技术领域
[0001] 本
发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物。
背景技术
[0002] 瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司开发的新型高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重
抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果显示，该药物用于
乳腺癌晚期
治疗，具有显著的疗效，因此具有广阔的市场前景。
[0003] 瑞博西尼的化学名称为：7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]
氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，结构如下所示。
[0004]
[0005] 目前，关于瑞博西尼的制备主要通过关键中间产品即2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺进行，而且，该中间产品的制备也有广泛报道。
[0006] PCT
专利WO2010020675A1公开报道了该关键中间产品的合成，其制备方法如下：
[0007]
[0008] 该路线反应步骤较长，操作较为繁琐，收率低，且使用较多的贵金属催化剂，导致工艺成本高。
[0009] 美国专利US2012115878A1也公开了该关键中间产品的合成，在WO2010020675A1
基础上有所改进，其制备方法如下：
[0010]
[0011] 与WO2010020675A1相比，该制备方法的路线相对较短，偶联反应收率稍有提高，但是使用到剧毒的炔丙醇，仍然用到较多的贵金属催化剂；最后采用一锅法将
氧化和缩合反应一步完成，尽管反应步骤缩短，但是使用大量的二氧化锰，产生大量固废，而且使用剧毒的氰化钠，操作危险性大，不利于工艺放大。
[0012] 杭州科巢
生物科技有限公司在中国专利
申请CN201610880076.7中公开了一种该关键中间产品的合成路线：
[0013]
[0014]
[0015] 该路线先制备出炔丙酸衍生物，然后偶联，这样将最贵的一步反应转移到相对靠后的
位置，而且收率有所提高。但是该路线仍存在下列问题：原料、
试剂昂贵，路线较长，仍然需要贵金属催化，对反应放大有一定的难点。所以仍然需要寻找更简单、高效的新合成方法。
发明内容
[0016] 以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制
权利要求的保护范围。
[0017] 本
发明人开发了一种瑞博西尼中间产品即2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法，该方法工艺路线简单，原料易得，成本较低且收率较高，适宜工业化生产。
[0018] 本发明的目的是提供一种瑞博西尼中间产品的合成方法。
[0019] 本发明的另一个目的是提供用于制备上述瑞博西尼中间产品的中间体化合物。
[0020] 具体地说，在本申请的实施方案中，本发明提供了一种瑞博西尼中间产品的合成方法，其中，所述瑞博西尼中间产品为2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其化学结构如化合物9所示：
[0021]
[0022] 该方法包括以下步骤：
[0023] 1)在威尔斯迈尔试剂和氯代试剂存在条件下，巴比妥酸即化合物1发生
醛基化及氯代的反应，得到化合物2；
[0024]
[0025] 2)化合物2与化合物3发生缩合反应，得到化合物4；
[0026]
[0027] 3)化合物4发生关环反应，得到化合物5；
[0028]
[0029] 4)在钯炭和氢存在条件下，化合物5发生脱氯反应，生成化合物6；
[0030]
[0031] 5)化合物6发生消去反应，得到化合物7；
[0032]
[0033] 在上述的合成方法中，其中化合物4、化合物5、化合物6和化合物7中取代基R为未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，优选地，R为甲基、乙基、叔丁基、或苄基。
[0034] 作为一种实施方案，上述瑞博西尼中间产品的合成方法还可以包括：将化合物7进行
水解反应，得到化合物8；
[0035]
[0036] 然后，将化合物8与二甲胺发生反应，得到所述瑞博西尼中间体即化合物9；或者，化合物8经酰氯化后再与二甲胺发生反应，得到所述瑞博西尼中间体即化合物9；
[0037]
[0038] 作为一种实施方案，上述的合成方法还可以包括：将化合物7直接与二甲胺发生反应，得到所述瑞博西尼中间体即化合物9。
[0039] 作为一种实施方案，上述的合成方法还可以包括：将化合物7经酰氯化再与二甲胺发生反应，得到所述瑞博西尼中间体即化合物9。
[0040] 作为优选，所述步骤1)中威尔斯迈尔试剂选自三氯氧磷/N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯/N,N-二甲基甲酰胺、氯化亚砜/N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷/N-甲基甲酰苯胺中的一种或多种。
[0041] 作为优选，所述步骤1)中氯代试剂选自三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜中的一种或多种。
[0042] 作为优选，所述步骤1)所述反应在
溶剂存在下进行的，或者，所述反应是在没有溶剂(即没有额外添加溶剂)的情况下进行的；这里，所述步骤1)的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
[0043] 作为优选，所述步骤1)中所述反应的反应
