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阿瑞匹坦注射制剂

阅读：744发布：2024-02-12

专利汇可以提供阿瑞匹坦注射制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且制备了水性稳定且随时使用的阿瑞匹坦制剂。特别优选的制剂包括共溶剂和表面活性剂的协同组合，并且可以进一步包括第二共溶剂。在考虑的制剂的其他优点中，阿瑞匹坦以高浓度溶解并在甚至延长的时段内保持溶解和稳定。，下面是阿瑞匹坦注射制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂，包括：
水性单相溶剂系统，包括水、第一共溶剂、表面活性剂和第二共溶剂；
其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在；
其中所述第二共溶剂以等于或小于所述水和所述第一共溶剂总和的6体积％的量存在；和
浓度至少5mg/ml的阿瑞匹坦。
2.权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第一共溶剂是短链醇。
3.权利要求2所述的无菌液体制剂，其中所述短链醇是乙醇。
4.权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
5.权利要求4所述的无菌液体制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨酯。
6.权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
7.权利要求6所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是短链聚乙二醇并且以等于或小于3体积％的量存在。
8.权利要求6所述的无菌液体制剂，其中所述第二共溶剂是二甲基乙酰胺并且以等于或小于1体积％的量存在。
9.权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述第一共溶剂是乙醇，所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺，并且其中所述表面活性剂是聚山梨酯。
10.权利要求1所述的无菌液体制剂，其中所述无菌液体制剂没有所述第二共溶剂。
11.一种用于制备注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)包括溶剂系统的第一容器，所述溶剂系统包括第一共溶剂、表面活性剂和任选的第二共溶剂；
其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在；
其中所述任选的第二共溶剂以等于或小于所述第一共溶剂和所述表面活性剂总和的
30体积％的量存在；
浓度至少9mg/ml的阿瑞匹坦；
(b)包括无菌水性稀释剂的第二容器，所述无菌水性稀释剂的量足以使阿瑞匹坦稀释成至少5mg/ml浓度；并且
其中非水性溶剂系统和所述无菌水性稀释剂以如下量存在：使得浓度至少5mg/ml的阿瑞匹坦在所述无菌液体制剂中完全溶解且稳定。
12.权利要求11所述的试剂盒，其中所述第一共溶剂是短链醇，并且其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
13.权利要求11所述的试剂盒，其中所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
14.权利要求11所述的试剂盒，其中所述无菌水性稀释剂是水。
15.一种增加阿瑞匹坦在水性溶液中溶解度和稳定性的方法，该方法包括：
制备水性单相溶剂系统，包括水、第一共溶剂和表面活性剂，其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在；
将阿瑞匹坦溶解于第二共溶剂以形成浓缩的阿瑞匹坦溶液；
将所述浓缩的阿瑞匹坦溶液与所述水性单相溶剂系统组合，从而形成具有增加的阿瑞匹坦溶解度和稳定性的阿瑞匹坦制剂。
16.权利要求15所述的方法，其中所述第一共溶剂是短链醇。
17.权利要求15所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
18.权利要求15所述的方法，其中所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
19.权利要求15所述的方法，其中阿瑞匹坦制剂含有至少5mg/ml阿瑞匹坦。
20.权利要求15所述的方法，其中所述阿瑞匹坦制剂中的阿瑞匹坦在40℃和75％相对湿度下储存时保持为溶液持续至少一个月。

说明书全文

阿瑞匹坦注射制剂

[0001] 本申请要求2012年5月24日提交的具有序号61/651501的美国临时申请以及2013年3月15日提交的具有序号61/798276的美国临时申请的优先权，两者通过引用并入本文。
发明领域

[0002] 本发明领域是给个体施用阿瑞匹坦的胃肠外、特别是注射剂型。在特别优选的剂型中，阿瑞匹坦是稳定且溶解的形式。

[0003] 背景

[0004] 阿瑞匹坦(5-([(2R,3S)-2-((R)-1-[3,5- 双(三氟甲基)苯基] 乙氧基)-3-(4-氟-苯基)吗啉代]甲基)-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-酮)是止吐化合物，属于通过阻断神经激肽(NK1)受体而介导其作用的P物质拮抗剂类别。阿瑞匹坦是人类P物质NK-1受体的选择性高亲和力拮抗剂，并且由Merck & Co.生产(可以商品名获得)。其可作为口服胶囊获得，用于预防和控制急性和延迟的化疗诱导的恶心和呕吐，并且用于预防手术后的恶心和呕吐。

