一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法
阅读：888发布：2024-02-19
专利汇可以提供一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种长效载药脂肪乳制剂，包括以下 质量 百分比的成分，聚乙二醇的磷脂或 脂肪酸 0.5～10％、乳化剂0.6～20％、增 溶剂 0.5～10％、助乳化剂0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用 水 。本发明制备的脂肪乳制剂，改变了 处方 ，使粒径变小，适合高温易于破坏的药物，增加了溶剂溶解的步骤，适用于能溶于溶剂，而难溶于水或油的药物；增加了聚乙二醇的磷脂或脂肪酸，产生体内长效的效果。且提高了注射剂的 稳定性 ，提高了制剂的药效，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外，本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效果。，下面是一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，包括以下质量百分比的成分，聚乙二醇的磷脂或脂肪酸0.5～10％、乳化剂0.6～20％、增溶剂0.5～10％、助乳化剂0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，所述的聚乙二醇的磷脂或脂肪酸为聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯衍生物的一种。
3.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，所述的乳化剂为卵磷脂PC类与磷脂酰甘油PG类或磷脂酰丝氨酸PS类的混合物，所述磷脂PC为二油酰基卵磷脂DOPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂DEPC、二棕榈酰基卵磷脂DPPC、氢化大豆卵磷脂HSPC中的一种；所述磷脂酰甘油PG为二油酰磷脂酰甘油DOPG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG中一种；磷脂酰丝氨酸PS为二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC。
4.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，所述的增溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙醚中的一种。
5.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，所述的助乳化剂为油酸钠、油酸钾、油酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，所述的注射用油为大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油三种混合。
7.根据权利要求6所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油质量比为2:1:1。
8.根据权利要求1所述的长效载药脂肪乳制剂，其特征在于，聚乙二醇脂肪酸酯衍生物
10％、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC 5％、蛋黄磷脂酰甘油EPG 7％、乙醚10％、油酸2％、大豆油
10％、白池花籽油5％、灵芝孢子油5％、蔗糖8％、注射用水加至100％。
9.一种如权利要求1至8任一项所述的长效载药脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将难溶性药物放入增溶剂进行溶解，然后与乳化剂、聚乙二醇的磷脂或脂肪酸、注射用油混合，在30-45℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在50-100KHz的水浴超声条件下不断搅拌1-5min使溶解，形成油相，在40-70℃水浴下保温，备用；
2)将等渗剂、助乳化剂和注射用水在40～80℃下进行混合，形成水相混合物。
3)在氮气保护下将步骤2)得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40～70℃，在6500-24000rpm条件下高速分散5～30min后，用0.1mol/L NaOH或HCL调pH至6.0～9.0，在压力为90～110MPa条件下进行均质1～2次，得到均匀的初乳；
4)将初乳经过微射流仪，在3Kpsi-18Kpsi的压力下反复匀质3-20次，得终乳；
5)熔封、灭菌：将终乳过0.22μm-0.8μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在
100-121℃温度下灭菌15-30min，得脂肪乳剂。
一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体来说，涉及一种长效载药脂肪乳及其制备方法。
背景技术
[0002] 静脉注射是一种快捷有效的给药方式，经此方式进入体内的药物不经过胃肠道，不受消化液和食物的影响，因此，作用可靠、迅速。然而，由于给药途径的特殊性，静脉注射剂除了对辅料有严格的限制外，还要求其具有较好的溶解性，因此，对于疏水性药物注射剂的研发具有一定的难度和挑战性。而目前无论是从天然药物中分离纯化得到的单体化合物或是合成得到的合成药物，大部分药物溶解度都低于0.1mg/L，由于药物溶解度的限制，妨碍了注射给药的实施。在静脉注射剂中改善药物溶解问题的方法主要有：使用混合溶剂法、制备胶束与脂质体、环糊精包合物和o/w型静脉注射乳剂等。但使用混合溶剂的主要缺点是使用的有机溶液大部分具有毒性；制成胶束目前的研究较多，但该类制剂在体外是胶束，注射进入体内由于血液的稀释可能会改变胶束的结构，破坏胶束达不到制剂设计的目的；脂质体制备工艺复杂，实际大生产具有一定的困难且造价高昂；且环糊精包合辅料本身会引发不良反应，引发脾肿大和共济失调等。
