一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法
阅读：851发布：2024-02-20
专利汇可以提供一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，涉及一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，所述制备方法包括：将主药和内 水 相添加物溶于注射用水中，形成含药内水相溶液；将PLGA和有机相添加物溶于 有机 溶剂 中，形成有机相溶液；将含药内水相溶液和有机相溶液混合，超声形成油包水初乳；将油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；将水包油包水复乳进行 固化 形成微球，离心洗涤收集微球，得到湿的微球；将凝胶溶液和冻干保护剂加入到所述湿的微球中，得到微球凝胶溶液；将微球凝胶溶液进行 冷冻干燥 ，即得。本发明的注射用普拉克索缓释制剂载药量高、温敏性和 生物 相容性 好，并且持续平稳释药，可以有效降低运动并发症的发生，同时提高患者的依从性。，下面是一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，由以下原料组成：主药5mg～5000mg、内水相添加物1mg～1000mg、PLGA 0.05g～25g、有机相添加物0.05g～2g、凝胶溶液1ml～
100ml、冻干保护剂10mg～1000mg。
2.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，由以下原料组成：主药
100mg～500mg、内水相添加物10mg～50mg、PLGA 0.5g～2.5g、有机相添加物0.1g～0.5g、凝胶溶液5ml～20ml、冻干保护剂40mg～200mg。
3.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述主药为盐酸普拉克索和普拉克索各种盐。
4.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述内水相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐、卡波姆、司盘的一种或多种混合物。
5.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，PLGA分子量在15kDa～
60kDa，其特性粘度为0.18dl/g～0.55dl/g，其中PLGA为L/G＝50/50、L/G＝75/25的一种或两种混合物。
6.如权利要求1所述的注射用普拉克索缓释制剂，其特征在于，所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物；所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为100mg/ml～500mg/ml；所述冻干保护剂为甘露醇、氯化钠的一种或两种混合物。
7.一种治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、将主药和内水相添加物溶于注射用水中，形成含药内水相溶液；
步骤2、将PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中，形成有机相溶液；
步骤3、将所述含药内水相溶液和所述有机相溶液混合，超声形成油包水初乳；
步骤4、将所述油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；
步骤5、将所述水包油包水复乳进行固化形成微球，离心洗涤收集微球，得到湿的微球；
步骤6、将凝胶溶液和冻干保护剂加入到所述湿的微球中，得到微球凝胶溶液；
步骤7、将所述微球凝胶溶液进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
8.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述注射用普拉克索缓释制剂由微球和包裹微球的温敏凝胶组成，其中，所述注射用普拉克索缓释制剂载药量大于10％，包封率大于60％，相转变温度为32℃～40℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的一种或多种混合物。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将0.2％～3％PVA水溶液的pH值调至7～9得到的溶液。
一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 帕金森病(PD)又名震颤麻痹，属于椎体外系障碍，是最常见的神经退行性疾病之一。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。
[0003] 传统的帕金森病治疗通常应用左旋多巴胺，但是长期应用后容易导致运动并发症。目前，帕金森病治疗的新理念为连续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)，连续多巴胺能刺激主要通过连续给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂来实现，然而，由于血药浓度中的“峰-谷”现象，通过连续多巴胺能刺激来治疗帕金森病容易造成脉冲样刺激，导致难以控制运动相关症状，同时降低患者的依从性。
[0004] 因此，亟需开发一种疗效好、使用方便的用于治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，该注射用普拉克索缓释制剂的载药量高、温敏性和生物相容性好，并且持续平稳释药，可以有效降低运动并发症的发生，同时提高患者的依从性。
