治疗痤疮的方法和组合物
阅读：0发布：2021-04-03
专利汇可以提供治疗痤疮的方法和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及在患有痤疮的受试者中 治疗 痤疮的方案、治疗方法和组合物。，下面是治疗痤疮的方法和组合物专利的具体信息内容。
1.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间。
2.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂进行相同治疗方案评估的所述参数的得分。
3.根据权利要求2所述的用于治疗痤疮的药物，其中由研究者皮肤安全评估所评估的所述至少一个参数选自红斑、鳞屑、色素沉着及其任何组合。
4.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中通过局部耐受性评分评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂使用相同治疗方案评估的所述参数的得分。
5.根据权利要求4所述的用于治疗痤疮的药物，其中通过局部耐受性评分评估的所述至少一个参数选自瘙痒、灼热、刺痛及其任何组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的量为至少约0.05重量％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的量为约0.1重量％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸的量为约
0.1重量％，并且所述过氧化苯甲酰的量为至少约3重量％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述局部用药物为包含两种所述活性剂的单剂量药物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述药物包含两种单独的组合物，每一种组合物包含每种所述活性剂。
11.根据权利要求10所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述两种单独的组合物同时施用。
12.根据权利要求10所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述两种单独的组合物顺序施用。
13.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中所述方案减少了以下至少之一：
(i)炎性痤疮病变的数量减少至少50％；或
(ii)非炎性痤疮病变的数量减少至少40％。
14.根据权利要求13所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述方案使非炎性痤疮病变的数量减少至少40％。
15.根据权利要求13所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述方案使炎性痤疮病变的数量减少至少50％。
16.根据权利要求13所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述方案使炎性痤疮病变的数量减少至少50％并且使非炎症性痤疮病变的数量减少至少40％。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸的量为约0.1重量％，并且所述过氧化苯甲酰的量为至少约3重量％。
18.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中与基线得分相比，所述方案将IGA成功率提高了至少20％。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的量为至少0.05重量％。
20.根据权利要求13至18中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或其药学上可接受的盐的量为约0.1重量％。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述药物是包含两种所述活性剂的单剂量药物。
22.根据权利要求13至20中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述药物包含两种单独的组合物，每一种组合物包含每种所述活性剂。
23.根据权利要求22所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述两种单独的组合物同时施用。
24.根据权利要求22所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述两种单独的组合物顺序施用。
25.根据权利要求1所述的用于治疗痤疮的药物，其中在40℃存储所述局部用药物两周后，浓度低于1％。
26.根据权利要求1所述的用于治疗痤疮的药物，其中在40℃存储所述局部用药物两周后，所述维甲酸的降解小于2.5％。
27.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；使用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中所述使用增强维甲酸在痤疮治疗中的作用。
28.一种局部用药物，其包括：
维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率小于每小时60％。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中在室温下，在70％IPA(异丙醇)和30％水的介质中，所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率小于每小时
60％。
30.一种局部用药物，其包含维甲酸或其药学上可接受的盐作为单一活性剂，其量为约
0.05重量％至约0.1重量％；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间；
其中所述活性剂被封装在壳中；并且其中由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数的得分低于采用非封装活性剂使用相同治疗方案评价的所述参数的得分。
31.根据权利要求30所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的量为至少0.1重量％。
32.根据权利要求30或31所述的用于治疗痤疮的药物，其中由研究者皮肤安全评估所评估的所述至少一个参数选自红斑、鳞屑、色素沉着及其任何组合。
33.一种局部用药物，其包含维甲酸或其药学上可接受的盐作为单一活性剂，其量为约
0.05重量％至约0.1重量％；其中所述活性剂被封装在壳中；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间，并且其中通过局部耐受性评分评估的至少一个参数的得分低于采用非封装活性剂使用相同治疗方案评价的所述参数的得分。
34.根据权利要求33所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的量为至少0.1重量％。