[0003] O/W型静脉注射乳剂始于营养型静脉注射乳剂的研究开发，最早是作为一种安全的能量补给剂，1962年瑞典成功开发静脉注射脂肪乳Intralipid，自此，该剂型得到广泛应用。随着临床治疗需要的增加以及相关研究的深入，目前静脉注射乳剂也日趋广泛地被用作药物特别是难溶性药物载体。难溶性药物往往具有一定的亲脂性，以脂肪油为基质，将其溶解或增溶于适宜的油相，被磷脂膜包封的微粒体分散系。含药脂肪乳具有许多独特的优点：提高脂溶性药物溶解度，适用于难溶性药物制备成注射给药的制剂类型；由于乳剂对药物的包裹作用药物毒性小、安全性好；工艺较简单，工业化大生产可行；制剂能够耐受高压蒸汽灭菌；载药量用可以减小静脉给药对血管的刺激性；使用的注射用辅料主要有精制植物油和卵磷脂，对人较脂质体高。因此，含药脂肪乳作为新型给药载体的应用前景十分广阔。目前国内外已有多种载药脂肪乳制剂先后上市，临床疗效很好，主要品种有前列地尔E1、地西泮、全氟碳、丙泊酚、异丙酚、依托米酯、两性霉素、阿昔洛韦、替拉扎特、紫杉醇、薏苡仁油、鸦胆子油等。为进一步提高脂肪乳剂的稳定性、扩大载药范围、开发新型乳化剂，近年来药学研究者进行了许多卓有成效的研究，推动了载药脂肪乳剂的发展。
[0004] 目前的载药处方解决难溶性药物，存在处理过程复杂，如，SolEmul技术中需要对主要进行微粉化，再与配制好的空白脂肪乳高压均质，容易出现乳剂混合不均匀，或者产生分层现象。另外，普通脂肪乳药物载体在血液中的存留时间短，并且多数脂肪乳富集在巨噬细胞和网状细胞，不仅增加药物使用量，同时对高血脂和肝功能不全的病人造成额外的副作用。且溶液状态下易被氧化，稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入维生素E 和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，但长期放置仍会发生降解。中国专利200710017684.6 的专利公开了一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂，其处方中含有作为抗氧化剂的维生素E,虽然加入抗氧化剂能够延长药物的保质期，但是长期放置仍会发生降解，而该专利载药处方难解决对于能溶于溶剂，而难溶于水或油的药物；另外在生产过程中为确保无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程中质量控制变得困难。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法。
[0006] 为实现上述目的，所采取的技术方案：
[0007] 一种长效载药脂肪乳制剂，包括以下质量百分比的成分，聚乙二醇的磷脂或脂肪酸0.5～10％、乳化剂0.6～20％、增溶剂0.5～10％、助乳化剂0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用水。
[0008] 优选地，所述的聚乙二醇的磷脂或脂肪酸为聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯衍生物一种。聚乙二醇的磷脂或脂肪酸中衍生物的磷脂具有脂溶性，可以很好的与植物油相匹配，而使得聚乙二醇包裹在脂肪乳的表面。本发明的聚乙二醇的磷脂或脂肪酸能够增加药物在血液中停留时间，产生体内长效的效果，从而解决了普通载药脂肪乳药物载体在血液中的存留时间短的问题。
[0009] 优选地，所述的乳化剂为卵磷脂PC类与磷脂酰甘油PG类或磷脂酰丝氨酸 PS类的混合物，所述磷脂PC选自二油酰基卵磷脂DOPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂DEPC、二棕榈酰基卵磷脂DPPC、氢化大豆卵磷脂HSPC中的一种；所述磷脂酰甘油PG为二油酰磷脂酰甘油DOPG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG中一种；磷脂酰丝氨酸PS为二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC。
[0010] 优选地，所述的增溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、乙醚中一种。
[0011] 优选地，所述的助乳化剂为油酸钠、油酸钾、油酸中的一种。
[0012] 优选地，所述的注射用油为大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油三种混合物。
[0013] 白池花籽油是自然界中最稳定的植物油，白池花籽油含18％二十二碳二烯酸C22:2，二十二碳六烯酸为人体必需的DHA，C22:2为omega-6，对人体的作用大于C18:1，C22:2的碳链长于C18:1。白池花籽油主要成分是不饱和高级醇和脂肪酸，有良好的稳定性，具有超凡的抗氧化性。另外，白池花籽油还含有丰富维生素；灵芝孢子是灵芝成熟时期不断从菌盖下释放的孢子；灵芝孢子油是从灵芝孢子中提取出来的一种疏水性油类物质，主含脂肪酸、甾醇、萜类、维生素类等。在提高免疫力、抗肿瘤方面在植物油中有较大优势。大豆油中含棕榈酸7-10％，硬脂酸2-5％，花生酸1-3％，油酸22-30％，亚油酸50-60，亚麻油酸5-9％。大豆油的脂肪酸构成较好，它含有丰富的亚油酸，有显著的降低血清胆固醇含量，预防心血管疾病的功效，大豆中还含有多量的维生素E、维生素 D以及丰富的卵磷脂，对人体健康均非常有益。另外，大豆油的人体消化吸收率高达98％，所以大豆油也是一种营养价值很高的优良食用油。然而大豆油其抗氧化性能欠佳，其与白池花籽油、灵芝孢子油三者混合作用，形成复合植物油，能有效增加脂肪乳的稳定性，且白池花籽油能够代替抗氧化剂起到抗氧化作用，减少了抗氧化剂的使用。
[0014] 优选地，大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油质量比为2:1:1。