[0006] 为实现本发明的上述目的，本发明提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：主药5mg～5000mg、内水相添加物1mg～1000mg、PLGA 0.05g～25g、有机相添加物0.05g～2g、凝胶溶液1ml～100ml、冻干保护剂10mg～1000mg。
[0007] 优选的，原料组成：主药100mg～500mg、内水相添加物10mg～50mg、PLGA 0.5g～2.5g、有机相添加物0.1g～0.5g、凝胶溶液5ml～20ml、冻干保护剂40mg～200mg。
[0008] 所述主药为盐酸普拉克索和普拉克索各种盐。
[0009] 所述内水相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐、卡波姆、司盘的一种或多种混合物。
[0010] 当所述内水相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(0.5～20)：1。当所述内水相添加物中包括司盘时，所述司盘在所述内水相添加物的比重为0.05％～10％。
[0011] 优选的，当所述内水相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(2～6)：1。当所述内水相添加物中包括司盘时，所述司盘在所述内水相添加物的比重为0.2％～1％。
[0012] 所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物。
[0013] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25或50/50，所述PLGA的端基为酯封端、端羧基、端羟基的一种或多种，所述PLGA的分子量为15kDa～60kDa，特性粘度为0.18dl/g～0.55dl/g。
[0014] 所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为20mg/ml～2000mg/ml。
[0015] 优选的，所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为100mg/ml～500mg/ml。
[0016] 所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407的一种或多种混合物。
[0017] 所述冻干保护剂为甘露醇、氯化钠的一种或两种混合物。
[0018] 本发明还提供一种注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0019] 步骤1、将主药和内水相添加物溶于注射用水中，形成含药内水相溶液(简称内水相)；
[0021] 步骤3、将所述含药内水相溶液和所述有机相溶液混合，超声形成油包水初乳；
[0022] 步骤4、将所述油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；
[0023] 步骤5、将所述水包油包水复乳进行固化形成微球，离心洗涤收集微球，得到湿的微球；
[0024] 步骤6、将凝胶溶液和冻干保护剂加入到所述湿的微球中，得到微球凝胶溶液；
[0025] 步骤7、将所述微球凝胶溶液进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂，即为治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂。
[0026] 所述主药在内水相中的浓度为200mg/ml～500mg/ml，所述内水相添加物在内水相中的浓度为50mg/ml～300mg/ml，其中，所述内水相由主药、内水相添加物和注射用水组成，所述内水相的pH值采用磷酸调节为4～6。
[0027] 所述内水相的体积为0.1ml～0.5ml。
[0028] 所述有机相添加物在有机相中的浓度为20mg/ml～100mg/ml，所述PLGA在有机相中的浓度为50mg/ml～400mg/ml，其中，所述有机相由PLGA、有机相添加物和有机溶剂组成。
[0029] 所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的一种或多种混合物，所述有机相的体积为3ml～20ml。
[0030] 所述油包水初乳中的内水相和有机相的体积比为1/10～1/30。
[0031] 所述步骤3中超声的功率为100w～400w，超声时间1min～5min，温度为0℃～15℃。
[0032] 所述步骤4中的外水相是PVA水溶液
[0033] 所述步骤4中的油包水初乳中的有机相和外水相的体积比为1/3～1/30，搅拌速率为3000rpm～10000rpm，时间为1min～5min，温度为0℃～15℃。
[0034] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将0.2％～3％PVA水溶液的pH值调至8～10得到的溶液，其中，PVA聚合度为1500～2000、醇解度为87％～89％。
[0035] 所述外水相的体积为3ml～20ml。
[0037] 在所述步骤5中，所述初步固化为将稀释液在搅拌状态下缓慢加入到所述水包油包水复乳中，使得有机溶剂扩散，进行所述水包油包水复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。
[0039] 所述外水相和所述稀释液的体积比为1/0.5～1/5。
[0040] 所述稀释液为0％～5％乙醇水溶液；所述稀释液的体积为10ml～150ml，加入速度为2ml/min～10ml/min。
[0041] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速为1500rpm～4000rpm的低速离心机中离心洗涤2～5次，每次离心洗涤5min～15min。
[0042] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-45℃～-55℃，预冻保温时间为4h～8h，然后，在真空度低于10pa下以每小时5℃～15℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h～24h，冷冻干燥总时间为24h～48h。
