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一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法

阅读：116发布：2024-01-10

专利汇可以提供一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于药物制剂，主要涉及头孢替安盐酸盐有机碱组合物及制备方法。一种注射用头孢替安盐酸盐组合物，其处方组成为：头孢替安盐酸盐、药用有机胺，药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种，优选葡甲胺。本发明存在下列显著优点：1、用有机胺代替碳酸钠，减少了钠离子的用量，对心、肾功能不全者、新生儿、孕妇及老年人均适用，扩大了使用范围，也避免发生碱中毒的可能性。2、本发明的头孢替安盐酸盐组合物粉针剂稳定性好、杂质含量少，在一定程度上避免了假阳性和副作用的产生，另外该制剂流动性好、剂量准确、颗粒均匀、溶解度高。，下面是一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：处方有效成分为由作为活性成分的头孢替安盐酸盐、药用有机胺组成。
2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种。
3.根据权利要求2所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述药用有机胺为葡甲胺。
4.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：2.5-3.5。
5.根据权利要求4所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：3.0。
6.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：所述的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用有机胺辅料的粒径均为70～120μm。
7.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐组合物，其特征在于：粉针剂使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.001°、11.558°、14.742°、14.998°、
16.720°、18.182°、18.838°、19.078°、21.080°、23.281°、23.538°、24.081°、26.121°、
26.519°、29.681°、30.519°处显示。
8.权利要求1-7任一所述头孢替安盐酸盐组合物的制备方法，其特征在于：将头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料过100目筛进行预碎，再利用气流粉碎机进行细碎，得料后混合
2h。
9.一种含头孢替安盐酸盐组合物粉针剂，其特征在于：每瓶含主成份头孢替安盐酸盐
0.25g～1.5g，药用有机胺25～1475mg。
10.权利要求9所述粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)清理制剂容器和混料机，包括：
铝塑盖于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用；
橡胶软塞由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用；
玻璃瓶通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用；
清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。
2)将过100目筛和气流粉碎机细碎的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用有机胺依次倒入混料机中，混粉3h；
3)无菌分装，包括：
混粉完成后打开罐体盖和放料阀进行放料，按剂量以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞；将分装并压塞完好的样品进行轧盖。

说明书全文

一种头孢替安盐酸盐有机碱组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂，主要涉及头孢替安盐酸盐有机碱组合物及制备方法。

背景技术

[0002] 头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：

[0003]

[0004] 头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。

[0005] 本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

[0006] 临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。

[0007] 目前，头孢替安在临床上使用的制剂均为头孢替安盐酸盐与碳酸钠混粉制剂。由于制剂中加入了大量的无水碳酸钠，因此，这种混粉制剂在生产和临床应用上存在诸多不利因素：

[0008] 1)、头孢替安混粉分装后需要进行抽真空，造成生成工艺繁琐。

[0009] 2)、由于制剂中加入了大量的无水碳酸钠，强碱性环境容易引起头孢替安杂质的产生，进一步引起假阳性或副反应。

[0010] 3)、药品溶解时，盐酸与碳酸钠发生反应，会产生大量的二氧化碳，致使瓶体内压力过大，可能造成药液进出，瓶内压力甚至能将注射器活塞弹出，严重者导致爆瓶，从而浪费药物，降低疗效。甚至对医护人员产生人身伤害的潜在危险性。

[0011] 4)、在给静脉滴注时，产生的二氧化碳气泡不易排尽，对澄清度观察造成困难。

[0012] 5)、无水碳酸钠，碱性强，使制剂稳定性降低，大量注射易发生碱中毒症。

[0013] 6)、由于钠离子的存在，有一定的局部刺激性，降低了患者的顺应性及疗效。

[0014] 7)、大量的钠离子，限制了临床应用范围，对心、肾功能不全者、水肿患者、新生儿、孕妇及老年人使用会加重生理负担，增加不良反应，影响疗效。

发明内容

[0015] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种含头孢替安盐酸盐的药物制剂及其制备方法。其制剂质量稳定可控、不良反应小以及工艺简便。

[0016] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

[0017] 一种注射用头孢替安盐酸盐组合物，其处方组成为：头孢替安盐酸盐、药用有机胺，药用有机胺为二异丙醇胺、三异丙醇胺、葡甲胺的任一种，优选葡甲胺。所述的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料的粒径均为为70～120μm，优选80～110μm。

[0018] 其中药用有机胺的作用是调节制剂的pH值，使之符合国家关于制剂pH值范围的要求，同时增加头孢替安的溶解性例如葡甲胺既含有胺基和亲水基也含有亲油基，作为具有pH值调节剂和增溶剂作用的药用辅料已收载于FDA《非活性组分指南》(注射剂)。英国准许用于注射用制剂中。