[0016] 优选地，聚乙二醇脂肪酸酯衍生物10％、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC 5％、蛋黄磷脂酰甘油EPG 7％、乙醚10％、油酸2％、大豆油10％、白池花籽油 5％、灵芝孢子油5％、蔗糖8％、注射用水加至100％。申请人在大量实验中意外发现，在该特定的重量配比下，本发明组合物的效果达到最佳，
[0017] 一种所述的长效载药脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0018] 1)将难溶性药物放入增溶剂进行溶解，然后与乳化剂、聚乙二醇的磷脂或脂肪酸、注射用油混合，在30-45℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在50-100KHz 的水浴超声条件下不断搅拌1-5min使溶解，形成油相，在40-70℃水浴下保温，备用；
[0019] 2)将等渗剂、助乳化剂和注射用水在40～80℃下进行混合，形成水相混合物。
[0020] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40～70℃，在6500-24000rpm条件下高速分散5～30min后，用 0.1mol/L NaOH或HCL调pH至6.0～9.0，在压力为90～110MPa条件下进行均质 1～2次，得到均匀的初乳；
[0021] 4)将初乳经过微射流仪，在3Kpsi-18Kpsi的压力下反复匀质3-20次，得终乳；
[0022] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.22μm-0.8μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在100-121℃温度下灭菌15-30min，得脂肪乳剂。
[0023] 有益效果：
[0024] 1、本发明制备的脂肪乳制剂，改变了处方，使粒径变小，适合高温易于破坏的药物，增加了溶剂溶解的步骤，适用于能溶于溶剂，而难溶于水或油的药物；增加了聚乙二醇的磷脂或脂肪酸，产生体内长效的效果。
[0025] 2、本发明提高了注射剂的稳定性，提高了制剂的药效，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外，本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效果。
具体实施方式
[0026] 以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。故凡依本发明专利申请范围所述的方法原理所做的等效变化或修改，均包括于本发明专利申请范围内。
[0027] 本发明公开了一种长效载药脂肪乳制剂，包括以下质量百分比的成分，聚乙二醇的磷脂或脂肪酸0.5～10％、乳化剂0.6～20％、增溶剂0.5～10％、助乳化剂 0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用水。
[0028] 本发明的注射用水采用现有技术实现，指符合中国药典注射用水项下规定的水。
[0029] 所述的聚乙二醇的磷脂或脂肪酸为聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯衍生物一种；
[0030] 所述的乳化剂为卵磷脂PC类与磷脂酰甘油PG类或磷脂酰丝氨酸PS类的混合物，所述磷脂PC为二油酰基卵磷脂DOPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂DEPC、二棕榈酰基卵磷脂 DPPC、氢化大豆卵磷脂HSPC中的一种；所述磷脂酰甘油PG为二油酰磷脂酰甘油DOPG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG中一种；磷脂酰丝氨酸PS为二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC。
[0031] 所述的增溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙醚中一种；
[0032] 所述的助乳化剂为油酸钠、油酸钾、油酸中的一种；
[0033] 所述的注射用油为大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油三种混合物；
[0034] 所述的等渗剂为蔗糖。
[0035] 本发明还提供了该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0036] 1)将难溶性药物放入增溶剂进行溶解，然后与乳化剂、聚乙二醇的磷脂或脂肪酸、注射用油混合，在30-45℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在50-100KHz 的水浴超声条件下不断搅拌1-5min使溶解，形成油相，在40-70℃水浴下保温，备用；
[0037] 2)将等渗剂、助乳化剂和注射用水在40～80℃下进行混合，形成水相混合物。
[0038] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40～70℃，在6500-24000rpm条件下高速分散5～30min后，用 0.1mol/L NaOH或HCL调pH至6.0～9.0，在压力为90～110MPa条件下进行均质 1～2次，得到均匀的初乳；
[0039] 4)将初乳经过微射流仪，在3Kpsi-18Kpsi的压力下反复匀质3-20次，得终乳；
[0040] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.22μm-0.8μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在100-121℃温度下灭菌15-30min，得脂肪乳剂。
[0041] 实施例1
[0042] 成分组成如表1所示：
[0043]
[0044]
