杂双环，和Rc及RO任选被R60取代；
或若Y0为O或S，则L也可为OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定 义；且其中R6a为：

其中R7a及R8a各自独立地定义为RO，其中所述RO任选被R60取代； 或R7a与R8a一起共价结合形成(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N和S的杂原子的4、5或6-员杂环；且当L为N(R5a)R6a时，R7a或R8a之一可共 价结合到R5a上形成含氮的5-或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任选被 R150取代；及
Y2为O或S；
R9a定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或R9a共价结合到R7a或 R8a中的任何一个上形成5-或6-员杂环；
Q1为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH- 芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；
Y1为O、S或NR14，其中R14为H或(C1-6)烷基；
Z定义为：
a)ORO；
b)SO2Rc；
c)N(RN2)RN1；
d)NRN3-N(RN2)RN1；
e)NRN3-NRN2-CO-Rc；
f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；
g)NRN2-SO2-Rc；或
h)NRN2-CO-Rc；
i)COORO；
j)N(RN1)OpO；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3 所形成的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；
或Z为OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义且R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、Q2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、Q1所定义；
R2选自：卤素或R21，其中R21为芳基或Het，该R21任选被R150取代；
R3选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、 (C1-3)烷基-(C5-7)环烯基、(C6-10)二环烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二环烷基、(C6-10) 二环烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二环烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy 为含有1至3个选自O、S及N的杂原子的饱和或不饱和4至7-员杂环基； 该烷基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、HCy及烷基-HCy任选被 1至4个选自下列的取代基取代：
a)卤素；
b)任选被下列取代基取代的(C1-6)烷基：
-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基；或
-N(R32)2，其中各R32独立地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基 -(C3-7)环烷基；或两个R32与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7-员饱 和杂环；
c)OR33或SR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基；
d)N(R35)2，其中各R35独立地为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷 基-(C3-7)环烷基；或两个R35与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7- 员饱和杂环；
R4a、R4b、R5各自独立地为H或如R150所定义；
R60各自定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、任选含1或2个选自N、O及S的杂原子 的C3-7螺环烷基；(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，上述(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基都任选被R150取代；
b)ORO；
c)OC(O)RO；
d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CONRN2SO2Rc；
e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；
f)N(RN2)CORc；
g)N(RN3)CON(RN2)RN1；
h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；
i)CORO；
j)COORO；
k)CON(RN2)RN1；
l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基团均任选被 R150取代；
其中所述RN1、Rc及RO各自独立地任选被所定义的R150取代，
每个R150定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、任选含1或2个选自N、O及S的杂原子 的C3-7螺环烷基；(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，上述(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基都任选被R160取代；
b)ORO；
c)OC(O)RO；
d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；
e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；
f)N(RN2)CORc；
g)N(RN3)CON(RN2)RN1；
h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；
其中RN1如上所定义或为OH、O-C1-4-烷基；
i)CORO；
j)COORO；
k)四唑或CON(RN2)RN1；
其中所述RN1、Rc和/或RO任选被所定义的R160取代，
每个R160定义为1、2或3个独立地选自下列的取代基：
-1、2或3个氟取代基；及
-各取代基之一选自四唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、 COOR161、SO3H、SR161、SO2R163、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、 SO2NR162COR162、NR162SO2R163、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161、 R163及各R162独立地为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基；及 R161和各R162每个也可独立地为H；或两个R162与其所连接的氮一起共价结 合形成5、6或7-员饱和杂环；
RO、Rc独立地定义为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基、 (C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；及RO也可为H；
RN1独立地选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基、 (C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或
RN2、RN3、RN4独立地为H、CH3、(C2-6烷基)、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷 基-(C3-6)环烷基；其中所述烷基、环烷基或烷基环烷基任选被羟基、卤素、 羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/ 或-N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任选被卤素、羧基或C1-6-烷氧基 羰基取代；且
在下列情况中：
a)在N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN2及RN1；或
b)在NRN3-N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN3与RN1、或RN2与RN1；
可一起共价结合形成4-、5-、6-或7-员饱和或不饱和含N杂环或8-、 9-、10-或11-员含N杂双环，其各自可具有额外的1至3个选自O、N及S的杂原子；
其中Het定义为含1至4个选自O、N及S的杂原子的4-、5-、6-或 7-员杂环或含1至5个选自O、N及S的杂原子的8-、9-、10-或11-员杂双 环。
核心：
本发明包括式Ia及Ib的化合物：


其中以式Ia化合物为优选。
此外，本发明包括式Ic及Id的化合物：


其中以式Ic化合物为优选。
更明确地，本发明包括下列各式的化合物：












其中R1代表基团-Sp-C(＝Y0)-L。
还更明确地，本发明进一步包括下列式的化合物：


其中R1代表基团-Sp-C(＝Y0)-L。
优选M1及M4基团分别为CR4a及CR4b。
与-C(＝Y1)-Z共价连接的M2或M3基团为碳且另一个M3或M2基团优 选为CR5。
因此下列式I.1至I.4所述的那些化合物为优选的：




最优选的一组化合物以式I.1描述：

另一组优选的化合物由上述给出的式I.4所述。
Sp：
间隔基Sp的优选意义为选自-(CR51R52)k1-，其中k1为0、1、2或3； 及R51、R52独立地为H或(C1-3)烷基，尤其是H或甲基；和/或R51、R52与其 所连接的碳原子一起共价结合形成环丙基、环丁基或环戊基。
更优选的Sp为选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-及 的间隔基。最优选的Sp为-CH2-。
Y0 ：
根据本发明第一优选实施方案，Y0为O或S，最优选为O。
根据本发明第二优选实施方案，Y0及L共价结合形成5、6、7或8-员 单环或8、9、10或11-员二环基团，其可含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；其中所述单环或二环基团任选被R60取代。
在第二实施方案中，那些化合物是优选的，其中Y0及L共价结合形成 含有1或2个选自N、O和S的杂原子的不饱和5或6-员单环，其中所述 单环基团任选被R60取代。最优选该单环基团为单环芳族或杂芳族基。此(杂) 芳族基的优选实例为苯基、吡啶及噻唑，其如上所述被任选取代。
因此，亚式(subformula) 的优选基团为
除该优选的第一及第二实施方案以外，Y0也可为NR11或CR12R13，其 中R11、R12、R13如前述定义。R11、R12、R13的优选意义是独立地为H或 C1-6烷基；最优选为H或甲基。
L：
根据第一实施方案，该L基具有下列意义之一：
a)C1-6烷基、(C3-6)环烷基、C1-6烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基，其所 有基团均任选被R60取代；或
b)若Y0为CR12R13，则L也可为H；或
c)若Y0为O，则L也可为ORc；
其中Rc任选被R60取代；
其中R12、R13、R60和Rc如前述定义。
根据优选的第二实施方案，其中Y0为O、S或NR11，L基具有下列意 义之一：
a)L为N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、 NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc或N(RN2)ORO；该RN1，包括由RN1、 RN2和/或RN3所形成的任何杂环或杂双环，及Rc任选被R60取代；或
b)L为N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定义且R6a为：

或R6a为：

其中R7a及R8a各自独立地定义为RO，其中所述RO任选被R60取代； 或
R7a与R8a一起共价结合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、 N及S的杂原子的4、5或6-员杂环；且R7a或R8a之一可共价结合到R5a上 形成含氮的5-或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任选被R150取代；及
W1选自：
a)单键；
b)-CH2-；
c)-CH2-CH2-；及
d)-CH＝CH-；
Y2为O或S；
R9a定义为RO，其中该RO任选被R60取代；或R9a共价结合到R7a或R8a 中的任何一个上形成5-或6-员杂环；
Q1为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH- 芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代。
Y1 ：
基团Y1定义为O、S或NR14，其中R14为H或(C1-6)烷基；最优选Y1 为O。
Z：
优选的Z基选自下列定义：
a)ORO；
c)N(RN2)RN1；
g)NRN2-SO2-Rc；
h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；或
i)NRN2-CO-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1和RN2所形成 的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；
或Z为OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4炔基，其 所有基团均任选被R160取代。
在Z定义为ORO、SO2Rc、COORO或OR6b，其中R6b如前述定义时， 则Y1优选为O。
SP、Y0 、L、Y1 及Z：
根据本发明的那些化合物是优选的，其中：
Sp为选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH2-CH2-及 的间隔 基；最优选Sp为-CH2-；及
Y0为O或S；最优选为O；
L为N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-RC、 NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由 RN1、RN2和/或RN3所形成的任何杂环或杂双环，及Rc任选被R60取代；或
L为N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定义，且R6a为：

或R6a为：

Y1为O或S；最优选为O；
Z定义为：
a)ORO；
c)N(RN2)RN1；或
g)NRN2-SO2-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及
所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何杂环或杂双环，任选被R60 取代；或
Z为N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4-炔基， 其所有基团均任选被R160取代。
下列中，更详细地描述了优选的本发明化合物。
本发明的第一组优选化合物以式I.1a所定义：

其中RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何杂环，任选被R60取代；及
Z定义为：
a)ORO；
c)N(RN2)RN1；或
g)NRN2-SO2-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成 的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；或
Z为N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4-炔基， 其所有基团均任选被R160取代。
本发明的第二组优选化合物以式I.1b所定义：

其中
R5a如RN2所定义；
R6a定义为：

或R6a为：

其中R7a、R8a、Y2、R9a、Q1、W1如前述定义；
Z定义为：
a)ORO
c)N(RN2)RN1；或
g)NRN2-SO2-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成 的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；或
Z为N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(c1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4-炔基， 其所有基团均任选被R160取代。
本发明的第三组优选化合物以式I.1c所定义：

其中Rc任选被R60取代；及
Z定义为：
a)ORO
c)N(RN2)RN1；或
g)NRN2-SO2-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成 的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；或
Z为N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4-炔基， 其所有基团均任选被R160取代。
本发明的第四组优选化合物以式I.1d所定义：

其中
L选自ORc、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、 NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或 RN3所形成的任何杂环或杂双环，及Rc任选被R60取代；
Z定义为：
a)ORO
c)N(RN2)RN1；或
g)NRN2-SO2-Rc；
其中RO及Rc任选被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成 的任何杂环或杂双环，任选被R60取代；或
Z为N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定义，且R6b为：

或R6b为：

其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分别如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定义； 及Q2为芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳 基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基团均任选被R60取代；或Q2为R160； 或Q2选自O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基及C2-4-炔基， 其所有基团均任选被R160取代。
下列中，在前述描述为优选的L及Z基团的那些优选定义更详细说明 如下。
L：
在Y0为O、S或NR11的情况下，L更优选为：N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、 NRN3-NRN2-CO-RC、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO； 其中
RN2、RN3、RN4各自独立地为H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3) 烷基-(C3-6)环烷基，其所有基团均任选被C1-3烷基、卤素、羧基或(C1-4)-烷 氧基羰基所取代；和/或其中所述烷基、环烷基或烷基-环烷基(但优选不是 直接键合至该N-原子上的其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、 -N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；
RN1为H、甲基、(C2-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、苄 基、(C2-4)烷基-苯基、苯基、Het或(C1-4)烷基-Het；其中所有所述的甲基、 烷基及环烷基任选被卤素、C1-3-烷基、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、 CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所有所述的烷基及环 烷基(但优选不是直接键合至该N-原子上的其C-原子)任选被羟基、氨基、 -NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及
在下列情况中：
a)在N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN2和RN1；或
b)在NRN3-N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN1和RN3、或RN1和RN2；
可一起共价结合形成可具有额外的1或2个杂原子的5-、6-或7-员饱 和或不饱和杂环，或可具有额外的1、2或3个杂原子的8-、9-、10-或11- 员饱和或不饱和杂双环，而该杂原子选自O、N及S；及
其中Het为含1或2个选自N、O及S的杂原子的4-、5-、6-或7-员， 优选5-或6-员单环基，其中苯环可稠合至该单环基上；及
其中所述苯基、杂环、杂双环或Het任选被1至4个独立地选自下列 的取代基取代：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1至3个选自下列的取代基：(C1-4)烷基、羟基、O-(C1-4)烷基、氨基、 -COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、 -NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫 代吗啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基 -COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基 -CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4) 烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被卤素取代； 及其中所述N-哌嗪基可以是被C1-4-烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环 烷基所N-取代。
在上述优选的情况中，其中Y0为O、S或NR11，及L为N(RN2)RN1， 该取代基最优选具有下列意义：
RN2为H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基，其 所有基因均任选被C1-3烷基、卤素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其 中所述烷基、环烷基或烷基-环烷基(但优选不是直接键合至该N-原子上的 其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4- 烷基)取代；
RN1为甲基、(C2-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、苄基、 (C2-4)烷基-苯基、Het及(C1-4)烷基-Het；其中所述的甲基及烷基任选被C1-3- 烷基、卤素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4- 烷基)2所取代；和/或其中所述烷基(但优选不是直接键合至该N-原子上的其 C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷 基)取代；及
其中Het为含1或2个选自O、N及S的杂原子的饱和或不饱和4-、 5-、6-或7-员，优选5-或6-员单环基，其中苯环可稠合至该单环基上；及
其中所述苯基、杂环、杂双环或Het任选被1至4个独立地选自下列 的取代基取代：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1至3个选自下列的取代基：(C1-4)烷基、羟基、O-(C1-4)烷基、氨基、 -COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、 -NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫 代吗啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基 -COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基 -CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4) 烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被卤素取代； 及其中所述N-哌嗪基可以被C1-4-烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环烷 基所N-取代。
RN2及RN1两者也可为H，因而L为-NH2。
根据后面的实施方案，RN2非常优选的含义选自H、甲基、乙基、正丙 基、异丙基、环丙基及环丙基甲基；特别是H及甲基；及
RN1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、(C4-7) 环烷基、(C4-7)环烷基甲基-、(C4-7)环烷基乙基-、(C4-7)环烯基、(C4-7)环烯基 甲基-、(C4-7)环烯基乙基-、HCy-、HCy-甲基-、HCy-乙基-、苄基、苯乙基-、 杂芳基-甲基-及杂芳基-乙基-，其中
杂芳基为含1或2个选自N、O及S的杂原子的芳族5-或6-员单环基； 其上可稠合苯环；及
HCy为含1或2个选自N、O、S的杂原子的芳族4-、5-、6-或7-员饱 和或单饱和杂环基；及
其中所有(C4-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基、杂芳基及HCy任选被1 至3个独立地选自下列的取代基取代：
-1至3个选自氟的取代基；
-各取代基之一选自：氯、溴、NO2、氰基；及
-1至3个选自下列的取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 环丁基、环戊基、羟基、C1-3-烷氧基、-COOH、-COO(C1-3)烷基、CONH2、 CONH(C1-3-烷基)、CON(C1-3-烷基)2、氨基、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2； 及
处于(N(RN2)RN1基团的)N-原子的α-位的C-原子任选被甲基、CH2OH、 CH2NH2、CH2NH(C1-3-烷基)、CH2N(C1-3-烷基)2、羧基、(C1-3)烷氧基羰基、 CONH2、CONH(C1-3-烷基)、CON(C1-3-烷基)2所取代；和/或优选地处于 (N(RN2)RN1基团的)N-原子的β-位的C-原子任选被羟基、C1-3-烷氧基、氨基、 -NH(C1-3-烷基)或-N(C1-3-烷基)2所取代。
根据此优选实施方案，L基团的优选实例为：









其中各R独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，最优 选为H或甲基。
上述优选的情况中，其中Y0为O、S或NR11，及L为N(RN2)RN1，其 中RN2及RN1一起共价结合形成杂环，下列含义是最优选的：
RN2及RN1一起共价结合形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、 吗啉、硫代吗啉、高哌啶(homopiperidine)及高哌嗪(homopiperazine)的杂环；
其中所述哌嗪及高哌嗪可以被C1-4烷基、(C3-6)环烷基或C1-4烷基-(C3-6) 环烷基所N-取代；及
其中所述杂环任选被(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、HCy或C1-3 烷基-HCy单取代，其中HCy选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、 硫代吗啉、高哌啶及高哌嗪；及
其中所述杂环，其包含任选的烷基-、环烷基-或烷基环烷基-和/或HCy 或C1-3烷基-HCy基团，任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：
-1至3个选自卤素及(C1-4)烷基的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1或2个选自下列的取代基：羟基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、 -COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷 基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基 -CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4) 烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2；其中所述烷基可被卤素取代。
根据此优选实施方案，L基的优选实例为：










其中各R独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，最优 选为H或甲基。
根据其它优选实施方案，其中Y0为O及L为OR6a，或其中Y0为O或 S及L为N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定义，及
R6a定义为下面的亚式：

其中
R7a定义为H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6) 环烷基、(C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；其所 有基团均任选被R60取代；及
R8a为H或(C1-4)烷基；或
R7a与R8a一起共价结合形成(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及 S的杂原子的4、5或6-员杂环；且当L为N(R5a)R6a时，R7a或R8a之一可共 价结合到R5a上形成含氮的5-或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任选被 R150取代；及
W1选自：
a)单键；
b)-CH2-；
c)-CH2-CH2-；及
d)-CH＝CH-；
其中根据b)、c)及d)的亚烷基及亚烯基可被(C1-3)烷基取代；
Q1为亚式IIIa的基团：

其中
Q1a为芳基、杂芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-杂芳基；
Q1b为苯基或杂芳基；
Q1c为化学键、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基；及
R1q选自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、 SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、 CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；
q为0或1；
其中各芳基、苯基、杂芳基、烷基、链烯基和/或炔基任选被R160取代； 及
其中杂芳基为含1或2个选自O、N及S的杂原子的芳族5-或6-员杂 环，或为含1至4个选自O、N及S的杂原子的8-、9-或10-员芳族杂双环。
在上述另一优选的情况中，其中Y0为O及L为OR6a，或其中Y0为O或S及L为N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定义，及
R6a定义为：