[0005] 阿瑞匹坦是白色至灰白色的结晶固体，具有534.43的分子量和以下结构：

[0006]

[0007] 阿瑞匹坦几乎不溶于水，略溶于乙醇和乙酸异丙酯，且微溶于乙腈。阿瑞匹坦使用乙醇作为溶剂(余量水)的典型溶解度数据显示于下表1。如可以从该表看到的，通常仅在不可接受高的乙醇浓度下实现药学相关浓度。

[0008]乙醇浓度(v/v) 阿瑞匹坦浓度(mg/mL)
10 0.0001
30 0.0232
50 1.76
55 3.30
60 5.1
70 12.8
90 21.8

[0009] 表1

[0010] 为了克服阿瑞匹坦在药物组合物中差的溶解度相关问题，可以制备阿瑞匹坦的口服制剂并且可商业途径获得为平均粒径小于约1000nm的纳米粒子组合物(EMENDTM，Merck)。然而，当口服给予时该化合物的生物利用度仅为约60-65％。

[0011] 进行几种尝试以通过固态操作来溶解阿瑞匹坦。例如，WO 2007/088483描述了无定形阿瑞匹坦的制备，而WO 2007/112457公开了两种结晶形式、即形式I和形式II的混合物及其药物组合物。US 2010/0151035公开了含有聚合物和惰性颗粒的阿瑞匹坦的药物组合物，由此药物的溶出率取决于颗粒的粒径。WO 2007/147160描述了具有提高的阿瑞匹坦溶解度的共沉淀形式的无定形阿瑞匹坦的组合物，并且US 2011/0009362公开了涉及在药物和环糊精之间形成共沉淀的阿瑞匹坦的溶解度提高形式。然而，此类组合物在溶液中的稳定性一般是不够的。本文讨论的这些和所有其他外来材料通过引用整体并入。当并入的参考文献中术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或冲突时，适用本文提供的该术语的定义而不适用参考文献中该术语的定义。然而，尽管有许多增加阿瑞匹坦溶解度的尝试，但是阿瑞匹坦本身仅在口服施用制剂中可获得。

[0012] 阿瑞匹坦还可获得为静脉内(IV)施用的水溶性的前药盐形式(例如，注射用的EMENDTM，Merck)，fosaprepitant二甲葡胺，因为阿瑞匹坦本身具有有限的水溶解度。Fosaprepitant是阿瑞匹坦的磷酸化前药形式，并且在IV施用之后快速转化为阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦分子的前药形成涉及阿瑞匹坦分子的磷酸化，随后与二甲葡胺形成盐。已经报道Fosaprepitant在IV输注小于30分钟内快速转化为阿瑞匹坦。研究显示了Fosaprepitant与阿瑞匹坦在预防和控制急性和延迟的化学诱导的恶心和呕吐方面的非劣性和生物等效性。然而，合成Fosaprepitant所需的其他步骤增加了药物的显著复杂性和成本。而且，据报道，阿瑞匹坦的前药商品制剂仅在重构后24小时稳定。

[0013] 鉴于Fosaprepitant在体内快速转化为活性形式的事实，从生产、使用和成本角度无疑有利的是配制可溶且稳定形式的阿瑞匹坦供胃肠外施用。然而，据本发明人所知，还没有报道这种可溶且稳定的阿瑞匹坦制剂。因此，需要供胃肠外递送的稳定的阿瑞匹坦液体制剂。

[0014] 发明概述

[0015] 本发明主题涉及阿瑞匹坦的组合物、方法和制剂，其中阿瑞匹坦存在于稳定的液体制剂中，所述制剂是随时使用的或者是准备在适当稀释剂中稀释的浓缩物，优选施用静脉内、肌肉内或皮下途径注射。本文提供的制剂具有相对高的水含量并且表现出明显的储存稳定性。

[0016] 在本发明主题的一个实施方案中，注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂包括水性单相溶剂系统，其包括水、第一共溶剂(在选定实施方案中，第一共溶剂，没有水)、表面活性剂和第二共溶剂，其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在，其中所述第二共溶剂以等于或小于所述水和所述第一共溶剂总和的6体积％的量存在，并且其中阿瑞匹坦以至少2mg/ml和更通常至少5mg/ml的浓度存在于所述无菌液体制剂。