[0045] 该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 1)将厚朴酚放入无水乙醇进行溶解，然后与二油酰基卵磷脂DOPC、二油酰磷脂酰甘油DOPG、聚乙二醇-胆固醇衍生物、大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油混合，在30℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在50KHz的水浴超声条件下不断搅拌2min使溶解，形成油相，在40℃水浴下保温，备用；
[0047] 2)将蔗糖、油酸钠和注射用水在40℃下进行混合，形成水相混合物。
[0048] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在40℃，在6500rpm条件下高速分散30min后，用0.1mol/L NaOH 或HCL调节pH至6.0，在压力为90MPa条件下进行均质1次，得到均匀的初乳；
[0049] 4)将初乳经过微射流仪，在3Kpsi的压力下反复匀质20次，得终乳；
[0050] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.22μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，100℃温度下灭菌30min，得脂肪乳剂。
[0051] 稳定性测试：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
[0052] 粒径测试：脂肪乳静脉注射液pH值：6.7，乳粒的大小及范围：乳剂平均粒径<1μm，15％的乳剂粒径<100nm，65％的乳剂粒径<350nm，99％的乳剂粒径<600nm。符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。
[0053] 实施例2
[0054] 成分组成如表2所示：
[0055]
[0056]
[0057] 该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0058] 1)将难溶性药物尼莫地平放入二氯甲烷进行溶解，然后与二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油混合，在45℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在100KHz 的水浴超声条件下不断搅拌1min使溶解，形成油相，在70℃水浴下保温，备用；
[0059] 2)将蔗糖、助乳化剂和注射用水在80℃下进行混合，形成水相混合物。
[0060] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在70℃，在24000rpm条件下高速分散5min后，用0.1mol/L NaOH 或HCL调节pH至6.8，在压力为110MPa条件下进行均质2次，得到均匀的初乳；
[0061] 4)将初乳经过微射流仪，在18Kpsi的压力下反复匀质3次，得终乳；
[0062] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.8μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在121℃温度下灭菌15min，得脂肪乳剂。
[0063] 稳定性测试：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
[0064] 粒径测试：脂肪乳静脉注射液pH值：6.8，乳粒的大小及范围：乳剂平均粒径<1μm，15％的乳剂粒径<100nm，70％的乳剂粒径<350nm，98％的乳剂粒径<600nm。符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。
[0065] 实施例3
[0066] 成分组成如表3所示：
[0067]
[0068] 该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0069] 1)将难溶性药物青蒿琥酯放入乙醚进行溶解，然后与二肉豆蔻酰基卵磷脂 DMPC、蛋黄磷脂酰甘油EPG、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油混合，在35℃下，减压旋转蒸发除去乙醚；在80KHz的水浴超声条件下不断搅拌3min使溶解，形成油相，在50℃水浴下保温，备用；
[0070] 2)将蔗糖、油酸和注射用水在50℃下进行混合，形成水相混合物。
[0071] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在50℃，在6500rpm条件下高速分散30min后，用0.1mol/L NaOH 或HCL调节pH至9.0，在压力为110MPa条件下进行均质1次，得到均匀的初乳；
[0072] 4)将初乳经过微射流仪，在10Kpsi的压力下反复匀质10次，得终乳；
[0073] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.3μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在100℃温度下灭菌15min，得脂肪乳剂。
[0074] 稳定性测试:稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中， 4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
[0075] 粒径测试：脂肪乳口服液pH值：9.0，乳粒的大小及范围：乳剂平均粒径 <1μm，14％的乳剂粒径<100nm，65％的乳剂粒径<350nm，99％的乳剂粒<600nm。符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。
[0076] 实施例4
[0077] 成分组成如表4所示：
[0078]
[0079]