35.根据权利要求33或34所述的用于治疗痤疮的药物，其中通过局部耐受性评分评估的所述至少一个参数选自瘙痒、灼热、刺痛及其任何组合。
36.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述药物的所述至少一种活性剂被封装在壳中。
37.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述药物的两种活性剂BPO和维甲酸都被封装在壳中。
38.根据权利要求36或37所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述壳是无机壳。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述壳是金属氧化物或半金属氧化物无机壳。
40.一种局部用药物，其包括：
-维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和-至少约3重量％的过氧化苯甲酰；用于治疗患有痤疮的受试者的痤疮，其中所述药物每天一次施用，持续最多12周的时间，
其中至少一个功效参数的得分协同地高于分别使用每种活性剂的相同治疗方案评估的所述参数。
41.根据权利要求40所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述功效参数选自IGA成功率、平均炎性病变计数减少、平均非炎性病变计数减少、痤疮症状域的平均减少、痤疮影响域的平均减少和语言评价量表的平均减少中的至少一项。
42.根据权利要求1、2、4、13、18、27、28和40中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％。
43.根据权利要求1、2、4、13、18、27、28和40中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约6重量％。
44.根据权利要求1、2、4、13、18、27、28和40中任一项所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％至约6重量％之间。
45.根据权利要求27所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％。
46.根据权利要求27所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约6重量％。
47.根据权利要求27所述的用于治疗痤疮的药物，其中所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％至约6重量％之间。
治疗痤疮的方法和组合物
技术领域
[0001] 本申请涉及在患有痤疮的受试者中治疗痤疮的方案、治疗方法和组合物。
背景技术
[0002] 寻常痤疮是皮肤毛细血管皮脂腺单位(毛囊和油腺)的常见病状。痤疮是美国最常见的皮肤疾病，影响40-50百万美国人。痤疮通常始于青春期，但该病并不限于任何年龄段。大约85％的12至24岁的人至少在未成年经历，最常在面部、胸部和背部[Bhate和Williams]。
[0003] 痤疮由四个主要因素引起：(1)皮肤中油腺的增大造成油脂的产生；(2)阻塞了释放油脂的毛囊；(3)在毛囊内称为痤疮丙酸杆菌(P.acnes)的细菌的生长；和(4)对痤疮丙酸杆菌的炎症/免疫反应。
[0004] 痤疮的病理生理特征表明，应尽早利用组合疗法以同时攻击病状的多个致病因素[Gollnick和Cunliffe]。抗菌剂多年来一直是痤疮治疗的主要手段，具有多种作用机理。最重要的可能是抗生素减少毛囊内和周围的痤疮丙酸杆菌数量的能力。它们对痤疮丙酸杆菌具有抑菌作用，可阻止细菌产生促炎分子[Leyden等]。
[0005] 在临床实践中，医生通常开出痤疮的多种局部用产品。患者每天一次或两次使用局部用产品。然而，这些化合物中的许多具有刺激性，发展了面部红斑，产品被中止或不顺应治疗。过氧化苯甲酰(BPO)和所有反式维甲酸(ATRA)是两种具有不同药理作用的活性成分，通常用于治疗痤疮。
[0006] 局部用类维生素A是角质化抑制剂。它们通过降低毛囊上皮细胞的内聚力起作用。这导致抑制了微粉刺的形成，预防了成熟粉刺和炎性病变的形成[Gollnick和Cunliffe]。
使用类维生素A促进毛囊上皮正常脱皮。类维生素A的作用可能会增强其他用于治疗痤疮的局部用化合物的渗透性。
使用类维生素A促进毛囊上皮正常脱皮。类维生素A的作用可能会增强其他用于治疗痤疮的局部用化合物的渗透性。
[0007] BPO是痤疮的常用局部用抗菌剂，可通过组合处方或非处方(OTC)获得。已发现BPO对痤疮丙酸杆菌以及可能存在于皮肤上的其他细菌具有致死性。迄今为止，没有迹象表明任何细菌对BPO产生抗药性。还已经证明，BPO具有角质分解活性，有助于其治疗粉刺性痤疮的功效[Tanghetti]。BPO降低了角质层细胞的凝聚力，从而改善了通过表皮屏障的局部用药物递送。
[0008] 已经开发出二氧化硅微胶囊系统来克服涉及多种活性成分的标准药物制剂的许多局限性(例如降解和刺激)。活性成分在二氧化硅微胶囊中的包封用于保护制剂中的组分彼此不相互作用，并因此提高了制剂的整体稳定性。二氧化硅具有化学惰性、光化学和物理稳定性，并且局部使用安全。
[0009] 申请人的二氧化硅封装产品符合21 CFR 25.31(e)中定义的类别排除标准，并且就申请人所知，不存在21 CFR 25.21中定义的特殊情况。因此，根据21 CFR25.20(l)，不需要环境评估。对于胶囊化BPO(E-BPO)/胶囊化ATRA(E-ATRA)的情况，BPO和维甲酸的微囊化保护维甲酸免受BPO的氧化分解，从而增强这种新型组合产品的稳定性，并确保适当的临床和商业贮存期(US 8,617,580和US2012/0202695)。
[0010] 由于认为BPO可能导致维甲酸分子的氧化和降解，从而降低其有效性，因此临床医生一直不愿同时开具局部用类维生素A和BPO，并且宁愿建议早上用BPO或抗生素/BPO组合和晚上用维甲酸(Yan AC.Current concepts in acne management.Adolesc.Med. Clin.2006；17(3)：613-637)。
[0011] 另一出版物(Emmy Graber, Treatment of Acne Vulgaris, UpToDate.com, Jul 2016) 指出，“不应将局部用维甲酸与过氧化苯甲酰同时使用”，尽管已知的事实是像Retin A微球( 系统)这样的新型类维生素A组合物与BPO的相互作用较小或
没有短期相互作用。显然，该出版物没有教导维甲酸和BPO同时施用。
没有短期相互作用。显然，该出版物没有教导维甲酸和BPO同时施用。
[0012] 与经常与BPO结合的阿达帕林(adapalene)不同，维甲酸对皮肤的刺激性明显更大，并且由于BPO也是刺激性的，因此人们担心，这两种API在一起会产生不可接受的皮肤副作用。另外，已知BPO氧化维甲酸，并因此担心它们一起给药时在皮肤上的相互作用会降低维甲酸的治疗效果。因此，尽管在文献中有一些报告指出两种化合物在早上施用一种，晚上施用另一种，但迄今为止的结论是两种产品不应同时施用。
[0013] 医学界的这种认识解释了为什么以前所有解决维甲酸/BPO稳定性问题的尝试例如微胶囊技术至今仍未产生商品。
