针对其化妆品用途的间苯二酚衍生物
阅读：992发布：2020-05-11
专利汇可以提供针对其化妆品用途的间苯二酚衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的间苯二酚衍生的化合物以及其盐、其 溶剂 化物和其光学和/或几何异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、其外消旋混合物，单独地或作为混合物。本发明还涉及一种使用这些化合物(I)使 角 蛋白材料、特别是 皮肤 脱色、增亮和/或漂白的美容方法。，下面是针对其化妆品用途的间苯二酚衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物：
其中：
R1和R2可以是相同或不同的，表示：
a)氢原子H，
b)基团COR8，其中R8表示饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、支链饱和或不饱和C3-C20基团或C3-C8环烃基，
c)基团S*，表示单糖糖基团或包含2至5个糖单元、优选2至3个糖单元的多糖糖基团，优选包含1或2个糖单元的糖基团(单糖或二糖)，所述单糖或多糖基团S*经由所述单糖或多糖基团中的糖之一的碳原子C1之间的键连接到所述分子的剩余部分，此键可能为α或β异头的，
R3表示饱和C1-C20或不饱和C2-C20、直链或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，
R表示：
-基团OR5，其中R5表示H或饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、饱和或不饱和支链C3-C20烃基或C3-C8环烃基，所述烃基任选地被一个或多个羟基和/或被一个或多个杂环取代，并且/或者所述烃基任选地被一个或多个、特别是一个至三个选自N、O、-CO-或其组合如-NHCO-的不相邻杂原子或基团插入，
-基团NR6R7，其中R6和R7独立地表示：
a)氢原子H，
b)饱和C1-C20或不饱和C2-C20或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：
i)-OR9
ii)-SR9
iii)-NR9R10
iv)-CONR9R10
v)-COOR9
vi)-NHCONHR9
vii)-C(O)烷基(C1-C4)
viii)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；所述(杂)环基团的链成员之一可能是羰基
ix)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、特别是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代
x)-NH-C＝NH(NH2)(胍基团)
R9和R10可以是相同或不同的，选自H、饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、以及C3-C8环烃基；(C1-C4)烷基(C6)(杂)芳基，其任选地含有氮原子、尤其是苄基；乙酰基；
R9和R10可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链、特别是烷基取代；
c)基团NR11R12，其中R11和R12独立地表示选自以下的基团：
i)-H
ii)饱和直链C1-C10或不饱和C2-C10或支链C3-C10或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个选自N、O、-CO及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的C1-C8烷基取代
iii)C5-C12(杂)芳基，其任选地含有一个或多个、尤其是一个至三个选自O、N和S的杂原子，任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基取代；R11和R12可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O和-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代，所述链任选地含有一个或多个、尤其是一个至三个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团；
d)基团OR13，其中R13表示选自以下的基团：
i)-H
ii)饱和直链C1-C10或支链C3-C10或环状C3-C8烃基，
R6和R7可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代；
以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体包括对映异构体和非对映异构体、其外消旋混合物，单独地或作为混合物，但其中R1＝R2＝H，R＝Me且R4＝OH的化合物(I)除外。
2.根据前一项权利要求所述的化合物，其中：
R1和R2独立地表示：
a)H，