该取代基最优选具有下列意义之一：
R7a及R8a各自独立地定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或
R7a与R8a一起共价结合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、 N及S的杂原子的4、5或6-员杂环；且当L为N(R5a)R6a时，R7a或R8a之 一可共价结合到R5a上形成含氮的5-或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任 选被R150取代；及
Y2为O或S；
R9a定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或
R9a共价结合到R7a或R8a之一上形成5-或6-员杂环；
Q1为亚式IIIa的基团：

其中
Q1a为芳基、杂芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-杂芳基；
Q4b为苯基或杂芳基；
Q1c为化学键、O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基；及
R1q选自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、 SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、 CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；
q为0或1；
其中各芳基、苯基、杂芳基、烷基、链烯基和/或炔基任选被R160取代； 及
其中杂芳基为含1或2个选自O、N及S的杂原子的芳族5-或6-员杂 环，或为含1至4个选自O、N及S的杂原子的8-、9-或10-员芳族杂双环。
Z：
根据一个优选的实施方案，Z定义为ORO，其中RO任选被R60取代。
在此实施方案中，其中Z为ORO，优选意义为
RO为H、C1-4烷基、(C3-6)环烷基、C1-3烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、 (C1-3烷基)苯基、(C1-3)烷基-吡啶基，其中所述烷基、烷基-环烷基、环烷基、 链烯基、烷基-苯基或烷基-吡啶基任选被1至3个独立地选自下列的取代基 取代：
-1、2或3个氟取代基；及
-各取代基之一选自氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、 SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中 R161和各R162独立地为H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基； 或两个R162与其所连接的氮一起共价结合形成5、6或7-员饱和杂环。
根据此实施方案的Z最优选的意义为OH。
根据另一优选实施方案，Z定义为N(RN2)RN1，其中RN1，包括由RN1 及RN2所形成的任何杂环或杂双环，任选被R60取代。
在此实施方案中，RN1及RN2的优选意义为：
RN2为H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基，其 所有基团均任选被C1-3烷基、卤素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其 中所述烷基、环烷基或烷基-环烷基(但优选不是直接键合至该N-原子上的 其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4- 烷基)取代；其中RN2最优选为H；及
RN1为甲基、(C2-6)烷基、(C1-4)烷基-苯基或(C1-4)烷基-Het；其中所有所 述的甲基及烷基任选被C1-3-烷基、卤素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、 CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所述烷基(但优选不 是直接键合至该N-原子上的其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、 -N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及
其中Het为含1或2个选自N、O及S的杂原子的4-、5-、6-或7-员， 优选5-或6-员单环基，其中苯环可稠合至该单环基上；及
其中所述苯基、杂环、杂双环或Het任选被1至4个独立地选自下列 的取代基取代：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1至3个选自下列的取代基：(C1-4)烷基、羟基、O-(C1-4)烷基、氨基、 -COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、 -NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫 代吗啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基 -COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基 -CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4) 烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被卤素取代； 及其中所述N-哌嗪基可以被C1-4-烷基、(C3-6)环烷基或C1-3-烷基-C3-6环烷基 所N-取代。
此实施方案中Z定义为N(RN2)RN1，其中RN1及RN2的最优选意义为：
RN2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基，其所有基团均任选被甲基、 氟、氯、羧基或甲氧基羰基取代；和/或其中所述乙基、正丙基或异丙基(但 优选不是直接键合至该N-原子上的其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(CH3)、 -N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；
RN1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基、苯乙基、吡啶基甲基或吡 啶基乙基；其中所述甲基、乙基、正丙基及异丙基任选被氟、氯、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、羧基、甲氧基羰基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2取代；和/或其中所述乙基、正丙基或异丙基(但优选不是直接键合至该N- 原子上的其C-原子)任选被羟基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；及
其中所述苯基及吡啶基任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取 代：
-1、2或3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1、2或3个选自下列的取代基：甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异 丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、 CON(CH3)2、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-NH2、 -CH2-N(CH3)2及-(CH2)2-OH。
在后面的实施方案中，RN2优选为H、甲基或乙基，最优选为H，及 RN1优选为苄基或苯乙基，其两者均任选被甲基、乙基、正丙基、异丙基、 氟、氯、羧基、甲氧基羰基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2取代；且 在苯基上任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：
-1、2或3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1、2或3个选自下列的取代基：甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异 丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、 CON(CH3)2、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-NH2、 -CH2-N(CH3)2及-(CH2)2-OH。
因此根据此实施方案，Z的最优选意义为：






其中那些基团中，最优选的为其中苯基被OMe和/或OH取代两次。
根据另一优选实施方案，Z定义为NRN2-SO2-Rc或NRN2-CO-Rc其中RN2 及Rc优选定义如下：
RN2为H、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基；特别是H； 及
Rc为(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、 苯基、萘基、Het、(C1-3)烷基-苯基、(C1-3)烷基-萘基、(C1-3)烷基-Het，其中 所述烷基、环烷基、烷基-环烷基、链烯基、苯基、萘基、Het、烷基-苯基、 烷基-萘基或烷基-Het均任选被1至4个选自R60的取代基取代。
在此实施方案中，Rc的优选意义为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环 丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、吡咯烷、 哌啶、吗啉、硫代码啉、哌嗪、苯基、萘基、苄基、噻吩、呋喃、吡咯、 咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、二氮杂_(diazepine)、 氮杂_、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、嘌呤、蝶啶、 2，1，3-苯并噻二唑 和咪唑并[2，1-B][1，3]噻唑 其所有 均任选被1至3个选自R60，特别是OH、CN、卤素、硝基、(C1-3)烷基、 O(C1-3)烷基、羧基、COO(C1-3)烷基、氨基、NH(C1-3)烷基、N((C1-3)烷基)2、 NHCO(C1-3)烷基的取代基取代，其中烷基可被卤素取代。
根据另一优选实施方案，其中Z为OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b定义为 RN2，及R6b为：

其中R7b定义为H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4) 烷基-(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het； 其所有基团均任选被R60取代；及
R8b为H或(C1-4)烷基；或
R7b与R8b一起共价结合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、 N及S的杂原子的4、5或6-员杂环；且
当Z为N(R5b)R6b时，R7b或R8b之一可共价结合到R5b上形成含氮的5- 或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任选被R150取代；及
W2选自：
a)单键；
b)-CH2-；
c)-CH2-CH2-；及
d)-CH＝CH-；
其中根据b)、c)及d)的亚烷基及亚烯基可被(C1-3)烷基取代；
Q2为亚式IIIb的基团：

其中
Q2a为芳基、杂芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-杂芳基；
Q2b为苯基或杂芳基；
Q2c为化学键、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基任选被R170取代；其中R170定义为H或为1、2或3个独立地选自下列 的取代基：
-1、2或3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一或两个选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)环烷基或氰 基；其中(C1-4)烷基可任选被1至3个卤素原子取代；及
R2q选自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、 SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、 CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；
qa为0或1；
qb为0或1；
其中各芳基、苯基、杂芳基、烷基、链烯基和/或炔基任选被R160取代； 及
其中杂芳基为含1或2个选自O、N及S的杂原子的芳族5-或6-员杂 环，或为含1至4个选自O、N及S的杂原子的9-或10-员芳族杂双环。
最优选地系数qa为1。
在另一上述优选的情况中，其中Z为OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如 RN2所定义，及R6b为：

该取代基最优选具有下列意义之一：
R7b及R8b各自独立地定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或
R7b与R8b一起共价结合形成(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及 S的杂原子的4、5或6-员杂环；
或当Z为N(R5b)R6b时，R7b或R8b之一可共价结合到R5b上形成含氮的 5-或6-员杂环，其中所述环烷基或杂环任选被R150取代；及
Y3为O或S；
R9b定义为RO，其中所述RO任选被R60取代；或
R9b共价结合到R7b或R8b之一上形成5或6-员杂环；
Q2为亚式IIIb的基团：

其中
Q2a为芳基、杂芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-杂芳基；
Q2b为苯基或杂芳基；
Q2c为化学键、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4- 炔基任选被R170取代；其中R170定义为H或为1、2或3个独立地选自下列 的取代基：
-1、2或3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一或两个选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)环烷基或氰 基；其中(C1-4)烷基可任选被1至3个卤素原子所取代；及
R2q选自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、 SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、 CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；
qa为0或1；
qb为0或1；
其中各芳基、苯基、杂芳基、烷基、链烯基和/或炔基任选被R160取代； 及
其中杂芳基为含1或2个选自O、N及S的杂原子的芳族5-或6-员杂 环，或为含1至4个选自O、N及S的杂原子的9-或10-员芳族杂双环。
最优选地系数qa为1。
后文中，描述了优选的基团及取代基的那些情况，其中L或Z中的任 何一个、或L与Z两者定义如下：
L为OR6a或N(RN2)R6a，其中R6a为： 或
Z为OR6b或N(RN2)R6b，其中R6b为： 或
其中Q1定义为
其中Q2定义为
最优选地，W1及W2中的任何一个或W1及W2两者代表单键。
R7a及R7b之一或R7a及R7b两者的优选意义为H、COOH、CONH2、CF3、 (C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、杂芳基或(C1-3)烷基-杂芳 基，其中所述烷基、环烷基及杂芳基任选被R160取代。
R8a及R8b之一或R8a及R8b两者的优选意义为H及CH3。
此外，下列是优选的：R7a与R8a和/或R7b与R8b一起共价结合形成第二 个(C3-7)环烷基或含有1至2个选自O、N及S的杂原子的4、5或6-员杂环， 其中所述环烷基或杂环任选被R160取代，优选被1至3个选自羟基、(C1-3) 烷基、CO(C1-3)烷基及SO2(C1-3)烷基的取代基取代。
根据前述实施方案，R7a及R7b各自独立地优选选自COOH、CONH2、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、羟基甲基、1-羟基-乙基、氨 基-甲基、1-氨基-乙基、2-羟基-乙基、2-甲硫基-乙基、2-氨基-乙基、2-(二 甲基氨基)-乙基及噻唑基，其中噻唑基任选被R160取代；或
R7b及R8b一起共价结合形成优选选自下列的环状基团：



和
最优选地，基团CR7aR8a及CR7bR8b独立地选自下列：

和
R9a和/或R9b优选为H、(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)环烷 基，其所有基团均任选被1至3个选自卤素、羟基及甲基的取代基取代； 最优选R9a和/或R9b为H或甲基。
优选地，Q1a及Q2a独立地选自：












其中上列的各环状基团的1或2个C-原子可被R160取代；
RL为H、(C1-4烷基)或(C1-4)烷氧基；及
RQ为H或CH3、(C2-6烷基)、-CH2-(C2-6链烯基)、-CH2-(C2-6炔基)、(C3-6) 环烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基；其所有基团均任选被C1-6-烷基、卤素、羧 基或C1-6-烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、环烷基或烷基环烷基(但优 选不是直接键合至该N-原子上的其C-原子)任选被羟基、C1-6-烷氧基、氨基、 -NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代。
优选地Q1b和/或Q2b选自：苯基、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡啶、嘧 啶、吡唑(pyrrazole)、咪唑及吡嗪。
最优选地，Q1b及Q2b独立地选自：






其中所有所示环状基团任选被R160取代；
Q1c及Q2c优选选自化学键、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-C(R170)＝CH-及 -CH＝C(R170)-；最优选选自化学键及-CH＝C(R170)-；其中R170优选选自H、F、 -CH3、-CH2CH3、-CF3及环丙基；最优选选自H、F、-CH3及-CH2CH3。
R1q及R2q优选选自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、 OR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、 CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；最优选选自 COOR161、CON(R162)2及SO2N(R162)2；其中R161及R162如上定义，但最优选 为H和/或甲基。
在L包括如上述定义的基团Q1的情况下，特别优选的化合物遵循下列 条件之一：
a)Q1a为苯基，q为1及Q1c为化学键；
b)Q1a为苯基，q为0及Q1c为乙烯基；或
c)Q1a为含1或2个选自O、N及S的杂原子的9-或10-员芳族杂双环， 所述杂双环任选被R160取代，q为0及Q1c为化学键、-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
此外，上述实施方案的那些化合物特别优选地为其中基团Q1c-R1q为 -CH＝CH-COOH。
在Z包括如上述定义的基团Q2的情况下，特别优选的化合物遵循下列 条件之一：
a)qa为1，Q2a为苯基，qb为1及Q2c为化学键；
b)qa为1，Q2a为苯基，qb为0及Q2c为-CH＝C(R170)-，其中R170选自 H、F、-CH3或-CH2CH3；或
c)qa为1，Q2a为含1或2个选自O、N及S的杂原子的9-或10-员芳 族杂双环，该杂双环任选被R160取代，qb为0及Q2c为化学键、-CH2-CH2-或-CH＝C(R170)-，其中R170选自H、F、-CH3或-CH2CH3。
此外，上述实施方案的那些化合物是特别优选的，其中基团Q2c-R2q为 -CH＝C(R170)-COOH，其中R170选自H、F、-CH3或-CH2CH3。
优选地Q1及Q2独立地选自：









































其中所有所示的环状基团任选被R160取代；最优选1或2个选自氟、 氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、异丙基及 正丙基的取代基；
其中R170各自独立地如前述定义；优选R170定义为H、F、-CH3、-CH2CH3、 -CF3或环丙基；最优选为H、F、-CH3或-CH2CH3；及
其中RQ各自独立地如前述定义；优选RQ定义为H、(C1-6烷基)、(C3-6) 环烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基；最优选为H或甲基。
最优选地，Q1及Q2独立地选自：






其中所有所示的环状基团任选被R160取代；最优选1或2个选自氟、 氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、异丙基及 正丙基的取代基；
其中R170各自独立地如前述定义；优选R170定义为H、F、-CH3、-CH2CH3、 -CF3或环丙基；最优选为H、F、-CH3或-CH2CH3；及
其中RQ各自独立地如前述定义；优选地RQ定义为H、(C1-6烷基)、(C3-6) 环烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基；最优选为H或甲基。
在Q1a或Q2a为亚苯基或杂芳基的情况中，此基团的优选取代基选自 (C1-3)烷基及(C1-3)烷氧基，特别是选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。在其 中Q1a或Q2a为亚苯基的情况中，该取代基优选分别在q＝1时在Q1b的间位， 或在qb＝1时在Q2b的间位；或在q＝0时在Q1c的间位，或在qb＝0时在Q2c 的间位。因此最优选的被取代的Q1及Q2基团为例如：


其中R170各自独立地如前述定义；优选R170定义为H、F、-CH3、-CH2CH3、 -CF3或环丙基；最优选为H、F、-CH3或-CH2CH3。
后文描述了优选的基团N(R5a)R6a及N(R5b)R6b，其中L或Z之一或L 与Z两者定义如下：
L为N(R5a)R6a，其中R6a为

Z为N(R5b)R6b，其中R6b为

因此，在qa为1的情况下，根据此实施方案，非常优选的基团L及Z 的实例为独立地选自下列所组成的组：
















其中所有所示的环状基团任选被R160取代；最优选1或2个选自氟、 氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、异丙基及 正丙基的取代基；
其中R170各自独立地如前述定义；优选R170定义为H、F、-CH3、-CH2CH3、 -CF3或环丙基；最优选为H、F、-CH3或-CH2CH3；及
其中RQ各自独立地如前述定义；优选RQ定义为H、(C1-6烷基)、(C3-6) 环烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基；最优选为H或甲基。
在qa为0的情况中，优选的基团Z的实例是独立地选自下列所组成的 组：



和
后文描述了优选的基团N(R5a)R6a及N(R5b)R6b，其中L或Z之一或L 与Z两者定义如下：
L为N(R5a)R6a，其中R6a为

Z为N(R5b)R6b，其中R6b为

因此，根据此实施方案L及Z更优选地独立地选自下列所组成的组：














及
其中所有所示的环状基团任选被R160取代；最优选1或2个选自氟、 氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、异丙基及 正丙基的取代基；
其中R170各自独立地如前述定义；优选R170定义为H、F、-CH3、-CH2CH3、 -CF3或环丙基；最优选为H、F、-CH3或-CH2CH3；及
其中RQ各自独立地如前述定义；优选RQ定义为H、(C1-6烷基)、(C3-6) 环烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)环烷基；最优选为H或甲基。
R2 ：
优选R2为R21，其中R21为苯基或选自下列式的Het：