温度为-10℃至150℃。
[0044] 作为一种实施方案，所述步骤2)中的化合物3可以按照以下方式制备：环戊
酮与甘氨酸酯(即化合物10)发生还原氨化反应，得到化合物3；
[0045]
[0046] 这里，化合物10中的取代基R的定义，与上述的化合物3中相同；
[0047] 作为优选，所述还原氨化反应中的还原剂可以选自三
醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化
钾中的一种或多种；所述还原氨化反应可在溶剂存在下进行，所述还原氨化反应使用的溶剂选自甲醇、
乙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种；环戊酮:式10化合物:还原剂的摩尔比为1:(1～2):(0.75～2.5)，优选1:(1～1.5):(1～1.5)。
[0048] 作为优选，所述步骤2)中的缩合反应可以在
碱和溶剂存在下进行的；这里，所述的碱选自
碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基
硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺的一种或多种；所述步骤2)的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。在步骤2)中，式2化合物：式3化合物：碱的摩尔比为1：(0.9～1.5)：(1～2)，优选1：(0.95～1.2)：(1.1～1.5)。
[0049] 作为优选，所述步骤2)中缩合反应的反应温度为-80℃至80℃，更优选为0℃～60℃。
[0050] 作为优选，所述步骤3)中环合反应可以在碱和溶剂存在下进行的；这里，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或多种；所述步骤3)的溶剂选自乙腈、
甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。在步骤3)中，式4化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1.2～1.8)。
[0051] 作为优选，所述步骤3)中环合反应的反应温度为-30℃至50℃，更优选为0℃～30℃。
[0052] 作为优选，所述步骤4)中脱氯反应可以在碱和溶剂存在下进行的；这里，所述步骤4)的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一种或多种；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或多种。在步骤4)中，式5化合物与碱的摩尔比为1:(0.8～2)，优选1:(1～1.5)。
[0053] 作为优选，所述步骤4)中氢气的压
力为0.1Mpa至3Mpa，还优选为0.1Mpa～0.5Mpa。
[0054] 作为优选，所述步骤4)中脱氯反应的反应温度为0℃至80℃，还优选为10℃～30℃。
[0055] 作为优选，所述步骤5)中消去反应是在消去试剂和溶剂存在下进行的，所述消去试剂选自二氯亚砜/吡啶、三氟乙酸酐/二异丙基乙胺、甲磺酰氯/碳酸钾、对甲苯磺酰氯/碳酸钾、以及浓
盐酸、
氢溴酸、
氢碘酸、
硫酸中的一种；所述步骤5)的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0056] 作为优选，所述步骤5)中消去反应的反应温度为-10℃至100℃，还优选为0℃～50℃。
[0057] 作为优选，将化合物7在碱和溶剂存在下进行水解反应，再经
酸化得化合物8；所述水解反应使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所述水解反应使用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或多种；作为优选，所述水解反应的反应温度为0℃至80℃；所述酸化使用的酸选自盐酸、硫酸、醋酸中的一种或多种。
[0058] 作为优选，化合物8与二甲胺的反应是在缩合剂、碱和溶剂存在下进行的，这里，所述的缩合剂选自N,N’-二环己基炭酰亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟
磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-(6-氯-1-苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟
磷酸盐中的一种；所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或多种；所述反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。所述反应的反应温度为0℃至80℃。
[0059] 作为优选，化合物8在酰化试剂存在条件下，经酰氯化反应，再与二甲胺在碱和溶剂中缩合反应生成式9化合物。这里，所述酰化试剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷中的一种或多种；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。所述酰氯化反应的反应温度为-10℃至90℃，优选0℃～80℃，所述缩合反应的反应温度为-10℃至60℃，优选5℃～35℃。
[0060] 作为优选，化合物7在碱和溶剂中，直接与二甲胺发生氨解反应生成式9化合物，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或多种，溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。反应温度为0℃～80℃，优选30℃～60℃。化合物7与二甲胺的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1.1～1.5)。