b)基团COR8，其中R8表示饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、支链饱和或不饱和C3-C20基团或C3-C8环烃基，并且优选饱和C1-C4烃基，如甲基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R3表示饱和C1-C20或不饱和C2-C20烃基，所述烃基为直链或支链C3-C20或环状C3-C8；更优选地，R3表示饱和C1-C10或不饱和C2-C10烃基，并且甚至更优选地，R3表示饱和C1-C4烃基，如甲基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R表示：
-基团OR5，其中R5表示H或饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、饱和或不饱和支链C3-C20烃基或C3-C8环烃基，所述烃基任选地被一个或多个羟基和/或被一个或多个杂环取代，并且/或者所述烃基任选地被一个或多个、特别是一个至三个选自N、O、-CO-或其组合如-NHCO-的不相邻杂原子或基团插入，
-基团NR6R7，其中R6和R7独立地表示：
a)氢原子H，
b)饱和C1-C20或不饱和C2-C20或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：
i)-OR9
ii)-COOR9
iii)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；所述(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
iv)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，
R9和R10可以是相同或不同的，选自H、饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、以及C3-C8环烃基；(C1-C4)烷基(C6)(杂)芳基，其任选地含有氮原子、尤其是苄基；乙酰基；特别是烷基，
R9和R10可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链、特别是烷基取代；
c)基团NR11R12，其中R11和R12独立地表示选自以下的基团：
i)-H
ii)饱和直链C1-C10或不饱和C2-C10或支链C3-C10或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个选自N、O、-CO及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的C1-C8烷基取代
d)基团OR13，其中R13表示选自以下的基团：
i)-H
R6和R7可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，这些化合物选自：
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，这些化合物选自：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述基于支链或饱和直链烃的基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述基于支链或饱和直链烃的基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基和辛基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述基于支链或饱和直链烃的基团选自甲基、乙基、丙基、丁基和己基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
11.一种化妆品组合物，所述化妆品组合物在生理学上可接受的介质中包含根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于所述化合物(I)以相对于所述组合物的总重量按重量计0.01％至10％、优选按重量计0.1％至5％并且优选按重量计0.5％至3％的含量存在。
13.根据权利要求11和12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种选自由以下形成的组的辅助剂：有机溶剂，尤其是C2-C6醇；油，尤其是基于烃的油和硅油；蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂；化妆品活性剂、有机或无机光保护剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、神经酰胺、吸味剂、抗氧化剂。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种选自以下的活性剂：脱屑剂；镇静剂、有机或无机光保护剂、保湿剂；脱色剂；抗糖化剂；
NO-合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的试剂；拉紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于毛细血管循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；以及其混合物。