[0017] 在阿瑞匹坦的无菌液体制剂中，所述第一共溶剂是短链醇，例如乙醇，而所述表面活性剂是非离子表面活性剂，聚山梨酯等。所述第二共溶剂是短链聚乙二醇(通常以等于或小于3体积％存在)或二甲基乙酰胺(通常以等于或小于1体积％存在)。在一个实施方案中，制剂包括乙醇作为第一共溶剂，短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺作为第二共溶剂，以及聚山梨酯(例如聚山梨酯80)作为表面活性剂。在一个实施方案中，所述无菌液体制剂可以没有所述第二共溶剂。

[0018] 而在本发明主题的另一实施方案中，本文公开了用于制备注射用阿瑞匹坦无菌液体制剂的试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒包括(a)包括非水性溶剂系统的第一容器，所述非水性溶剂系统包括第一共溶剂、表面活性剂和任选的第二共溶剂，其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在，其中所述任选的第二共溶剂以等于或小于所述第一共溶剂和所述表面活性剂总和的30体积％的量存在，并且其中阿瑞匹坦以至少9mg/ml的浓度存在；和(b)包括无菌水性稀释剂的第二容器，所述无菌水性稀释剂的量足以使阿瑞匹坦稀释成至少5mg/ml浓度，其中所述非水性溶剂系统和所述无菌水性稀释剂以如下量存在：使得浓度至少2mg/ml和更通常至少5mg/ml的阿瑞匹坦在所述无菌液体制剂中完全溶解且稳定。

[0019] 在一个实施方案中，所述第一共溶剂是短链醇，并且所述表面活性剂是非离子表面活性剂，和/或所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。在一个实施方案中，所述无菌水性稀释剂是水。此类试剂盒将允许形成水性随时使用的阿瑞匹坦制剂，其中阿瑞匹坦在用水性稀释剂稀释时保持为溶液。而且，应该注意，本文提供的制剂中的阿瑞匹坦具有显著的稳定性，甚至在以液体形式延长储存之后。

[0020] 因此，从不同角度看，本文公开了增加阿瑞匹坦在水性溶液中溶解度和稳定性的方法。在一个实施方案中，配制步骤包括制备水性单相溶剂系统，包括水、第一共溶剂和表面活性剂，其中所述第一共溶剂和所述表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在。在一个实施方案中，阿瑞匹坦溶解于第二共溶剂以形成浓缩的阿瑞匹坦溶液，而在另一实施方案中，浓缩的阿瑞匹坦溶液与水性单相溶剂系统组合以形成提供了增加的阿瑞匹坦溶解度和稳定性的阿瑞匹坦制剂。

[0021] 在一个实施方案中，所述第一共溶剂是短链醇，和/或所述表面活性剂是非离子表面活性剂，和/或所述第二共溶剂是短链聚乙二醇或二甲基乙酰胺。在另一实施方案中，阿瑞匹坦制剂含有至少5mg/ml阿瑞匹坦，并且制剂中的阿瑞匹坦是化学上稳定的，并且在40℃和75％相对湿度下储存时保持为溶液持续至少一个月。

[0022] 本发明主题的各个目的、特征、方面和优点将从以下优选实施方案的详细描述而变得更明显。

[0023] 详述

[0024] 本发明人发现，可以适合注射的完全溶解且稳定形式制备液体阿瑞匹坦制剂。本文公开的阿瑞匹坦的无菌液体制剂具有相对高的水含量，并且表现出明显的储存稳定性。考虑的溶液可以制备为在使用之前、例如使用的24小时内用适当稀释剂稀释浓缩物，或者可以制备为可以无需稀释而用于注射的随时使用的无菌溶液。

[0025] 在本发明主题的一个特别优选的方面，本发明人已经发现，可以制备其中阿瑞匹坦不仅以药学有用的浓度可溶解、而且在显著的时段内稳定(即，保持化学上无变化)的阿瑞匹坦溶液。而且，用于根据本发明主题的组合物和方法的溶剂适合注射。