[0043] 所述注射用普拉克索缓释制剂中的微球的平均直径为10μm～200μm。
[0044] 优选的，所述注射用普拉克索缓释制剂中的微球的平均直径为40μm～80μm。
[0046] 所述注射用普拉克索缓释制剂由中间的微球和包裹微球的温敏凝胶组成，其中，所述注射用普拉克索缓释制剂载药量大于10％，包封率大于60％。
[0047] 所述注射用普拉克索缓释制剂用于治疗帕金森症的轻、中、重症。
[0048] 与现有技术相比本发明的有益效果。
[0049] 本发明提供的治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，以半固体作为局部给药剂型，能够更好地适应体内复杂生理环境，提高了生物相容性；并且，该注射用普拉克索缓释制剂中的微球的载药量高、凝胶的温敏性好，实现了持续平稳释药，有效降低运动并发症的发生，同时提高患者依从性，适用于帕金森症的轻、中、重症的治疗。附图说明
[0051] 图2为本发明实施例1中所述注射用普拉克索缓释制剂中的微球的光学显微镜图。
[0052] 图3为本发明实施例1中的试验例1制备的注射用普拉克索缓释制剂的体外释放曲线图。
[0053] 图4为本发明实施例1中的试验例2制备的注射用普拉克索缓释制剂的体外释放曲线图。
[0054] 图5为本发明实施例1中的试验例3制备的注射用普拉克索缓释制剂的体外释放曲线图。
[0055] 图6为本发明实施例1中的试验例4制备的注射用普拉克索缓释制剂的体外释放曲线图。
[0056] 图7为本发明实施例1中的试验例5制备的注射用普拉克索缓释制剂的体外释放曲线图。
[0057] 图8为本发明实施例1中的试验例6制备的注射用普拉克索缓释制剂的大鼠体内血药浓度曲线图。
具体实施方式
[0058] 为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0059] 实施例1。
[0060] 本实施例提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：盐酸普拉克索150mg、内水相添加物25mg、PLGA 0.75g、有机相添加物0.25g、200mg/ml泊洛沙姆188与
20mg/ml壳聚糖形成的凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
20mg/ml壳聚糖形成的凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
[0061] 所述盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，对其中的D2受体有优先亲和力，并具有完全的内在活性，通过兴奋纹状体的多巴胺受体减轻帕金森病患者的运动障碍。所述盐酸普拉克索的半衰期短，为8～12h。
[0062] 所述泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，商品名为普兰尼克(Pluronic)，根据聚合中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同相对分子质量和聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品种，泊洛沙姆为非离子表面活性剂，可作为静脉注射脂肪乳剂的乳化剂。泊洛沙姆溶液是一种温敏型原位凝胶。
[0063] 所述PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid))，由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。
[0064] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25，PLGA的端基为端羧基，所述PLGA的分子量为30kDa，特性粘度为0.3dl/g。
[0065] 所述凝胶溶液为所述泊洛沙姆188和壳聚糖形成的混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为220mg/ml。
[0066] 所述壳聚糖又称脱乙酰甲壳质，由于壳聚糖是一种阳离子聚氨基糖，存在碱性氨基，当pH值小于6.5时，壳聚糖溶于水形成凝胶溶液；当pH值大于7时，壳聚糖溶液就会变成凝胶。壳聚糖水溶液是一种pH敏感型原位凝胶。
[0067] 所述甘露醇作为冻干保护剂。
[0068] 本实施例还提供所述注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0069] 步骤1、将150mg盐酸普拉克索和所述内水相添加物溶于200ul注射用水中，形成普拉克索浓度为0.75g/ml的盐酸普拉克索注射用水溶液，用磷酸调节pH值为5。
[0070] 步骤2、将0.75g PLGA和0.25g有机相添加剂溶于5ml二氯甲烷中，形成PLGA浓度为150mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液。
[0071] 步骤3、将所述盐酸普拉克索注射用水溶液和所述PLGA二氯甲烷溶液混合，采用超声波细胞粉碎机在超声功率为300w、超声时间为3min、温度为0℃的状态下超声形成油包水初乳(以下简称w/o初乳)。
[0072] 步骤4、将所述w/o初乳加入到30ml的外水相溶液中，采用高速剪切机在搅拌速率为4000rpm、时间为3min、温度为5℃的状态下搅拌形成水包油包水复乳(以下简称w/o/w复乳)。
[0073] 步骤5、将所述w/o/w复乳进行固化以形成微球，离心洗涤收集微球，除去有机溶剂、PVA水溶液和稀释液，得到湿的微球。
[0074] 步骤6、将所述凝胶溶液10ml及甘露醇100mg粉末加入到湿的微球中，进行搅拌混匀，得到微球凝胶溶液。
[0075] 步骤7、将微球凝胶溶液在冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