15.一种用于使角蛋白材料脱色、增亮和/或漂白的非治疗性美容方法，所述方法包括施用如根据权利要求1至10中任一项所定义的式(I)的化合物或根据权利要求11至14中任一项的含有所述化合物的组合物。
16.根据前一项权利要求所述的方法，用于使皮肤脱色、增亮和/或漂白。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求11至14中任一项的含有所述化合物的组合物作为用于使角蛋白材料漂白、增亮和/或脱色的试剂的非治疗性美容用途。
针对其化妆品用途的间苯二酚衍生物
[0002] 有些人在他们生命的不同时期在他们的皮肤上、并且更特别是在手和面部上看到了较深和/或较多颜色的斑点的外观，这给皮肤带来了不均匀性。这些瑕疵特别地是由于在位于皮肤表面处的角质形成细胞中高浓度的黑色素造成的。
[0003] 考虑到治疗色素瑕疵之后，非常特别地寻求高效的无害局部脱色物质的使用。
[0004] 皮肤色素沉着的形成机制(即，黑色素的形成机制)特别复杂，并且示意性地涉及以下主要阶段：
[0005] 酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素
[0006] 酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC 1.14.18.1)是参与该反应序列的必需酶。具体地，它通过其羟化酶活性来催化酪氨酸的转化反应以给出多巴(二羟基苯丙氨酸)，并且它通过其氧化酶活性来催化多巴的转化反应以给出多巴醌。这种酪氨酸酶只有当其在某些生物因子作用下呈成熟状态时才起作用。
[0007] 如果一种物质直接作用于发生黑色素生成的表皮黑素细胞的活力和/或干扰黑色素生物合成的阶段之一(通过抑制参与黑色素生成的酶之一、或通过插入作为黑色素合成
序列中的化学化合物之一的结构类似物，然后可阻断该序列且从而确保脱色)，则该物质被认为具有脱色性。
序列中的化学化合物之一的结构类似物，然后可阻断该序列且从而确保脱色)，则该物质被认为具有脱色性。
[0009] 熊果苷和曲酸特别是作为用于皮肤的脱色剂而为人所知。
[0010] 已经寻求展现出有效脱色作用(特别是优于熊果苷和曲酸)的物质。
[0011] 仍然需要用于使人类皮肤漂白的新颖试剂，其作用与已知试剂一样有效，但其不具有已知试剂的缺点(即其对皮肤无刺激性、无毒性和/或无过敏性)，而且同时在组合物中稳定，或者可替代地，具有增强的作用以便能够以较低量使用，这显著减少了所观察到的副作用。
[0012] 就此而言，本申请人已出人意料地并且意外地发现，即使在低浓度下，某些间苯二酚衍生物也具有良好的脱色活性。
[0013] 本发明的主题因此是如下所定义的式(I)的化合物，但其中R1＝R2＝H，R＝Me且R4＝OH的化合物(I)除外。
[0014] 另外，本发明的主题是一种组合物，该组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种如下所定义的式(I)的化合物。
[0015] 本发明还涉及至少一种如下所定义的式(I)的化合物，或含有所述一种或多种化合物的组合物作为用于使角蛋白材料、尤其是皮肤漂白、增亮和/或脱色的试剂的非治疗性美容用途。
[0016] 本发明的主题还是一种用于使角蛋白材料、尤其是皮肤脱色、增亮和/或漂白的非治疗性美容处理方法，该方法包括向皮肤施用至少一种如下所定义的式(I)的化合物或含
有所述一种或多种化合物的组合物。
有所述一种或多种化合物的组合物。
[0017] 本发明的主题还是针对其用于使皮肤脱色的皮肤病学用途的如下所定义的式(I)的化合物，或含有所述化合物的组合物。
[0018] 如下所定义的式(I)的化合物使得有可能使人类皮肤有效地脱色和/或增亮或甚至漂白。它们特别地旨在应用于带有褐色色素沉着斑点或衰老斑点的个体的皮肤，或者希
望抵抗由黑色素生成引起的褐色的外观的个体的皮肤。
望抵抗由黑色素生成引起的褐色的外观的个体的皮肤。
[0019] 出于本发明的目的，术语“角蛋白材料”旨在意指人角蛋白材料，并且特别是人类皮肤、身体毛发、睫毛、头发、嘴唇和指甲。
[0020] 所述化合物还能够使身体毛发、睫毛、头发以及嘴唇和/或指甲脱色和/或增亮。
[0021] 本发明的主题因此是对应于式(I)的化合物，但其中R1＝R2＝H，R＝Me且R4＝OH的化合物(I)除外：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] R1和R2可以是相同或不同的，表示：
[0025] a)氢原子H，
[0026] b)基团COR8，其中R8表示饱和直链C1-C20烃基(alkyl)、不饱和直链C2-C20烃基、支链饱和或不饱和C3-C20基团或C3-C8环烃基(cycloalkyl)，
[0027] c)基团S*，表示单糖糖基团或包含2至5个糖单元、优选2至3个糖单元的多糖糖基团，优选包含1或2个糖单元的糖基团(单糖或二糖)，所述单糖或多糖基团S*经由所述单糖
或多糖基团中的糖之一的碳原子C1之间的键连接到该分子的剩余部分，此键可能为α或β异头的，
或多糖基团中的糖之一的碳原子C1之间的键连接到该分子的剩余部分，此键可能为α或β异头的，
[0028] R3表示饱和C1-C20或不饱和C2-C20、直链或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，