[0026] 更具体地，本发明人发现，通过制备包括水、第一共溶剂和表面活性剂的水性单相溶剂系统，阿瑞匹坦在水性溶液中的溶解度和稳定性可以显著增加超过迄今已知的制剂。本发明人预料不到地发现，第一共溶剂和表面活性剂可以组合提供溶解阿瑞匹坦的协同混合物，即，溶剂混合物溶解阿瑞匹坦的量高于阿瑞匹坦在单独的第一共溶剂和表面活性剂中的溶解。可以通过将阿瑞匹坦预溶解于第二共溶剂以形成浓缩的阿瑞匹坦溶液，其然后与水性单相溶剂系统组合，来甚至进一步增加阿瑞匹坦在最终产品中的溶解度。阿瑞匹坦可以在最终产品中溶解至浓度至少2mg/ml，更通常浓度至少3-4mg/ml，甚至更通常浓度至少5mg/ml。虽然此类高浓度通常仅通过使用不可接受高量的第一共溶剂(例如60体积％乙醇)或表面活性剂(例如30w/v％聚山梨酯80)来实现，但是阿瑞匹坦无菌液体制剂的组合物通常具有显著更低浓度的第一共溶剂(例如，约30体积％乙醇)和表面活性剂(例如，约1.5w/v％聚山梨酯80)。在一个实施方案中，阿瑞匹坦无菌液体制剂中的阿瑞匹坦在
40℃和75％相对湿度下储存数周和甚至数月保持溶解且稳定。该发现是特别惊人的，因为本文提供的许多制剂具有大量的水(原始制剂中的水或者用水性稀释剂稀释之后)。

[0027] 在特别优选的方面，第一共溶剂是短链醇(即，小于6个碳原子)，特别是乙醇。然而，应该理解，本文还考虑许多其他溶剂，并且示例性的可选溶剂包括药学可接受的非水性溶剂，其可以是极性或非极性的，质子或质子惰性的。例如，除了其他溶剂，考虑的溶剂包括线性和分支的烃、二噁烷、乙酸乙酯、碳酸丙烯、二甲亚砜、短链醇、乙酸等。而且，应该注意，第一共溶剂可以与一种或多种其他共溶剂组合以形成溶剂混合物。在特别优选的方面，第一共溶剂与水或盐水混合以形成水性溶剂系统。不限制本发明主题，一般优选的是水和第一共溶剂(和第二共溶剂和/或表面活性剂)形成单相溶剂系统。然而，在某些可选方面，还认为乳液和其他多相溶剂系统适合本文用途。最通常地，第一共溶剂和水会形成最终制剂的主要级分，并且会例如构成51-60体积％、61-70体积％、61-70体积％、71-80体积％、81-90体积％和在某些情况下91-99体积％(和甚至更高)。

[0028] 特别优选的表面活性剂包括药学可接受的表面活性剂，并且所有表面活性剂一般是本文考虑的。然而，特别优选地，表面活性剂是非离子或两性离子(在生理pH下电中性)表面活性剂。因此，特别优选的表面活性剂包括聚乙二醇烷基醚、聚氧化丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚、聚氧化乙二醇辛基酚醚、聚乙二醇醚、聚乙二醇酯、甘油烷基酯、聚氧化乙二醇失水山梨糖醇烷基酯、失水山梨糖醇烷基酯、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、泊洛沙姆等。

[0029] 在较不优选的方面，表面活性剂可以是阳离子的，并且包括季铵基团(例如，鲸蜡基三甲基溴化铵)或形成胺盐(例如，盐酸十八胺)，或者表面活性剂可以是阴离子的(例如，硬脂酸钠/钾，二辛基磺基琥珀酸钠，十二烷基苯磺酸钠，月桂基硫酸钠，等)。可选地，天然存在的表面活性剂可以使用，并且包括各种磷脂，例如二酰基磷脂酰甘油、二酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酸、其前体和衍生物，例如大豆卵磷酯和蛋黄等。

[0030] 特别优选的是表面活性剂能够与水中的第一共溶剂形成在溶解阿瑞匹坦方面协同的组合，通常以其中第一共溶剂以大于表面活性剂的量存在的协同比例。因此，考虑的第一共溶剂与表面活性剂的协同比率是2：1至5：1，5：1至10：1，10：1至20：1，20：1至40：1，或40：1至100：1。例如，当第一共溶剂是乙醇时，表面活性剂是聚山梨酯80，适当比率是
4：1至15：1，15：1至25：1，或25：1至60：1。因此，应该理解，表面活性剂将提供最终组合物的较小组分，通常量为大约0.1-1.0w/v％，或大约1.0-3.0w/v％，或大约3-5w/v％(并且在一些情况下更高)。