[0061] 另一方面，本发明提供了用于合成上述瑞博西尼中间产品即化合物9的中间体化合物，该中间体化合物选自下列化合物中一种：
[0062]
[0063] 这里，化合物4、化合物5和化合物6中取代基R各自独立地为未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，优选地，R为甲基、乙基、叔丁基、或苄基。
[0064] 本发明提供了一种瑞博西尼中间产品的合成方法，该方法包括：以巴比妥酸为起始物料，通过氯代、醛基化制备得化合物1；再经缩合、关环、脱氯、消去等反应得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。与现有方法相比，该合成方法不仅避免了使用贵金属催化剂，而且，工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。
具体实施方式
[0065] 为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的
实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0066] 实验所用的主要原料、试剂及溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
[0067] 本实验例所用的主要仪器及型号：
核磁共振仪：600DD2型,600MHz,Agilent,USA；TMS为内标；质谱:ESI-MS和HR-ESI-MS使用的Finnigan LCQ Deca XP，电喷雾电离离子源。
[0068] 实施例1
[0069]
[0070] 三口瓶中加入三氯氧磷(153.3g，1000mmol)，搅拌，
冰盐浴降温至-10～0℃，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺(36.5g，500mmol)，控温不高于5℃，滴加完后控温搅拌1小时，加入巴比妥酸1(38.4g,300mmol)，撤去冰盐浴，自然回温至室温，之后程序升温至120℃，搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢加入冰水中，大量固体析出，冷过滤，
滤饼水洗至流出液呈中性，得浅黄色固体，50～60℃鼓
风干燥，得化合物2(58.3g,收率92.5％)。ESI m/z＝211.01(M+1)。
[0071] 实施例2
[0072]
[0073] 单口反应瓶中依次加入甲醇(200mL)，环戊酮(16.8g,200mmol)，甘氨酸甲酯(17.8g,200mmol)，醋酸(0.12g,2mmol)。冰浴搅拌，分批加入三醋酸硼氢化钠(63.6g,300mmol)，加完后回温至室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，滴加水(150g)淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，加1mol/L盐酸(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，分液，有机层TLC检测无产品，弃去，水相加固体
碳酸氢钠调节pH至8左右，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相，减压浓缩至干得棕色油状物即化合物3-1(29.8g,收率95.0％)。ESI m/z＝158.21(M+1)。
[0074] 实施例3
[0075]
[0076] 三口瓶中依次加入2(31.6g,150mmol)，二氯甲烷(300mL)，冰浴搅拌，降温至5～15℃；滴加化合物3-1(25.9g,175mmol)与二异丙基乙胺(38g,200mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，控制内温10～20℃，滴加完毕后撤去冰浴，室温反应2～5小时，TLC监测反应完全后，加水150mL，分液，水相100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水200mL洗涤一次，收集有机相，浓缩至干，得棕色半固体，加乙酸乙酯50mL，石油醚100mL，加热至50℃搅拌1h，降温至0-5℃，过滤，收集滤饼，40～50℃减压干燥得浅黄色固体即化合物4-1(44.3g,收率
1
89.2％)。ESI m/z＝332.12(M+1)。H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),4.39(s,2H),4.26(s,3H),4.01–3.94(m,1H),2.17–2.06(m,2H),1.91–1.70(m,4H),1.65–1.49(m,2H)。
[0077] 实施例4
[0078]
[0079] 三口瓶中依次加入化合物4-1(33.2g,100mmol)，乙腈(300mL)，冰浴搅拌，降温至0～10℃，滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(18.2g,120mmol)，控制内温5～20℃，滴加完毕后撤去冰浴，室温反应0.5～2小时，TLC监控反应
进程，反应完全后，35～40℃减压浓缩，得棕色固体，加异丙醇(50g)，水(25g)，常温搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10mL)和水(5mL)淋洗一次，滤饼40～50℃减压干燥得浅黄色固体即化合物5-1(29.6g,收率1