且其中所述R21任选被R150取代。
R2的最优选定义为 或 其所有可为未被取代或如上述定义被取代。
在R2如上述定义被取代时，优选被1、2或3个选自下列的取代基取 代；
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1至2个选自下列的取代基：
a)(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，两者任选被OH、O(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷 基)、氨基、NH(CH3)、N(CH3)2或1至3个卤素原子取代；
b)NR111R112，其中R111及R112独立地为H、(C1-4)烷基，或R112为(C3-7) 环烷基、(C1-3)烷基(C3-7)环烷基、苯基、苄基；或R111及R112与其所连接的 氮原子一起共价结合形成含氮杂环，各所述烷基、环烷基、烷基环烷基、 苯基及苄基任选被卤素或下列取代：OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立地为 H、(C1-4)烷基，或两个R2h与其所连接的氮原子一起共价结合形成含氮杂环；
c)NHCOR117，其中R117为(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基或O(C3-7)环烷基；及
e)CONH2、CONH(C1-4)烷基、CON(C1-4烷基)2。
最优选的R2取代基选自：
-1至2个选自氟的取代基；
-各取代基之一选自：氯、溴、NO2、氰基；及
-1至2个选自下列的取代基：
a)甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、 乙氧基、正丙氧基及异丙氧基任选被OH、甲氧基、氨基、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
b)NR111R112，其中R111及R112两者都为H或甲基，或R112为苯基或苄 基；
c)NHCOR117，其中R117为甲基或甲氧基；及
e)CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2。
R3 ：
R3优选选自(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C6-10)二环烷基、(C6-10)二环烯 基或HCy，其中所述基团为未被取代或被卤素、羟基、C1-4烷基和/或O-C1-4 烷基单-或二取代，其中所述烷基可被氟化。
最优选R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、
或选自下式的基： 及
其中所有所述的环状基团为未被取代或被氟、C1-3烷基或CF3取代。
R3的最优选的意义为环戊基或环己基。
R4a 、R4b 、R5 ：
优选R4a、R4b、R5各自独立地为H、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、 (C1-4)烷基、CF3、(C1-4)烷氧基、-O-(C3-7)环烷基、-O-(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、 -O-芳基、-O-(C1-3)烷基-芳基、-O-Het、-O-(C1-3)烷基-Het、NRN1RN2或CORO、 NRN2CORc、CONRN2RN1、NRN3CONRN1RN2，特别是NHCO(C1-4)烷基或 CONHRN1、NHCONHRN1；
其中RO、RN1、RN2、RN3如定义；优选RO、RN1彼此独立地为H、(C1-4) 烷基、芳基、(C1-3)烷基-芳基，其中芳基优选为任选被取代的苯基；且优选 RN2、RN3为H或甲基；其中所有所述的烷基(包含烷氧基)可被氟单-、二-或 三取代或被氯或溴单取代。
最优选的取代基R4a、R4b、R5各自独立地为H、羟基、卤素、氰基、 硝基、甲基、CF3、甲氧基、羧基、氨基、-NMe2、-CONH2、-NHCONH2、 -CO-NHMe、-NHCONHMe、-CO-NMe2或-NHCONMe2；特别是H、甲基或 甲氧基。优选R4a为H或甲基。最优选选自R4a、R4b、R5的至少两个取代基 为H。
R60 ：
取代基R60优选各自定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个选自卤素的取代基；
-各取代基之一选自：NO2、氰基、叠氮基；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7) 环烷基，其所有基团均任选被R150取代；
b)ORO；
e)N(RN2)RN1；
f)N(RN2)CORc；
j)COORO；
k)CON(RN2)RN1；
l)苯基、Het、(C1-3烷基)苯基或(C1-3烷基)Het；其中Het选自呋喃、四 氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢吡喃、吡啶基、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌 啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶及高哌嗪；
其中所述RN1、Rc和/或RO任选被所定义的R150取代。
R150 ：
R150优选定义为1至4个独立地选自下列的取代基：
-1至3个氟取代基；
-各取代基之一选自：氯、溴、碘、NO2、氰基、叠氮基；及
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-3)烷基、CF3、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基，其所有基团 均任选被R160取代；
b)ORO；
e)N(RN2)RN1；
f)N(RN2)CORc；
j)COORO；
k)CON(RN2)RN1；
其中所述RN1、Rc和/或RO任选被所定义的R160取代。
R160 ：
R160优选定义为1、2或3个独立地选自下列的取代基：
-1、2或3个氟取代基；及
-各取代基之一选自氯、溴、碘、CN、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、 正丙基、异丙基、COOH、COOCH3、OH、OCH3、OCF3、NH2、NHCH3、 N(CH3)2、SO2NH2、NHCOCH3、SO2NHCOCH3、CONH2、CONHCH3及 CON(CH3)2。
RO 、Rc ：
优选RO、Rc独立地选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷 基、苯基、苄基、Het、(C1-3)烷基-Het；其所有均如定义任选被取代；及RO 也可为H。
RN1 、RN2 、RN3 、RN4 ：
RN1优选选自H、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、苯 基、苄基、苯乙基、Het、(C1-3)烷基-Het；其中所述烷基、环烷基、烷基- 环烷基、苯基、苄基、苯乙基、Het及烷基-Het如所定义任选被取代；及
RN2、RN3、RN4独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 环丙基甲基；其所有基团均任选被甲基、氟、羧基或甲氧基羰基取代；和/ 或其中所述乙基、正丙基或异丙基(但优选不是直接键合至N-原子上的其 C-原子)任选被羟基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)和/或-N(CH3)2取代；及
在下列情况中：
a)在N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN2及RN1或
b)在NRN3-N(RN2)RN1的基团中，该取代基RN3与RN1、或RN2与RN1
可一起共价结合形成5-、6-或7-员饱和的杂环，其可具有额外的1个 选自O、N及S的杂原子，其中所述杂环任选如定义被取代。
包括在本发明范围内的表1至8所列的所有式I化合物。
根据本发明的优选化合物列于表中。特别是显示IC50值低于200nM的 这些表中的化合物，例如包含于权利要求51、52、53、54及55的那些化 合物。
聚合酶活性
式(I)化合物通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶来抑制RNA合成的 能力可通过可测量RNA依赖性RNA聚合酶活性的任何试验得到证明。合 适的试验描述在实施例中。
RNA依赖性RNA聚合酶活性的特异性
为了证明本发明化合物通过特异性抑制HCV聚合酶来作用，该化合物 可在DNA依赖性RNA聚合酶试验中检测抑制活性。
当式(I)化合物或其治疗上可接受的盐之一使用作为抗病毒剂，将其在 包括一种或多种药学上可接受的载体的赋形剂(vehicles)中，对哺乳动物如 人、牛、猪、狗、猫、兔子或老鼠经口、局部或全身性给药，其比例由化 合物的溶解度及化学性质、选用的给药途径及标准的生物学实践来确定。
对经口给药而言，可将该化合物或其药学上可接受的盐配制成单位剂 型如胶囊或片剂，其中每个在药学上可接受的载体中含有预定量的活性成 分，范围为约25至500毫克。
就局部给药而言，可将该化合物配制在药学上可接受的载体中，含0.1 至5％，优选0.5至5％的活性药剂。此制剂可呈溶液、乳剂或洗剂的形式。
就胃肠外给药而言，式(I)化合物以与药学上可接受的赋形剂(vehicles) 或载体(carriers)的组合物的形式通过静脉内、皮下或肌肉内注射给药。就注 射给药而言，优选使用化合物在无菌含水载体中的溶液，其也可含其它溶 质如缓冲液或防腐剂以及足量的药学上可接受的盐或葡萄糖以使溶液等 张。
上述制剂的适宜赋形剂或载体述于药学上的文本如″Remington′s The Science and Practice of Pharmacy″，19th ed.，Mack Publishing Company，Easton， Penn.，1995，或在″Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems″， 6th ed.，H.C.Ansel等人，Eds.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，1995 中。
化合物剂量将随给药剂型及所选的特定活性药剂而变化。此外，其随 所治疗的特定宿主而变化。通常治疗以小增量开始直至达到该状况下的最 适宜效果。通常，式I化合物最优选给药浓度为一般可获得抗病毒的有效结 果而不引起任何有害或不利的副作用。
对口服给药而言，该化合物或其药学上可接受的盐以每天每公斤体重 10至200毫克的范围给药，优选的范围为每公斤25至150毫克。
对全身性给药而言，式(I)化合物给药剂量为每天每公斤体重10毫克至 150毫克，但前述变化将会发生。最优选利用每天每公斤体重约10毫克至 100毫克的剂量以达到有效结果。
当本发明组合物包括式I化合物与一种或多种额外的治疗或预防性药 剂的组合时，该化合物及该额外药剂两者都应以单疗法疗程中所给予正常 剂量的约10至100％，且更优选约10至80％的剂量给药。
当这些化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体一起配制 时，所得组合物可对哺乳动物如人类体内给药以抑制HCV聚合酶或治疗或 预防HCV病毒感染。此治疗也可使用本发明化合物与下列药剂相结合而达 成，该药剂包括但不限于免疫调节剂，如α-、β-或γ-干扰素；其它抗病 毒剂如利巴韦林、金刚烷胺；HCV NS5B聚合酶的其它抑制剂；HCV生命 周期中其它标靶(targets)抑制剂，其包括但不限于螺旋酶、NS2/3蛋白酶、 NS3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)；或其组合。该额外药剂可与本发 明化合物联合以产生单一剂型。或者，这些额外药剂可作为多剂型的一部 分分别对哺乳动物给药。
方法及合成
本发明的吲哚衍生物或类似物可自已知单环芳族化合物采用文献已知 顺序如述于J.W.Ellingboe等人，(Tet.Lett.1997，38，7963)和S.Cacchi等人(Tet. Lett.1992，33，3915)的进行制备。下列所示的方案1(其中R1、R2、Sp、Y 及L如本文定义)说明了如何可采用这些程方法合成本发明式I化合物。
方案1


进行方案1所说明的路径时，适宜保护的3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸 I(i)与炔I(ii)在金属催化剂(如钯金属络合物如PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3, Pd(PPh3)4等)、碱(Et3N、DIEA等或无机碱盐包含金属碳酸盐、氟化物及磷 酸盐)存在下，及任选在额外的膦配位体(三芳基或杂芳基膦、dppe、dppf、 dppp等)存在下反应。此反应的适宜溶剂包括DMF、二噁烷、THF、DME、 甲苯、MeCN、DMA等，在20℃至170℃的温度范围或者无溶剂下通过使 成分一起加热。或者，该交叉偶联反应可在适宜保护形式的3-氨基-4-碘苯 甲酸酯上进行，且该氨基可在随后步骤中三氟乙酰化，如J.W.Ellingboe等 人(Tet.Lett.1997，38，7963)所述。上述二芳基炔I(iii)与烯醇三氟甲磺酸酯或 等价物在类似上述的交叉偶联条件下反应，双键氢化后获得吲哚衍生物 I(iv)。烯醇三氟甲磺酸酯为已知的且可自相应的酮类根据已知的文献方法制 备(例如环己烯三氟甲磺酸酯可自环己酮、三氟甲基磺酸酐及位阻有机碱如 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶制备)。最初存在于R3的该双键的氢化可以用氢气 或氢给予体(甲酸铵、甲酸等)在金属催化剂(优选Pd)存在下，在适宜溶剂(低 烷基醇、THF等)中进行。
然后将该吲哚衍生物I(iv)以适宜间隔基(Sp)在氮上烷基化，且若需要进 一步详细处理获得N-烷基化的吲哚羧酸酯，其中Y、Sp及L如本文定义。
最后，吲哚酯保护基水解后，所得羧基吲哚衍生物通过与适宜Z基团 偶合转化成式1化合物。6-吲哚羧酸与胺或醇的缩合可使用标准酰胺键形成 试剂如TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁酯等完成， 或通过羧基活化转化成对应酰氯后与胺缩合。任何剩余保护基在此步骤后 除去，获得式I.1的化合物。
或者，式I.1化合物可通过自先前存在的吲哚核心的详细处理根据文献 方法的进行制备，如述于P.Gharagozloo等人(Tetrahedron 1996，52，10185) 或K.Freter(J.Org.Chem.1975，40，2525)。此方法说明于方案2中：
方案2

在进行方案2所说明的路径中，市售的6-吲哚羧酸2(i)(其也可根据 S.Kamiya等人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)所述方法制备)使用作为起 始物。吲哚2(i)与酮2(ii)在碱性或酸性羟醛-型条件下反应。影响此缩合的 适宜条件包含强碱如碱金属氢氧化物、醇盐及氢化物在溶剂如低烷基酶 (MeOH、EtOH、叔BuOH等)、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DMA等之 中，在-20℃至120℃间的反应温度进行。或者，该缩合可在酸性条件下使 用有机或无机酸或两者进行。适宜条件包含AcOH与含水磷酸的混合物在 15℃至120℃的温度范围进行。
接着使用已知方法将羧酸基保护成酯的形式(一般为低烷基酯)。吲哚 2(iii)的2-位卤化(一般为溴化但也可为碘化)获得2(iv)。适宜卤化剂包含例如 元素溴、N-溴琥珀酰亚胺、吡啶三溴化物、二溴乙内酰脲及对应的碘衍生 物。此反应的适宜溶剂对反应性卤化剂为惰性且包含例如烃、氯化烃(DCM、 CCl4、CHCl3)、醚类(THF、DME、二噁烷)、乙酸、乙酸乙酯、IPA及这些 溶剂的混合物。反应温度范围自-40℃至100℃。选择进行吲哚的溴化反应 的方法，如方案2所示，述于L.Chu(Tet.Lett.1997，38，3871)。
2-溴吲哚衍生物2(iv)可通过不同顺序转化成完全取代的重要中间体 I(v)：(1)将2-溴吲哚金属转移成锡、硼、锌类等，接着与芳基或杂芳基卤化 物在过渡金属催化下如方案1所示进行交叉偶联，获得吲哚衍生物2(vii)， 然后可按照方案1所示将其在氮上进行操作，获得重要中间体1(v)。在此方 法中，该吲哚上的NH任选通过已知保护基如BOC、MOM、SEM、SO2Ph等予以保护。在该顺序的后面阶段移除保护基后，键联该连接基(linker attachment)。2-溴吲哚衍生物2(iv)转化成对应有机锡2(vi)是通过先在低温 (一般-78℃至-30℃)使用烷基锂试剂(如nBuLi或叔BuLi)或使用锂金属进行 卤素-金属交换而进行。然后将该暂时的2-锂吲哚类以三烷基锡卤化物(如 nBu3SnCl或Me3SnCl)或硼酸酯(如硼酸三甲基酯或硼酸三异丙基酯)转移 (trap)。或者，该锂吲哚中间体可以用氯化锌转移(trap)形成对应的有机锌酸 盐，其也可与所述的芳族及杂芳族卤化物或三氟甲磺酸酯进行过渡金属-催 化的交叉偶联，例如M.Rowley(J.Med.Chem.2001，44，1603)所述。或者， 如其中所述吲哚的NH被保护基掩蔽的2(vi)可通过形成酯接着进行吲哚NH保护作用及以强碱(如烷基锂、烷基金属酰胺类)去除2-H质子，接着通过转 -金属化而直接由2(iii)生成。或者，2-溴吲哚2(iv)可直接交叉偶联至芳基及 杂芳基锡烷或硼酸衍生物，而直接获得2(vii)。硼或锡有机金属类是得自商 业来源或可通过标准文献方法制备。(2)在第二方法中，首先对2-溴吲哚2(iv) 的氮上进行处理获得2(v)，其接着交叉偶联至R2获得与上述相同的中间体 1(v)。
与有机硼试剂的交叉偶联反应可通过文献中所报导的Suzuki交叉偶联 反应的任何变化法进行。此一般包含使用过渡金属催化剂(一般为Pd0)、三 芳基或三杂芳基膦配体、添加剂如无机氯化物(如LiCl)及碱(一般为含水无 机碱如碳酸或磷酸的钠或钾盐)。该反应一般在醇溶剂(EtOH)、DME、甲苯、 THF等之中，在25℃至140℃的温度范围进行。
与锡试剂的交叉偶联反应可通过文献中所述的Stille交叉偶联反应的 任何变化法进行。此一般包含使用过渡金属催化剂(一般为Pd0)、三芳基或 三杂芳基膦配体和添加剂如无机氯化物(如LiCl)或碘化物(如CuI)。该反应 的适宜溶剂包含甲苯、DMF、THF、DME等，在25℃至140℃的温度范围 进行。然后按照方案1所述将中间体I(v)转化成式I.1的化合物。
使吲哚衍生物的氮烷基化的反应条件为本领域一般技术人员所已知 的，且包含使用强碱如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、酰胺类、醇盐 及烷基金属，在适当溶剂(如THF、二噁烷、DME、DMF、MeCN、DMSO、 醇类等)中，在-78℃至140℃的温度范围进行。Sp的亲电形式用于吲哚阴离 子的烷化。此亲电类物质包含碘化物、溴化物、氯化物及磺酸酯(甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
实施例
本发明将通过下列非限制性实例更详细说明。所有反应在氮气或氩气 中进行。温度为摄氏度。在硅胶上进行快速色谱法(flash chromatography)。 溶液百分比或比例表示体积对体积的关系，除非另有说明。使用电喷射质 谱法记录质谱分析。前述及后文使用下列缩写或符号：
AcOH：乙酸
BOC或Boc：叔丁氧基羰基
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BroP：溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Bu：丁基
Cbz：苄氧羰基(carbobenzyloxy carbonyl)；
DBA：二亚苄基丙酮；
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
DCM：二氯甲烷
DEPC：焦碳酸二乙酯
DIEA：二异丙基乙基胺
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dppe：1，2-双(二苯基膦基)乙烷
dppf：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
dppp：1，2-双(二苯基膦基)丙烷
DTT：二硫苏糖醇
EDAC：参见EDC
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDTA：乙二胺四乙酸盐
ES-：电喷射(负离子化)
ES+：电喷射(正离子化)
Et：乙基
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱
IPA：乙酸异丙酯
iPr：异丙基
iPrOH：异丙醇
Me：甲基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MOM：甲氧基甲基
MS(ES)：电喷射质谱
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PFU：饰斑形成单位
Ph：苯基
RNAsin：由Promega公司销售的核糖核酸酶抑制剂
RT：室温(约25℃)
SEM：三甲基硅烷基乙氧基甲基
TBE：三-硼酸盐-EDTA
TBME：叔丁基甲基醚
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六氟硼酸盐
tBu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
Tris：2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇
UMP：5′-尿苷磷酸
UTP：5′-尿苷三磷酸
实施例1-33说明本发明代表的化合物的合成。
实施例1
3-环己基-2-苯基吲哚-6-甲酸(carboxylic acid)：