[0014] 组合局部治疗是痤疮患者管理的推荐医疗标准[Gollnick和Cunliffe]。组合疗法针对多种致病因素：异常毛囊角质化、痤疮丙酸杆菌增殖和炎症。将单独的产品应用组合到单个输送系统中将为患者提供单个产品的便利性，从而改善患者依从性并改善治疗效果。发明内容
[0015] 在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗痤疮的方法，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0016] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0017] 和
[0018] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰。
[0019] 在一些实施方案中，在本发明的方法中，由研究者皮肤安全评估(Investigator Cutaneous Safety Assessment)所评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂进行相同治疗方案评估的所述参数的得分。在另一个实施方案中，由研究者皮肤安全评估评估的所述至少一个参数选自红斑、鳞屑、色素沉着及其任何组合。
[0020] 在一些实施方案中，在本发明的方法中，通过局部耐受性评分(Local Tolerability Score)评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂使用相同治疗方案评估的所述参数的得分。在另一实施方案中，通过局部耐受性评分评估的所述至少一个参数选自瘙痒、灼热、刺痛及其任何组合。
[0021] 在一些实施方案中，用于治疗痤疮的药物中维甲酸或其药学上可接受的盐的量/浓度为至少约0.05重量％。在另一个实施方案中，用于治疗痤疮的药物中维甲酸或其药学上可接受的盐的量/浓度为约0.1重量％。在另一个实施方案中，用于治疗痤疮的药物中的维甲酸或其药学上可接受的盐的量/浓度为约0.1重量％，并且过氧化苯甲酰的浓度/量为至少约3重量％。在另一个实施方案中，过氧化苯甲酰的浓度/量为3重量％至6重量％。在另一个实施方案中，过氧化苯甲酰的浓度为3重量％。在另一个实施方案中，过氧化苯甲酰的浓度为6重量％。在另一个实施方案中，在单剂量药物中的局部用药物包含两种活性剂(过氧化苯甲酰和维甲酸)。在另一个实施方案中，局部用药物包含两种单独的组合物，每一种包含每种活性剂(过氧化苯甲酰和维甲酸)。在另一个实施方案中，两种单独的组合物同时施用。在另一个实施方案中，两种单独的组合物顺序施用。
[0022] 在一些实施方案中，在本发明的方法中，该方法减少以下至少之一：
[0023] (i)炎性痤疮病变的数量减少至少50％；或
[0024] (ii)非炎性痤疮病变的数量减少至少40％。
[0025] 在其他实施方案中，该方法将炎性痤疮病变的数量减少了至少50％；优选地，将非炎性痤疮病变的数量减少了至少40％。
[0026] 在其他实施方案中，与基线得分相比，该方法将IGA成功率提高了至少20％。
[0027] 在其他实施方案中，在本发明的方法中，至少一个功效参数的得分协同地高于分别使用每种活性剂的相同治疗方案评估的参数。在另一个实施方案中，功效参数选自IGA成功率、平均炎性病变计数减少、平均非炎性病变计数减少、痤疮症状域的平均减少、痤疮影响域的平均减少和语言评价量表的平均减少中的至少一项。
[0028] 在其他实施方案中，在本发明的方法中，在40℃存储所述局部用药物两周后，全反式5,6-环氧视黄酸的浓度低于1％。在其他实施方案中，在本发明的方法中，在40℃存储所述局部用药物两周后，所述维甲酸的降解小于2.5％。
[0029] 在其他实施方案中，在本发明的方法中，所述方法增强维甲酸在痤疮治疗中的作用。
[0030] 在其他实施方案中，在本发明的方法中，所述维甲酸从所述局部用药物中的释放速率小于每小时60％。在其他实施方案中，在室温下，在70％IPA(异丙醇)和30％水的介质中，所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率小于每小时60％。
[0031] 在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗痤疮的方法，其包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含维甲酸或其药学上可接受的药物作为单一活性剂，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；其中所述维甲酸被封装在壳中；并且其中由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数的得分低于在相同治疗方案下使用非封装维甲酸评估的所述参数的得分。
[0032] 在其他实施方案中，在本发明的方法中，将所述药物的至少一种活性剂封装在壳中。在另一个实施方案中，药物的两种活性剂，BPO和维甲酸，都被封装在壳中。在另一个实施方案中，壳是金属氧化物或半金属氧化物无机壳。
[0034] 为了更好地理解本文公开的主题并举例说明如何在实践中进行实施，现在将仅通过非限制性实例，参照附图描述实施方案，其中：
[0035] 图1显示了在Zorbax RX-C18 3.5mμ，4.6*75mm柱上的本发明实施方案组合物的HPLC色谱图，该组合物包含0.05％E-ATRA和3％E-BPO，用乙腈和在水中的1％乙酸洗脱，显示RRT 0.44产物(全反式5,6-环氧视黄酸)的保留时间约为3.5min(相对于7.8min的ATRA峰计算的RRT产物)。
具体实施方式
[0036] 在第一方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方案，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0037] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0038] 和
[0039] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰。
[0040] 在进一步方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方案，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0041] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0042] 和
[0043] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰；
[0044] 其中由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂进行相同治疗方案评估的所述参数的得分。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0045] 在一些实施方案中，由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数选自红斑、鳞屑、色素沉着及其任何组合。