89.2％)。ESI m/z＝332.06(M+1)。H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.44–5.38(m,1H),4.16(s,3H),
3.83–3.77(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.83–1.66(m,4H),1.34–1.26(m,2H)。
[0080] 实施例5
[0081]
[0082] 单口瓶中加入化合物5-1(26.6g,80mmol)，乙酸乙酯(200mL)，10％钯炭(2.66g)，碳酸钾(13.6g,100mmol)氢气置换后，氢气氛围下室温搅拌，每0.5h取样监控反应进程，反应完全后，氮气置换氢气，过滤，滤饼乙酸乙酯(20mL)淋洗，收集滤液，减压浓缩得类白色固体即化合物6-1(22.5g,收率94.5％)。ESI m/z＝298.11(M+1)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),5.28–5.19(m,1H),4.35(s,3H),3.66–3.59(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.95–1.77(m,4H),1.40–1.33(m,2H)。
[0083] 实施例6
[0084]
[0085] 三口瓶中依次加入化合物6-1(20.8g,70mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(11.1g,140mmol)，冰盐浴搅拌，降温至-5～5℃，缓慢滴加二氯亚砜(16.7g,140mmol)，控制温度-5～5℃，滴加完毕后，室温搅拌2～4小时，TLC监测反应，反应完全后，反应液缓慢加至冰水(150g)中，分液，水相二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机层，浓缩至干得类白色固体，加入石油醚(100mL)室温打浆1小时，过滤，滤饼石油醚(20mL)淋洗一次，收集滤饼，40～50℃减压干燥得白色固体化合物7-1(18.1g,收率92.7％)。ESI m/z＝280.10(M+1)。
[0086] 实施例7
[0087]
[0088] 三口瓶中加入化合物7-1(16.7g,60mmol)，甲醇(50mL)，水(50mL)，搅拌均匀后加入10％氢氧化钠溶液(50g)，加完后室温搅拌3～4小时。反应结束后减压浓缩除去甲醇，加二氯甲烷(100mL)反萃一次，收集水相，冰浴冷却至5～20℃，滴加2.5mol/L盐酸(约60mL)调节pH至2～3，大量白色固体析出，过滤，滤饼水(100mL)淋洗，收集滤饼，鼓风干燥得白色固体即化合物8(14.9g,收率93.5％)。ESI m/z＝266.15(M+1)。
[0089] 实施例8
[0090]
[0091] 三口瓶中加入化合物8(13.2g,50mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(65mL)，搅拌均匀后，冰浴，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(11.5g,60mmol)，控制温度0～10℃，滴加三乙胺(12.1g,120mmol)与二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,37.5mL,75mmol)的混合物，加完后室温反应6～10小时，加水(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，分液，水相乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗3次，有机层浓缩至干得浅黄色固体。
加入甲醇(20mL)加热打浆，冷却后过滤，滤饼用冷甲醇(5mL)洗涤一次，收集滤饼，45～55℃减压浓缩得类白色固体即化合物9(13.3g,收率91.4％)。ESI m/z＝293.17(M+1)。
[0092] 实施例9
[0093]
[0094] 反应瓶中依次加入化合物8(2.64g,10mmol)，氯仿(30mL)，二氯亚砜(1.78g,15mmol)，加热至50℃搅拌反应，TLC监测化合物8完全转化后，加压蒸馏除去氯仿和未反应的二氯亚砜得浅黄色酰氯中间体。将酰氯中间体溶于氯仿(30mL)，冰浴搅拌，滴加三乙胺(1.21g，12mmol)后，滴加二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,7.5mL,15mmol)。滴加完后撤去冰浴，室温搅拌1-2小时，反应完全后，加水(20mL)，分液，水相氯仿(20mL)萃取一次，合并有机层，水洗(30mL)一次。收集有机相浓缩至干得浅黄色固体，加甲醇5mL打浆，过滤，干燥得类白色固体即化合物9(1.89g,收率64.7％)。
[0095] 实施例10
[0096]
[0097] 反应瓶中依次加入化合物7-1(2.79g,10mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,7.5mL,15mmol)，加回流装置，反应液升温至45～50℃反应8～12小时，监测反应进程，若未反应完，补加二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,2mL,4mmol)，直至反应完全。反应完全后将反应液滴入冰水(50g)中，有固体析出，过滤。得浅黄色固体，加甲醇(5mL)打浆，过滤，干燥，得类白色固体即化合物9(1.33g,收率45.5％)。
[0098] 虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的
修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