3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯：
将3-氨基-4-碘苯甲酸(13.35克，50.8毫摩尔)添加至MeOH(150毫升) 中，并添加SOCl2(4.8毫升，65.8毫摩尔，1.3当量)。混合物回流3小时接 着减压除去挥发物。将残余物与MeOH共同蒸发3次并真空干燥(15.23克)。
3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯：
将上述的苯胺衍生物(14.53克，52毫摩尔)溶于DCM(200毫升)中，并 添加TFAA(15毫升，104毫摩尔)。将暗紫色溶液回流过夜。减压除去挥发 物且将残余物通过硅胶短的垫料(pad)，用DCM作为洗脱剂。获得粉红色固 体的所需产物(13.81克)：MS(ES-)m/z 371.9(M-H)。
4-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯：
将上述的碘化物(0.742克，2毫摩尔)、苯乙炔(0.37毫升，3.9毫摩尔， 1.7当量)及Et3N(6毫升)在氩气下装入干燥的烧瓶中。添加 PdCl2(PPh3)2(0.241克，0.3毫摩尔)，且将混合物在室温搅拌直至通过HPLC 分析判断反应完全(约5小时)。反应混合物减压浓缩至1/2体积并以水(80 毫升)稀释。混合物以EtOAc(3×100毫升)萃取，且将有机萃取液以5％ HCl(100毫升)洗涤，随后以(100毫升)及盐水(40毫升)洗涤。以MgSO4干燥 后，残余物通过快速色谱法使用20％EtOAc-己烷作为洗脱剂纯化，获得褐 色固体的所需交叉偶联的炔(0.442克)：MS(ES+)m/z 348.0(MH+)。
3-(环己烯基)-2-苯基吲哚-6-甲酸甲酯：
火焰干燥的烧瓶中装入细粉状无水K2CO3(0.153克，1.1毫摩尔)及上述 的炔衍生物(0.390克，1.1毫摩尔)。添加干燥DMF(4毫升)，并将悬浮液以 氩气除气。加入根据A.G.Martinez，M.Hanack等人(J.Heterocyclic Chem.1988， 25，1237)所述方法或该文献中所述的类似方法自环己酮制备的烯醇三氟甲 磺酸酯((0.802克，3.3毫摩尔，3当量)，接着添加Pd(PPh3)4(0.086克，0.07 毫摩尔)，且将混合物在室温搅拌8小时。真空移除DMF，并将残余物通过 快速色谱法使用DCM作为洗脱剂纯化(0.260克)：MS(ES+)m/z 332.2(MH+)。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-甲酸甲酯：
上述物质在20％Pd(OH)2上使用MeOH作为溶剂以一般方法氢化(1atm H2气体)。滤除催化剂后，分离出所需的环己烷吲哚：MS(ES+)m/z 334.1(MH+)。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-甲酸：
得自上述的甲酯(0.154克，0.15毫摩尔)在MeOH(10毫升)及2N NaOH(6 毫升)的混合物中回流过夜直至以HPLC分析显示发生完全水解。冷却至室 温后，添加2N NCl(5毫升)接着添加AcOH至pH7。减压移除MeOH，添加 水(50毫升)且产物以EtOAc萃取。萃取液以水及盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。 减压除去挥发物获得淡橙色固体的实施例1的标题吲哚甲酸(0.149克)： MS(ES-)m/z 319(M-H)。
根据相同方法但使用2-乙炔基吡啶替代苯乙炔，获得3-环己烷-2-(2-吡 啶基)吲哚-6-甲酸。
实施例2
2-溴-3-环己基-6-吲哚甲酸甲酯：


3-环己烯基-6-吲哚甲酸：
12升圆底烧瓶配备有回流冷凝管及机械搅拌器，将系统充入氮气。向 烧瓶中装入6-吲哚甲酸(300.00克，1.86摩尔，3当量)，接着添加MeOH(5.5 升)。在室温搅拌10分钟，添加环己酮(579毫升，5.58摩尔)。以10分钟分 批添加甲醇钠的甲醇溶液(25％w/w，2.6升，11.37摩尔，6.1当量)。混合物 接着回流48小时。冷却至室温后，添加水(4升)并减压除去甲醇。残留水相 以浓HCl(约1.2升)酸化至pH为1。所得黄色沉淀物通过过滤收集，以水洗 涤及在50℃真空干燥。获得浅褐色固体的所需环己烯衍生物(451.0克，100 ％产率)。
3-环己基-6-吲哚甲酸：
上述的不饱和衍生物在55psi氢气压中在20％Pd(OH)2/C(10.25克)上使 用1∶1 THF-MeOH(2.5升)作为溶剂予以氢化20小时。过滤催化剂后，减压 除去挥发物，且将残余物以己烷研磨。过滤收集浅褐色固体，以己烷洗涤 及真空干燥(356.4克，78％产率)。
3-环己基-6-吲哚甲酸甲酯(亚硫酰氯方法)：
将5升三颈烧瓶配置有回流冷凝管及机械搅拌器，且向系统中充入氮 气。将上述的吲哚甲酸(300.00克，1.233摩尔)装入瓶中，且悬浮于MeOH(2 升)中。滴加亚硫酰氯(5毫升，0.0685摩尔，0.05当量)，且将混合物回流 48小时。减压除去挥发物，且将残余物以己烷研磨，获得浅褐色固体，其 以己烷洗涤并真空干燥(279.6克，88％产率)。
3-环己基-6-吲哚甲酸甲酯(碳酸酯/碘甲烷方法)：
向配备滴液漏斗及机械搅拌器的2升烧瓶中装入粗制3-环己基-6-吲哚 甲酸(99.4克，0.409摩尔)，并添加无水DMF(665毫升)接着添加无水碳酸 钾(78.13克，0.565摩尔)。搅拌下向浆液中以35分钟内滴加碘甲烷(63.72 克，0.449摩尔)，接着在室温搅拌过夜直至起始物完全消失(TLC)。接着将 所得悬浮液倒入水(1350毫升)中，并以4N HCl(200毫升)酸化至pH为4。 产物萃取至乙醚(3×1700毫升)中，以水及盐水洗涤及干燥(Na2SO4)。减压 除去挥发物且残余物以己烷(700毫升)研磨。过滤浅褐色固体并真空干燥 (94.3克，90％产率)。
2-溴-3-环己基-6-吲哚甲酸甲酯：
采用L.Chu(Tet.Lett.1997，38，3871)的方法，将3-环己基-6-吲哚甲酸甲 酯(4.65克，18.07毫摩尔)溶于THF(80毫升)及CHCl3(80毫升)的混合物中。 溶液于冰浴中冷却，并添加吡啶溴化物过溴化物(pyridinium bromide perbromide)(三溴化吡啶，7.22克，22.6毫摩尔，1.25当量)。在0℃搅拌1.5 小时后，反应通过TLC判断完全。以CHCl3(200毫升)稀释，以1M NaHSO3(2 ×50毫升)、饱和NaHCO3水溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。以 Na2SO4干燥后，减压除去溶剂且将残余物自TBME-己烷结晶。过滤收集所 需的2-溴吲哚衍生物，以己烷洗涤并干燥(3.45克)。蒸发母液获得红色固体， 将其通过快速色谱法使用15％EtOAc的己烷纯化，产生额外的3.62克纯的 物质。总产量为5.17克(85％产率)。
实施例3
2-溴-3-环戊基-6-吲哚甲酸甲酯：


3-环戊烯基-6-吲哚甲酸：
向配备有机械搅拌器的3升三颈烧瓶中装入吲哚-6-甲酸(220克，1.365 摩尔)及KOH小球(764.45克，13.65摩尔，10当量)。添加水(660毫升)及 MeOH(660毫升)，且将混合物加热至75℃。以18小时使用泵滴加环戊酮 (603.7毫升，6.825摩尔，5当量)。将反应混合物再加热3小时(随后反应通 过HPLC判断为完全)，并冷却至0℃1小时。过滤收集沉淀的钾盐，并以 TBME(2×500毫升)洗涤以除去环戊酮自缩合产物。将棕色固体再溶于水中 (2.5升)，且将溶液以TBME(2×1升)洗涤。接着以浓HCl(425毫升)酸化至 pH为3，过滤收集浅褐色沉淀，以水(2×1升)洗涤及在70℃真空干燥。粗 产物重275.9克(88.9％质量回收)且具有85％为同质的(homogeneity) (HPLC)。
3-环戊基-6-吲哚甲酸：
将上述粗产物(159.56克，0.70摩尔)溶于MeOH(750毫升)中，并添加 20％Pd(OH)2/C(8.00克)。混合物在Parr装置中在50psi氢气下氢化18小时。 完成后，经硅藻土过滤除去催化剂，且减压蒸除溶剂。所得棕色固体在70 ℃真空干燥12小时。获得棕色固体的粗产物(153.2克)，且通过HPLC分析 77％为同质的(homogeneous)。
3-环戊基-6-吲哚甲酸甲酯：
使用实施例2所述的碳酸酯/碘甲烷方法，使上述的吲哚甲酸转化成相 应的甲酯。
2-溴-3-环戊基-6-吲哚甲酸甲酯：
根据实施例2所述方法，使用吡啶溴化物过溴化物(pyridinium bromide perbromide)使上述的吲哚甲酸酯予以溴化。
实施例4
芳基及杂芳基硼酸与2-溴吲哚衍生物的Suzuki交叉偶联的一般方法：
如述于实施例2及3的芳基/杂芳基硼酸或酯衍生物与2-溴吲哚的交叉 偶联可使用本领域一般技术人员已知的标准金属催化的Suzuki交叉偶联反 应的任何变化法进行。下列实例用以说明此方法但不限于此。
3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：

将实施例2的2-溴吲哚(8.92克，26.5毫摩尔)、3-呋喃硼酸(B.P.Roques et al.J.Heterocycl.Chem.1975，12，195；4.45克，39.79毫摩尔，1.5当量) 及LiCl(2.25克，53毫摩尔，2当量)溶于EtOH(100毫升)及甲苯(100毫升) 的混合物中。添加1M Na2CO3水溶液(66毫升，66毫摩尔)，且将混合物以 氩气除气45分钟。添加Pd(PPh3)4(3.06克，2.65毫摩尔，0.1当量)且混合物 在75-85℃及氩气中搅拌过夜。减压除去挥发物且残余物再溶于EtOAc(500 毫升)中。溶液以水、饱和NaHCO3(100毫升)及盐水(100)毫升)洗涤。以MgSO4及脱色活性炭的混合物干燥后，过滤混合物并减压浓缩。残留油以TBME(20 毫升)及己烷(40毫升)的混合物研磨，于冰中冷却且过滤收集沉淀固体，以 冷却的25％TBME的己烷洗涤并干燥(3.09克)。合并上述研磨的滤液及洗 液，浓缩及通过快速色谱法使用10-25％EtOAc的己烷纯化，获得额外的4.36 克产物。实施例4的2-(3-呋喃基)吲哚的总产量为8.25克。
实施例5
芳基及杂芳基锡烷与2-溴吲哚衍生物的Stille交叉偶联的一般方法：
如述于实施例2及3的芳基/杂芳基锡烷衍生物与2-溴吲哚的交叉偶联 可使用述于文献且为本领域悉知的标准金属催化的Stille交叉偶联反应的任 何变化法进行。下列实例用以说明此方法但不限于此。
3-环己基-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：

配备有回流冷凝管的1升烧瓶中装入2-三甲基锡烷基噻吩(11.16克， 45毫摩尔)、实施例2的2-溴吲哚(7.00克，21毫摩尔)及无水THF(300毫升)。 溶液通过通入氩气1小时予以除气。添加催化剂二氯双(三苯基膦)钯(1.76 克，2.5毫摩尔)，且将混合物在80℃及氩气中搅拌24小时。将反应混合物 冷却至室温，过滤除去固体并减压浓缩。残余物通过快速色谱法使用9∶1己 烷-EtOAc作为洗脱剂纯化，获得实施例5的所需的2-(2-噻吩)吲哚产物(7.10 克，99％产率)。
实施例6
吲哚衍生物的N-烷基化获得N-(甲基羧基)吲哚的一般方法：
下列实例用以说明此方法而并非限制于此。
1-羧甲基-3-环己基-2-呋喃-3-基-H-吲哚-6-甲酸甲酯


1-叔丁氧基羰基甲基-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将实施例4的吲哚衍生物(18.50克，57.4毫摩尔)溶于无水DMF(120毫 升)中，且将溶液于冰浴中在氩气中冷却。分3部分添加NaH(60％油分散液， 2.88克，72毫摩尔)且混合物在0℃搅拌1小时。以10分钟滴加溴乙酸叔丁 酯(13.88克，71毫摩尔，1.24当量)接着移开冰浴。反应混合物在室温搅拌 过夜。接着以TBME(1500毫升)稀释并以10％HCl(2×250毫升)、水(3×500 毫升)及盐水(1×400毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压除去溶剂获得白色 固体。固体以己烷(300毫升)研磨，过滤并用己烷(500毫升)第二次研磨。过 滤接着真空干燥获得白色固体的所需的叔丁酯(21.6克，86％产率)。
1-羧甲基-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将上述的叔丁酯(21.5克，49毫摩尔)溶于二氯甲烷(90毫升)中，并向该 溶液中滴加TFA(65.6毫升)，将其在室温搅拌5小时。减压除去挥发物，残 余物以DCM共蒸发3次接着真空干燥。粗产物以己烷(200毫升)与DCM(20 毫升)的混合物研磨，过滤并真空干燥获得白色固体的实施例6的标题化合 物(18.62克，99％产率)。
实施例7
1-羧甲基-3-环戊基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：

根据实施例4及6的方法，使用实施例3的2-溴吲哚作为起始物。
实施例8
2-溴-1-羧甲基-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：


将实施例2的2-溴吲哚使用NaH的DMF溶液以溴乙酸叔丁酯予以N- 烷基化，且如实施例6所述以TFA使叔丁酯断裂获得白色固体的实施例8 的标题化合物。
实施例9
将N-(甲基羧基)吲哚用胺来酰胺化并皂化获得通式I.1的抑制剂的一般 方法：
下列实例用以说明此方法而并非限制于此。
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸：


3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲 酯：
将实施例6的N-(甲基羧基)吲哚衍生物(0.500克，1.31毫摩尔，1当量)、 吗啉(141微升，1.6毫摩尔，1.22当量)及三乙胺(432微升，3.1毫摩尔，2.36 当量)溶于THF(13毫升)及DMF(3毫升)的混合物中。添加TBTU(0.514克， 1.6毫摩尔，1.22当量)且将混合物在室温搅拌3小时(通过TLC显示完全)。 将反应混合物以EtOAc稀释且依序以10％HCl水溶液、水及盐水洗涤。干 燥萃取液(MgSO4)，浓缩及残余物通过硅胶快速色谱法使用70％EtOAc的己 烷溶液作为洗脱剂纯化。获得黄色固体的实施例9的 甲酯(0.498克，84％产 率)。
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸：
将上述的甲酯(0.480克，0.995毫摩尔)溶于THF(8毫升)及MeOH(4毫 升)的混合物中，且将溶液加热至50℃。于混合物中滴加4N NaOH(2.5毫升) 接着在50℃再搅拌3.5小时，此时通过TLC判断反应完全。反应混合物减 压蒸发至干，并将残余物分配于10％HCl水溶液及DCM之间。分离有机层， 干燥(MgSO4)并浓缩，获得残余物，将其通过快速色谱法使用60％EtOAc的己烷溶液+3％AcOH作为洗脱剂纯化。获得黄色固体的实施例9的标题化 合物(0.320克，74％产率)。
实施例10
2-(2-溴-乙酰基)-3-环己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲 酯：


2-溴-3-环己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：
将实施例8的2-溴吲哚衍生物(7.00克，17.75毫摩尔)溶于THF(150毫 升)中，并添加三乙胺(8.7毫升，62.14毫摩尔，3当量)接着添加TBTU(7.13 克，22.44毫摩尔，1.25当量)。将白色悬浮液搅拌20分钟，并添加二甲胺 盐酸盐(1.81克，22.2毫摩尔，1.25当量)，接着添加DMF(75毫升)。在室温 搅拌搅拌过夜后，反应通过TLC判断完全(若需要完成该反应则可添加额外 的TBTU、Et3N及二甲胺盐酸盐)。将反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释， 以10％HCl(100毫升)、水(12×320毫升)及盐水洗涤。以Na2SO4干燥后， 减压除去溶剂且残余物通过快速色谱法纯化，获得白色固体的所需的二甲 基酰胺(6.10克，81％产率)。
3-环己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-2-(1-乙氧基-乙烯基)-1H-吲哚-6-甲 酸甲酯：
将上述的2-溴吲哚衍生物(6.10克，13.54毫摩尔)装入配备有搅拌器及 回流冷凝管的100毫升烧瓶中。添加无水二噁烷(50毫升)且添加三丁基(1- 乙氧基乙烯基)锡(6.27克，17.37毫摩尔，1.2当量)。将反应混合物通过通 入氩气于悬浮液中40分钟而除气。添加二氯双(三苯膦)钯(0.51克，0.72毫 摩尔)，且将反应混合物在100℃及氩气中搅拌过夜。接着将反应混合物冷 却至室温且减压除去挥发物。添加EtOAc(120毫升)且经硅藻土过滤去除不 溶固体。减压除去溶剂，且将残余物以THF研磨，获得浅褐色固体的所需 产物。将母液通过快速色谱法纯化，获得额外的物质。总产量为5.36克(89 ％)。
2-(2-溴-乙酰基)-3-环己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲 酯：
将上述的乙烯醚(5.30克，12.85毫摩尔)溶于THF(300毫升)中，并将溶 液于冰水浴中冷却。添加水(30毫升)接着用10分钟以5次等量添加N-溴琥 珀酰亚胺(2.29克，12.85毫摩尔，1当量)。搅拌1小时后，添加N-溴琥珀 酰亚胺(0.5克)且在0℃再搅拌30分钟后，添加最后一部分(0.5克)，使反应 完全。将反应混合物以乙醚(200毫升)稀释，并添加水(100毫升)。分离有机 相，且将水相以乙醚(2×100毫升)萃取。萃取液以水(3×100毫升)及盐水洗 涤，接着以Na2SO4干燥。减压除去挥发物获得黄色油，将其通过硅胶快速 色谱法使用20-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化，获得黄色固体的实 施例10所需的溴代酮(3.74克，62％产率)。
实施例11
2-(2-溴-乙酰基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸 甲酯：