[0029] R表示：
[0030] -基团OR5，其中R5表示H或饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、饱和或不饱和支链C3-C20烃基或C3-C8环烃基，所述烃基任选地被一个或多个羟基和/或被一个或多个杂环取代，并且/或者所述烃基任选地被一个或多个、特别是一个至三个选自N、O、-CO-或其组合如-NHCO-的不相邻杂原子或基团插入，
[0031] -基团NR6R7，其中R6和R7独立地表示：
[0032] a)氢原子H，
[0033] b)饱和C1-C20或不饱和C2-C20或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0034] i)-OR9
[0035] ii)-SR9
[0036] iii)-NR9R10
[0037] iv)-CONR9R10
[0038] v)-COOR9
[0039] vi)-NHCONHR9
[0040] vii)-C(O)烷基(C1-C4)
[0041] viii)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基
[0042] ix)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、特别是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代
[0043] x)-NH-C＝NH(NH2)(胍基团)
[0044] R9和R10可以是相同或不同的，选自H、饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、以及C3-C8环烃基；(C1-C4)烷基(C6)(杂)芳基，其任选地含有氮原子、尤其是苄基；乙酰基；
[0045] R9和R10可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，该杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链、特别是烷基取代；
[0046] c)基团NR11R12，其中R11和R12独立地表示选自以下的基团：
[0047] i)-H
[0048] ii)饱和直链C1-C10或不饱和C2-C10或支链C3-C10或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个选自N、O、-CO及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的C1-C8烷基取代
[0049] iii)C5-C12(杂)芳基，其任选地含有一个或多个、尤其是一个至三个选自O、N和S的杂原子，任选地被一个或多个尤其是一个至三个羟基和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基取代；R11和R12可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，该杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O和-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代，该链任选地含有一个或多个、尤其是一个至三个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团；
[0050] d)基团OR13，其中R13表示选自以下的基团：
[0051] i)-H
[0052] ii)饱和直链C1-C10或支链C3-C10或环状C3-C8烃基，
[0053] R6和R7可能与携带它们的氮形成5元至8元杂环，该杂环可以含有一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代；
[0054] 以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物。
[0055] 在本发明的背景下，应理解：
[0056] -当基团S*表示单糖基团时，它可以呈吡喃糖形式(形成它的糖杂环是6元的)或呋喃糖形式(形成它的糖杂环是5元的)；并且
[0057] -当所述基团S*表示多糖基团时，它包含2至5个相同或不同的糖单元的序列、可以呈呋喃糖或吡喃糖形式。
[0058] 基团S*的这些定义适用于如先前所定义的式(I)的化合物。
[0059] 优选地，多糖是二糖，该二糖由呈呋喃糖形式的糖单元与呈吡喃糖形式的单元的序列、或呈吡喃糖形式的糖单元与呈呋喃糖形式的单元的序列产生；无论是对于单糖还是
对于多糖基团，每个糖单元可以呈左旋L或右旋D形式，以及呈α或β异头形式。
对于多糖基团，每个糖单元可以呈左旋L或右旋D形式，以及呈α或β异头形式。
[0060] 优选地，单糖选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、来苏糖、岩藻糖、阿拉伯糖、鼠李糖、异鼠李糖、果糖、山梨糖、塔罗糖、N-乙酰基葡糖胺和N-乙酰基半乳糖胺，并且优选葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、来苏糖、岩藻糖、阿拉伯糖、鼠李糖和果糖。