[0046] 在又另一方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方案，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0047] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0048] 和
[0049] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰；
[0050] 其中通过局部耐受性评分评估的至少一个参数的得分协同地低于分别对每种活性剂使用相同治疗方案评估的所述参数的得分。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0051] 在一些实施方案中，通过局部耐受性评分评估的所述至少一个参数选自瘙痒、灼热、刺痛及其任何组合。
[0052] 在进一步方面，本发明提供了一种治疗痤疮的方案，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0053] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0054] 和
[0055] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰；
[0056] 其中与基线得分相比，所述方案将IGA成功率提高了至少20％。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0057] 在一些实施方案中，与其基线病状/得分相比，所述方案通过减少有需要的患者的痤疮病变的数量并改善临床状况提高了IGA成功率。
[0058] 在另一方面，本发明提供了治疗痤疮的方案，其包括每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含维甲酸或其药学上可接受的盐作为单一活性剂，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；其中所述活性剂被封装在壳中；并且
[0059] 其中由研究者皮肤安全评估所评估的至少一个参数的的得分低于采用非封装活性剂使用相同治疗方案评价的所述参数的得分。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0060] 在进一步方面，本发明提供了治疗痤疮的方案，其包括每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含维甲酸或其药学上可接受的盐作为单一活性剂，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；其中所述活性剂被封装在壳中；并且
[0061] 其中通过局部耐受性评分评估的至少一个参数的得分低于采用非封装活性剂使用相同治疗方案评估的所述参数的得分。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0062] 在一些实施方案中，所述封装的维甲酸的量为约0.1重量％。
[0063] 在其方面的另一个中，本发明提供了一种治疗痤疮的方案，包括：每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0064] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0065] 和
[0066] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰；
[0067] 其中所述方案减少了以下至少之一：
[0068] (i)炎性痤疮病变的数量减少至少50％；或
[0069] (ii)非炎性痤疮病变的数量减少至少40％。
[0070] 在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。在另一个实施方案中，在本发明的方案治疗或治疗方法中使用的局部用药物在美国专利公开2013/0095185中描述，其通过引用并入本文。
[0071] 在一些实施方案中，所述维甲酸的量为约0.1重量％，并且所述过氧化苯甲酰的量为至少约3重量％。应当指出，在这些浓度下具有这些活性剂的组合物在产品的耐受性(较少的副作用，例如烧伤和发痒、刺痛等)、治疗的安全性(更少的红斑、鳞屑、色素沉着等)和痤疮治疗的有效性(按照本发明的方案用组合物进行的治疗显著减少了非炎性和炎性痤疮病变的数量)方面显示出具有意想不到和令人惊讶的益处。出乎意料的是，当维甲酸浓度从0.05％增加到0.1％时，虽然功效增加，但副作用没有增加，并且在某些情况下甚至减少。例如，44.8％的受试者抱怨使用包含0.05％维甲酸和3％过氧化苯甲酰的组合物在12周时有灼烧副作用(表21)，而只有38.1％的受试者抱怨在将维甲酸浓度增加至0.1％时出现灼烧副作用(表18)。
[0072] 在一些实施方案中，所述方案使非炎性痤疮病变的数量减少至少40％。在其他实施方案中，所述方案将炎性痤疮病变的数量减少至少50％。在另外的实施方案中，所述方案将炎性痤疮病变的数量减少了至少50％；优选地，其将非炎症性痤疮病变的数量减少了至少40％。
[0073] 在一些实施方案中，本发明的局部用药物在40℃下存储两周后，RRT(相对保留时间)为0.44的浓度(全反式5,6-环氧视黄酸，其是维甲酸降解产物)低于1％。在其他实施方案中，在40℃存储本发明的局部用药物两周后，所述维甲酸的降解小于2.5％。
[0074] 当提及RRT 0.44时，应当理解为涉及在BPO存在下维甲酸的降解产物，如在40℃存储两周后本发明组合物的HPLC色谱所示。RRT产品的一个例子在图1中在保留时间为3.507min可见。在其它实施方案中，RRT 0.44是指由以下结构表示的全反式5,6-环氧-视黄酸：
[0075]
[0076] 本发明进一步提供了一种治疗痤疮的方法，包括每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和过氧化苯甲酰，其量为至少约3重量％；其中所述方法增强维甲酸在痤疮的治疗中的作用。
[0077] 本发明进一步提供了一种治疗痤疮的方案，其包括每天一次在有需要的受试者的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；和过氧化苯甲酰，其量为至少约3重量％；其中所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率(溶解速率)小于每小时60％。在一些实施方案中，所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率(溶解速率)小于每小时50％。在一些实施方案中，所述维甲酸从所述局部用药物的释放速率(溶解速率)小于每小时45％、40％、35％、30％或25％。
[0078] 应当注意，本文定义的释放速率(溶解速率)涉及活性成分(例如维甲酸)从本发明的局部用药物释放到提取介质或皮肤的速率的量度(体外或体内)。使用已知方法测量释放速率，例如：(1)在室温下70％IPA(异丙醇)和30％水以及可选的抗氧化剂(例如BHT)；(2)室温下60-80％乙醇，ACN(乙腈)；或(3)在32℃，2％吐温80，IPA，比例为2：1和任选的抗氧化剂(如BHT)。