[0019] 另外，葡甲胺也可与头孢替安盐酸盐结合成盐，成盐后的葡甲胺的空间结构较大，有效控制了其二聚体杂质的生成，从而提高稳定性，无论在样品制备过程中还是存放过程中，均能有效降低主成分的降解作用。因此，葡甲胺还具有稳定剂的作用，所述头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用有机胺的摩尔比为1：2.5-3.5，优选1：3。为了确认本制剂中各个组分的比例，我们进行了相关试验，主要依据是本品的国家标准，其pH值范围应为5.7-7.2，我们尝试了多个处方，如表1所示：

[0020] 表1头孢替安盐酸盐制剂处方配比

[0021]

[0022]

[0023] 根据以上处方，我们检测了溶液色、澄明度和pH值，结果如表2所示：

[0024] 表2头孢替安盐酸盐处方溶液色、澄明度和pH值检测结果

[0025]

[0026] 根据上述结果，我们发现，当头孢替安盐酸盐(以头孢替安计)与药用葡甲胺的摩尔比在1：3时，其pH值落在标准范围内，且pH值为理想值6.50。

[0027] 本发明的头孢替安盐酸盐组合物，使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.001°、11.558°、14.742°、14.998°、16.720°、18.182°、18.838°、19.078°、21.080°、23.281°、23.538°、24.081°、26.121°、26.519°、29.681°、30.519°处显示。X-射线粉末衍射图如图1所示。

[0028] 本发明所述组合物的制备方法为：将头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料过100目筛进行预碎，再利用气流粉碎机进行细碎，得料后混合2h。

[0029] 注射用头孢替安粉针制剂每瓶含主成份头孢替安盐酸盐0.25g～1.5g，药用有机胺25～1475mg，优选每瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g，药用有机胺980mg。

[0030] 本发明所述药物粉针制剂的制备方法为：铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的头孢替安盐酸盐无菌粉和药用辅料依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按剂量以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。

[0031] 从上述的技术方案可以看出，本发明存在下列显著优点：1、用有机胺代替碳酸钠，减少了钠离子的用量，对心、肾功能不全者、新生儿、孕妇及老年人均适用，扩大了使用范围，也避免发生碱中毒的可能性。2、本发明的头孢替安盐酸盐组合物粉针剂稳定性好、杂质含量少，在一定程度上避免了假阳性和副作用的产生，另外该制剂流动性好、剂量准确、颗粒均匀、溶解度高。3、在产品分装后不必进行抽真空，减少了工序。4、药品溶解时，不会产生二氧化碳，这样既不会影响静脉滴注输液时的澄清度观察，更避免了爆瓶的危险。5、本发明提供的头孢替安盐酸盐组合物注射用粉针剂避免了血管刺激性，且与阳性药物对照组相比，显著提高了患者的顺应性及疗效。6、本发明所述注射用头孢替安盐酸盐组合物粉针剂的制备方法为无菌原料和药用辅料直接精密混粉，分装，生产工艺操作简单，技术成熟，容易控制，对设备及制备条件要求不高，成本低，适于大规模生产。附图说明

[0032] 图1本发明的头孢替安粉针剂的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)

[0033] 图2本发明的头孢替安粉针剂的粉末X-射线衍射图谱数据

具体实施方式

[0034] 下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。

[0035] 实施例1

[0036] 处方1：头孢替安盐酸盐 5000g(以头孢替安计)

[0037] 药用葡甲胺 4917g

[0038] 制成5000支

[0039] 制备方法：

[0040] 铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的的头孢替安盐酸盐5000g、药用葡甲胺4917g依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按每1瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g的标准，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。

[0041] 实施例2

[0042] 处方2：头孢替安盐酸盐 5000g(以头孢替安计)

[0043] 药用葡甲胺 4097g

[0044] 制成5000支

[0045] 制备方法：

[0046] 铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的的头孢替安盐酸盐5000g、药用葡甲胺4097g依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按每1瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g的标准，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。

[0047] 实施例3

[0048] 处方3：头孢替安盐酸盐 5000g(以头孢替安计)

[0049] 药用葡甲胺 5737g

[0050] 制成5000支

[0051] 制备方法：

[0052] 铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的的头孢替安盐酸盐5000g、药用葡甲胺5737g依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按每1瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g的标准，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。

[0053] 实施例4

[0054] 处方4：头孢替安盐酸盐 5000g(以头孢替安计)

[0055] 药用二异丙醇胺 3337g

[0056] 制成5000支

[0057] 制备方法：

[0058] 铝塑盖经外包装拆除，于120℃烘箱中烘干180分钟，冷却备用。橡胶软塞同样经外包装拆除，由洗胶塞机进行清洗，于150℃干热灭菌180分钟，冷却备用。玻璃瓶经外包装拆除，通过清洗机清洗和洁净压缩空气吹干，最后经过350℃干热灭菌10分钟，冷却备用。清理混料机罐体和放料阀，调节定时器，设定混粉时间为3h，备用。将过100目筛和气流粉碎机细碎的的头孢替安盐酸盐5000g、药用二异丙醇胺3337g依次倒入混料机中，盖上盖子，启动电机，混粉3h，打开罐体盖和放料阀进行放料。按每1瓶含主成份头孢替安盐酸盐1g的标准，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴标签和包装。