[0061] 根据另一个实施例，多糖基团可以由2至5个糖单元、特别是2至3个并且优选2个糖单元形成，这些糖单元经由1→4(一个糖单元的C1→另一个糖单元的C4)或1→3(一个糖单
元的C1→另一个糖单元的C3)或1→6(一个糖单元的C1→另一个糖单元的C6)氧原子(氧基)
5连接在一起，其中每个糖单元是由包含4或5个碳原子的杂环形成。
元的C1→另一个糖单元的C3)或1→6(一个糖单元的C1→另一个糖单元的C6)氧原子(氧基)
5连接在一起，其中每个糖单元是由包含4或5个碳原子的杂环形成。
[0063] 仍然在本发明的背景下，如下所定义的式(I)的化合物的盐包括所述化合物的常规无毒盐，如由酸或碱形成的那些。
[0064] 作为式(I)的化合物(当其包含可季铵化氮原子时)的盐，
[0065] 可以提及：
[0067] b)或通过将式(I)的化合物添加至有机酸中而获得的盐，该有机酸尤其选自乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、乙醇酸、柠檬酸、葡糖酸、水杨酸、酒石酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和三氟甲磺酸。
[0068] 还可以提及通过将式(I)的化合物(当其包含酸基时)添加到无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、氢氧化锂，和例如碳酸钠、碳酸钾、或碳酸钙，或碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碳酸氢钙)而获得的盐；
[0069] 或者添加到有机碱(如伯、仲或叔烷基胺，例如三乙胺或丁胺)而获得的盐。这种伯、仲或叔烷基胺可以包含一个或多个氮和/或氧原子，并且因此可以包含例如一个或多个醇官能团；可以特别提及的是2-氨基-2-甲基丙醇、乙醇胺、三乙醇胺、2-二甲基氨基丙醇、
2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和3-(二甲氨基)丙胺。
2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和3-(二甲氨基)丙胺。
[0070] 还可以提及的是氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、胍、谷氨酸和天冬氨酸)的盐。有利地，式(I)的化合物(当其包含酸基时)的盐可以选自碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；铵盐。
[0071] 有利地，式(I)的化合物(当其包含可季铵化氮原子时)的盐可以选自卤化物，如氯化物或溴化物；柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、酒石酸盐。
[0073] 光学异构体特别地是对映异构体和非对映异构体。
[0074] 仍然在本发明的背景下：
[0075] -“(Cx-Cy)烃基”表示包含x至y个碳原子的烃基。这种烃基可以是直链且饱和的并且典型地含有1至20个碳原子或1至10个碳原子、或甚至1至4个碳原子。它还可以是直链且不饱和的并且典型地含有2至20个碳原子或者2至10个碳原子。它还可以是支链的并且典型
地含有3至20个碳原子或3至10个碳原子。名称(Cx-Cy)烃基或Cx-Cy烃基是等同的。烃基还可以是环状的：它则是环烃基，其典型地可以含有3至8个碳原子。
地含有3至20个碳原子或3至10个碳原子。名称(Cx-Cy)烃基或Cx-Cy烃基是等同的。烃基还可以是环状的：它则是环烃基，其典型地可以含有3至8个碳原子。
[0076] 除非另有说明，否则“(Cx-Cy)烃基”表示包含x至y个碳原子的饱和直链烃基。
[0077] 优选地，直链饱和或支链烃基可以选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
[0078] 更优选地，直链饱和或支链烃基可以选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基和辛基。
[0079] 环烃基可以选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，特别是环己基。
[0080] -“(Cx-Cy)烷氧基”表示式-O(Cx-Cy)烷基的直链和合适时的支链基团，其典型地可以含有1至8个碳原子或1至4个碳原子。
[0081] 烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，并且更特别地可以是甲氧基；
[0082] -“饱和或不饱和的非芳族(杂)环基团”表示具有5至12个环成员、特别是5至8个环成员，并且可能含有一个至三个选自N、O、S和-C(O)-，优选N和/或O的杂原子或基团的单环或双环碳环基团。杂环基团表示具有5至12个环成员、特别是5至8个环成员，并且含有一个至三个选自N、O、S和-C(O)-，优选N和/或O的杂原子或基团的单环或双环碳环基团。
[0083] 这种(杂)环基团可以选自环己基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基和吡咯烷基。优选地，它是环己基或吗啉基环。
