本発明は、薬理学的有効成分としてモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含む液体製剤、ならびにその製造方法に関する。さらに詳しくは、液体製剤は、可溶化剤を用いることによって溶液状態のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含み、それによってバイオアベイラビリティの増加または安定性および薬物治療コンプライアンスの改善がもたらされる

喘息は、気管支炎症による気管支粘膜の膨潤ならびに気管支筋肉のけいれんによる気管支閉塞によって引き起こされる呼吸困難および激しい咳の症状を伴う炎症性気道閉塞性疾患である。喘息の患者は、気道閉塞による喘鳴、呼吸困難および咳などの症状を示し、症状は、間よりも夜に悪化する傾向がある。また、彼等は、過度の痰の発生による呼吸困難もありうる。重篤な場合、喘息の発作は、生命を脅かすかもしれない。

喘息は、世界中で流行している問題疾患であり約3億人の喘息患者が存在すると見積もられている。小児喘息の症例は、成人期まで持続し、成人喘息として継続する。標準的な調査方法によって確認された小児および成人の間での喘息の有病率は、国間において差異はあるとはいえ、1〜18%である。

喘息の治療剤は、主として、疾患制御剤と症状緩和剤に分けられる。疾患制御剤は、主として抗炎症効果によって喘息の症状を制御するために用いられる。症状緩和剤は、必要に応じて用いられる、急速に気道を拡張することによって短期間で症状を緩和するための薬物療法である。

疾患制御剤のタイプであるモンテルカストは、システイニルロイコトリエンCysLT1受容体を阻害するアンタゴニストであり、ロイコトリエン媒介性疾患および障害の治療および予防のために用いられている。さらに詳しくは、モンテルカストは、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎などの結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症およびウイルス性気管支炎などに対して有効であることが知られている(SE Dahlen、Eur. J. Pharmacol.、533 (1-3)、40-56 (2006))。また、モンテルカストは、アスピリン感受性喘息患者にとって有効であるという非常に大きな利点を有し、副作用が非常に少ない。現時点で、その薬理学的有効成分としてモンテルカストナトリウムを用いる作用剤であるシングレア(商標)(MSD)は、成人喘息および6ヶ月以上の小児の喘息の治療用として承認され、市販されている。

投薬計画、用量および投与剤形に関して、シングレア(商標)は、成人による1日1回の服用のための10 mg錠、2〜14歳の小児による1日1回の咀嚼服用のための4〜5 mgチュアブル錠および6ヶ月〜2歳の小児による1日1回服用のための4 mg細粒の投与剤形で市販されている。それらのうち、細粒は、直接経口投与されるか、またはたとえば、少量(たとえば、5 mL以下)の室温より冷たい離乳食、母乳またはポリッジなどの軟らかい食物と混合され、迅速(すなわち、15分以内)に摂取されるべきであるという不利点を有する。さらに、光、湿度および熱に対して不安定であり、分解されて、モンテルカストは、モンテルカストスルホキシド(下記の式1で示す)およびモンテルカストcis異性体(下記の式2で示す)などの分解産物を生成する。文献(M. M. Al Omari et al.、J. Pharm. and Biomed. Anal.、45、465-471 (2007))には、その主な成分としてモンテルカストナトリウムを用いる市販の製品であるシングレア(商標)チュアブル錠を日光に曝すと、モンテルカストスルホキシドが2.4%まで増加し、モンテルカストナトリウムを0.1 M塩酸溶液に6時間曝すと、モンテルカストcis異性体が14.6%まで増加することが報告されている。これらの結果は、含有製品の経時安定性を維持するのが容易ではないことを示す。 [式1] [式2]

治療剤の投与剤形のうち、シロップ剤、懸濁液剤、エリキシル剤、薬用スピリッツ、液剤などの経口液体製剤は、いくつかの利点を有する。それらは、患者が用量をコントロールするのを容易にし、幼児、小児および高齢の患者が簡便に服用することができる。錠剤、チュアブル錠および顆粒剤などの固体製剤と比較して、経口液体製剤のバイオアベイラビリティを増加させることができ、個々の変動を減らすことができる。また、甘味剤および香味剤を添加して味および香りを改善することによって、薬物治療コンプライアンスを増加させることができる。

ほとんどのモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩は、精製水に溶解されうるが、他の物質に分解されるか、または経時再結晶によって沈殿を生成し、その溶解度は低下する。さらに、水に溶解されると、薬理学的有効成分が水溶液中で急速に分解する傾向があり、あるいは水溶液状態で長期間置いておくと、関連物質が増加する傾向がある。また、モンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩は、精製水中よりも高いイオン強度の水性溶液(たとえば、人工胃液、人工腸液など)中の溶解度が非常に低いので、実際に患者が服用したときに口腔または消化管内でのそのバイオアベイラビリティが低いという問題がある。これらの理由のために、モンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を用いる液体製剤を開発するのは容易ではなく、市販品はなく、開発された製品もない。

発明の概略 したがって、本発明の目的は、改善された溶解、安定性および薬物治療コンプライアンスをもたらす、薬理学的有効成分として溶液状態のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含む液体製剤を提供することである。 本発明のさらなる目的は、このような液体製剤の製造方法を提供することである。

本発明の1つの態様において、シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体および水溶性ポリマーから選ばれる可溶化剤;および薬理学的有効成分として溶液状態のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含む液体製剤が提供される。

本発明のもう1つの態様において、以下のステップ: 精製水に、甘味剤、香味剤、防腐剤、乳化剤、着色剤および安定剤から選ばれる1つ以上の医薬的に許容しうる添加剤を添加し、得られる混合物を攪拌することによって溶液1を製造すること; 精製水に、シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体および水溶性ポリマーから選ばれる可溶化剤を添加し、得られる混合物を攪拌し、次いで、混合物にモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を添加し、得られる混合物を攪拌することによって溶液2を製造すること;次いで、 溶液1および溶液2を混合し、混合物に精製水を添加することによって得られる溶液の濃度を調節すること; を含む液体製剤の製造方法が提供される。

モンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含む本発明の液体製剤は、その薬理学的有効成分が溶液状態で存在するのを可能にするので、溶解の経時減少を防止することができ、患者は、その良好な味と香りのため容易に製剤を服用することができ、簡便な用量コントロールによって薬物治療コンプライアンスを強化することができる。さらに、本発明の液体製剤は、長期保存された場合でさえも再結晶、沈殿または層の分離が起こらず、喘息およびアレルギー性鼻炎患者のために有効に用いられうるので、薬物効果の均一性における改善を示す。

実施例1〜5の液体製剤を室温にて保存した後のモンテルカスト溶解試験の結果を示す。

比較例1〜8の液体製剤を室温にて保存した後のモンテルカスト溶解試験の結果を示す。

実施例1〜5および比較例1〜8の液体製剤を加速条件下で保存した場合に生成されたモンテルカストスルホキシドの量を示す。

実施例1〜5および比較例1〜8の液体製剤を加速条件下で保存した場合に生成されたモンテルカストの総関連物質の量を示す。

発明の詳細な記載 本発明は、シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体および水溶性ポリマーから選ばれる可溶化剤;および薬理学的有効成分として溶液状態のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含む液体製剤を提供する。本発明のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩は、たとえば、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モンテルカストカリウム、モンテルカストストロンチウム、モンテルカストカルシウム、モンテルカストマグネシウムまたはモンテルカストアンモニウムでありうるが、モンテルカストナトリウムが好ましい。

モンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を、液体製剤の総量に基づいて、0.005〜10重量%、好ましくは0.008〜5重量%、より好ましくは0.01〜2重量%の量(モンテルカストとして)で用いることができる。モンテルカストの量は、製造された液体製剤の品質試験分析の困難性を回避するため、および40 mL以上の大量の液体製剤を服用することに起因する患者の不便性を解決するために、0.005重量%未満であってはならず、少量の液体製剤を服用する必要性ゆえに患者が経験する可能性がある用量コントロールにおける困難性を解決するために、10重量%を超えてはならない。

本発明の液体製剤は、薬理学的有効成分として溶液状態のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を含み、このことは、液体製剤中のモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩が、溶解され、液体製剤中において溶液状態で長期間安定して存在することを意味する。

本発明において、「溶液状態」は、室温にて測定されたモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩の溶解度が、95〜100%であることを意味する。

本発明の液体製剤は、モンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩が製剤中で溶液状態で存在するのを可能にし、適切な量の可溶化剤を用いることによって溶解度の増加を示す。

本発明の可溶化剤は、シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体および水溶性ポリマーから選ばれうる。