[0031] 就适当的第二共溶剂而言，一般考虑第二共溶剂与水和第一共溶剂混溶而在使用量下不形成不同相，和/或第二共溶剂能够以相对高的浓度完全溶解阿瑞匹坦(例如，至少1mg/ml，在一个实施方案中至少10mg/ml，在另一实施方案中至少50mg/ml，而在另一实施方案中至少100mg/ml)。因此，特别适合的第二共溶剂包括四甘醇、二甲基乙酰胺、短链聚乙二醇(通常具有小于2,000，在一个实施方案中小于1,000，并且在另一实施方案中小于500的平均分子量)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙二醇、维生素E TPGS、苄醇、乙醇等。第二共溶剂将形成最终制剂的较小级分，并且将例如构成49-40体积％、39-30体积％、29-20体积％、
19-10体积％、9-1体积％和在某些情况下1-0.09体积％(和甚至更少)。因此，在制剂的一个实例中，第二共溶剂的存在量可以是水和第一共溶剂总和的等于或小于30体积％，等于或小于10体积％，在一个实施方案中等于或小于6体积％，在另一实施方案中等于或小于3体积％，并且在另一实施方案中等于或小于1体积％。在制剂的一个实施方案中，无菌液体制剂还可以完全不含第二共溶剂。

[0032] 本文公开的含阿瑞匹坦的液体制剂还可以包括各种其他赋形剂以维持或增加药物稳定性。这种赋形剂可以包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂等。如果需要，组合物还可以含有晶体生长抑制剂。晶体生长抑制剂的实例包括乙烯聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。

[0033] 在本发明主题的特别优选的方面，含有阿瑞匹坦的制剂是无菌制剂(例如，通过过滤、辐射、气体处理等制备)并且将装瓶进入适当容器，通常供单次或多次独立施用。因此，阿瑞匹坦可以100-200mg(和最优选130mg)、200-400mg、400-600mg、600-1000mg和甚至更多的量存在于容器中。

[0034] 根据特定的终端用户，阿瑞匹坦可以被提供为随时使用的制剂，即，无需进一步处理而随时施用给患者的制剂，或者用适当稀释剂、通常是无菌水或其他水性溶剂例如盐水稀释的浓缩物。在这种情况下，提供了包括至少两个组成部分的试剂盒：(a)包括非水性溶剂系统和阿瑞匹坦(通常浓度为至少5mg/ml、更通常至少9mg/ml和最通常15mg/ml)的第一容器，所述非水性溶剂系统包括第一共溶剂、表面活性剂和任选的第二共溶剂，和(b)包括无菌水性稀释剂的第二容器，所述无菌水性稀释剂的量足以使阿瑞匹坦稀释成在随时施用的最终制剂中至少5mg/ml的浓度。

[0035] 在这种浓缩物中，如上所述，一般优选的是，选择第一共溶剂和表面活性剂以例如形成在溶解阿瑞匹坦方面协同的混合物，或者以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在。最通常且包括在内时，任选的第二共溶剂以等于或小于第一共溶剂和表面活性剂总和的30体积％的量存在。

[0036] 在本发明主题的进一步考虑的方面，制剂还可以使用或者甚至唯一地基于络合剂例如环糊精，和/或通过pH调节。因此，适当的络合剂包括有能力与阿瑞匹坦形成络合物、从而使得阿瑞匹坦络合剂可溶于适当溶剂的任何分子。例如，优选的络合剂包括环糊精(例如，β-环糊精、HPβ-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精等的一种或多种)。环糊精可以0.05：1至10：1的摩尔比、优选1：30的摩尔比的环糊精与阿瑞匹坦和更优选以1：10摩尔比的环糊精与阿瑞匹坦来使用。

[0037] 最通常地，在阿瑞匹坦和络合剂之间形成络合物的方法涉及向络合剂溶液(通常是水性的)添加固体形式的阿瑞匹坦，或者在水性介质中一起添加固体形式的药物和络合剂，或者向络合剂的水性溶液添加使用适当溶剂制备的药物溶液，或者向水性介质添加在适当溶剂中制备的药物和络合剂的溶液。最优选地，首先在适当溶剂中制备药物溶液，其然后添加至络合剂的水性溶液。该方法还可以包括使用适当的pH调节剂调节溶液pH。