[0084] -“(杂)芳基”表示含有5至12个碳原子且可能含有一个至三个选自N、O和S的杂原子、并且其中至少一个环是芳族的单环或双环碳环基团。“芳基”表示含有5至12个碳原子、其中至少一个环是芳族的单环或双环碳环基团。“杂芳基”表示含有5至12个碳原子且含有一个至三个选自N、O和S的杂原子、并且其中至少一个环是芳族的单环或双环碳环基团。
[0085] (杂)芳基可以选自苯基、萘基、茚基、芴基和蒽基。优选地，(杂)芳基表示芳基并且它们特别地是苯基。
[0086] 杂芳基可以选自呋喃基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并双三唑基、苯并吡唑基、苯并哒嗪基、苯并喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、吡啶基、四唑基、二氢噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、萘并咪唑基、萘并噁唑基、萘并吡唑基、噁二唑基、噁唑基、噁唑并吡啶基、吩嗪基、吩噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡喃基(pyrilyl)、吡唑基三唑基(pyrazoyltriazyl)、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑并吡啶基(thiazolopyridyl)、噻唑基咪唑基、硫代吡喃基(thiopyrylyl)、三唑基、呫吨基及其铵盐。
[0087] 在本发明的背景下应理解，当第一基团被一个或多个第二基团取代时，术语“更多”可以意指两个或三个。
[0088] 类似地，当第一环状基团任选地含有一个或多个杂原子或基团时，术语“更多”可以意指两个或三个。
[0089] 根据本发明的一种特定形式，式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和/或异构体是使得R1和R2独立地表示：
[0090] a)H，
[0091] b)基团COR8，其中R8表示饱和直链C1-C20烃基、不饱和直链C2-C20烃基、支链饱和或不饱和C3-C20基团或C3-C8环烃基，并且优选饱和C1-C4烃基，如甲基。
[0092] 根据本发明的另一特定形式，R3表示饱和C1-C20或不饱和C2-C20烃基，该烃基为直链或支链C3-C20或环状C3-C8；更优选地，R3表示饱和C1-C10或不饱和C2-C10烃基，并且甚至更优选地，R3表示饱和C1-C4烃基，如甲基。
[0093] 根据本发明的一种特定变型，式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和/或异构体是使得R表示基团-NR6R7，并且R6和R7与携带它们的氮原子形成具有5至8个环成员的杂环，该杂环可以含有一个或多个、特别是一个至三个选自N、O和-CO-的杂原子或基团，和/或任选地被基于C1-C10烃的链取代，基团R1、R2和R3具有先前给出的定义。
[0094] 根据此变型，R6和R7优选与携带它们的氮原子一起形成具有5至8个环成员、优选5或6个环成员、或优选6个环成员的杂环，所述杂环可以含有一个或多个选自N、O和-CO-的杂原子或基团，特别是一个至三个、更特别是一个杂原子，并且/或者所述杂环任选地被基于C1-C10烃的链取代。
[0095] 根据本发明的此变型的一种优选形式，R表示基团-NR6R7并且R6和R7与携带它们的氮原子一起形成含有氧原子的6元杂环；特别地，R6和R7与携带它们的氮原子一起形成吗啉环。
[0096] 作为根据此变型的式(1)化合物的实例，可以提及随后描述的化合物29以及其盐、溶剂化物和/或异构体。
[0097] 根据本发明的另一个变型，式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和/或异构体是使得R表示基团-NR6R7，其中R6和R7独立地表示：
[0098] a)H，
[0099] b)饱和C1-C20或不饱和C2-C20或支链C3-C20或环状C3-C8烃基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0100] i)-OR9
[0101] vi)-COOR9
[0102] ix)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
[0103] x)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，
[0104] R9表示a)氢原子或b)饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、或C3-C8环烃基，基团R1、R2和R3具有先前所定义的定义。
[0105] 作为根据此变型的式(I)的化合物的实例，可以提及随后描述的化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28以及其盐、溶剂化物和/或异构体，并且更特别地化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、15、17、18、20、22、24、
25、26、27、28。
25、26、27、28。
[0106] 根据此变型，R6和R7优选独立地表示：