[0076] 所述盐酸普拉克索在内水相中的浓度为750mg/ml，所述内水相添加物(即20mg泊洛沙姆和5mg壳聚糖形成的混合物)在内水相中的浓度为125mg/ml，其中，所述内水相由150mg盐酸普拉克索、所述20mg泊洛沙姆和5mg壳聚糖形成的内水相添加物和200ul注射用水组成，所述内水相的pH值采用磷酸调节为5。
[0077] 所述内水相的体积为200ul。
[0078] 所述泊洛沙姆407在有机相中的浓度为100mg/ml，所述PLGA在有机相中的浓度为150mg/ml，其中，所述有机相由PLGA、有机相添加物和有机溶剂组成。
[0079] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将1％PVA水溶液(预饱和二氯甲烷)的pH值调至9得到的溶液其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
[0080] 所述w/o初乳的内水相和有机相的体积比为1/10。
[0081] 所述步骤4中的w/o初乳的有机相和外水相的体积比为1/6。
[0082] 所述步骤5中的整个固化的固化温度为30℃，时间为6h6min；所述初步固化采用有溶剂扩散，溶剂扩散采用pH值为9的0.5％乙醇水溶液30ml在搅拌状态下以5ml/min的加入速度加入到所述w/o/w复乳中，进行所述水包油包水复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用恒温水浴磁力搅拌机进行磁力搅拌6h，除去有机溶剂二氯甲烷。
[0083] 所述外水相和所述稀释液的体积比为1/1。
[0084] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速2000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min。
[0085] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-50℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
[0086] 所述步骤7中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
[0087] 应当理解，所述注射用水、有机溶剂、外水相溶液、稀释液均为工艺添加剂，其主要作用是辅助制剂的形成，因此，在注射用普拉克索缓释制剂的制备过程中将会被除去。
[0088] 由图2可知，制备出来的注射用普拉克索缓释制剂复溶后，光学显微镜下观察注射用普拉克索缓释制剂中的微球，微球成球状，无破损，粒径分布窄，平均粒径为60μm，适合体内注射，在大鼠实验中，注射用普拉克索缓释制剂不产生刺激性。
[0089] 在本实施例1中，为了进一步验证本发明的有益效果，提供以下试验例。
[0090] 1、考察“内水相添加物”对注射用普拉克索缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
[0091] 这里，所述内水相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆和壳聚糖的质量比分别为2mg/0.5mg、20mg/0.5mg、2mg/5mg、20mg/5mg、40mg/10mg。结果见表1和图3。
[0092] 表1：在内水相添加物不同质量比的情况下的微球粒径和包封率。
[0093]泊洛沙姆/壳聚糖 粒径(μm) 包封率(％)
2mg/0.5mg 43 55
20mg/0.5mg 51 69
2mg/5mg 49 68
20mg/5mg 58 78
40mg/10mg 66 80
2mg/0.5mg 43 55
20mg/0.5mg 51 69
2mg/5mg 49 68
20mg/5mg 58 78
40mg/10mg 66 80
[0094] 由表1可知，内水相添加物对微球的粒径及包封率有显著的影响，泊洛沙姆与壳聚糖可以增加内水相粘度，减少主药从内水相流失到外水相中，但泊洛沙姆与壳聚糖用量增多时会增加微球粒径。由图3可知，当泊洛沙姆和壳聚糖的质量比为2mg/0.5mg时，释放比较迅速；当泊洛沙姆和壳聚糖的质量比为40mg/10mg时，释放较为缓慢；当泊洛沙姆和壳聚糖的质量比分别为20mg/0.5mg、2mg/5mg、20mg/5mg时，释放处于中间，释放速度合适而相互重叠，表明内水相添加物中的泊洛沙姆和壳聚糖的控释效果不能叠加。
[0095] 因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将内水相添加物中的泊洛沙姆和壳聚糖的质量比确定为40mg/10mg，优选地，内水相添加物中的泊洛沙姆的用量为20mg、壳聚糖的用量为5mg。
[0096] 2、考察“有机相添加物”对注射用普拉克索缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
[0097] 这里，所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0g/0g、0.5g/0g、0g/0.1g、0.5g/0.1g、1g/0.2g。结果见表2和图4。
[0098] 表2：在有机相添加物不同质量比的情况下的微球粒径和包封率。
[0099]泊洛沙姆407/壳聚糖 粒径(μm) 包封率(％)
0g/0g 37 50
0.2g/0g 57 60
0g/0.05g 55 57
0.2g/0.05g 59 80
0.4g/0.1g 70 79
0g/0g 37 50
0.2g/0g 57 60
0g/0.05g 55 57
0.2g/0.05g 59 80
0.4g/0.1g 70 79