[0079] 在一些实施方案中，在室温下，在70％IPA(异丙醇)和30％水的介质中，所述维甲酸从所述局部用药物的所述释放速率小于每小时60％。
[0080] 本发明进一步提供了一种治疗痤疮的方案，其包括：每天一次在需要其的对象的患病皮肤区域上局部施加局部用药物持续最多12周的时间期间，所述局部用药物包含活性剂：
[0081] -维甲酸或其药学上可接受的盐，其量为约0.05重量％至约0.1重量％；
[0082] 和
[0083] -量为至少约3重量％的过氧化苯甲酰；
[0084] 其中至少一个功效参数的得分协同地高于分别使用每种活性剂的相同治疗方案评估的参数。在另一个实施方案中，该局部用药物包含约0.1％的维甲酸和约3％的过氧化苯甲酰。
[0085] 在本发明方案的一些实施方案中，所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％。在本发明方案的其他实施方案中，所述过氧化苯甲酰的量为约6重量％。在本发明方案的其他实施方案中，所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％至约6重量％。在本发明方案的其他实施方案中，所述过氧化苯甲酰的量为约3重量％、4重量％、5重量％或6重量％。
[0086] 在一些实施方案中，所述功效参数选自IGA成功率、炎性病变计数的平均减少、非炎性病变计数的平均减少、痤疮症状域的平均减少(使用患者报告的结果研究测量，包括症状，例如丘疹、白头、黑头、发红的数量)、痤疮影响域的平均减少(使用患者报告的结果研究测量，包括症状，诸如悲伤、尴尬、自我意识)和语言评价量表的平均减少中的至少一项。
[0087] 如本文所用，术语“治疗痤疮的方案”在本文中可与术语“治疗痤疮的方法”互换使用，具有所有相同的含义和品质。如本文所用，术语“方案”应理解为涉及调节患有痤疮的受试者的痤疮治疗的医学治疗方案，包括调节所施用的药物(活性剂：维甲酸或其药学上可接受的盐和BPO的固定剂量组合)、施用频率(即每天一次)、治疗持续时间(即最多12周)、施用方法(即局部)和施用位置(即局部施用于患病皮肤区域)。
[0088] 当涉及“痤疮”治疗时应被理解为涉及也被称为寻常痤疮的任何形式或其发病位置或严重性(轻度、中度、重度或其任意组合。在皮肤的某些部分区域可能受到轻微伤害，而同一个人的皮肤的其他区域可能受到严重伤害)的皮肤病状或疾病的治疗。轻度痤疮通常被定义为开放性(黑头)和封闭性(白头)堵塞的皮肤毛囊(粉刺)，其限于偶尔出现炎性病变的面部。当皮肤上出现大量炎性丘疹和脓疱时，痤疮的严重程度可被认为是中等程度的。当结节是典型的面部病变，并且身体其他部位广泛受累时，认为发生严重痤疮。炎性痤疮病变包括丘疹性病变(小的实心隆起，直径小于5毫米，大部分病变在皮肤表面上)、脓疱病变(小的外接界限隆起，直径小于5毫米，含有黄白色渗出液)、结节性病变(直径大于或等于5毫米的炎性病变)和囊肿病变(直径大于或等于5mm的含黄白色渗出液的炎性病变)。非炎性病变包括开放性粉刺(黑头)(毛囊开口广泛扩张的病变，内容物突出到皮肤表面，黑色素细胞紧实，使栓塞呈黑色外观)和封闭性粉刺(白头)(毛囊开口封闭的病变，但是皮脂腺由于皮脂堆积的压力而增大，进而使毛囊周围的皮肤变薄并且变得隆起，具有白色外观)。
[0089] 如本文所用，术语“协同更低”应理解为涉及与分别施用每种药剂产生的副作用总和相比，在本发明的方案中局部施用活性剂引起的副作用降低程度(如使用研究者皮肤安全评估和局部耐受性评分所测量的)。
[0090] 如本文所用，术语“协同更高”应被理解为涉及与分别施用每种药剂所产生的效果总和比较，本发明方案中局部施用活性剂引起的治疗功效的程度(如使用选自IGA成功率、炎性病变计数的平均减少、非炎性病变计数的平均减少中至少一项的功效结果；和/或选自痤疮症状域的平均减少、痤疮影响域的平均减少和语言评价量表的评均减少中至少一项的PRO结果测量的)。
[0091] 根据以下公式计算本发明方案的协同更低的副作用：
[0092] (TWIN-V)<(ATRA-V)+(BPO-V)
[0093] TWIN-针对本发明限定的药物测定的副作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0094] V-针对单独载体测定的副作用(使用上面和下面指示的的得分量度)。
[0095] ATRA-针对单独ATRA测定的副作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0096] BPO-针对单独BPO测定的副作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0097] 当测量本发明药物的作用时，从药物的副作用(TWIN)减去载体的副作用(V)，本发明药物的净副作用(TWIN-V)在数值上低于分别从ATRA和BPO分支中减去载体效应后每种单独活性剂的净临床益处之和。
[0098] 根据以下公式计算本发明方案的协同更高作用：
[0099] (TWIN-V)>(ATRA-V)+(BPO-V)
[0100] TWIN-针对本发明限定的药物测定的治疗作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0101] V-针对单独载体测定的治疗作用(使用上面和下面指示的得分量度)。ATRA-针对单独ATRA测定的治疗作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0102] BPO-针对单独BPO测定的治疗作用(使用上面和下面指示的得分量度)。
[0103] 当测量本发明药物的作用时，从药物的治疗作用(TWIN)减去载体的治疗作用(V)，本发明药物的净治疗作用(TWIN-V)在数值上高于分别从ATRA和BPO分支中减去载体效应后每种单独活性剂的净临床益处之和。
[0104] 应当注意，其中两种活性剂组合施用的本发明方案的作用至少是加和作用，并且优选是协同作用。在一些实施方案中，协同作用是指由施用活性剂引起的副作用的协同降低。在一些其他实施方案中，本发明方案的加和作用归因于活性剂的临床治疗作用。在其他实施方案中，本发明方案的协同作用归因于活性剂的临床治疗作用。
[0105] 还应注意，任何上述协同作用都可归因于在本发明方案的第2、4、8、12周中至少一个时的作用。在一些实施方案中，在本发明方案的第4周提供协同作用。在一些实施方案中，在本发明方案的第8周提供协同作用。在一些实施方案中，在本发明方案的第12周提供协同作用。
[0106] 当提及“改善”、“改进”和该术语的任何其他语言衍生词时，应理解为包括本发明方案的加和或协同治疗作用。当提及“IGA成功率提高至少20％”时，应理解为涉及针对与基线病状/得分相比降低痤疮病变的数量和改善患者临床病状的成功程度而测量的全球研究评估(IGA)成功率的加和的或在一些实施方案中协同的提高。
[0107] 术语“增强维甲酸在痤疮治疗中的作用”应理解为涵盖通过对患有痤疮的受试者施用维甲酸实现的对痤疮治疗的任何治疗性增强。施用包含维甲酸和过氧化苯甲酰的局部用药物的治疗效果与单独使用维甲酸的痤疮治疗效果是加和的或协同的。
[0108] 在一些实施方案中，所述药物每天至少施用两次。在一些其他实施方案中，所述药物每天施用一次。在一些其他实施方案中，所述药物每天施用两次。在其他实施方案中，所述药物每天施用两次，施用之间的间隔至少为8小时。在一些实施方案中，所述药物每隔一天施用一次。