本発明において可溶化剤として用いるシクロデキストリンは、水溶性複合体形成過程によって、物質の水溶性を改善することができる。シクロデキストリンは、酵素をでんぷんに適用することによってえら得るオリゴ糖であり、ゲスト分子または原子を分子の内側の空洞に挿入することによって包接錯体を形成する単分子ホストである。このような包接によって、ゲスト分子の生理化学的性質を変更して、その溶解度の増加をもたらすことができる。

本発明において可溶化剤として用いるポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、分子と混合された場合に、分子を非常に小さい粒子に変えることによって溶解度を増加させることが知られている。

本発明において可溶化剤として用いるポリオキシエチレン誘導体は、非イオン性界面活性剤であり、10〜16である、その親水性親油性バランス(HLB)値による十分な可溶化能力を示すことができる。

本発明において可溶化剤として用いる水溶性ポリマーは、固体マトリックス全体にわたって分子状態(非晶質)で薬物を均一に分散させることによって薬物の溶解度を増加させることができる。

本発明の1つの実施態様において、可溶化剤はシクロデキストリンであり、たとえば、アルファ-シクロデキストリン、ベータ-シクロデキストリンおよびガンマ-シクロデキストリンから選ばれる少なくとも1つでありうるが、ベータ-シクロデキストリンが好ましい。

シクロデキストリンを、1重量部のモンテルカストに基づいて、40〜200重量部、好ましくは60〜180重量部およびより好ましくは80〜150重量部の量で用いることができる。1重量部のモンテルカストに基づいて、少なくとも40重量部の量でシクロデキストリンを用いることによって、液体製剤中の薬理学的有効成分の可溶化状態を効果的に維持することができ、一方、多くとも200重量部の量でシクロデキストリンを用いることによって、液体製剤中の関連物質の増加を防止することができ、液体製剤の安定性における改善がもたらされる。

本発明のもう1つの実施態様において、可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体でありえ、その平均分子量は、90,000〜140,000 g/molでありうる。このような共重合体の特定の例として、現在市販されているソルプラス(Soluplus)(BASF)が挙げられる。

ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体を、加えられる1重量部のモンテルカストに基づいて、0.8〜20重量部、好ましくは1〜10重量部およびより好ましくは3〜5重量の量で用いることができる。モンテルカストの量に基づいて、少なくとも0.8重量部の量でポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体を用いることによって、液体製剤の可溶化状態を効果的に維持することができ、一方、多くとも20重量部の量で該共重合体を用いることによって、不良特性の進行および関連物質の増加を防止することができる。

本発明のもう1つの実施態様において、可溶化剤は、ポリオキシエチレン誘導体でありえ、たとえば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンアルキルエーテルから選ばれる少なくとも1つでありうるが、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油(クレモフォールRH40)が好ましい。

ポリオキシエチレン誘導体を、1重量部のモンテルカストに基づいて、3〜15重量部、好ましくは5〜10重量部の量で用いることができる。モンテルカストの量に基づいて、少なくとも3重量部の量でポリオキシエチレン誘導体を用いることによって、液体製剤の可溶化状態を効果的に維持することができ、一方、多くとも15重量部の量でポリオキシエチレン誘導体を用いることによって、関連物質の増加を防止することができる。

本発明のもう1つの実施態様において、可溶化剤は、水溶性ポリマーでありえ、たとえば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、カラギーナン、キトサン、グアーガム、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ビニルピロリドン-酢酸ビニル共重合体およびオイドラギットから選ばれる少なくとも1つでありうるが、ポリビニルピロリドンが好ましい。

水溶性ポリマーを、1重量部のモンテルカストに基づいて、3〜15重量部、好ましくは5〜10重量部の量で用いることができる。モンテルカストの量に基づいて、少なくとも3重量部の量で水溶性ポリマーを用いることによって、液体製剤の可溶化状態を効果的に維持することができ、一方、多くとも15重量部の量でポリオキシエチレン誘導体を用いることによって、関連物質の増加を防止することができる。

本発明の液体製剤は、さらに、医薬的に許容しうる添加剤を含んでもよい。医薬的に許容しうる添加剤は、たとえば、甘味剤、香味剤、防腐剤、乳化剤、着色剤および安定剤(安定化剤)から選ばれる少なくとも1つでありうる。医薬的に許容しうる添加剤を用いることによって、長期間保存された場合であっても、液体製剤の可溶化状態を効果的に維持することができ、その味と香りによって薬物治療コンプライアンスを強化することができる。