[0100] 由表2可知，有机相添加物对微球的粒径及包封率有显著的影响，泊洛沙姆407与壳聚糖可以增加有机粘度及减少内水相添加物溶于有机相中，减少主药从内水相流失到外水相中，但是，泊洛沙姆407与壳聚糖用量增多时会极大增加微球粒径。由图4可知，当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0.4g/0.1g时，突释小，且15天内的释放处于平台期，随后释放加快，整体上释放缓慢；当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0.2g/0g、0g/0.05g、0.2g/0.05g时，释放程度均匀，30天释放完毕；而当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0g/0g时，突释大，前期释放比较迅速，后期释放与泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0.2g/0g、0g/
0.05g、0.2g/0.05g时相似，表明有机相添加物泊洛沙姆407和壳聚糖的加入量会影响突释效果，但加入量超过0.4g/0.1g时，30天不能释放完全。
0.05g、0.2g/0.05g时相似，表明有机相添加物泊洛沙姆407和壳聚糖的加入量会影响突释效果，但加入量超过0.4g/0.1g时，30天不能释放完全。
[0101] 因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将有机相添加物中的泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比确定为0.5mg/0.1mg，优选地，有机相添加物中的泊洛沙姆407的用量为0.2g、壳聚糖的用量为0.05g。
[0102] 3、考察“PLGA浓度”对注射用普拉克索缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
[0103] 这里，所述PLGA的用量分别为0.25g、0.5g、0.75g、1g、2g。其中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25，所述PLGA的分子量为30kDa。
[0104] 具体地，分别将0.25g、0.5g、0.75g、1g、2g的PLGA和有机相添加物(即，有机相添加物中的泊洛沙姆407的用量为0.5g、壳聚糖的用量为0.1g)溶于5ml二氯甲烷中，形成PLGA浓度为50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、400mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液。结果见表3和图5。
[0105] 表3：不同的PLGA浓度下的微球粒径和包封率。
[0106]PLGA浓度 粒径(μm) 包封率(％)
50mg/ml 49 45
100mg/ml 57 69
150mg/ml 60 77
200mg/ml 62 80
400mg/ml 80 81
50mg/ml 49 45
100mg/ml 57 69
150mg/ml 60 77
200mg/ml 62 80
400mg/ml 80 81
[0107] 由表3可知，PLGA浓度对微球的粒径及包封率有显著的影响，PLGA是微球的主要载体材料，用量减少，微球的粒径减少，以及堆密度减少，孔隙率增加，因，浓度为50mg/ml的PLGA形成的微球包封率很低。当PLGA浓度为400mg/ml时，微球的粒径增大，而包封率不增加，但微球的成形性降低。由图5可知，随着PLGA用量(或浓度)增加时，其突释率和释放速度降低，其中，PLGA浓度分别为100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml时，PLGA用量相近，但其释放曲线有差异，说明PLGA的用量会极大影响注射用普拉克索缓释制剂的释放。
[0108] 因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将PLGA浓度确定为100mg/ml～200mg/ml，即PLGA的用量为0.5g～1g。优选地，PLGA的用量为0.75g。
[0109] 4、考察“稀释液乙醇浓度”对注射用普拉克索缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
[0110] 这里，所述稀释液为pH值为9的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的乙醇浓度分别为0％、0.25％、0.5％、1％。结果见表4和图6。
[0111] 表4：不同的稀释液乙醇浓度下的微球粒径和包封率。
[0112]稀释液乙醇浓度 粒径(μm) 包封率(％)
0％ 49 45
0.25％ 57 75
0.5％ 60 77
1％ 62 60
0％ 49 45
0.25％ 57 75
0.5％ 60 77
1％ 62 60
[0113] 由表4可知，稀释液乙醇浓度对微球的粒径及包封率有显著的影响，稀释液主要用来预固化w/o/w复乳微球，预固化速度是影响主药泄露的关键因素，但较快的预固化速度回影响微球形态，1％乙醇稀释液使得微球成球率降低，形态变差。由图6可知，稀释液乙醇浓度为1％时，24小时的突释和前5天的释放增加，可能是因为预固化程度大，使得微球表面孔隙大、多；而稀释液乙醇浓度为0％时，10天后的释放速度相对其他三组增加，可能是预固化程度低，大致主药扩散到微球边缘，造成释放后期微球PLGA降解，释放增加。
[0114] 因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将稀释液乙醇浓度确定为0.25％～0.5％。优选地，所述稀释液为pH值为9的0.5％乙醇水溶液。
[0115] 5、考察“内水相与稀释液的pH值梯度”对注射用普拉克索缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
[0116] 这里，内水相和稀释液的pH值比分别4/10、5/9、6/8、7/7。结果见表5和图7。
[0117] 表5：不同的pH值梯度下的微球粒径和包封率。
[0118]pH值的比 粒径(μm) 包封率(％)