[0107] a)H，
[0108] b)饱和C1-C10或不饱和C2-C10或支链C3-C10或环状C4-C8烃基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O、-CO-及其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻杂原子或基团插入，和/或任选地被一个或多个、尤其是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0109] i)-OR9
[0110] vi)-COOR9
[0111] ix)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
[0112] x)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，
[0113] R9表示a)氢原子或b)饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、或C3-C8环烃基。
[0114] 根据此变型的第一形式，R表示基团-NR6R7并且R6和R7相同且表示氢原子。作为根据此变型的此形式的式(I)的化合物的实例，可以提及随后描述的化合物10以及其盐、溶剂化物和/或异构体。
[0115] 根据此变型的第二形式，R表示基团-NR6R7，其中R6表示氢原子并且R7如先前所定义。优选地，R表示基团-NR6R7，R6表示氢原子且R7表示：
[0116] b1)饱和直链或支链C1-C10，优选C1-C6烃基，所述烃基：
[0117] i1)任选地被一个或多个、特别是一个至三个选自N、O和-CO-或其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻的杂原子或基团插入，所述烃基优选是未被插入的，和/或
[0118] ii1)任选地被一个或多个、特别是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0119] i)-OR9，如羟基或甲氧基
[0120] vi)-COOR9，如羧基(COOH)或CO2Et基团
[0121] ix)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，如环己基，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
[0122] x)C5-C12(杂)芳基，如苯基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，所述(杂)芳基优选地表示芳基且更优选地苯基或羟基苯基，
[0123] b2)环状C4-C8、优选C5-C6烃基且更优选地环己基，所述环烃基任选地被一个或多个、特别是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0124] i)-OR9
[0125] vi)-COOR9
[0126] ix)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
[0127] x)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，
[0128] 所述环烃基优选是未被取代的，
[0129] R9表示a)氢原子或b)饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、或C3-C8环烃基，并且R9优选表示氢原子或C1-C4烃基。
[0130] 作为根据此变型的此形式的式(I)的化合物的实例，可以提及随后描述的化合物2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23以及其盐、溶剂化物和/或异构体，并且更特别地化合物2、3、4、5、6、7、8、9、11、14、15、17、18、20、22。
[0131] 根据此变型的第三形式，R6和R7优选独立地表示为饱和C1-C10或不饱和C2-C10或支链C3-C10或环状C4-C8的烃基、优选饱和直链C1-C10烃基且更优选饱和直链C1-C4烃基，所述烃基：
[0132] i)任选地被一个或多个、特别是一个至三个选自N、O和-CO-或其组合如-NHCO-、-NHCONH-的不相邻的杂原子或基团插入，优选是未被插入的，和/或
[0133] ii)任选地被一个或多个、特别是一个至三个相同或不同的选自以下的基团取代：
[0134] i)-OR9，如羟基或甲氧基，
[0135] vi)-COOR9，如COOH或COOEt，
[0136] ix)饱和或不饱和非芳族(杂)环基团，所述(杂)环基团任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代；该(杂)环基团的链成员之一可能是羰基，
[0137] x)C5-C12(杂)芳基，其任选地被一个或多个、尤其是一个至三个羟基，和/或被一个或多个、尤其是一个至三个C1-C8烷氧基和/或C1-C8烷基取代，
[0138] R9表示a)氢原子或b)饱和直链C1-C10烃基、不饱和直链C2-C10烃基、饱和或不饱和支链C3-C10烃基、或C3-C8环烃基，并且R9优选表示氢原子或C1-C4烃基。