[0038] 在进一步考虑的方法中，阿瑞匹坦还可以通过pH调节溶解于水中。可以通过添加适当的酸例如盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、酒石酸等和适当的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等来实现pH调节。最优选地，通过添加乙酸或酒石酸和氢氧化钠来调节pH。可以调节pH为所需的pH范围以维持药物的化学稳定性，优选在3至8pH单位的范围内。最优选地，药物溶解于酸性介质例如乙酸或酒石酸，随后添加碱例如氢氧化钠。然后通过添加水调节由此获得的药物溶液至最终重量或体积。可以调节最终pH为3至8的范围，优选4至7的pH范围。当然，还可以通过pH控制来增强络合剂的使用。

[0039] 在本发明主题的进一步考虑方面，阿瑞匹坦的药物组合物还可以被制备为乳液，优选微乳液，并且最优选纳米乳液。在以下更详细显示的一个特别优选的实施方案中，通过将药物溶解于适当油相或有机溶剂而制备纳米乳液，所述油相可以是药学可接受的油。然后将含有药物的油相分散于主要包括水并且含有适当分散剂的水性外相。可以进一步均化或微流体化由此获得的乳液以获得所需的粒径。实施例

[0040] 以下实施例不限制申请人发明的范围，而是仅用作申请人发明的解释工具。本发明人已经测试了溶解阿瑞匹坦的各种方法，并且这些方法可以在概念上分组成不同类别。

[0041] 通过pH溶解阿瑞匹坦

[0042] 阿瑞匹坦具有9.7的pka，并且在生理上可用的pH范围内在水性溶液中具有足够的pH依赖的溶解度。实际上，为了在水性溶液中可溶，需要大于11.7的pH。然而，具有这种高pH的制剂不适合注射。而且，这样的制剂在血液中稀释的瞬间，pH变成约pH7.4，这将导致药物的快速沉淀。在pH谱的另一端，还发现阿瑞匹坦可溶于浓缩的甲酸，但是在用水性介质两倍稀释后几乎立即沉淀。当阿瑞匹坦溶解于其中乙醇为大约50体积％浓度的水/乙醇溶剂混合物时也遇到了相似的问题。在这里，将发生在注射部位的稀释会导致药物沉淀并因此可能导致化学栓塞。

[0043] 通过共溶剂/络合剂溶解阿瑞匹坦

[0044] 实施例1：将2.9g SBE-β-环糊精溶解于5mL水。将环糊精溶液的pH调节为3至4。将100mg阿瑞匹坦单独溶解于3mL四甘醇。在恒定搅拌下向环糊精溶液逐渐添加药物溶液，得到可溶性的药物-环糊精络合物。

[0045] 实施例2：20mL丙二醇与20mL水混合，随后添加15mL冰乙酸、1.0g酒石酸和5mL2N盐酸。将25mg药物单独溶解于0.5mL四甘醇。在恒定搅拌下向丙二醇和酸的混合物逐渐添加药物溶液。用10N NaOH调节溶液pH为3至4，得到澄清的无色无粒子的药物溶液。

[0046] 实施例3：将3.0mL丙二醇添加至20mL水，随后添加3.0g酒石酸。将25mg药物单独溶解于0.5mL四甘醇。将该药物溶液添加至丙二醇、酒石酸和水的混合物。该溶液的pH为1.5。通过快速添加3mL 10N NaOH而使溶液成碱性。得到的溶液具有10的pH并且是澄清且无色的，具有浓度约1mg/mL的阿瑞匹坦。

[0047] 因此，虽然使用络合剂和/或共溶剂的上述方法在至少一些情况下得到阿瑞匹坦的可溶形式，但是阿瑞匹坦的浓度是相对低的，并且阿瑞匹坦倾向于在进一步稀释之后沉淀。如本领域已知的，阿瑞匹坦的溶解度随着递增的乙醇浓度而指数地增加，如在背景部分表1所示。而且，药物制剂中最大允许的乙醇浓度通常是或低于49体积％。然而，阿瑞匹坦的溶解度依然相对低，处于或低于允许的浓度，并且仅当乙醇浓度≥50％v/v时显著增加。而且，如上文所述的，乙醇/水溶剂系统不适合注射，因为阿瑞匹坦在注射部位稀释后快速沉淀。