4/10 56 70
5/9 58 81
6/8 60 75
7/7 62 66
4/10 56 70
5/9 58 81
6/8 60 75
7/7 62 66
[0119] 由表5可知，内水相和稀释液的pH梯度(pH值的比)对微球的粒径及包封率有显著的影响，pH梯度主要用来阻止内水相主药相外水相泄露，但较高的pH梯度会造成内水相的水带动主药进入外水相中，造成包封率降低。由图7可知，当内水相与稀释液的pH比为4/10时，主药的释放非常缓慢，可能是由于内水相添加物在固化过程中，稀释液的氢氧根离子扩散进入内水相，导致其快速变成固体，包裹主药，在体外释放过程中，主药的释放将变得非常缓慢；而内水相与稀释液的pH比为5/9、6/8、7/7时，主药30天释放完毕。
[0120] 因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将内水相和稀释液的pH梯度确定为5/9～6/8。优选地，内水相和稀释液的pH值的比为5/9。
[0121] 6、大鼠皮下给药试验。
[0122] 分别将含5mg、10mg、20mg盐酸普拉克索的注射用普拉克索缓释制剂进行大鼠皮下给药，将其划分为S1组、S2组、S3组；将含10mg盐酸普拉克索的盐酸普拉克索的微球注射剂进行大鼠皮下给药，将其划分为S4组；将含0.3mg盐酸普拉克索的盐酸普拉克索注射液进行大鼠皮下给药，将其划分为S5组。大鼠体内血药浓度曲线见图8。
[0123] 由图8可知，S5组的盐酸普拉克索注射液很快消除，S4组的盐酸普拉克索微球有很严重的突释行为，S1、S2、S3组的注射用普拉克索缓释制剂突释效应小，体内主药释放比S4组较为平缓，说明将微球包裹在凝胶中，能减少主药突释，S1、S2、S3组的不同给药剂量下，体内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)是和给药剂量成线性关系，盐酸普拉克索在体内过程是线性药物动力学过程。
[0124] 实施例2。
[0125] 本实施例提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：盐酸普拉克索150mg、内水相添加物25mg、PLGA 1.0g、有机相添加物0.25g、凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
[0126] 所述内水相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆壳和聚糖的质量比为20mg/5mg。
[0127] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25，所述PLGA的分子量为50kDa。
[0128] 所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0.2g/0.05g。
[0129] 所述凝胶溶液由150mg/ml泊洛沙姆188与75mg/ml壳聚糖形成。
[0130] 本实施例还提供所述注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0131] 步骤1、将150mg盐酸普拉克索和内水相添加物25mg溶于200ul注射用水中，形成普拉克索浓度为0.75g/ml的盐酸普拉克索注射用水溶液，用磷酸调节pH值为5。
[0132] 步骤2、将1.0gPLGA和有机相添加物0.25g溶于5ml二氯甲烷中，形成PLGA浓度为200mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液。
[0133] 步骤3、将所述盐酸普拉克索注射用水溶液和所述PLGA二氯甲烷溶液混合，采用超声波细胞粉碎机在超声功率为300w、超声时间为3min、温度为0℃的状态下超声形成w/o初乳。
[0134] 步骤4、将所述w/o初乳加入到30ml的外水相溶液中，采用高速剪切机在搅拌速率为6000rpm、时间为2min、温度为5℃的状态下搅拌形成w/o/w复乳。
[0135] 步骤5、将所述w/o/w复乳进行固化以形成微球，离心洗涤收集微球，除去有机溶剂、PVA水溶液和稀释液，得到湿的微球。
[0136] 步骤6、将所述凝胶溶液10ml及100mg的甘露醇粉末加入到湿的微球中，进行搅拌混匀，得到微球凝胶溶液。
[0137] 步骤7、将微球凝胶溶液在进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
[0138] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将2％PVA水溶液的pH值调至9得到的溶液其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
[0139] 所述步骤5中的整个固化的固化温度为30℃，时间为8h6min；所述初步固化采用有溶剂扩散。其中，溶剂扩散采用pH值为9的0.25％乙醇水溶液30ml在搅拌状态下以5ml/min的加入速度加入到所述w/o/w复乳中，进行所述水包油包水复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用恒温水浴磁力搅拌机进行磁力搅拌8h
[0140] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速2000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min。
[0141] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-55℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
[0142] 所述步骤7中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
[0143] 实施例3。