[0109] 在一些实施方案中，所述药物被施用最多12周的时间。在一些实施方案中，所述药物被施用12周的时间。在其他实施方案中，所述药物被施用1周的时间。在一些实施方案中，所述药物的施用时间选自1、2、4、8和12周。
[0110] 在一些实施方案中，所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的所述量为至少0.05重量％。
[0111] 在其他实施方案中，所述维甲酸或所述其药学上可接受的盐的所述量为约0.1重量％。
[0112] 在一些实施方案中，所述药物以包含两种所述活性剂(BPO和ATRA)的单一组合物、单一固定剂量的药物施用。在这样的实施方案中，活性剂的重量％涉及它们在单一组合物中的重量。术语“固定剂量药物”应理解为这样的组合，其活性剂以固定剂量组合在同一载体中(单一配方)，将它们一起递送至应用点。
[0113] 在进一步的实施方案中，所述药物包含两种单独的组合物，每一种组合物包含每种所述活性剂。在这样的实施方案中，每种活性剂的重量％量分别涉及每种组合物中它们各自的重量。在一些实施方案中，所述药物的所述两种单独的组合物同时施用。在进一步的实施方案中，所述两种单独的组合物顺序施用。
[0114] 在一些实施方案中，上文公开的药物中的至少一种所述活性剂被封装在壳中。
[0115] 在一些其他实施方案中，所述药物的两种活性剂，BPO和维甲酸，都被封装在壳中。在一些实施方案中，所述壳是无机壳。在进一步的实施方式中，所述封装壳是金属氧化物或半金属氧化物无机壳。
[0116] 如本文所用，除非另有说明，否则术语“微胶囊”是指具有核壳结构的微粒，其中所述核包含如本文所定义的活性剂(芯材料)，并被形成包裹所述核的微胶囊的壳包覆。在一些实施方案中，涂层/壳直接沉积在芯材料上。在一些实施方案中，芯材料是固体。在其他实施方案中，芯材料是半固体。在一些实施方案中，芯材料由活性剂的固体颗粒组成。在其他实施方案中，芯材料包含活性剂的固体颗粒。在一些其他实施方案中，芯材料为液相/油相。
[0117] 如本文所指的微胶囊(在本文中也用通用术语“颗粒”或“微粒”表示)的大小是指D90，其指90％的颗粒具有所述尺寸或更小(按体积测量)。因此，例如，对于叙述直径为10微米(“微米”)的球形颗粒，这意味着颗粒的D90为10微米。D90(也称为d(0.9))可以通过激光衍射来测量。对于具有非球形形状的颗粒，D90是指多个颗粒的直径的平均数。
[0118] 在一些实施方案中，使用以下文件(通过引用并入本文)中公开的方法形成微囊：美国专利号6,303,149、6,238,650、6,468,509、6,436,375、US2005037087、US2002064541和国际公开号WO 00/09652、WO 00/72806、WO 01/80823、WO 03/03497、WO 03/039510、WO 00/
71084、WO 05/009604和WO 04/81222，公开了溶胶-凝胶微胶囊及其制备方法；EP 0934773和美国专利6,337,089教导了包含芯材料和由有机聚硅氧烷制成的胶囊壁的微胶囊及其生产；EP0941 761和美国专利US 6,251,313也教导了具有有机聚硅氧烷的壳壁的微胶囊的制备；美国专利4,931,362描述了一种形成具有内部水不混溶液相的微胶囊或微基质体的方法，所述内部水不混溶液相包含活性的水不混溶成分。在GB2416524、US6855335、WO03/
066209中也公开了通过溶胶-凝胶法制备的微胶囊。
71084、WO 05/009604和WO 04/81222，公开了溶胶-凝胶微胶囊及其制备方法；EP 0934773和美国专利6,337,089教导了包含芯材料和由有机聚硅氧烷制成的胶囊壁的微胶囊及其生产；EP0941 761和美国专利US 6,251,313也教导了具有有机聚硅氧烷的壳壁的微胶囊的制备；美国专利4,931,362描述了一种形成具有内部水不混溶液相的微胶囊或微基质体的方法，所述内部水不混溶液相包含活性的水不混溶成分。在GB2416524、US6855335、WO03/
066209中也公开了通过溶胶-凝胶法制备的微胶囊。
[0119] 根据本发明的一些实施方案，活性成分(微胶囊)的包衣形式可以是聚合物微海绵/二氧化硅微球的形式，其中活性成分被吸附、嵌入、浸渍或包埋在微海绵/二氧化硅微球中，例如在整体通过引用并入本文的美国专利4,690,825；5,145,675、5,879,716、5,955,109和US 9,452,137中所述。
[0120] 在其他实施方案中，通过以下出版物(通过引用并入本文)中公开的包封方法形成微囊：US 7,629,394、US 9,205,395、US 2015/0328615、US 2014/0186630。控释胶囊：IN01958CH2007、IN02080CH2007、US 4,235,872、US4670250、EP 0248531、US 4,970,031、US
5,238,714、WO9321764、US 5,575,987、WO9420075、US 2004/137031、US 2006/003014、US
2010/180464。
5,238,714、WO9321764、US 5,575,987、WO9420075、US 2004/137031、US 2006/003014、US
2010/180464。
[0121] 芯(其中它是固体颗粒物质)可以具有任何形状，例如棒状、板状、椭圆形、立方体或球形。
[0122] 在芯为球形的情况下，直径(D90)可以在0.3至90微米的范围内，在一些实施方式中为0.3至50微米，在其他一些实施方式中为1至50，在一些其他实施方式中为5至30微米。
[0123] 术语“直径(D90)可以在0.3至90微米的范围内”是指按体积计90％的颗粒(在这种情况下颗粒的芯)可以小于或等于0.3至90微米范围内的值。
[0124] 对于大致立方体形的芯或具有类似于立方体的形状的芯，侧面的平均尺寸可以在0.3至80微米的范围内，在一些实施方案中为0.3至40微米，在一些其他实施方案中为0.8至
40微米，在另一些实施方案中为4至15微米。
40微米，在另一些实施方案中为4至15微米。
[0125] 对于棒状、椭圆形和板状芯，最大尺寸(最长轴的尺寸)通常在10至100微米的范围内，在一些实施方案中为15至50微米；并且最小尺寸通常在0.5至20微米的范围内，并且在一些其他实施方式中为2至10微米。
[0126] 根据本发明的实施方案，微胶囊(包覆的颗粒物质)具有0.5至100μm的直径(d90)或在一些实施方案中微胶囊的直径在1至50μm的范围内，并且在一些其它实施方案中在5至30μm的范围内。应当理解，本发明的微胶囊由芯材料(即水不溶性颗粒物质)中金属氧化物层的不同区域组成。
[0127] 进一步根据本发明的实施方案，得到的金属氧化物涂层具有0.1μm或以上的宽度(厚度)，在一些实施方案中，金属氧化物涂层具有0.1–10μm的宽度(厚度)。此外，根据本发明的实施方案，得到的金属氧化物涂层具有0.3μm或以上的宽度(厚度)，在一些实施方案中，金属氧化物涂层具有0.3–10μm的宽度。
[0128] 此外，根据本发明的实施方案，金属氧化物层的厚度是在0.1-10μm的范围内。在一些进一步的实施方案中，金属氧化物层的厚度在0.1–3μm的范围内，并且在一些其它实施方案中在0.1-1μm的范围内。金属氧化物层的厚度在一些实施方案中也可以在0.3至3μm的范围内，和在一些其它实施方案中在0.3至2μm的范围内。