[0048] 使用表面活性剂溶解阿瑞匹坦：使用表面活性剂测试阿瑞匹坦的溶解度，并且本发明人发现，阿瑞匹坦溶解度在使用聚山梨酯80时是最高的。然而，在聚山梨酯80浓度为10％w/v的典型注射制剂中需要7克表面活性剂，并且在聚山梨酯80浓度为30％w/v时需要9克表面活性剂以溶解阿瑞匹坦。遗憾的是，这种高量的表面活性剂完全不适合注射制剂(例如，由于与聚山梨酯相关的过敏性，混合过程中的泡沫形成，等)。下表2示例说明了使用单独的水作为溶剂的阿瑞匹坦的典型溶解度数据。

[0049]

[0050] 表2

[0051] 如容易从表2清楚的，需要显著量的表面活性剂来实现阿瑞匹坦在水溶液中的适当浓度。

[0052] 使用共溶剂和表面活性剂溶解阿瑞匹坦：本发明人还测试了与表面活性剂组合的共溶剂(即，除了水以外的溶剂)是否会提高阿瑞匹坦的溶解度。虽然许多共溶剂未能显著增加阿瑞匹坦的溶解度(数据未显示)，本发明意外发现短链(即，小于6个碳原子)醇且特别是乙醇与非离子表面活性剂且特别是聚山梨酯80协同形成与阿瑞匹坦在任一单独组分中的溶解度相比明显提高了阿瑞匹坦溶解度的溶剂系统。在最优选的方面，在乙醇和水的共溶剂混合物中选择了相对低浓度的非离子表面活性剂，并且下表3-5示例说明了此类组合的结果。

[0053] 更具体地，表3描述了阿瑞匹坦在无乙醇的水中、在表中所示表面活性剂浓度下的溶解度结果。

[0054]聚山梨酯80浓度(mg/mL) 阿瑞匹坦浓度(mg/mL)
11 0.179
22 0.308
44 0.505

[0055] 表3

[0056] 同样，表4描述了阿瑞匹坦在乙醇/水混合物(30体积％EtOH，70体积％H2O)中、在表中所示表面活性剂浓度下的溶解度结果，并且表5描述了阿瑞匹坦在乙醇/水混合物(55体积％EtOH，45体积％H2O)中、在表中所示表面活性剂浓度下的溶解度结果。

[0057]聚山梨酯80浓度(mg/mL) 阿瑞匹坦浓度(mg/mL)
- 0.0232
11 0.560
44 0.793

[0058] 表4

[0059]聚山梨酯80浓度(mg/mL) 阿瑞匹坦浓度(mg/mL)
- 3.3
11 1.936
22 3.309
44 4.182

[0060] 表5

[0061] 使用第二共溶剂预溶解阿瑞匹坦：本发明人还测试了阿瑞匹坦在水性聚山梨酯80溶液中的溶解度是否可以在阿瑞匹坦预溶解于第二溶剂(例如，二甲基乙酰胺(DMAC))中时得到提高。例如，当通过添加200μL DMAC、随后添加10mL不同的表面活性剂溶剂来溶解100mg阿瑞匹坦时，本发明人注意到异显著较低的表面活性剂浓度实现了较高的药物溶解度，如从下表6可以看到的。明显地，当本发明人将溶解于10mL水的200μL DMAC直接添加至100mg阿瑞匹坦时(即，无表面活性剂)，在溶液相没有检测到阿瑞匹坦。

[0062]

[0063] 表6

[0064] 因此，应该理解，与非离子表面活性剂组合的第二共溶剂提供了溶解的阿瑞匹坦的增加的稳定性，这转而促进本发明人考察不同的溶剂系统，特别是由水、第一共溶剂、表面活性剂和(任选的)第二共溶剂形成水性单相溶剂系统的溶剂系统，其中第一共溶剂和表面活性剂以在溶解阿瑞匹坦方面协同的比率存在，并且其中第二共溶剂以等于或小于水和第一共溶剂总和的6体积％的量存在。而且，此类系统中阿瑞匹坦浓度通常是至少5mg/ml。基于上述结果和进一步浓度(数据未显示)，本发明人测试了各种制剂(浓缩物和随时使用的)。

[0065] 浓缩物：通过将所需量的阿瑞匹坦溶解于适量乙醇并向药物和乙醇溶液添加聚山梨酯80而制备了用于注射制剂的阿瑞匹坦浓缩物。典型的结果和浓度提供于下表7。发现制剂I和II在用稀释剂稀释之后立即沉淀，而制剂III、IV、V、VI和VII在用稀释剂稀释后24小时是稳定的(不形成沉淀)。当制剂I中的水被亲水性溶剂PEG 300替代时，发现其帮助抑制阿瑞匹坦从制剂沉淀。对于浓缩物的商业使用，因此预期阿瑞匹坦溶液将包装在一个管形瓶中，并且稀释剂(例如注射水)提供于另一管形瓶中，最通常一起作为试剂盒。然后阿瑞匹坦溶液与稀释剂混合并在稀释24h内施用。