[0059] 实施例5

[0060] 按照实施例1-4的方法分别连续生产三批注射用头孢替安盐酸盐粉针制剂，对所得产品进行粒径、含量、纯度、pH值和水溶性测定，测定结果见表1。

[0061] 表3不同头孢替安盐酸盐粉针剂的粒径、含量、纯度、pH值和水溶性测定结果[0062]

[0063]

[0064] 由表3结果可见，本发明所述的头孢替安盐酸盐粉针制剂剂量准确、稳定性好、杂质含量少、颗粒均匀、溶解度高。

[0065] 实施例6

[0066] 检测以上组别为实施例1-4第一批的头孢替安盐酸盐粉针剂的溶解速度，并用上市的头孢替安盐酸盐制剂做对照实验。

[0067] 表4溶解速度比较实验结果

[0068]

[0069] 由表4结果可见，本发明所述的头孢替安盐酸盐粉针制剂溶解速度明显提高。

[0070] 实施例7

[0071] 按长期实验和加速实验的操作标准，检测以上组别为实施例1-4第一批的头孢替安盐酸盐粉针剂的稳定性，并用上市的头孢替安盐酸盐制剂做对照实验。其中头孢替安盐酸盐和相关杂质含量采用高效液相色谱法(HPLC)检测。具体检测条件如下：

[0072] 柱子：CAPCELL PAK ACR-C18液相色谱柱，内径4.6mm，长度25cm，颗粒直径5μm。柱温：35℃。检测波长：254nm。流速：1ml/min。流动相：磷酸盐缓冲液(使用0.05mol/L的磷酸氢二钠和0.05mol/L的磷酸二氢钾配制，并将pH调至7.6-7.8(体积比例约4：1))作为洗脱液A，乙腈作为洗脱液B。

[0073] 长期稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25℃±2；湿度60％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：

[0074] 表5不同头孢替安盐酸盐粉针剂的长期实验结果

[0075]

[0076]

[0077] 表6上市头孢替安盐酸盐制剂(批号：HL021)的长期实验结果

[0078]

[0079] 加速稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40℃±2；湿度75％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：

[0080] 表7不同头孢替安盐酸盐粉针剂的加速实验结果

[0081]

[0082] 表8上市头孢替安盐酸盐制剂(批号：HL021)的加速实验结果

[0083]

[0084]

[0085] 根据以上本发明的头孢替安盐酸盐粉针剂及上市头孢替安盐酸盐制剂的长期实验和加速实验结果表明，本发明提供的头孢替安盐酸盐粉针剂比上市的头孢替安盐酸盐制剂具有更高的纯度和更好的稳定性，而且储存过程中本发明的头孢替安盐酸盐粉针剂质量安全稳定，可以长期储存。

[0086] 实施例8

[0087] 本实验研究本发明实施例1制备的注射用头孢替安盐酸盐制剂和市售头孢替安盐酸盐制剂应对革兰氏阴性菌(以大肠埃希菌为例)攻击小鼠的保护作用，进行注射给药方式，具体实验方法如下：

[0088] 小鼠100只，体重约20g，雌雄各半，随机按注射方式分成4组，每组25只，分为对照组、大肠埃希菌组、本发明头孢替安组(10mg/kg)和市售头孢替安组(10mg/kg)。其中对照组给予生理盐水，大肠埃希菌组给予10-6cfu/kg的活菌生理盐水，本发明头孢替安组和市售头孢替安组分别给予头孢替安生理盐水后再给予10-6cfu/kg的大肠埃希菌。

[0089] 注射给药为小鼠正常喂养中，选取鼠尾静脉，用75％酒精棉球擦拭，固定尾巴，在。尾末端1/3处对准血管中央以30 角进针，再将针头抬起，与尾部平行的角度刺入，平行推进少许，注射完毕，取棉球按压轻柔，观察7天小鼠的情况。

[0090] 表9头孢替安对大肠埃希菌的小鼠体内实验数据(注射)

[0091]

[0092] 上述实验结果表明本发明头孢替安和市售头孢替安制剂均对大肠埃希菌感染的小鼠起到了保护作用，可以降低小鼠的死亡率。但是本发明头孢替安制剂不仅具有抗菌作用，而且在使用上是安全的。

[0093] 实施例9

[0094] 本发明实施例1-4提供的头孢替安盐酸盐组合物注射用粉针剂对循环系统的作用弱，对自律神经系统无任何作用。对小鼠尿量及钠、钾排泄量，对小鼠肠管转运能、胃液分泌无影响。

[0095] 在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可以对本发明作出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。

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