甘味剤は、液体製剤の味を改善し、たとえば、白砂糖、高果糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、アスパルテーム、ステビオール配糖体、スクラロース、アセスルファムカリウムおよびグリセリンから選ばれる少なくとも1つの物質を用いることができる。甘味剤を、液体製剤の総重量に基づいて、0.001〜50重量%、好ましくは0.005〜30重量%の量で用いることができる。

香味剤は、液体製剤を服用するときに、患者に芳香を感じさせる添加剤であり、薬物治療コンプライアンスを改善することができる。香味剤は、リンゴフレーバー、チェリーフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、バナナフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバーおよびピーチフレーバー、一般的なフルーツフレーバー、バニラフレーバー、ミントフレーバーなどのさまざまな果実フレーバーおよびハチミツフレーバーから選ばれる少なくとも1つの物質を用いることができる。香味剤を、液体製剤の総重量に基づいて、0.1〜5重量%、好ましくは0.2〜3重量%の量で用いることができる。

防腐剤は、液体製剤の保存中の微生物の増殖を阻止しうる添加剤であり、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよびパラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類などのパラオキシ安息香酸塩;安息香酸および安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩;ソルビン酸およびソルビン酸カリウムなどのソルビン酸塩から選ばれる少なくとも1つの物質を用いることができる。防腐剤を、液体製剤の総重量に基づいて、0.01〜2重量%、好ましくは0.02〜1重量%の量で用いることができる。

安定剤は、液体製剤の特性の維持および改善において重要な役割を演じ、メグルミン、アルギニン、リシンおよび炭酸水素ナトリウムから選ばれる少なくとも1つの物質を用いることができる。安定剤を、液体製剤の総重量に基づいて、0.001〜1.0重量%、好ましくは0.005〜0.5重量%の量で用いることができる。

液体製剤は、液体製剤の特性を改善する乳化剤、液体製剤の酸性度を適切なレベルに調節するpH調節剤を用いることもできる。さらに、本発明の液体製剤の製造中の溶媒として、精製水を用いることができる。

本発明の液体製剤は、その溶解度および溶解を維持することができ、好ましい薬理学的経時活性を示し、関連物質の生成を減少させるということに関して好ましい安定性を示し、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎などの結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症およびウイルス性気管支炎の治療および予防のために使用されうる。

さらに、本発明は、以下のステップ: 1)精製水に、甘味剤、香味剤、防腐剤、乳化剤、着色剤および安定剤から選ばれる1つ以上の医薬的に許容しうる添加剤を添加し、得られる混合物を攪拌することによって溶液1を製造すること; 2)精製水に、シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体および水溶性ポリマーから選ばれる可溶化剤を添加し、得られる混合物を攪拌し、次いで、混合物にモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を添加し、得られる混合物を攪拌することによって溶液2を製造すること;次いで、 3)溶液1および溶液2を混合し、混合物に精製水を添加することによって得られる溶液の濃度を調節すること; を含む液体製剤の製造方法を提供する。

好ましくは、本発明の製造方法は、以下のステップ: 1)精製水に、防腐剤を添加し、得られる混合物を攪拌し、次いで、混合物に甘味剤および安定剤を加え、得られる混合物を攪拌すること; することによって溶液1を製造すること; 2)精製水に、ベータ-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体およびポリビニルピロリドンから選ばれる可溶化剤を添加し、得られる混合物を攪拌し、次いで、混合物にモンテルカストまたはその医薬的に許容しうる塩を添加し、得られる混合物を攪拌することによって溶液2を製造すること;次いで、 3)溶液2を溶液1に加え、混合物に精製水を添加することによって得られる溶液の濃度を調節すること; を含むことができる。

本発明の1つの実施態様において、本発明の製造方法は、以下のステップ: i)滅菌精製水を製造タンクに入れ、70〜95℃、好ましくは約80℃の温度に加熱し、次いで、精製水にパラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加え、得られる混合物を攪拌すること; ii)ステップi)で得られた溶液を30℃以下、好ましくは15〜30℃の温度に冷却し、次いで、溶液に甘味剤を加え、得られる混合物を攪拌すること; iii)ステップii)で得られた溶液に安定剤を加え、得られる混合物を攪拌すること; iv)別に、滅菌精製水を製造タンクに入れ、30℃以下、好ましくは15〜30℃の温度に冷却し、次いで、ベータ-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシエチレン誘導体およびポリビニルピロリドンから選ばれる可溶化剤を精製水に加え、得られる混合物を攪拌すること; v)ステップiv)で得られた溶液に、モンテルカストナトリウムを加え、得られる混合物を攪拌すること; vi)ステップv)で得られた溶液を、ステップiii)で得られた溶液に加え、その溶液に室温に冷却した滅菌精製水を加えて、最終体積を100 mLに調節し、得られる混合物を攪拌すること;および vii)ステップvi)で得られた最終混合物を、1 μmフィルターでろ過し、保存タンクまたは適当な容器内で保存すること; を含むことができる。