[0066]

[0067] 表7

[0068] 随时使用的阿瑞匹坦注射溶液：通过将所需量的阿瑞匹坦在一些实施例中溶解于二甲基乙酰胺，或者溶解于适量乙醇，制备了示例性的随时使用的阿瑞匹坦注射溶液。随后添加所示的聚山梨酯80和PEG，随后添加注射用水。结果提供于下表8-9。显著地，以较低浓度使用的PEG300能够溶解阿瑞匹坦，但是在更高浓度下导致药物沉淀。

[0069]制剂 VIII IX X XI XII
阿瑞匹坦(mg) 130 130 130 130 130
聚山梨酯80(g) 3 2 1.5 1 0.5
乙醇(ml) 12.57 12.57 12.57 12.57 12.57
DMAc(μL) 200 200 200 200 200
PEG 300(ml) - - - - 8
适量水(mL) 30 25 30 23 50
稳定性40Deg/75％RH 稳定不稳定不稳定稳定不稳定

[0070]

[0071] 表8

[0072]制剂 XIII XIV XV XVI XVII XVIII
阿瑞匹坦(mg) 130 130 130 130 130 130
聚山梨酯80(g) 0.75 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25
乙醇(ml) 12.57 12.57 12.57 12.57 12.57 12.57
DMAc(μL) 200 200 - - - 200
PEG 300(ml) - - 1 2 5 -
适量水(mL) 23 23 23 23 23 23
稳定性40Deg/75％RH 稳定 1个月 2个月 1个月不稳定 10小时

[0073] 表9

[0074] 下表10显示了在表中所示条件下测试的示例性制剂XV和Xv的示例性稳定性数据。如容易理解的，阿瑞匹坦在溶液中保持溶解并保持化学稳定持续延长的时段。

[0075]

[0076]

[0077] 表10(NT：未测试)

[0078] 因此，考虑本发明制剂将以适合至少一次施用的体积(通常，每次施用剂量为130mg阿瑞匹坦)存在于容器中。然而，还应该理解，容器可以包括适合多次独立施用的足量阿瑞匹坦，例如2、3、4、5和甚至更多次独立施用。

[0079] 乳液制剂：如充分确定的，阿瑞匹坦基本上不溶于油和水。然而，本发明人发现可以制备阿瑞匹坦不从其中沉淀的各种乳液制剂。

[0080] 制剂I：在混合容器中称量甘油。向该容器添加水(80mL)并加热至70℃。还将豆油(13mL)加热至70℃。将阿瑞匹坦(130mg)溶解于200μL N,N’-二甲基乙酰胺并添加至油相。向油相添加水相并使用高速均质器形成粗乳液，然后使粗乳液穿过高压均质器以形成表11所示最终乳液。

[0081]化合物量
阿瑞匹坦 130mg
DMAC 200μL
豆油 13mL
Lipoid E80 1.56克
甘油 2.86克
适量水 130mL

[0082] 表11

[0083] 制剂II：在混合容器中称量甘油。向该容器添加水(80mL)并加热至70℃。还将豆油(13mL)加热至70℃。将阿瑞匹坦(130mg)分散于油相。向油相添加水相并使用高速均质器形成粗乳液，然后使粗乳液穿过高压均质器以形成表12所示最终乳液。

[0084]化合物量
阿瑞匹坦 130mg
豆油 13mL
Lipoid E80 1.56克
甘油 2.86克
适量水 130mL

[0085]

[0086] 表12

[0087] 对于本领域技术人员应该明显的是，除了已经描述的那些以外的许多更多调整在不背离本发明构思的情况下是可能的。因此，本发明主题除了在所附权利要求精神内以外不受限制。而且，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该以符合上下文的最宽可能方式解释。具体地，术语“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应该解释为以非排他方式提及要素、组分或步骤，指示提及的要素、组分或步骤可以与没有明确提及的其他要素、组件或步骤一起存在或使用或组合。当说明书权利要求书提及选自由A、B、C....和N

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