使用实施例10所述的相同方法，但在步骤1中以吗啉替代二甲胺盐酸 盐。
实施例12
将溴甲基酮(如实施例10及11中的那些)转化成噻唑基-取代的吲哚， 并水解成通式I.1的抑制剂(其中R2为(2-取代的5-噻唑基)杂环)的一般方法：


X＝H、烷基、NH2、NH(烷基)、NHCO(烷基)
将溴甲基酮如实施例10及11所述的那些与硫代酰胺及硫脲反应接着 皂化，获得实施例12的羧酸。下列实例用以说明此方法而非限制于此。
2-(2-叔丁基氨基-噻唑-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H- 吲哚-6-羧酸：

将实施例11的溴甲基酮(39.6毫克，0.078毫摩尔，1当量)溶于DMSO(1 毫升)中，并添加N-叔丁基硫脲(12.4毫克，0.094毫摩尔，1.2当量)。将混 合物在室温下搅拌2小时。添加10N NaOH(24微升)，且在室温搅拌4小时 后，添加另一部分的10N NaOH(24微升)，且将混合物在室温搅拌24小时 以完成水解。反应混合物接着通过添加TFA中和且通过制备性HPLC自反 应混合物中直接分离出实施例12的标题化合物，为白色无水的TFA盐(21 毫克)。
实施例13
3-环己基-1-(3，3，-二甲基-2-氧代-丁基)-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸：

将实施例4的吲哚酯(0.080克，0.247毫摩尔，1当量)溶于DMF(2毫 升)中，并添加NaH(60％的油分散液，0.016毫克，0.3毫摩尔，1.6当量)。 搅拌30分钟后，添加1-溴频哪酮(45微升，0.3毫摩尔，22当量)，且将混 合物在室温搅拌2.5小时。将反应通过添加10％HCl水溶液终止，并以TBME 萃取。将萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物，将其通过快速 色谱法在硅胶上使用15-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化。获得淡黄 色固体的实施例13的甲酯。将上述的甲酯(0.040克，0.095毫摩尔)溶于 THF(3毫升)及MeOH(2毫升)的混合物中，并添加2.5N NaOH(400微升)。 将混合物在50℃搅拌5小时后，通过TLC判断反应完全。减压除去挥发物， 并将残余物分配于10％HCl水溶液及DCM之间。有机相以水洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，获得白色非晶型固体的实 施例13的标题化合物(22毫克)。
实施例14
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-硫代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸：

将实施例9的酰胺(0.060克，0.137毫摩尔，1当量)溶于THF(2毫升) 中，并添加P2S5(0.031克，0.07毫摩尔，0.51当量)。将混合物在50℃搅拌 15小时后，添加另一份P2S5(0.020克)。在50℃再搅拌2小时后，将反应混 合物减压浓缩，且将残余物通过硅胶栓(plug)使用60％EtOAc的己烷溶液+3 ％AcOH作为洗脱剂。将含产物的部分合并并减压除去溶剂后，将残余物通 过制备性HPLC纯化，获得白色非晶型固体的实施例14的标题化合物(11 毫克)。
实施例15
制备苯并咪唑衍生物(Q1或Q2基)的方法
实施例15a：(E)-3-[2-(1-氨基-环丁基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯 酸甲酯：

4-氯-3-硝基肉桂酸(500毫克，2.2毫摩尔)及甲胺(8毫升2M的THF溶 液，16毫摩尔)的混合物在80℃密封管中加热20小时。混合物冷却至室温 且浓缩成橙色固体，其未经纯化用于下一步骤。
将粗制的4-甲基氨基-3-硝基肉桂酸中间体(488毫克，2.2毫摩尔)溶于 甲醇(20毫升)中，并加入重氮甲烷的乙醚溶液直至HPLC分析显示酸完全转 化成甲酯。溶液浓缩至干获得540毫克橙色固体的甲酯，其未经进一步纯 化使用。
将粗制甲酯(540毫克，约2.2毫摩尔)及SnCl2二水合物(2.25克，10毫 摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，并将混合物在80℃搅拌4小时。该期间后，将 混合物冷却至室温且缓慢添加至饱和NaHCO3水溶液中。反应混合物以乙 酸乙酯(100毫升)萃取，有机层以无水MgSO4干燥且减压除去溶剂。残余物 通过快速柱色谱法使用己烷的乙酸乙酯梯度液(自50％至30％)纯化，获得 黄色固体的纯的二氨基肉桂酸酯中间体(245毫克)。ES+MS m/z：207.1(M+H)+， ES-MS m/z：205.0(M-H)-。
将上述二氨基中间体样品(40毫克，0.194毫摩尔)悬浮于CH2Cl2(3毫升) 中，并加入根据实施例20所述的相似方法自1-氨基环丁烷甲酸制备的胺基 环丁基酰氯(31毫克，0.18毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌2小时接着浓缩 获得白色固体。固体接着溶于乙酸(5毫升)中，并在60℃加热20小时。反 应粗产物以饱和NaHCO3水溶液稀释，以CH2Cl2(2×50毫升)及盐水萃取， 有机层以无水MgSO4干燥且减压除去溶剂，获得淡棕色泡沫的实施例15a 的标题化合物(53毫克)：ES+MS m/z：286.0(M+H)+。
实施例15b：(E)-3-[2-(1-氨基-环丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯 酸甲酯：

将3-羟基-4-硝基苯甲醛(1.24克，7.4毫摩尔)及(乙酯基-亚甲基)三苯基 磷烷((carbethoxy-methylene)triphenylphophorane)(2.6克，7.4毫摩尔)溶于 THF(60毫升)中，并在60℃搅拌2小时。接着浓缩混合物并通过快速柱色 谱法使用己烷的乙酸乙酯(70％)作为洗脱剂纯化，获得纯的黄色固体的反式 -肉桂酸酯衍生物(1.73克)。将上述肉桂酸酯溶于DMF(15毫升)中，并添加 碘甲烷(1.35毫升，21.7毫摩尔)及K2CO3(3.0克，21.7毫摩尔)，且将混合物 在室温搅拌20小时。该期间后，添加水且过滤形成的沉淀物，并以水(2x) 洗涤。将固体溶于乙酸乙酯中，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干获得 白色固体的粗制甲氧基类似物(约1.7克)。
将粗制3-甲氧基-4-硝基肉桂酸酯(570毫克，2.27毫摩尔)及甲胺(30毫 升2M的THF溶液，60毫摩尔)于密封管中在85℃加热40小时。此期间后， 混合物冷却至室温，浓缩及通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷(10％) 溶液作为洗脱剂纯化，获得所需的3-甲基氨基-4-硝基肉桂酸酯(约160毫 克)。ES+MS m/z：251.0(M+H)+。
将中间体3-甲基氨基-4-硝基肉桂酸酯(约150毫克)及SnCl2二水合物 (950毫克，4.2毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中，并将混合物在80℃搅拌20小 时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中， 并缓慢添加至饱和NaHCO3水溶液中并搅拌30分钟。接着有机层以冰冷盐 水萃取，以无水MgSO4干燥并减压除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法(使 用70％至60％己烷的乙酸乙酯的梯度液)纯化，获得黄色固体的纯的二氨基 肉桂酸酯(100毫克)。ES+MS m/z：221.0(M+H)+。
将上述二氨基中间体(100毫克，0.45毫摩尔)悬浮于CH2Cl2(5毫升)中， 并添加根据实施例20所述的类似方法自1-氨基环丁烷甲酸所制备的氨基环 丁基酰氯(77毫克，0.45毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌2小时，接着浓缩 获得白色固体。固体接着溶于乙酸(5毫升)中，并于60℃加热16小时。将 反应混合物冷却并过滤除去形成的沉淀物，且以冷的乙酸洗涤，接着溶于 乙酸乙酯(100毫升)中，并以饱和NaHCO3水溶液(2x)及冰冷盐水洗涤。有 机层以无水MgSO4干燥并减压除去溶剂，获得白色固体的实施例15b的标 题化合物(E)-3-[2-(1-氨基-环丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯 (58毫克)。
注意：本领域一般技术人员应当理解该方法中使用的(乙酯基亚甲基) 三苯基磷烷可被合适的取代衍生物置换以制备在肉桂酸酯双键上带有各种 取代基的类似物。此外，肉桂酸甲酯也可根据类似的方法使用适当试剂制 备。
实施例15c：2-(1-氨基-环丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将3，4-二氨基苯甲酸甲酯(320毫克，1.9毫摩尔)、实施例21的SEM- 保护的环丁基氨基酸(500毫克，1.9毫摩尔)及TBTU(836毫克，2.2毫摩尔) 溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加DIPEA(1.1毫升，6毫摩尔)。反应混合物 在室温搅拌20小时，接着以乙酸乙酯(100毫升)稀释并以饱和NaHCO3水溶 液(2x)及盐水萃取。有机层以MgSO4干燥并过滤，且真空除去溶剂，分离 出黄色油的粗制酰胺中间体(407毫克)。该酰胺溶于乙酸(10毫升)中，并在 70℃搅拌3小时以诱发干燥及环化成苯并咪唑。反应混合物浓缩至干，以 乙酸乙酯(100毫升)稀释并以10％柠檬酸水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液 及盐水洗。有机层以MgSO4干燥，过滤浓缩至干。残余物通过快速柱色谱 法使用己烷的乙酸乙酯的梯度液(自80％至50％)纯化，获得粉红色固体的 SEM-保护的苯并咪唑中间体(574毫克)。ES+MS m/z：390.2(M+H)+。
接着通过将固体溶于TFA/CH2Cl2(2毫升，1∶1比例)中，并在室温搅拌 2小时而除去保护基。溶液在真空中蒸发至干获得产物2-(1-氨基-环丁 基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，其未经进一步纯化用于合成抑制剂。
实施例16
实施例6的吲哚衍生物的N-烯丙基化的一般方法：

其中R、R′、R″为H或烷基。下列实施例用以说明此方法但不用以限 制：

1-烯丙基-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸：
将实施例4的吲哚衍生物(0.050克，0.156毫摩尔，1当量)溶于DMF(1 毫升)中，并将溶液于冰水中冷却。添加NaH(60％油分散液，7毫克，0.175 毫摩尔，1.13当量)并除去冰浴。添加烯丙基溴(15微升，0.17毫摩尔，1.11 当量)且反应在室温搅拌过夜(通过TLC显示反应完全)。反应混合物以 DMSO(1毫升)稀释，并添加5N NaOH(200微升)。混合物在60℃搅拌3小 时(通过TLC显示反应完全)，通过添加TFA予以中和，且通过制备性HPLC 直接自反应混合物中分离出产物。分离出为白色非晶型固体的实施例16的 标题产物(33毫克)。
实施例17
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸：

1-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：
将实施例4的吲哚酯(0.100克，0.31毫摩尔，1当量)溶于DMF(2毫升) 中，并添加NaH(60％油分散液，0.020克，0.50毫摩尔，1.6当量)。在室温 搅拌1小时后，添加3-溴丙酸叔丁酯(0.102克，0.49毫摩尔，1.6当量)，且 混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，且残余物在硅胶上通过快速色谱 法纯化，获得N-烷基化的吲哚(41毫克)。
1-(2-羧基-乙基)-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：
将上述的叔丁酯(40毫克)溶于DCM(1毫升)中，并添加TFA(2毫升)。 混合物在室温搅拌1小时，随后减压除去挥发物。残余物与DCM共蒸馏2 次，并用于下一步骤。
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸：
将上述的酸(18毫克，0.046毫摩尔，1当量)溶于DMSO(0.5毫升)中， 并添加HATU(26毫克，0.069毫摩尔，1.5当量)、DIEA(16微升，0.092毫 摩尔，2当量)及吗啉(8微升，0.092毫摩尔，2当量)。将混合物在室温搅拌 3.5小时(通过HPLC显示反应完全)。添加5N NaOH(184微升)且混合物在室 温搅拌过夜。反应接着以添加AcOH(100微升)而终止，并通过制备性HPLC 直接分离产物。分离出棕色非晶型固体的实施例17的标题化合物(1.2毫克)。
实施例18
1-(2-苯磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲 酸：

将实施例6的酸衍生物(0.050克，0.13毫摩尔，1当量)溶于DCM(5毫 升)中，并添加EDCI(25毫克，0.13毫摩尔，1当量)、DMAP(16毫克，0.13 毫摩尔，1当量)及苯磺酰胺(23.6毫克，0.15毫摩尔，1.14当量)。将绿色反 应混合物在室温搅拌24小时(通过HPLC显示＞80％转化)。反应混合物以 DCM稀释，以10％HCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂获得残余物， 其溶于DMSO(2毫升)中，并添加2.5N NaOH(0.5毫升)。混合物在室温搅拌 2.5小时(通过HPLC显示反应完全)，以AcOH中和且通过制备性HPLC直 接分离产物。获得浅褐色非晶型固体的实施例18的标题化合物(15毫克)。
实施例19
(E)-3-(4-{[1-(5-氨基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-丙烯 酸乙酯(对式I的L和/或Z基建立封阻)



1，3-二氧杂环己烷-5，5-二甲酸二乙酯：
配备有回流冷凝管的500毫升圆底瓶中装入双(羟基甲基)丙二酸二乙 酯(5.00克，22.7毫摩尔，1.00当量)、1，3，5-三噁烷(4.09克，45.41毫摩尔， 2.00当量)、(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(CSA)(10.55克，45.41毫摩尔，2.00当量) 及4埃分子筛(2.00克)。接着添加氯仿(200毫升)，并将混合物回流72小时 (通过TLC显示反应完全)。反应混合物经硅藻土过滤且滤液以0.5N氢氧化 钠水溶液(100毫升)洗涤。分离两层，且水相以氯仿(50毫升)反萃取。接着 合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩。所得粗制混合物最后通过快 速色谱法纯化(以己烷/EtOAc 4∶1洗脱)，获得无色油的所需二噁烷丙二酸酯 (3.41克，65％)。
1，3-二氧杂环己烷-5，5-二甲酸乙酯：
将50毫升圆底瓶中装入上述中间体(1.00克，4.31毫摩尔，1.00当量)。 添加EtOH及1.0N氢氧化钠水溶液(4.50毫升，4.50毫摩尔，1.05当量)，并 将所得混合物在室温搅拌16小时(通过TLC显示反应完全)。接着使用1.0N 氢氧化钠使反应混合物的pH调至12并真空除去乙醇。所得水溶液以水(50 毫升)稀释并以EtOAc(2×50毫升)萃取。接着使用浓HCl使水溶液的pH调 至2。水溶液以EtOAc(2×50毫升)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤 并真空浓缩。获得无色油的含有大约10摩尔％的相应二酸杂质的所需的单 酯(0.91克)。此物质未经纯化用于下一步骤。
5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧杂环己烷-5-甲酸乙酯：
于配备回流冷凝管的100毫升圆底瓶中使上述含有大约10％二酸污染 的单酯(0.91克，4.31毫摩尔单酸，1.00当量)、无水甲苯(20毫升)及三乙胺 (TEA)(750微升，5.39毫摩尔，1.25当量)在氮气中混合。所得混合物加热 至80℃接着于1分钟内缓慢添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.07毫升，4.96毫 摩尔，1.15当量)。混合物接着在80℃搅拌1小时。滴加2-(三甲基硅烷基) 乙醇(680微升，4.74毫摩尔，1.10当量)且反应混合物在110℃搅拌。24小 时后，反应判断已完全。反应混合物接着以EtOAc(50毫升)稀释，并依序以 水(25毫升)、1.0N HCl及饱和碳酸钠水溶液洗涤。接着有机层干燥(MgSO4)， 过滤并真空浓缩。粗物质最后通过快速色谱法(用己烷/EtOAc 9∶1洗脱)纯化， 获得无色油的所需SEM-氨基甲酸酯-保护的氨基酯(0.61克，45％)。
5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧杂环己烷-5-甲酸：
将上述的酯(612毫克，1.91毫摩尔，1.00当量)在50毫升圆底瓶中溶 于15毫升4∶1 THF/MeOH混合物中。接着添加10N氢氧化钠水溶液(0.96 毫升，9.56毫摩尔，5.00当量)，且混合物在室温搅拌4小时(TLC监测)。 真空除去溶剂且残余物溶于二氯甲烷(20毫升)中。有机相以20毫升1.0N HCl水溶液洗涤，分离两层，且有机相以二氯甲烷(2×20毫升)反萃取。合 并有机层，干燥(MgSO4)，过滤及真空浓缩，获得白色固体泡沫的所需酸(466 毫克，84％)。
(E)-3-[4-({1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧杂环己烷-5- 基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-丙烯酸乙酯：
将上述的5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧杂环己烷-5-甲 酸(0.050克，0.17毫摩尔)、4-氨基肉桂酸乙酯(0.036克，0.19毫摩尔)、 HATU(0.098克，0.26毫摩尔)、HOAt(0.035克，0.26毫摩尔)及2，4，6-三甲基 吡啶(0.062毫升，0.51毫摩尔)在无水DMSO(1毫升)中混合。溶液温至60 ℃并搅拌6小时后，又添加1.5当量HATU又继续搅拌2小时，以确保酸完 全消耗。反应混合物以二氯甲烷稀释并以1N HCl(x2)洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物进行快速色谱法获得0.043克(54％)黄色油的经 保护的酰胺衍生物。
(E)-3-(4-{[1-(5-氨基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-丙烯 酸乙酯：
以TFA-DCM以一般方式使上述的SEM氨基甲酸酯进行脱保护。
实施例20
α，α-二取代的氨基酸偶合至芳族胺的一般方法：
(E)-3-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基]-丙烯酸乙酯：