[0129] 此外，根据本发明的实施方案，获得的金属氧化物涂层的宽度(厚度)为约0.1、0.2、0.3、0.5、0.7、1、1.5、2或5μm或更大，在一些实施方案中最大为10μm。
[0130] 金属氧化物层的宽度可以例如通过透射电子显微镜或共焦显微镜来确定，使得在颗粒的圆形横截面面积中最小宽度为至少例如0.1μm(该宽度被确定为从颗粒表面(即金属氧化物表面)到芯－金属氧化物界面的最小距离)。
[0131] 在一些实施方案中微胶囊的特征在于，芯材料基本上不含金属氧化物，并且进一步在于，金属氧化物层基本上不含芯材料，例如作为颗粒物的颗粒分散体(在低于0.1μm的纳米范围内)或作为颗粒物的分子分散体。
[0132] 因此，根据本发明的一个实施方案，金属氧化物层基本上不含芯材料(呈分子形式或作为纳米级颗粒)。在本文中，术语“基本上不含”表示与金属氧化物相比，芯材料的分子的浓度或芯材料的纳米级颗粒的浓度可以忽略。类似地，术语“芯材料基本上不含金属氧化物”是指与芯材料相比，芯中金属氧化物的浓度可忽略。在一些实施方案中，当分散在载体中时，微胶囊(即第一微胶囊)是非浸出的，而在其他一些实施方案中，在水基载体中是非浸出的。
[0133] 根据另一个实施方案，当通过诸如喷雾干燥的方法制备微胶囊时，包含活性剂的芯材料可以进一步包含至多约30％w/w，在一些实施方案中，至多约20％金属氧化物，并且金属氧化物涂层可进一步包含至多约30％w/w，在一些实施方案中至多约20％w/w的活性剂。
[0134] 术语“非浸出”是指在室温(20℃)下，缓慢搅拌1小时或直至达到稳态浓度，从颗粒向水基液体中浸出的颗粒物质(活性剂)少于5％w/w，在一些实施方案中少于3％w/w，在一些进一步实施方案中少于1％w/w，在一些进一步实施方案中少于0.5％w/w，并且在一些其他实施方案中少于0.1％w/w。通常，水基液体是水。上述数值是指相对于颗粒中活性剂的初始量，浸入水性介质中的活性剂的百分比。上述浸出值在一些实施方案中指在水介质中颗粒物的浓度高于0.1％w/w、在一些进一步实施方案中高于1％w/w、在一些进一步实施方案中高于3％w/w并且在一些其他实施方案中高于10％w/w的分散体。对于维甲酸，在一些实施方案中，以上指出的浸出值是指在水性介质中颗粒物的浓度高于0.01％w/w的分散体。
[0135] 根据本发明的实施方案，金属氧化物与固体颗粒物的重量比在1∶99至50∶50的范围内。金属氧化物层与固体颗粒物的重量比也可以在3:97至50：50、5：95至50：50、10：90至50：50、5：95至30：的范围内70、10：90至30:70的范围内。此外，根据本发明的实施方案，金属氧化物与固体颗粒物的比率为10:90至20:80。
[0136] 根据本发明的另一个实施方案，当使用喷雾干燥法时，金属氧化物与固体颗粒物质的重量比可以在5:95至95：5的范围内。
[0137] 如本文所用，术语“未包衣的游离形式”是指活性成分(BPO或维甲酸)以其“裸露”形式存在于组合物中，意味着其没有紧密地嵌入、封装、包裹或镶嵌在聚合物载体中，并且以与组合物载体直接接触的形式存在于组合物中。如本文所用，术语“活性成分的包衣形式”是指将活性成分例如以固体分散体或分子分散体的形式嵌入、分散、包埋或镶嵌在聚合物载体中，该聚合物载体可以是有机或无机载体，并且可以用作分散活性成分的基质或用作包被所述活性成分的封装材料(即，活性成分存在于芯中，或者是被由聚合物材料组成的壳封装的芯材料，所述聚合物材料可以是有机或无机聚合物)。
[0138] 根据本发明的另一个实施方案，活性成分的包衣形式是第二微胶囊，其包含被金属氧化物层包被的活性成分的固体颗粒物。
[0139] 此外，根据本发明的实施方案，第一微胶囊包含被金属氧化物层包被的BPO的固体颗粒物。
[0140] 根据本发明的实施方案，BPO为包含由金属氧化物层包被的BPO的固体颗粒物的第一微胶囊的形式，而维甲酸为包含由金属氧化物层包被的维甲酸的固体颗粒物的第二微胶囊的形式。
[0141] 在这些实施方案中，金属氧化物涂层是有利的，因为它能够将活性剂的颗粒物质与其周围的介质隔离，从而防止了存在于相同组合物中的活性剂的交叉反应，并且在应用于要处理的表面上后仍然能够释放颗粒物质。
[0142] 术语“不溶于水的固体药剂”是指在室温(20℃)下在水中的溶解度小于3％w/w，典型地小于1％，并且有时小于0.5％w/w的固体材料。“不溶于水的固体药剂”可以具有小于0.1％w/w的溶解度。
[0143] “不溶于水的固体药剂”在本文中也可以称为“不溶于水的固体颗粒物”或“固体颗粒物”。
[0144] 如本文所用的术语“局部用药物”(也称为“组合物”)应理解为包括能够将活性剂施用到用所述药物施用的患者的皮肤组织的任何药物制剂。本发明的组合物或局部用药物包含载体。根据本发明的实施方案，载体为软膏、霜剂、洗剂、油、溶液(在一些实施方案中为水溶液)、乳液、凝胶、糊剂、牛奶、气雾剂、粉末或泡沫的形式。在一些实施方案中，载体是水基载体(例如凝胶、水包油乳液或水包油乳膏、水溶液、泡沫、洗剂、喷雾剂)。
[0145] 因此，组合物的最终形式可以是关于载体提及的任何上述形式，其中微胶囊分散在载体中。组合物的最终形式也可以是洗液或清洁剂的形式。
[0147] 此外，根据本发明的实施方案，微胶囊(包衣的颗粒物)的直径为0.5-100μm。在一些实施方案中，颗粒的直径为0.8-100μm，在一些其他实施方案中为1-50μm，在一些其他实施方案中为2-30μm。
[0148] 根据本发明的某些实施方案，包衣的颗粒物的金属氧化物层的表面可以通过附接到其表面的有机基团、在一些实施方案中为疏水基团化学改性。
[0149] 疏水基团可以是例如烷基基团(这种烷基基团可以进一步被一个或多个氟原子取代)、芳基基团(例如苄基或苯基)及其组合。这些基团可以如下文关于方法所述。
[0150] 在一些实施方案中，局部用药物包含维甲酸或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明的活性成分(即维甲酸)的合适的药学上可接受的盐包括无机盐，例如：铵，碱金属以包括锂、钠、钾、铯；碱土金属以包括钙、镁、铝；锌、钡或季铵盐；或有机盐，例如精氨酸，有机胺以包括脂肪族有机胺，芳族胺，叔丁胺，(N-苄基苯乙胺)，二环己基胺，二甲胺，二乙醇胺，乙醇胺，乙二胺，咪唑，赖氨酸，甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，N,N'-二苄基乙二胺，吡啶，吡啶甲酸酯，哌嗪，三(羟甲基)甲胺，三乙胺，三乙醇胺，三甲胺或脲。
[0151] 在一个实施方案中，术语“大约”是指与所指示的数字或数字范围存在0.0001-5％之间的偏差。在一个实施方案中，术语“大约”是指与所指示的数字或数字范围存在1-10％之间的偏差。
[0152] 给出以下实施例是为了更全面地说明本发明的优选实施方案。然而，所述实施例决不应该被解释为限制本发明的广泛范围。
[0153] 实施例
[0154] 实施例1
[0155] 产品3149是如美国专利公开2010-0016443中所述制备的3％封装的过氧化苯甲酰(E-BPO)和如美国专利公开2012/0202695中所述制备的0.1％封装的全反式维甲酸(E-ATRA)的组合制剂。
[0156] 产品3156是相似的E-BPO 3％和相似的E-ATRA 0.05％的组合制剂。