[0080] 该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0081] 1)将难溶性药物多西他塞放入无水乙醇进行溶解，然后与二芥酰基卵磷脂 DEPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、聚乙二醇脂肪酸酯衍生物、大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油混合，在45℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在100KHz 的水浴超声条件下不断搅拌1min使溶解，形成油相，在40℃水浴下保温，备用；
[0082] 2)将蔗糖、油酸钠和注射用水在80℃下进行混合，形成水相混合物。
[0083] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在70℃，在24000rpm条件下高速分散10min后，用0.1mol/L NaOH或HCL调节pH至7.5，在压力为110MPa条件下进行均质2次，得到均匀的初乳；
[0084] 4)将初乳经过微射流仪，在18Kpsi的压力下反复匀质3次，得终乳；
[0085] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.22μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在121℃温度下灭菌15min，得脂肪乳剂。
[0086] 稳定性测试：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
[0087] 粒径测试：脂肪乳口服液pH值：6.8，乳粒的大小及范围：乳剂平均粒径 <1μm，9.5％的乳剂粒径<100nm，53％的乳剂粒径<350nm，96％的乳剂粒<600nm。符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。
[0088] 实施例5
[0089] 成分组成如表5所示：
[0090]
[0091] 该长效载药脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0092] 1)将难溶性药物双香豆素放入无水乙醇进行溶解，然后与氢化大豆卵磷脂 HSPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、聚乙二醇-胆固醇衍生物、大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油混合，在40℃下，减压旋转蒸发除去增溶剂；在80KHz的水浴超声条件下不断搅拌5min使溶解，形成油相，在60℃水浴下保温，备用；
[0093] 2)将蔗糖、油酸钠和注射用水在60℃下进行混合，形成水相混合物。
[0094] 3)在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行混合，然后在60℃，在20000rpm条件下高速分散10min后，0.1mol/L NaOH 或HCL调节pH至6.0，在压力为90MPa条件下进行均质1次，得到均匀的初乳；
[0095] 4)将初乳经过微射流仪，在10Kpsi的压力下反复匀质20次，得终乳；
[0096] 5)熔封、灭菌：将终乳过0.8μm的微孔滤膜，分装于安瓿瓶中，充氮气、熔封，在121℃温度下灭30min，得脂肪乳剂。
[0097] 稳定性测试：稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
[0098] 粒径测试：脂肪乳pH值：6.0，乳粒的大小及范围：乳剂平均粒径<1μm， 10％的乳剂粒径<10nm，50％的乳剂粒径<350nm，98％的乳剂粒径<600nm。符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。
[0099] 对比例1
[0100] 本对比例与实施例3不同之处在于，其中的注射用油为大豆油20wt％。
[0101] 对比例2
[0102] 本对比例与实施例3不同之处在于，其中的注射用油为大豆油10wt％、灵芝孢子油10wt％。
[0103] 效果例1
[0104] 对本发明实施例1至5制备的脂肪乳制剂以及对比例1至2，按照《中国药典为2005年版二部》关于稳定性实验的指导原则，进行稳定性加速试验。样品放入恒温恒湿箱中，温度40℃相对湿度75％的条件下，分别于1、2、3和6个月测定，结果见表6：
[0105]
[0106]
[0107]
[0108] 从表6可看出，加速6月时对比例1至对比例2澄明度不符合规定，pH值下降明显，含量也有所降低，有关物质升高；而本发明5个实施例的外观性状均没有明显变化，为乳白色澄明溶液，pH值，含量和有关物质无明显变化。说明本发明制备的样品稳定性更好。
[0109] 效果例2
[0110] 本效果例考察了大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油的质量比对本发明制备的脂肪乳的稳定性的影响，我们按照实施例1的方法制备了脂肪乳制剂，各个成分按照以下质量比的成分，聚乙二醇的磷脂或脂肪酸0.5～10％、乳化剂 0.6～20％、增溶剂0.5～10％、助乳化剂0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用水。大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油的质量比如表7所示：
[0111]
[0112] 稳定性测定试验
[0113] 对实验组1至4制备的脂肪乳在冷藏避光的条件下保存10个月，于第0、1、 2、3、6、8、10个月取样，进行检测，考察其在储存期间的平均粒径，Zeta电位。结果如表8：
[0114] 表8稳定性检测结果
[0115]
[0116]
[0117] 从表8总看出，本发明在冷藏避光条件下长期放置，实验组1至4制得脂肪乳其粒径、Zeta电位未发生显著变化，当大豆油、白池花籽油、灵芝孢子油的质量比为2:1:1时，其变化最小，表明最稳定。
[0118] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
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