采用E.S.Uffelman等人(Org.Lett.1999，1，1157)所述方法，使2-氨基异 丁酸转化成对应的氨基酰氯盐酸盐：将2-噁唑烷酮(oxazolidinone)(12.30克， 0.141摩尔)溶于MeCN(150毫升)中，并以一次添加五氯化磷(49.02克，0.235 摩尔，1.7当量)。将均质混合物在室温搅拌24小时。添加2-氨基异丁酸(14.55 克，0.141摩尔)，且将悬浮液在室温搅拌48小时。过滤收集所需酰氯盐酸 盐，以MeCN洗涤并真空干燥。根据类似方法自相应的氨基酸(如1-氨基环 丁烷甲酸、1-氨基环戊烷甲酸、1-氨基环己烷甲酸等)制备其它α，α-二取代 的氨基酰氯盐酸盐。
将该酰氯(12.778克，80毫摩尔，1.4当量)悬浮于DCM(200毫升)中， 并添加4-氨基肉桂酸乙酯(11.045克，57.7毫摩尔，1当量)。滴加吡啶(7.01 毫升，86.6毫摩尔，1.5当量)且混合物在室温搅拌3.5小时。然后将反应倒 入1N NaOH(25毫升)及饱和NaHCO3水溶液(100毫升)的混合物中，并以 EtOAc萃取。有机相以NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，并以MgSO4干燥。 减压除去溶剂获得白色固体的标题化合物(15.96克，101％产率)。
实施例21
(E)-3-(4-{[1-(1-氨基-环丁基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯：


将1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(20.00克，100毫摩尔)及KOH(6.60克，100 毫摩尔)于EtOH(100毫升)中回流2小时。冷却至室温后，减压除去挥发物 且残余物分配于Et2O及4N HCl之间。有机萃取液以水及盐水洗涤，并以 MgSO4干燥。减压除去溶剂获得透明油的单酯(14.45克，84％产率)。
将上述的单酯(14.45克，84毫摩尔)、Et3N(14.1毫升，100毫摩尔)及二 苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(24.05克，87.4毫摩尔)溶于无水甲苯(114毫升) 中，且混合物在80℃加热1小时并在110℃又加热1小时。以一次添加三 甲基硅烷基乙醇(9.94克，100毫摩尔)且混合物回流48小时。减压除去甲苯 且残余物溶于DCM。溶液以水及盐水洗涤并以MgSO4干燥。减压浓缩获得 暗色油，其通过硅胶柱使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化。获得 透明黄色液体的所需氨基甲酸酯(21.0克)。
将上述的氨基甲酸酯(1.50克，5.22毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，并添 加2N NaOH(5毫升)。混合物在70℃搅拌1小时。以水稀释后，水相以Et2O洗涤以除去未反应的起始物。水相接着以KHSO4酸化且产物以EtOAc萃取。 获得油状的所需游离羧酸(1.25克)。
将上述酸(0.519克，2.0毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中。添加DIEA(1.39 毫升，8.0毫摩尔，4当量)，接着添加4-氨基肉桂酸乙酯(0.573克，3.0毫 摩尔，1.5当量)及HATU(1.143克，3.0毫摩尔，1.5当量)。混合物在室温搅 拌3天。反应倒入TBME(100毫升)中且溶液依序以10％柠檬酸水溶液(2× 25毫升)及饱和NaHCO3水溶液(25毫升)洗涤，并以MgSO4干燥。减压除去 溶剂且残余物以TFA(10毫升)搅拌30分钟。减压除去挥发物且残余物与己 烷共同蒸发2次。粗产物溶于TBME(60毫升)中，且将溶液以1N NaOH(2 ×25毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)后，真空除去挥发物获得浅褐色固体的标题 化合物(0.500克)。
实施例22
(Z)-3-[2-(1-氨基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烯酸甲酯：

于含4-氯-3-硝基肉桂酸的CH3OH/CH2Cl2溶液中添加重氮甲烷，直至 持续为黄色，显示存在有过量重氮甲烷。将溶液减压蒸发至干且将残余物 溶于DMSO中。溶液加热至140℃并将氨气通入溶液中历时4小时。混合 物冷却至室温并以N2除气并倒入冰上。过滤所形成的沉淀，以冷水洗涤及 真空干燥16小时，获得黄色固体的粗制4-氨基-3-硝基肉桂酸酯(2.05克)。 固体溶于乙醇(40毫升)中，添加SnCl2·二水合物(9.91克，43.9毫摩尔)，并 将反应混合物加热回流4小时。溶液浓缩除去大部分乙醇，以EtOAc稀释 并缓慢添加饱和的NaHCO3水溶液。混合物搅拌20分钟，有机层以盐水萃 取，以无水Na2SO4干燥并减压蒸发至干。残余物通过快速柱色谱法(使用 50％至70％EtOAc的己烷溶液)纯化，获得黄色固体的二氨基中间体(1.03 克)。
将部分的3，4-二氨基肉桂酸酯(186毫克，0.970毫摩尔)及N-Boc-1-氨基 环戊烷-1-甲酸(222毫克，0.970毫摩尔)在HATU/DIEA存在下(依一般方式) 偶合且所形成的酰胺产物于乙酸(4毫升)溶液中，在65℃加热脱水。反应残 余物通过反相HPLC纯化，获得N-Boc保护的(Z)-3-[2-(1-氨基-环戊基)-1H- 苯并咪唑-5-基]丙烯酸乙酯。
以4N HCl的二噁烷溶液中依一般方式除去Boc保护基，获得黄色泡沫 的(Z)-3-[2-(1-氨基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯(200毫克)。
实施例23
(S)-3-氨基-3-[4-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯：

将N-Fmoc-(3-N-Boc)-(S)-南瓜子碱(cucurbitine)(0.495克，1.09毫摩尔)、 4-氨基肉桂酸乙酯(0.300克，1.57毫摩尔)、HOAt(0.224克，1.65毫摩尔)及 HATU(0.626克，1.65毫摩尔)溶于DMF(7毫升)中。于此混合物中，添加2，4，6- 三甲基吡啶(0.435毫升，3.30毫摩尔)，且将溶液在室温搅拌2天。将反应 混合物倒入EtOAc(100毫升)中，且将溶液依序以10％柠檬酸水溶液(2×25 毫升)、饱和NaHCO3水溶液(25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，及以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，且将残余物溶于CH2Cl2中，添加DBU(0.658毫升， 4.4毫摩尔)且反应混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入EtOAc(100 毫升)中，并将溶液依序以饱和NaHCO3水溶液(2×25毫升)及盐水(25毫升) 洗涤，及以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂且残余物通过快速柱色谱法(40 ％至70％EtOAc的己烷溶液)纯化，获得白色固体的上述产物(0.234毫克)。
实施例24
(E)-3-(4-{[1-(3-氨基-哌啶-3-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯：

将市售的N-Fmoc-氨基-(3-N-Boc-哌啶基)甲酸使用HATU/HOAT/可力 丁(collidine)在DMF中偶合至4-氨基肉桂酸的甲酯上，并以哌啶除去Fmoc 保护基，获得消旋形式的标题化合物。
该消旋的N-Fmoc-氨基-(3-N-Boc-哌啶基)甲酸也可通过制备性HPLC 在手性载体(Chiralcel OD，10微米，2.00cm I.D.×25cm)上使用35％H2O的 MeCN溶液作为洗脱剂拆分成其两种对映异构体。对映异构的胺接着可偶 合至吲哚甲酸上以制备对映异构纯的抑制剂。
实施例25
4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯：

将4′-硝基-2-溴苯乙酮(6.100克，25毫摩尔)及硫代酰胺酸乙酯(ethyl thioxamate)(3.460克，26毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中，并将溶液回流1 小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀的固体，以冷却MeOH洗涤并真空干 燥(5.15克，75％产率)。
将上述硝基酯(2.50克，8.98毫摩尔)及20％Pd(OH)2/碳(200毫克)于 2∶1EtOH-THF(60毫升)中的悬浮液在1atm氢气中搅拌3小时。过滤悬浮液 除去催化剂且减压除去挥发物，获得红色泡沫的实施例25的标题化合物 (2.05克，92％产率)。
实施例26
4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-苯基-铵氯化物：

将对-溴苯胺(13.0克，76毫摩尔)及Boc2O(19.8克，91毫摩尔)溶于甲 苯(380毫升)中，并在70℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发 至干，再溶于EtOAc中，并以0.1M HCl及盐水洗涤。有机溶液以无水MgSO4干燥，蒸发至干，并通过快速色谱法使用5％至l0％EtOAc的己烷溶液作 为洗脱剂纯化，获得Boc-保护的苯胺(23克)。在配备有上端搅拌器的烧瓶 中，将该Boc-保护的溴苯胺(10.7克，39.2毫摩尔)溶于无水THF(75毫升) 中。将溶液冷却至0℃并滴加MeLi(1.2M的Et2O溶液，33毫升，39.2毫摩 尔)，同时维持内部温度低于7℃。反应混合物在0℃搅拌15分钟接着冷却 至-78℃后，滴加n-BuLi(2.4M的己烷溶液，17毫升，39.2毫摩尔)，维持内 部温度低于-70℃。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，滴加B(OEt)3(17毫升， 98毫摩尔)(内部温度＜-65℃)，并在-78℃继续搅拌45分钟及在0℃搅拌1小 时。将反应混合物接着以5％HCl水溶液(约100毫升，至pH约为1)处理 15分钟及添加NaCl(s)使水层饱和。将水层以0.5M NaOH(4×100毫升)萃取， 并将合并的水层以5％HCl(150毫升，至pH约为1)酸化，并以Et2O(3×200 毫升)萃取。将合并的有机层以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得固体的 4-氨基苯基硼酸的N-Boc氨基甲酸酯(7.5克)。
将硫脲(7.60克，100毫摩尔)及溴代丙酮酸乙酯(12.6毫升，100毫摩尔) 予以混合并于100℃加热45分钟。将反应混合物冷却后，所得固体以丙酮 研磨，过滤并自EtOH重结晶，获得所需氨基噻唑产物(10.6克，40毫摩尔)。 接着将氨基噻唑缓慢(以20分钟)添加至0℃的亚硝酸叔丁酯(6.2克，60毫 摩尔)及CuBr2(10.7克，48毫摩尔)的MeCN(160毫升)溶液中。将反应混合 物温热至室温并搅拌2.5小时。混合物接着添加至HCl水溶液(20％)中，并 以Et2O(2×400毫升)萃取。有机层以HCl水溶液(10％)洗涤，以无水MgSO4干燥并蒸发至干。经快速柱色谱法使用15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂 纯化后，以约85％产率分离出所要的溴代噻唑产物(4.3克)。
于溴代噻唑产物(230毫克，0.97毫摩尔)、上述的硼酸衍生物(230毫克， 0.97毫摩尔)及Na2CO3水溶液(2M，3毫升)的DME(3毫升)除气溶液中，添 加催化量的Pd(PPh3)4(56毫克，0.049毫摩尔)，且将反应混合物在80℃及氩 气中搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释并以盐水、 NaHCO3水溶液(2x)及盐水萃取。有机层以无水MgSO4干燥并浓缩至干。经 快速柱色谱法使用20％至30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化后，分离 出氨基甲酸酯产物：180毫克。用4N HCl的二噁烷溶液以30分钟除去Boc 保护基后，分离出实施例26的苯胺盐酸盐。
实施例27
5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

将5-硝基吲哚-2-甲酸的乙酯(0.300克，1.28毫摩尔)溶于无水DMF(6 毫升)中，并添加NaH(0.078克，60％，1.92毫摩尔)。反应在室温下搅拌20 分钟，接着添加MeI(160微升，2.56毫摩尔)并继续搅拌3小时。反应通过 添加NaHCO3水溶液(约1％)终止同时激烈搅拌。过滤所形成的棕色固体 (0.096克)并在空气中干燥过夜。
将该N-甲基硝基衍生物(196毫克，0.79毫摩尔)接着溶于DMF(4毫升) 中，添加H2O(400微升)及SnCl2·2H2O(888毫克，3.95毫摩尔)，且将混合 物在60℃搅拌3小时。混合物接着分配于10％NaHCO3水溶液及EtOAc之 间，并激烈搅拌。水层以EtOAc再萃取，并将合并的EtOAc层以盐水洗涤， 以MgSO4干燥并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法使用1∶1比例的EtOAc/ 己烷作为洗脱剂纯化，获得实施例27的纯的5-氨基吲哚衍生物(118毫克)。
实施例28
5-{[1-(4-氨基-1-乙基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸 乙酯：

将实施例27的5-氨基吲哚衍生物偶合至N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶 基)甲酸。以一般方法用25％TFA的CH2Cl2溶液除去Boc保护基，接着将 产物溶于EtOH(6毫升)中。添加AcOH(133毫克)、乙醛(33毫克，0.74毫摩 尔)及NaCNBH3(23毫克，0.37毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。 将反应混合物浓缩以除去大部分的溶剂，残余物再溶于EtOAc中，并以饱 和NaHCO3及盐水洗涤。有机层以无水MgSO4干燥并浓缩，获得橙色固体 的N-乙基衍生物。
将此固体溶于THF(2.5毫升)中，添加DBU(113毫克，0.74毫摩尔)， 并将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，剩余残余物溶于EtOAc中，并 将有机层以饱和NaHCO3及盐水洗涤。有机层又以1N HCl及H2O(2x)萃取， 且合并水层的pH以1N NaOH调整至pH约为10。水层接着以EtOAc(3x) 萃取，合并的有机层以盐水洗涤，以无水MgSO4干燥并浓缩至干，获得实 施例28的标题胺衍生物(44毫克)：MS(ES+)m/z 373.1(MH+)。
类似的还原性胺化方法用以制备其它N-烷基化的吡咯烷(如南瓜子碱) 及哌啶衍生物。或者，该还原性胺化可如完全合成(full assembled)抑制剂最 后步骤所述般进行。
实施例29
胺偶合至6-吲哚甲酸以获得通式I的酰胺衍生物的一般方法：
使用本领域熟知的标准酰胺键形成方法，使吲哚甲酸偶合至各种胺类 (例如根据实施例15a、15b、15c、19、20、21、22、23、24、25、28、34、 35、36、42、43或45)。酰胺键形成试剂包括但不限于碳化二亚胺(DCC，EDC)、 TBTU、HBTU、HATU及BOP-Cl，存在或不存在有添加剂如HOBt或HOAT。 该吲哚甲酸也可通过使用有机化学领域的技术人员所已知的标准方式转化 成相应的酰氯、对称的酸酐或不对称酸酐，而活化用于偶合。吲哚甲酸与 胺类的偶合一般在溶剂如THF、DCM、DMF、DMSO或MeCN中，在三级 有机碱包括但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、可力丁及二异丙基乙胺存在下。 吲哚甲酸与胺偶合后，留在分子上的任何其余保护基接着可使用适当方法 除去。下列用以说明此方法并非用于限制。
(E)-3-[4-({1-[1-({1-[3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙 基)-1H-吲哚-6-基]-甲酰基}-氨基)-环丁基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-丙烯酸：

实施例9的吲哚甲酸(0.030克，0.069毫摩尔，1当量)、实施例21的 胺(0.044克，0.153毫摩尔，2.2当量)及TBTU(0.076克，0.24毫摩尔，3.4 当量)溶于DMSO(2毫升)中，并添加三乙胺(84微升，0.6毫摩尔，8.7当量)。 混合物在室温搅拌过夜(通过HPLC分析反应完全)。添加3N NaOH(0.7毫升) 且混合物在50℃搅拌40分钟(通过HPLC分析水解完全)。添加乙酸以中和 该反应混合物，且产物通过制备性HPLC直接分离为浅褐色非晶形固体(19 毫克)。
实施例30
制备吲哚-6-酰基磺酰胺衍生物的一般方法：
吲哚甲酸在DMAP及有机碱如三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉等存在下， 转化成对应酰氯并偶合至各种磺酰胺上。或者，使用酰胺键形成试剂如碳 化二亚胺(DCC、EDC)、TBTU、HATU等使羧酸活化，并在DMAP存在下 以磺酰胺处理。磺酰胺是市售或自相应的磺酰氯及氨的二噁烷溶液制备得 到。

下列实例用以说明但非限制。
4-溴-N-{1-[3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚 -6-基]-甲酰基}-苯磺酰胺：

3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-碳酰氯：
将实施例9的羧酸(0.800克，1.833毫摩尔，1当量)悬浮于DCM(15毫 升)中，并添加DMF(20微升)，接着添加草酰氯(323微升，3.7毫摩尔，2 当量)。在室温搅拌2小时后，减压除去挥发物且残余物与DCM共同蒸发 两次。真空干燥1.5小时后，获得棕色固体的酰氯，将其直接用于下一步骤。
4-溴-N-{1-[3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚 -6-基]-甲酰基}-苯磺酰胺：
将上述的酰氯(0.032克，0.07毫摩尔，1当量)溶于DCM(2毫升)中，并 添加4-溴苯磺酰胺(0.0205克，0.085毫摩尔，1.2当量)。添加三乙胺(21微 升，0.15毫摩尔，2.16当量)及DMAP(0.018克，0.147毫摩尔，2.1当量)， 并将混合物在室温搅拌过夜(通过HPLC显示反应完全)。接着于空气中蒸发 DCM，并将残余物再溶于DMSO(2毫升)中。直接通过制备性HPLC分离出 淡黄色粉末的实施例30的标题化合物(27毫克)。
实施例31
N-{1-[3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6- 基]-甲酰基}-N-甲基-苯磺酰胺：