[0144] 本实施例提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：盐酸普拉克索150mg、内水相添加物25mg、PLGA 1.0g、有机相添加物0.25g、凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
[0145] 所述内水相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆和壳聚糖的质量比为20mg/5mg。
[0146] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为50/50，所述PLGA的分子量为60kDa。
[0147] 所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0.2g/0.05g。
[0148] 所述凝胶溶液由50mg/ml壳聚糖与200mg/ml泊洛沙姆188形成。
[0149] 本实施例还提供所述治疗注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0150] 步骤1、将150mg盐酸普拉克索和内水相添加物25mg溶于200ul注射用水中，形成普拉克索浓度为0.75g/ml的盐酸普拉克索注射用水溶液，用磷酸调节pH值为5。
[0151] 步骤2、将1.0gPLGA和有机相添加物0.25g溶于5ml二氯甲烷中，形成PLGA浓度为200mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液。
[0152] 步骤3、将所述盐酸普拉克索注射用水溶液和所述PLGA二氯甲烷溶液混合，采用超声波细胞粉碎机在超声功率为300w、超声时间为4min、温度为0℃的状态下超声形成w/o初乳。
[0153] 步骤4、将所述w/o初乳加入到30ml的外水相溶液中，采用高速剪切机在搅拌速率为5000rpm、时间为3min、温度为5℃的状态下搅拌形成w/o/w复乳。
[0154] 步骤5、将所述w/o/w复乳进行固化以形成微球，离心洗涤收集微球，除去有机溶剂、PVA水溶液和稀释液，得到湿的微球。
[0155] 步骤6、将所述凝胶溶液10ml及100mg的甘露醇粉末加入到湿的微球中，进行搅拌混匀，得到微球凝胶溶液。
[0156] 步骤7、将所述微球凝胶溶液在进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
[0157] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将1％PVA水溶液的pH值调至9得到的溶液其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
[0158] 所述步骤5中的整个固化的固化温度为30℃，时间为6h15min；所述初步固化采用有溶剂扩散。其中，溶剂扩散采用pH值为9的0.25％乙醇水溶液30ml在搅拌状态下以2ml/min的加入速度加入到所述w/o/w复乳中，使得二氯甲烷扩散，进行所述水包油包水复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用旋转蒸发仪，条件为在温度为30℃、真空度为30Kpa的状态下旋转蒸发6h，除去二氯甲烷
[0159] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速2000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min，除去PVA水溶液和稀释液。
[0160] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-50℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
[0161] 所述步骤7中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
[0162] 实施例4。
[0163] 本实施例提供一种治疗帕金森病的注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：盐酸普拉克索180mg、内水相添加物40mg、PLGA 1.0g、有机相添加物0.25g、凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
[0164] 所述内水相添加物为卡波姆和司盘80的混合物，其中，所述司盘80为1mg，所述司盘作为表面活性剂。
[0165] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25，所述PLGA的分子量为50kDa。
[0166] 所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0.2g/0.05g。
[0167] 所述凝胶溶液由75mg/ml壳聚糖和150mg/ml泊洛沙姆188形成。
[0168] 本实施例还提供所述注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0169] 步骤1、将180mg盐酸普拉克索和内水相添加物40mg溶于300ul注射用水中，形成普拉克索浓度为0.6g/ml的盐酸普拉克索注射用水溶液，用磷酸调节pH值为5。
[0170] 步骤2、将1.0gPLGA和有机相添加物0.25g溶于5ml二氯甲烷中，形成PLGA浓度为200mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液。
[0171] 步骤3、将所述盐酸普拉克索注射用水溶液和所述PLGA二氯甲烷溶液混合，采用超声波细胞粉碎机在超声功率为300w、超声时间为3min、温度为0℃的状态下超声形成w/o初乳。
[0172] 步骤4、将所述w/o初乳加入到30ml的外水相溶液中，采用高速剪切机在搅拌速率为5000rpm、时间为3min、温度为5℃的状态下搅拌形成w/o/w复乳。