以下、次の実施例によって本発明をより詳しく説明するが、これらは、説明を目的として提供されるにすぎず、本発明は、実施例によって限定されない。

実施例1 モンテルカストを含む液体製剤の製造 約50 mLの滅菌精製水を製造タンクに入れ、80℃に加熱し、0.08 gのパラヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.02 gのパラヒドロキシ安息香酸プロピルを加え、得られる混合物を攪拌しながら溶解させた。製造タンクを30℃以下に冷却した後、アセスルファムカリウムを加え、攪拌し、次いで0.01 gのメグルミンを加え、溶液1を得た。

一方、25℃の滅菌精製水に8.0 gのベータ-シクロデキストリンを加え、告いで、0.104 gのモンテルカストナトリウムを加え、得られる混合物を攪拌することによって、別の溶液を製造し、溶液2を得た。 溶液2を溶液1と混合し、滅菌精製水を加え、最終体積100 mLの溶液を製造した。製造された最終混合物を、1 μmフィルターでろ過し、溶液状態の液体製剤の製造を完了した。 製造された液体製剤は、モンテルカストの溶解度100%を示し、モンテルカストナトリウムが溶液状態で存在することが確認された。

実施例2−5 モンテルカストを含む液体製剤の製造 第1表に記載した組成および量以外は、実施例1と同じ方法を用いて、他の液体製剤を製造した。

第1表

比較例1〜8 モンテルカストを含む液体製剤の製造 第2表に記載した組成および量以外は、実施例1と同じ方法を用いて、比較液体製剤を製造した。

第2表

試験例1 モンテルカスト液体製剤の特性の観察 実施例1〜5および比較例1〜8で製造された液体製剤を透明なガラス瓶にいれ、室温にて7日間および6ヶ月間保存し、それらの特性および沈殿形成を肉眼で審査した。結果を第3表に記載する。

第3表

第3表に示されるように、本発明の実施例1〜5の液体製剤は、室温にて6ヶ月間沈殿を形成せず、透明であった。一方、可溶化剤を加えなかった比較例1もまた、透明であったが、モンテルカストナトリウムの再結晶が起こり、底に沈殿が形成された。さらに、比較例2のように、ベータ-シクロデキストリンの量が不十分である場合、主要成分に対する可溶化能力は低下し、不透明性および沈殿形成がもたらされた。比較例4の場合、主要成分に対する可溶化能力は十分であったが、水中のソルプラスの溶解度が低いことにより、不透明になった。他の可溶化剤が加えられた比較例7〜8では、製剤は、室温にて7日間で不透明になり、室温にて試験終了時に黄色の沈殿が観察された。

試験例2 モンテルカスト液体製剤の溶解度の評価 沈殿から2〜3日後、実施例1〜5および比較例1〜8で製造された液体製剤を、16,000 rpmにて20分間遠心分離し、上清を0.45 μmフィルターでろ過し、次いで、メタノールを加えて1/4に希釈し、次いで、以下の分析条件にしたがって溶解度を分析した。

<モンテルカスト溶解度の分析条件> 装置:HPLC (日立2000シリーズ、日本) 検出器:紫外線吸収分光光度計(波長:225 nm) カラム:液体クロマトグラフィー用オクチルシリルシリカゲルを充填したステンレスカラム(内径:約4.6 mm;長さ:約15 cm)(Inertsil C8、GL Science Co.) 移動相:0.025 mol/L リン酸二水素カリウム溶液(10 mol/L 水酸化ナトリウム溶液にてpH6.6に調節):アセトニトリル=4:6 (v/v) 流速:1.0 mL/分 カラム温度:45℃