自实施例30所述的酰氯及N-甲基苯磺酰胺，使用实施例30的方法制 备得到实施例31的N-甲基酰基磺酰胺。
实施例32
3-环己基-2-呋喃-3-基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸乙 酰基酰胺(acetyl-amide)：

将乙酰胺(9毫克，0.152毫摩尔，1.38当量)溶于THF(2毫升)中，并添 加NaH(60％油分散液，8毫克，0.2毫摩尔，1.81当量)。混合物搅拌30分 钟且添加实施例30的酰氯(0.050克，0.11毫摩尔，1当量)的THF(1毫升) 溶液。反应混合物接着在室温搅拌2小时(通过TLC判断反应完全)。反应 以EtOAc稀释且溶液以10％HCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶 剂后，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用EtOAc作为洗脱剂纯化。获得 白色固体的实施例32的标题化合物(24毫克)。
实施例33
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯

使用实施例2所述反应的相同顺序但自吲哚5-甲酸开始，获得实施例 33的标题化合物。此化合物为合成式I.4化合物的起始物，而该方法述于前 述，例如4至8和/或9至32的组合的方法可根据类似方式使用。
实施例34
2-(1-氨基-环丁基)-3-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯



将4-羟基苯甲酸甲酯(20.00克，131毫摩尔)溶于DMF(350毫升)中，并 添加K2CO3(24.19克，175毫摩尔)。混合物搅拌30分钟，并以4分钟滴加 巴豆基溴(85％，16.47毫升，160毫摩尔)。所得琥珀色悬浮液在室温搅拌4 小时。接着倒入DCM中且溶液以水及盐水洗涤。干燥萃取液(MgSO4)并蒸 发获得由两种异构的烯丙基醚的混合物(4∶1)所构成的淡黄色油。在室温静 置后，油部分结晶。将上清液弃去，且结晶以己烷洗涤获得12.5克白色结 晶的所需醚。
将上述物质(10.30克，50毫摩尔)添加至烧瓶中于沙浴中加热至230℃ 且熔融油在该温度搅拌25分钟。该物质接着回至室温且所得蜡状固体未经 纯化用于下一步骤。
将上述的重排酚(10.00克，48.5毫摩尔)溶于MeOH中，且溶液于干冰 -丙酮浴中冷却至-78℃。臭氧通入溶液中直至起始物完全消失(TLC)。接着 在-78℃滴加二甲硫醚(7毫升)，且混合物在-78℃搅拌10分钟及在室温搅拌 30分钟。减压除去挥发物，残余物溶于乙醚中且溶液以水(2x)及盐水洗涤。 干燥(MgSO4)后除去挥发物，获得乳状油的粗产物(9.9克)，其由醛及内半缩 醛的混合物所构成。
将上述的粗产物(9.9克，48毫摩尔)悬浮于85％磷酸(40毫升)中，且加 热至50℃历时50分钟，随后沉淀出白色固体。添加水(50毫升)且过滤收集 的固体。该物质接着溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。 溶液干燥(MgSO4)并浓缩获得残余物，其通过硅胶快速色谱法使用10％ EtOAc-己烷溶液作为洗脱剂纯化。获得所需苯并呋喃衍生物(2.39克)。
将上述的苯并呋喃衍生物(2.20克，11.6毫摩尔)溶于THF(65毫升)中， 且溶液冷却至-78℃。以10分钟内添加二异丙基氨基化锂(LDA，2M的庚烷 /THF/乙基苯溶液，6.9毫升)溶液。搅拌35分钟后，滴加环丁酮(1.793毫升， 24毫摩尔)且在-78℃继续搅拌15分钟。反应混合物接着温热至室温并以1N HCl终止。产物以EtOAc萃取，以水及盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶 快速色谱法使用25％EtOAc的己烷溶液纯化获得透明胶体的所需环丁基甲 醇(1.39克)。
将上述的醇(1.38克，5.3毫摩尔)及叠氮化钠(1.105克，17毫摩尔)悬浮 于CHCl3(30毫升)中，且将混合物于冰中冷却。以10分钟滴加TFA(1.695 毫摩尔，22毫摩尔)，移开冷却浴且混合物在室温搅拌20分钟。反应混合 物以CHCl3稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤及干燥(MgSO4)。减压除去溶 剂获得琥珀色油，其通过硅胶快速色谱法使用5％EtOAc的己烷溶液作为洗 脱剂纯化。获得透明油的所需叠氮化物(882毫克)。
将上述的叠氮化物(880毫克)在5％Lindler催化剂(374毫克)上于MeOH中氢化(1atm氢气)。15分钟后，通过TLC判断还原完全。过滤除去催化剂 且减压除去溶剂获得所需的实施例34的无色油的胺衍生物(785毫克)： ES-MS：m/z 243(M-NH2)。
实施例35
3-[2-(1-氨基-环丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-丙烯酸乙酯：



吲哚6-甲酸(10.00克，62毫摩尔)在MeOH(200毫升)及浓H2SO4(1毫升) 的混合物中回流过夜而酯化。冷却后，反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶 液中并以EtOAc萃取。萃取液以NaHCO3水溶液洗涤2次并以水洗涤。干 燥(MgSO4)并除去挥发物获得棕色油的所需甲酯(10.4克)。上述的酯(10.40 克，62毫摩尔)溶于DMF(80毫升)且溶液于冰中冷却。小部分添加氢化钠(60 ％油分散液，2.852克，71.3毫摩尔)且混合物在室温搅拌40分钟。反应混 合物回至0℃，并添加对-甲苯磺酰氯(14.49克，76毫摩尔)。混合物在室温 搅拌2小时。反应混合物接着以EtOAc稀释，依序以10％柠檬酸(2x)、 NaHCO3(2x)及盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，除去溶剂获得浅褐色残余物，其 以乙醚-己烷研磨2次(7.7克)。母液浓缩且残余物以MeOH研磨获得额外的 5.8克所需甲苯磺酸化的吲哚。
上述的物质(1.750克，5.31毫摩尔)溶于DCM(40毫升)且溶液冷却至-78 ℃。滴加氢化二异丁基铝(1M的DCM溶液，12.72毫升，12.72毫摩尔)且混 合物在-78℃搅拌30分钟。反应混合物接着温热至室温，以酒石酸钾钠水溶 液终止且在室温搅拌过夜。倾析有机相，以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去 挥发物并通过硅胶快速色谱法纯化获得无色油的所需醇(1.35克)。
上述的醇(1.250克，4.15毫摩尔)溶于THF(150毫升)且溶液冷却至-78 ℃。以5分钟添加二异丙基氨基化锂(2M的THF/庚烷/乙基苯溶液，10.37 毫升)。在-78℃再搅拌30分钟后，添加环丁酮(1.55毫升，20.7毫摩尔)且反 应混合物温热至0℃。反应通过10％柠檬酸终止并减压除去THF。添加水 并以EtOAc萃取产物，以NaHCO3水溶液及盐水洗涤并干燥(MgSO4)。物质 通过硅胶快速色谱法使用30-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化。获得 油状的所需环丁基甲醇(0.94克)。
上述的醇(0.870克，2.34毫摩尔)溶于DCM(20毫升)且添加1，1，1-三(乙 酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(1.060克，2.50毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时，以NaHCO3水溶液终止并以EtOAc萃取。萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩获得 油状的所需醛，其直接用于下一步骤。
上述的粗制醛(假定2.34毫摩尔)溶于DCM(20毫升)中，并添加(乙酯基 亚甲基)三苯基磷烷(0.871克，2.5毫摩尔)。混合物回流4小时，浓缩且产 物通过硅胶快速色谱法使用20-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂分离。获 得泡沫的所需肉桂酸酯(0.400克)。
上述的肉桂酸酯衍生物(0.400克，0.9毫摩尔)溶于CHCl3(15毫升)中， 并添加叠氮化钠(138毫克，2.1毫摩尔)。以5分钟滴加TFA(0.39毫升，5.1 毫摩尔)且混合物接着在60℃搅拌4小时。反应混合物以CHCl3稀释，以 NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。产物通过硅胶快速色谱法使用20％ EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化，获得黄色泡沫的所需叠氮化物(0.207 克)。
将上述的叠氮化物(0.183克)溶于含1％水的THF(5毫升)中，并添加三 苯膦(180毫克)。混合物在60℃搅拌20小时且通过制备性反相HPLC分离 实施例35的最终产物(42毫克)。
此胺依一般方式偶合至吲哚甲酸衍生物上，以NaOH使N-甲苯磺酰基 及酯的保护基断裂后获得最终抑制剂。
上述获得的最终产物也可通过以NaH及碘甲烷处理该完全脱保护的分 子接着使同时形成的甲基酯皂化予以甲基化。
实施例36
3-(4-氨基-2-乙氧基-苯基)-丙烯酸甲酯：

将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸(1.56克，7.38毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中。 并将所得溶液在0℃搅拌。缓慢添加重氮甲烷的乙醚溶液直至持续黄色，并 再搅拌20分钟。蒸发溶剂获得淡黄色固体的甲酯(1.66克，定量)，其未经 纯化用于下一步骤。
上述酯(1.60克，7.10毫摩尔)溶于无水甲苯且溶液在氮气中冷却至-78 ℃。添加氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(1M；8毫升；8毫摩尔)，且反应 温热至环境温度。依此方式在1小时及1.5小时后，又添加两部分的 DIBAL-H(7及10毫升)，在最后添加0.5小时后，将反应冷却至0℃且缓慢 添加1N HCl(25毫升)且混合物激烈搅拌0.5小时。有机溶剂接着蒸发且水 性残余物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。 合并的萃取液接着以MgSO4干燥并蒸发获得淡黄色纤维状固体的醇(1.40 克，定量)，其就此使用。
将1，1，1-三(乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯-3(1H)-酮 (Dess-Martin periodinane)(2.32克，5.47毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升+5毫升 清洗液)的浑浊溶液添加至上述醇(0.98克，4.97毫摩尔)的DCM(40毫升)的 搅拌溶液中，将反应在环境温度及氮气下搅拌。4小时后，添加饱和 NaHCO3/10％Na2S2O3(1∶1，160毫升)且混合物激烈搅拌直至清楚分离两相 (约0.5小时)。分离有机相且水相以二氯甲烷(50毫升)萃取并以饱和 NaHCO3(2×150毫升)洗涤。合并的有机相接着以MgSO4干燥并蒸发获得淡 黄色固体的醛(960毫克，99％)，其就此使用。
氢化钠(95％干粉末，158毫克，6.25毫摩尔)悬浮于无水THF(10毫升) 中，并在0℃及氮气下滴加磷酰乙酸三甲酯(0.945毫升，5.84毫摩尔)，获得 白色固体块，其不能被搅拌。接着滴加上述的醛(950毫克，4.87毫摩尔)的 THF(7毫升+3毫升清洗液)溶液获得黄色并缓慢溶解该白色固体块。添加后， 反应温至环境温度。15小时后，浑浊的反应混合物蒸发获得淡黄色固体， 其以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以饱和NaHCO3(3×75毫升)洗涤。合并的 萃取液以MgSO4干燥并蒸发，获得淡黄色固体的肉桂酸酯(1.212克，99％)， 其未经纯化使用。
将上述的硝基肉桂酸酯(0.300克，1.2毫摩尔)悬浮于EtOH(12毫升)及 水(7.5毫升)中并依序添加K2CO3(0.990克，7.16毫摩尔)及85％亚硫酸氢钠 (1.247克，7.16毫摩尔)。混合物在室温激烈搅拌1.5小时。接着以水(10毫 升)稀释且减压除去乙醇。反应混合物以EtOAc(2x)萃取，以水及盐水洗涤 并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂获得黄色固体的所需苯胺。
注意：这些类似的甲氧基衍生物是以相同方式使用市售2-甲氧基-4-硝 基苯甲酸作为起始物制备。
实施例37
3-(4，5-二氨基-2-烷氧基-苯基)-丙烯酸甲酯

此方法将说明R＝Et但类似方式可用制备具有其它烷氧基取代基的衍 生物。
上述实施例36制备的邻-乙氧基-对-硝基肉桂酸酯衍生物在0℃溶于浓 硫酸(5.5毫升)并以3分钟分批添加硝酸钾(253毫克，2.50毫摩尔)。5分钟 后，所得黄棕色溶液温至环境温度并在氮气下搅拌。3小时后，反应添加至 冰(75毫克)中产生淡黄色沉淀。冰溶解时，将悬浮液用声处理，过滤并以蒸 馏水洗涤数次。空气干燥过夜获得淡黄色白垩状(chalky)固体的二硝基肉桂 酸酯(661毫克，93％)，其未经纯化使用。
二硝基肉桂酸酯(657毫克，2.22毫摩尔)溶于/悬浮于乙醇/水(1∶1；40毫 升)中获得黄色悬浮液，其在环境温度激烈搅拌。依序添加碳酸钾(3.06克， 22.2毫摩尔)及亚硫酸氢钠(3.86克，22.2毫摩尔)，立即获得暗紫色/绿色， 其快速变淡成淡橙色。3小时后，反应以水(20毫升)稀释并蒸发乙醇。将含 水残余物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以饱和NaHCO3(2×60毫升)及盐水 (30毫升)洗涤。合并的萃取液以Na2SO4干燥并蒸发获得暗橙色浆的二苯胺， 其在高真空下固化(377毫克，72％)。
此实例所述的此二苯胺衍生物可通过如实施例22所述般偶合至氨基酸 衍生物上而转化成苯并咪唑衍生物，制备抑制剂。
实施例38
3-(4-氨基-2-烷基-苯基)-丙烯酸甲酯及3-(4，5-二氨基-2-烷基-苯基)-丙烯 酸甲酯

R＝(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基
本领域一般技术人员应当理解，实施例36及37所提出的衍生物类似 物(其中烷氧基经烷基、烯基或炔基取代基置换(如R＝Me、Et、Pr、乙烯基、 烯丙基))可通过试剂如BBr3使醚键断裂而使此烷氧基衍生物(如甲氧基)转 化成对应酚，接着将酚取代基转化成对应三氟甲磺酸酯。此三氟甲磺酸酯 接着可作为与有机金属试剂的各种过渡金属催化的交叉偶联反应的底物， 其可通过烷基取代基置换该三氟甲磺酸酯官能基。此试剂可包含四烷基锡、 四烯基锡、烷基硼酸及烯基硼酸衍生物，其在Pd0催化之下进行交叉偶联。 在一些情况下(如烯丙基或乙烯基)，取代基可进一步被处理(如可使用本领 域已知的环丙烷化试剂使双键转化成环丙烷环)。一旦引入烷基后，中间体 接着可根据前述实例所述合成顺序处理而获得抑制剂。
实施例39
1-羧甲基-3-环己基-2-呋喃-3-基-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯




步骤1：将3-氨基-4-甲基苯甲酸(15.00克，0.099摩尔)悬浮于MeOH(150 毫升)中，并滴加亚硫酰氯(25.33毫升，0.347摩尔，3.5当量)。混合物在70 ℃加热过夜。冷却至室温后，减压除去挥发物且残余物以乙醚(150毫升)研 磨。滤除固体并干燥(18.36克)。固体悬浮于DCM(600毫升)中，并添加饱 和NaHCO3水溶液(250毫升)。搅拌15分钟后，分离有机层并依序以NaHCO3 溶液(2×250毫升)、水(250毫升)及盐水(250毫升)洗涤。溶液干燥(Na2SO4)， 过滤及蒸发至干获得所需苯胺(14.8克，90％产率)。
步骤2及3：将上述的酯(12.50克，75.6毫摩尔)溶于DCM(190毫升) 中，并添加甲硫基醛二甲基乙缩醛(methylthioaldehyde dimethyl acetal)(10.1 毫升，75.6毫摩尔)。溶液冷却至-30℃。以30分钟分6批添加N-氯琥珀酰 亚胺(10.10克，75.6毫摩尔)。接着以10分钟滴加三乙胺(10.6毫升，75.6 毫摩尔)且随后再搅拌15分钟，移开冷却浴且使温度回流。5小时后，将反 应混合物冷却至室温并蒸发至干。残余物溶于乙醚(750毫升)中，并添加2M HCl(303毫升)。在室温搅拌1.5小时后，分离乙醚层并以NaHCO3溶液(2× 150毫升)及盐水(250毫升)洗涤。将有机的酸性水相以DCM(2×100毫升) 萃取，且萃取液如上述般洗涤接着与第一次乙醚相合并。合并的有机相干 燥(Na2SO4)并蒸发至干，且该物质通过硅胶快速色谱法使用30-0％己烷的 DCM溶液作为洗脱剂纯化，获得所需3-硫甲基吲哚衍生物(9.37克)。
步骤4：上述的硫甲基吲哚(8.37克，35.4毫摩尔)溶于绝对 (absolute)EtOH(220毫升)中，并添加兰尼镍(Ra-Ni)(25克)。在室温搅拌3小 时后，添加另一份Ra-Ni(15克)且再搅拌45分钟。混合物过滤且滤液蒸发 至干获得所需吲哚(6.26克，93％)。
步骤5：将上述的吲哚酯(4.00克，21毫摩尔)溶于MeOH(18毫升)及水 (18毫升)的混合物中。添加KOH(11.86克，210毫摩尔)且混合物在75℃搅 拌2小时。以15分钟滴加环己酮(7.26克，74毫摩尔，3当量)并在75℃继 续搅拌过夜。减压除去MeOH并于残余物中添加水(500毫升)。过滤除去不 溶物且水相接着以TBME(200毫升)洗涤。水相以甲酸酸化至pH为4产生 白色沉淀，其通过过滤收集，以水洗涤及干燥。获得所需环己烯基吲哚(4.77 克，89％)。
步骤6-8：如实施例2所述。
步骤9-11：如实施例4及6所述。
实施例40
1-羧甲基-3-环己基-2-呋喃-3-基-5-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：