[0173] 步骤5、将所述w/o/w复乳进行固化以形成微球，离心洗涤收集微球，除去有机溶剂、PVA水溶液和稀释液，得到湿的微球。
[0174] 步骤6、将所述凝胶溶液10ml及100mg的甘露醇粉末加入到湿的微球中，进行搅拌混匀，得到微球凝胶溶液。
[0175] 步骤7、将所述微球凝胶溶液在进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
[0176] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将2％PVA水溶液的pH值调至9得到的溶液其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
[0177] 所述步骤5中的整个固化的固化温度为15℃，时间为6h6min。所述初步固化采用有溶剂扩散，其中，溶剂扩散采用pH值为9的0.25％乙醇水溶液30ml在搅拌状态下以5ml/min的加入速度加入到所述w/o/w复乳中，使得二氯甲烷扩散，进行所述w/o/w复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用旋转蒸发仪，条件为在温度为15℃，真空度为30Kpa的状态下进行旋转蒸发6h，除去二氯甲烷。
[0178] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速2000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min，除去PVA水溶液和稀释液。
[0179] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-55℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
[0180] 所述步骤7中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
[0181] 实施例5。
[0182] 本实施例提供一种注射用普拉克索缓释制剂，由以下原料组成：盐酸普拉克索180mg、内水相添加物25mg、PLGA 1.0g、有机相添加物0.25g、凝胶溶液10ml、甘露醇100mg。
[0183] 所述内水相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆壳和聚糖的质量比为20mg/5mg。
[0184] 所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75/25，所述PLGA的分子量为50kDa。
[0185] 所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0.2g/0.05g。
[0186] 所述凝胶溶液由75mg/ml壳聚糖和150mg/ml泊洛沙姆188形成。
[0187] 本实施例还提供所述注射用普拉克索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0188] 步骤1、将180mg盐酸普拉克索和内水相添加物25mg溶于300ul注射用水中，形成普拉克索浓度为0.6g/ml的盐酸普拉克索注射用水溶液，用磷酸调节pH值为5。
[0189] 步骤2、将1.0gPLGA和有机相添加物0.25g溶于5ml有机溶剂中，形成PLGA浓度为200mg/ml的PLGA乙酸乙酯与丙酮混合物溶液，其中，有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮以体积比
1:1形成的混合物。
1:1形成的混合物。
[0190] 步骤3、将所述盐酸普拉克索注射用水溶液和所述PLGA乙酸乙酯与丙酮混合物溶液混合，采用超声波细胞粉碎机在超声功率为300w、超声时间为3min、温度为0℃的状态下超声形成w/o初乳。
[0191] 步骤4、将所述w/o初乳加入到30ml的外水相溶液中，采用高速剪切机在搅拌速率为4000rpm、时间为3min、温度为5℃的状态下搅拌形成w/o/w复乳。
[0192] 步骤5、将所述w/o/w复乳进行固化以形成微球，离心洗涤收集微球，除去有机溶剂、PVA水溶液和稀释液，得到湿的微球。
[0193] 步骤6、将所述凝胶溶液10ml及100mg的甘露醇粉末加入到湿的微球中，进行搅拌混匀，得到微球凝胶溶液。
[0194] 步骤7、将所述微球凝胶溶液在进行冷冻干燥，得到注射用普拉克索缓释制剂。
[0195] 所述外水相溶液为采用磷酸盐缓冲液将2％PVA水溶液的pH值调至9得到的溶液其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
[0196] 所述步骤5中的整个固化的固化温度为15℃，时间为8h6min。所述初步固化采用有溶剂扩散，其中，溶剂扩散采用pH值为9的0.25％乙醇水溶液30ml在搅拌状态下以5ml/min的加入速度加入到所述w/o/w复乳中，使得二氯甲烷扩散，进行所述w/o/w复乳初步固化，然后将初步固化的水包油包水复乳进行下一步固化。，所述下一步固化采用溶剂蒸发，所述溶剂蒸发采用旋转蒸发仪，条件在温度为15℃，真空度为20Kpa的状态下进行旋转蒸发8h，去除乙酸乙酯与丙酮。
[0197] 所述步骤5中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速2000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min，除去PVA水溶液和稀释液。
[0198] 所述步骤7中的冷冻的预冻温度为-55℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
[0199] 所述步骤7中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
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