[0157] 设计了临床试验，以评估与单独使用任一种产品治疗寻常痤疮相比，E-BPO和E-ATRA的组合是否提供安全和协同的功效。如在美国专利公开2013/0095185中所述，产品3149和3156由于产品的稳定性而提供了改善的结果，并导致患者依从性增加。
[0158] 该研究的目的是评估产品3149和3156与单个成分E-BPO 3％、E-ATRA 0.1％、E-ATRA 0.05％和赋形剂(安慰剂)相比的功效、安全性和耐受性。
[0159] 这是产品3149和3156用于治疗寻常痤疮的随机、双盲、多中心、平行组、活性成分和载体对照的功效、耐受性和安全性的研究。
[0160] 大约有720名9岁及以上的患有中度至重度面部痤疮(在5分研究者全球评估[IGA]中为3或4分)的受试者在多达37个地点进行了招募。参与者按1：1：1：1：1：1随机每天一次接受E-BPO/E-ATRA(3％/0.05％)；E-BPO/E-ATRA(3％/0.1％)；E-BPO(3％)；E-ATRA(0.05％)；E-ATRA(0.1％)；和载体乳霜的治疗。筛选期后，在基线访视时将合格的受试者随机分组并治疗12周。
[0161] 功效评估包括面部病变计数(炎性和非炎性)和IGA评估，范围从0(清晰)到4(严重)。为研究人员提供了病变计数说明，以确保程序的一致性。在基线，第4、8和12周或提前终止时评估患者报告结果(PRO)。在所有访问中都对安全性进行了评估，包括监测局部和系统性不良经历；对色素沉着过度和色素沉着不足、红斑和鳞屑的研究者皮肤安全评估等级为0(无)至3(严重)的范围；以及以0(无)至3(严重)的等级对局部耐受性等级瘙痒、灼热和刺痛进行受试者评估。
[0162] 受试者在第2、4、8和12周返回皮肤安全和局部耐受性评估中心；在第4、8和12周重复进行IGA和病变计数。在整个治疗期间评估不良事件和伴随用药。
[0163] 所有产品均以80克泵装(其中50克为乳霜)提供。每天一次在睡前一次在脸的每个区域(下巴、左脸颊、右脸颊、鼻子和前额)上涂一个豌豆大小的量，持续12周。
[0164] 表1.痤疮严重性的研究者全球评估量表
[0165]
[0166] 炎性病变定义
[0167] 丘疹：直径小于5毫米的小的实心突起。大多数病变位于皮肤表面上。
[0168] 脓疱：直径小于5毫米的外界接小突起，含有黄白色渗出液。
[0169] 结节：直径大于或等于5毫米的炎性病变。
[0170] 囊肿：炎症性病变，含黄白色渗出液，直径大于或等于5mm。
[0171] 非炎性病变定义
[0172] 开放性粉刺(黑头)：毛囊开口广泛扩张的病变，内容物突出到皮肤表面，黑色素细胞紧实，使栓塞呈黑色外观。
[0173] 封闭性粉刺(白头)：毛囊开口封闭的病变，但是皮脂腺由于皮脂堆积的压力而增大，进而使毛囊周围的皮肤变薄并且变得隆起，具有白色外观。
[0174] 表2.皮肤安全评估(研究者)
[0175]
[0176] 表3.局部耐受性评分(受试者)
[0177]
[0178]
[0179] 实施例2
[0180] 功效：
[0181] 这项研究评估了共同主要疗效变量，包括以下：
[0182] ·研究者全球评估(IGA)
[0183] ·病变计数(分别地炎性和非炎性)
[0184] 共同主要端点是：
[0185] ·第12周评估IGA至少改善2级的清晰或几乎清晰的受试者的比例
[0186] ·第12周时脸上的病变计数相对于基线的绝对降低和百分比降低(分别针对炎性和非炎性病变)
[0187] 安全性：
[0188] 安全变量包括研究者皮肤安全评估得分、受试者耐受性评估得分、治疗紧急不良事件(AE)、SAE、与治疗相关的AE、导致研究中断的AE、伴随用药、临床化学、血液学和尿液分析以及ECG评估。
[0189] 成功标准：
[0190] 进行了以下统计比较(数值上和推论)：
[0191] ·产品3149(E BPO/E ATRA 3％/0.1％)对比E-BPO 3％、E-ATRA 0.1％和载体[0192] ·产品3156(E BPO/E ATRA(3％/0.05％)对比E-BPO 3％、E-ATRA 0.05％和载体。
[0193] 患者报告结果问卷
[0194] 在研究访问1-6(包括筛查，基线，以及在第2、4、8和12周或提前终止(ET))时评估了患者报告的面部痤疮评估(PRE-FACE)和患者面部痤疮严重性评估，以记录患者报告的寻常痤疮经验。PRE-FACE包含构成两个域的7个项目。痤疮症状域(ASD)在11点数字评级量表(NRS)上评估痤疮症状的严重程度(四个项目)，评分范围从0＝无到10＝能够想象的那么糟。痤疮影响域(AID)在11点NRS上评估痤疮对患者感觉方式(三项)的影响，范围从0＝根本没有到10＝极高。患者报告的结果(PRO)问卷中较高的得分表示与寻常痤疮有关的症状和影响的严重程度较高。此外，患者面部痤疮严重程度评估与PRE-FACE一起进行了评估，PRE-FACE是一项全球项目，以5分语言评价量表(VRS)评估患者报告的寻常痤疮的总体严重性，范围为0(无痤疮)到4(非常严重的痤疮)。还为受访者提供了语言描述，以促进他们的评价。
[0195] 结果：
[0196] 表4.产品3149在12周的结果
[0197]
[0198] 表5.产品3149在4周的结果
[0199]
[0200] 表6.产品3149在8周的结果
[0201]
[0202] 表7.产品3156在12周的结果
[0203]
[0204] 表8.产品3156在4周的结果
[0205]
[0206] 表9.产品3156在8周的结果
[0207]
[0208] 表10.产品3149在2周的结果
[0209]
[0210] 表11.产品3149在4周的结果
[0211]
[0212] 表12.产品3149在8周的结果
[0213]
[0214] 表13.产品3149在12周的结果
[0215]
[0216] 表14.产品3156在2周的结果
[0217]
[0218] 表15.产品3156在4周的结果
[0219]
[0220] 表16.产品3156在8周的结果
[0221]
[0222] 表17.产品3156在12周的结果
[0223]
[0224] 表18.产品3149在12周的结果
[0225]
[0226] 表19.产品3149在12周的结果
[0227]
[0228] 表20.产品3149在2周的结果
[0229]
[0230] 表21.产品3156在12周的结果
[0231]
[0232] 结论：
[0233] 以上结果清楚地表明了所要求保护的方案的协同作用。例如：
[0234] -在第12周，对于产品3149在鳞屑、刺痛、灼热、瘙痒方面(表18)、对于产品3156在色素沉着、瘙痒方面观察到协同降低的副作用(表21)。
[0235] -对于产品3149的第4周的非炎性病变计数的平均降低(表5)，产品3149的第8周的IGA成功率、非炎性病变计数的平均降低(表6)，产品3156的第4周的炎症和非炎性病变计数的减少(表8)，产品3156的第8周的IGA成功率、炎性病变计数平均减少、非炎性病变计数平均减少(表9)，产品3156的第12周的炎症和非炎性病变计数平均减少(表7)，观察到协同更高的效果。
[0236] 令人惊讶地，发现两种组合均明显优于单一活性成分。此外，与单独施用的每种组合物相比，本发明的组合疗法和方案的耐受性和安全性显示出具有协同作用。
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