步骤1：将4-甲基水杨酸(100克，0.66摩尔)溶于丙酮(1升)中，并分批 添加K2CO3(227克，1.64摩尔，2.5当量)。混合物加热回流并于1小时内滴 加硫酸二甲酯(155毫升，1.64摩尔，2.5当量)。混合物回流过夜。又添加 K2CO3(90克)及硫酸二甲酯(60毫升)且混合物又回流20小时。再添加 K2CO3(20克)及硫酸二甲酯(15毫升)且回流7小时后，反应通过TLC判断已 完全。过滤除去固体使用丙酮洗涤且滤液浓缩至200毫升体积。溶液以 MeOH(1升)稀释并与氢氧化铵(300毫升)搅拌30分钟。减压除去MeOH且 残余物以EtOAc(2×400毫升)萃取。萃取液以盐水(500毫升)洗涤及干燥 (Na2SO4)。除去挥发物获得黄色油的所需产物(119克)。
步骤2：将上述的酯(117克，0.649摩尔)装入在冰上冷却的烧瓶中。该 酯溶于浓H2SO4(600毫升)中，且将溶液冷却至-3℃。以1.5小时滴加浓 HNO3(51毫升)并维持内部温度约0℃。移开冰浴且混合物在室温搅拌3.5 小时。反应混合物倒在冰上静置过夜。过滤收集沉淀的固体，以水洗涤及 干燥。此物质自热甲醇中通过研磨以及在硅胶上快速色谱法而从二硝基副 产物中分离出所需的产物来进行纯化。
步骤3：将上述的硝基酯(75.7克，0.336摩尔)溶于DMF(322毫升)中， 并以10分钟滴加DMF二甲基乙缩醛(120.1克，1.01摩尔)。混合物加热至 115℃历时3小时(通过TLC判断完全)。将反应混合物冷却至室温且真空除 去挥发物。残余物与DCM共同蒸发2次并以乙醚研磨获得总计90.02克(95 ％产率)的所需烯胺衍生物。
步骤4：将步骤3的烯胺(90.02克，0.321摩尔)溶于1∶1THF-MeOH(1.48 升)中，且将混合物于水浴中加热至35℃。添加兰尼镍(以THF洗涤，6.3克) 接着以15分钟滴加肼(18.5克，0.369摩尔)。搅拌1小时后(内部温度：49 ℃)，滴加第二部分的肼(18.5克)，且将混合物在49℃搅拌过夜。蒸发溶剂 且再度添加兰尼镍(6.3克)及肼(18.5克)，再搅拌3小时后再添加另一部分的 肼(18.5克)。在54℃搅拌过夜后，反应通过添加最后一部分的兰尼镍(6.3克) 及肼(36毫升)并搅拌20小时而完成。反应混合物回至室温并使用DCM洗 涤过滤。滤液减压蒸发至干，且残余物通过硅胶快速色谱法使用2-30％ EtOAc的DCM溶液作为洗脱剂纯化。获得所需吲哚(41.1克)。步骤4的吲 哚使用类似前面的实施例中所述的那些方法进行处理获得实施例40的标题 化合物。
实施例41
3-环己基-2-呋喃-3-基-5-羟基-1-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙 基]-1H-吲哚-6-甲酸

此为可应用至与其它酰胺取代基的代表性方法：将甲氧基吲哚(30毫升) 溶于DCM(1毫升)中，并将溶液在冰中于氮气下冷却。滴加三溴化硼(1M的 DCM溶液，0.3毫升)，并将混合物在0℃搅拌40分钟接着在室温搅拌30 分钟。反应接着通过添加冰终止，以DCM稀释并通过添加固体NaHCO3中和。分离有机相，并干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂获得黄色固体的所需酚 衍生物(21毫克)，其在标准条件下皂化获得实施例41的标题化合物。或者， 该中间体酚酯可在标准条件下(如NaH的DMF溶液)烷化，获得各种醚的衍 生物(如以溴乙酸叔丁酯烷化)。
实施例42
1-(2-甲基-噻唑-4-基)-环丁基胺盐酸盐


步骤1：使用实施例21所述的类似方法但在curtius重排中使用苄基醇 替代三甲基硅烷基乙醇制备得到起始物保护的氨基酸。该酸(7.48克，30毫 摩尔)溶于THF(50毫升)中，并将溶液在氮气下冷却至-8℃。滴加N-甲基吗 啉(3.63毫升，33毫摩尔)接着添加氯甲酸异丁酯(3.89毫升，30毫摩尔)。悬 浮液搅拌10分钟并在氮气下过滤，滤液维持在-8℃。溶液接着添加至过量 乙醚重氮甲烷溶液中且混合物搅拌30分钟(TLC显示完全转化成重氮甲基 酮)。接着于该冷却溶液中，以5分钟滴加48％HBr的水溶液(3.50毫升，31 毫摩尔)。5分钟后又添加第二份的HBr(3.5毫升)，移开冷却浴且混合物在 室温搅拌过夜。添加乙醚(250毫升)且溶液以水(2×50毫升)、饱和 NaHCO3(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。干燥(MgSO4)后，减压除去挥发物 且残余物以1∶4乙醚/己烷研磨。过滤白色固体，以己烷洗涤及真空干燥。 获得白色固体的所需溴甲基酮(7.35克，75％产率)。
步骤2：将上述的溴甲基酮(228毫克，0.7毫摩尔)与硫代乙酰胺(56.3 毫克，0.75毫摩尔)于异丙醇(5毫升)中加热回流。1小时后，反应混合物蒸 发至干，并将油性残余物以水研磨获得白色沉淀，过滤收集，以水洗涤及 真空干燥(185毫克，87％产率)。
步骤3：将10％Pd/碳(70毫克)悬浮于EtOH(5毫升)中，并添加上述的 经保护的噻唑衍生物(180毫克)。添加盐酸酸化反应混合物接着在1atm氢 气中搅拌20小时。过滤除去催化剂且滤液减压蒸发至干，以乙醚研磨后获 得白色固体的所需胺盐酸盐(104毫克)。将该胺盐酸盐在标准条件下偶合至 吲哚衍生物上。
注：通过使用不同取代的硫酰胺、硫脲或酰基硫脲衍生物依类似方式 可制备类似噻唑衍生物。此外，其它经保护的氨基酸可用作此顺序中的起 始物并转化成其个别的溴或氯甲基酮，其随后用于制备各种被取代的噻唑 衍生物。
实施例43
(Z)-3-[2-(1-氨基-环丁基)-6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸 甲酯


将4-硝基-2-乙氧基肉桂酸酯(303毫克，1.206毫摩尔)(如实施例36所 述般制备)溶于浓硫酸(3毫升)中，并将溶液冷却至0℃。添加硝酸钾(128毫 克，1.27毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。反应完全后，反应混 合物倒在冰上且过滤收集沉淀固体。粗产物以水洗涤，真空干燥，并未经 纯化使用于下一步骤(390毫克)。
将上述的二硝基衍生物(390毫克)溶于THF(3毫升)中，并添加甲胺的 THF溶液(3.02毫升的2M的THF溶液)。搅拌30分钟后，减压除去挥发物， 并将该橙色固体用于下一步骤。
将上述的硝基芳烃悬浮于EtOH(12毫升)与水(12毫升)的混合物中，并 添加K2CO3(1.00克，6当量)接着添加亚硫酸氢钠(1.26克，6当量)。混合物 在室温搅拌4小时并减压除去EtOH。残余物以EtOAc萃取且有机相以盐水 洗涤及干燥(MgSO4)。除去溶剂且残余物通过快速色谱法(使用50至75％ EtOAc的己烷溶液)纯化，获得所需二胺(162毫克)。
将上述的二苯胺(162毫克)溶于乙腈(6毫升)中，并添加实施例20中制 备的氨基环丁烷羧基氯盐酸盐(116毫克)。混合物在室温搅拌过夜，以EtOAc稀释且溶液以NaHCO3水溶液及盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，减压除去挥发 物。残余物溶于AcOH(3毫升)中且溶液加热至80℃历时1小时。冷却至室 温后，反应混合物倒入水中并通过添加固体K2CO3碱化至pH为9。接着有 机相以EtOAc萃取，以盐水洗涤及干燥(MgSO4)。除去溶剂获得残余物，其 通过硅胶快速色谱法使用0至5％MeOH的EtOAc溶液纯化，获得实施例 43的标题化合物(68毫克)。
实施例44
7-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯：


步骤1：将4-甲基水杨酸(32.1克，0.21摩尔)及碳酸钾(61.2克，0.44 摩尔)悬浮于丙酮(300毫升)中，并将混合物升至回流温度。在1小时内滴加 硫酸二甲酯(66.5克，0.53摩尔)并继续回流过夜。添加额外的硫酸二甲酯(30 毫升)及碳酸钾(2×15克)且需要再回流24小时以完成反应。反应混合物接 着冷却至室温，并过滤除去无机盐使用丙酮洗涤。滤液减压蒸发，并将油 状残余物溶于MeOH(300毫升)中。添加浓氢氧化铵(90毫升)且混合物在室 温搅拌30分钟。真空除去甲醇且残余物分配于乙醚(300毫升)及水(200毫 升)之间。分离有机相并以盐水洗涤及干燥(Na2SO4)。蒸发乙醚获得黄色油 的所需二-甲基化的产物(38.1克)，其直接用于下一步骤。
步骤2：将上述的酯(38.0克，0.21摩尔)溶于AcOH(250毫升)中，并于 30分钟内在室温搅拌下滴加溴(37.2克，0.23摩尔，1.1当量)。完成后，反 应混合物再搅拌1小时，此时以TLC点分析显示完全转化。反应混合物倒 入水(1升)中，并在搅拌下小心添加固体Na2CO3直至混合物为中性。过滤 收集所形成的灰白色沉淀物，以水洗涤及干燥，获得所需的溴衍生物(47.2 克)。
步骤3：将上述的溴衍生物(44.5克，0.17摩尔)以小部分地添加至浓 H2SO4(170毫升)中，且混合物在冰-盐浴中搅拌直至所有固体溶解。接着以 20分钟滴加浓HNO3(17毫升)并在冰浴中又继续搅拌1小时。反应混合物接 着缓慢添加至冰水(2升)中，并通过过滤收集黄色沉淀固体。此固体以水、 NaHCO3溶液及水依序洗涤。干燥后，获得橙色固体的所需硝基衍生物(36.8 克)。
步骤4：将上述产物(129.0克，0.42摩尔)溶于DMF(400毫升)中，并以 一次添加DMF-二甲基乙缩醛(151.6克，1.27摩尔，3当量)。混合物在110-120 ℃在氩气中加热直至通过TLC判断完全转化(24小时)。将反应混合物冷却 至室温并减压除去挥发物获得暗色残余物(约180克)。自乙醚-THF研磨， 获得红色结晶的所需烯胺(72克)。
步骤5：将上述的烯胺(72.0克，0.20摩尔)溶于THF(60毫升)及 MeOH(600毫升)的混合物中。将暗红色溶液加热至30℃并于该溶液中添加 兰尼镍(18克)。接着以30分钟滴加水合肼(11.6克，0.23摩尔，1.15当量)。 反应温度增加至50℃并在30分钟内滴加第二部分的水合肼(11.6克，0.23 摩尔，1.15当量)。在50℃搅拌过夜后，添加额外的兰尼镍(20克)及水合肼 (11.6克，0.23摩尔，1.15当量)且在50℃再搅拌7小时后，反应通过TLC 判断完全。冷却后，经硅藻土垫滤除催化剂且滤液减压蒸发。将暗棕色残 余物溶于EtOAc(3升)中，并将溶液以水(1.5升)、10％HCl(1升)及盐水(700 毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)后，除去溶剂获得棕色固体的所需溴吲哚衍生物(35 克)。
步骤6：将上述的溴吲哚衍生物(35克)溶于MeOH(1升)中，并添加三 乙胺(16.3克，1.2当量)，接着添加10％Pd/C(1.06克)。混合物在氢气(35psi) 下搅拌直至反应完全(7小时)。接着过滤除去催化剂且减压除去挥发物。残 余物溶于EtOAc(700毫升)中，并将溶液以10％HCl(300毫升)、水(350毫升)、 NaHCO3(350毫升)及盐水洗涤。溶液干燥(Na2SO4)及减压浓缩，获得淡棕色 固体的所需吲哚(25克)。
此吲哚衍生物在标准条件下皂化并如前述类似衍生物般处理得到最终 抑制剂。
实施例45
2-(1-氨基-环丁基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯



将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(6.21克，29.4毫摩尔)悬浮于MeOH(100 毫升)中，并添加20％Pd(OH)2/C(500毫克)。混合物在氢气(1atm)中搅拌18 小时。过滤除去催化剂并减压蒸发溶剂(5.256克)。
将上述的苯胺(5.23克)溶于THF(50毫升)中，并添加乙酸酐(2.984克)。 混合物在室温搅拌过夜。将白色悬浮液减压浓缩成白色浆液，添加叔丁基 甲基醚(TBME，20毫升)同时搅拌，缓慢添加己烷(100毫升)。接着将悬浮液 再搅拌2小时且过滤收集固体。产物以己烷洗涤并在空气中干燥(6.372克)。
将90％硝酸(9毫升)以水(9毫升)稀释并冷却至0℃。一次(one portion) 添加上述的N-酰苯胺(anilide)(5.905克)，并将混合物在冰-水浴中搅拌30分 钟。反应混合物接着滴加至冰水(700毫升)中，并过滤收集沉淀的黄色固体， 以水洗涤及在空气中干燥。橙色固体(5.907克)由1H NMR显示由化合物的 2∶1混合物所构成。将上述的含水滤液以EtOAc萃取获得额外的1克物质， 其与第一次收量合并并通过硅胶快速色谱法使用0.15％EtOAc的CHCl3溶 液作为洗脱剂纯化。获得橙色固体(4.11克)(一种异构体)。
将上述的硝基酰苯胺(nitroanilide)(3.580克)溶于THF(50毫升)中，并将 溶液在冰中冷却。在3.5小时间隔内分两次添加碘甲烷(4.155毫升，66.7摩 尔，5当量)及叔丁醇钠(6.414克，66.7摩尔，5当量)。添加第二次后在室 温继续搅拌20小时。减压蒸发THF，并添加水(100毫升)。将深红色溶液 以TBME(100毫升)洗涤。水相以浓HCl酸化并以EtOAc(2×100毫升)萃取。 干燥合并的有机萃取液，并浓缩获得暗红色粉末(3.78克)，其直接用于下一 步骤。
将游离羧酸(3.75克)悬浮于8M HCl(100毫升)中，并将混合物在100℃ 搅拌8小时。冷却至室温后，真空除去挥发物且残余物与MeOH共同蒸发 3次。残余物再悬浮于MeOH(100毫升)中，并于冰水中冷却。滴加亚硫酰 氯(5.10毫升，5当量)且悬浮液在65℃搅拌4小时。减压除去挥发物且残余 物与MeOH(100毫升)共同蒸发2次，再与甲苯(2×100毫升)共同蒸发。残 余物接着溶于MeOH(200毫升)中，添加20％Pd(OH)2/C(500毫克)且混合物 在1atm氢气中搅拌过夜。滤除催化剂且溶液蒸发至干。残余物溶于EtOAc且溶液以NaHCO3水溶液洗涤及干燥(MgSO4)。除去溶剂获得固体，将其悬 浮于TBME(50毫升)中，并加热至60℃历时30分钟。接着缓慢添加等体积 的己烷至该热溶液中，并过滤收集沉淀的物质，以TBME-己烷洗涤并干燥 (2.00克)。
将上述的二胺(1.950克)溶于DCM(50毫升)中，并将溶液于冰中冷却。 以1.5小时期间分3批添加使用实施例20的类似方法制备的1-氨基环丁酰 氯盐酸盐(1.50克)。混合物温热至室温并搅拌过夜。添加额外酰氯(0.50克) 并又继续搅拌2小时。减压蒸发DCM，并添加AcOH(30毫升)且混合物加 热至80℃历时3小时。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发挥发物。残余 物溶于水(100毫升)中，并分批添加固体NaHCO3直至pH达8。产物接着以 EtOAc(3×100毫升)萃取，干燥(Na2SO4)及浓缩至干。残余物通过硅胶快速 色谱法使用0至15％EtOH的EtOAc溶液作为洗脱剂纯化。获得灰色粉末 的实施例45的标题化合物(1.05克)。
实施例46
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制作用
根据WO 03/010141所述的方式，测试本发明化合物对丙型肝炎病毒 RNA依赖性聚合酶(NS5B)的抑制活性。
实施例47
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的特异性
正如WO 03/010141中所述的，在除了用其它聚合酶替代HCV NS5B 聚合酶的对于HCV聚合酶所述的形式中测试本发明化合物对脊髓灰质炎病 毒RNA依赖性RNA聚合酶及小牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II型的抑 制活性。
在下表1至8中，应用下列范围：
IC50：A＝10μM-1μM；B＝1μM-200nM；及C＜200nM。
表1

其中R3为Cn-环烷基，且系数(index)n在下表中给出：




















表2







表3

其中R3为Cn-环烷基，且系数n在下表中给出：





表4

其中R3为Cn-环烷基，且系数n在下表中详细说明：




























表5

其中R3为Cn-环烷基，且系数n在下表中给出：


表6



表7

在下表中系数i代表基团-CO-Z在苯环中的位置，并且系数j代表基团R在 苯环中的位置。术语Me代表甲基，并且Ph代表苯基。



















表8