上記の分析条件下で測定されたモンテルカスト液体製剤の溶解度試験の結果を第4表および第5表に記載する。

第4表

第5表

実施例1〜4および比較例1〜8の液体製剤において、投入されたモンテルカストの全量が溶解されていると仮定して、1,000 μg/mLのモンテルカストに対応する1,040 μg/mLの濃度で、モンテルカストナトリウムを加えた。結果は、実施例1〜5および比較例3〜6で製造された液体製剤は、投入量当り98〜100 w/w%の溶解度を示したが、比較例1、2、7および8で製造された液体製剤は、不十分な溶解度を有し、モンテルカストを完全には可溶化することができなかったことを確認する。

試験例3 モンテルカスト液体製剤の溶出試験 実施例1〜5および比較例1〜8で製造された液体製剤を室温にて7日間保存し、米国薬局方(USP)下の溶出試験にしたがって、溶出試験を行った。 さらに詳しくは、900 mLのラウリル硫酸ナトリウム溶液を、溶離液として用い、パドル法を用いた。溶出液の温度は37±5℃であり、攪拌速度は50 rpmであった。溶出試験の5、10、15、20、30、45および 60分後、サンプル3 mLを採取し、等量の溶出液を加えた。次いで、溶出試験にて得られた溶液を、0.45膜フィルターでろ過し、モンテルカストの溶出率を、以下の分析条件にしたがって液体クロマトグラフィーによって分析した。

<モンテルカストの溶出試験分析の条件> 装置:HPLC (日立2000シリーズ、日本) 検出器:紫外線吸収分光光度計(波長:389 nm) カラム:液体クロマトグラフィー用フェニルシリカゲル(粒径5 μm)を充填したステンレスカラム(内径:約3 mm;長さ:約10 cm)(Inertsil Phenyl、10 cm×3.0 mm、5 μm) 移動相:500 mLの0.2% (v/v)トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液に、500 mLの0.2% (v/v)トリフルオロ酢酸水溶液を加えることによって得られた溶液 流速:0.9 mL/分 カラム温度:50℃

上記の分析条件下で測定されたモンテルカスト液体製剤の溶出試験の結果を第6表および第7表、ならびに図1および図2に記載する。

第6表

第7表

第6表および図1に示されるように、実施例1〜5の液体製剤は、好ましい溶出率をを示した。しかしながら、第7表および図2に示されるように、可溶化剤を加えた比較例1は、モンテルカストの再結晶を伴って低い溶出率を示し、ベータ-シクロデキストリンの可溶化能力が低い比較例2は、ある程度の量の主要成分の沈殿を伴って低い溶出率を示した。

試験例4 モンテルカスト液体製剤の関連物質の分析 実施例1〜5および比較例1〜8の液体製剤を遮光密閉ガラス容器に入れ、加速条件下で保存し、下記の関連物質を分析するための以下の条件下で、モンテルカストスルホキシドおよびモンテルカストの総関連物質の生成量を分析した。

<加速保存条件> 保存条件:40℃、相対湿度75%、遮光密閉ガラス容器 試験時間:開始時、1ヶ月、3ヶ月および6ヶ月 分析対象:モンテルカスト関連物質

<モンテルカスト関連物質を分析するための条件> 装置:HPLC(日立2000シリーズ、日本) 検出器:紫外線吸収分光光度計(波長:238 nm) カラム:液体クロマトグラフィー用ジイソプロピルフェネチルシリカゲルを(粒径5 μm)充填したステンレスカラム(内径:約4.6 mm;長さ:約25 cm)(Zorbax SB-フェニル、Agilent) 移動相: A−0.1% (v/v)トリフルオロ酢酸を含有する精製水 B−0.1% (v/v)トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル溶液

移動相の溶出条件

流速:1.5 mL/分 カラム温度:25℃

上記分析条件下で測定された、生成したモンテルカストスルホキシドおよび総関連物質の量を、第8表ならびに図3および図4に示す。

第8表

これらの結果は、実施例1〜5および比較例1〜8において、溶液中のベータ-シクロデキストリンの比率が低いほど、より安定性の良好な溶液が得られ、溶液中のソルプラス、クレモフォールRH40およびポリビニルピロリドンの比率が増加すると、モンテルカストスルホキシドおよび関連物質の量が増加することを示す。さらに、比較例3〜8における関連物質の総生成は、標準的限度である1.2%を超え、したがって、比較例3〜8の液体製剤は、本発明の液体製剤と比較して安定性に劣る。