[0139] 优选地，根据此变型的该第三形式，R6和R7独立地表示饱和C1-C10、优选饱和C1-C4烃基，所述烃基任选地被一个至三个、特别是一个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、如甲氧基的C1-C4烷氧基、羧基(COOH)、C1-C4烷氧基羰基，如COOEt。
[0140] 作为根据此变型的此形式的式(I)的化合物的实例，可以提及随后描述的化合物24、25、26、27和28以及其盐、溶剂化物和/或异构体。
[0141] 根据本发明的另一个变型，式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和/或异构体是使得R表示基团-OR5，其中R5表示H、或饱和直链C1-C20烃基或不饱和直链C2-C20烃基或饱和或不饱和支链C3-C20烃基或C3-C8环烃基，所述烃基任选地被一个或多个羟基和/或被一个或多个杂环插入，并且/或者所述烃基任选地被一个或多个、尤其是一个至三个选自N、O和-CO-或其组合如-NHCO-的不相邻杂原子或基团插入，基团R1、R2和R3具有先前给出的定义。
[0142] 作为根据此变型的式(I)的化合物的实例，可以提及随后描述的化合物1、30、31、32和34以及其盐、溶剂化物和/或异构体，并且更特别地化合物1、30、32和34。
[0143] 优选地，根据此变型，R5表示饱和直链C1-C15烃基、不饱和直链C2-C20烃基、或饱和或不饱和支链C3-C20烃基，所述烃基任选地被一个或多个羟基和/或被一个或多个杂环取代，并且/或者所述烃基任选地被一个或多个、特别是一个至三个且优选一个选自N、O和-
CO-或其组合如-NHCO-、优选-NH-CO-的不相邻杂原子或基团插入，基团R1、R2和R3具有先前给出的定义，并且特别地，式(I)的化合物表示随后描述的化合物30、31、32和34以及其盐、溶剂化物和/或异构体，并且甚至更特别地化合物30、32和34。
CO-或其组合如-NHCO-、优选-NH-CO-的不相邻杂原子或基团插入，基团R1、R2和R3具有先前给出的定义，并且特别地，式(I)的化合物表示随后描述的化合物30、31、32和34以及其盐、溶剂化物和/或异构体，并且甚至更特别地化合物30、32和34。
[0145] 本发明的化合物(I)可以根据以下方案1制备。
[0146] 方案1
[0147]
[0148] 根据此方案1，化合物(I)的合成涉及内酯C型(或其开放γ-羟基酸形式D)的关键中间体，该中间体的合成在以下的出版物中得到描述：R Gopal；P Gupta Synthesis of
succin-as-eins[succin-as-ein的合成]；Bulletin of the Chemical Society ofJapan
[日本化学会通报],47,7,1789-1790和48,7,2227-2228以及49,7,2027-2028。本领域技术
人员可以根据所希望的R3基团来调整策略。
succin-as-eins[succin-as-ein的合成]；Bulletin of the Chemical Society ofJapan
[日本化学会通报],47,7,1789-1790和48,7,2227-2228以及49,7,2027-2028。本领域技术
人员可以根据所希望的R3基团来调整策略。
[0150] 然后可以在胺NHR6R7和活化剂存在下，或在醇R5OH存在下，任选地通过本领域技术人员在反应和保护/脱保护(酯、醚或糖基化的形成)方面已知的策略提前对酚官能团进行任何改性(如果R1和/或R2＝H)，来转化E的酸官能团。
[0151] 经由A与B之间的反应来产生衍生物C和D可以特别地在水或有机溶剂(其可以选自甲苯、四氢呋喃、庚烷、异辛烷、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和异十二烷、及其混合物)存在下，尤其是在15℃与200℃之间的温度下，任选地在催化剂(酸性)存在下进行，如以下出版物中所描述的：Synthesis of 7-
hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica
nanocomposites as catalysts[使用Nafion树脂/二氧化硅纳米复合材料作为催化剂通过
Pechmann反应的7-羟基香豆素的合成]：Laufer MC,Hausmann H, WF,
JofCatalysis[催化杂志],2003,218,315-320；Synthesis of 7-hydroxycoumarins
catalysed by solid acid catalysts[由固体酸催化剂催化的7-羟基香豆素的合成]：
Hoefnagel A,Gunnewegh E,Downing R,van Bekkum H,J Chem Soc Chem Commun[化学学
会杂志·化学通讯],1995,225-226；特别是在酸催化剂(如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或对
甲苯磺酸、磺酸型树脂(如 或 树脂(由奥德里奇公司(Aldrich)出
售))存在下进行。
hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica
nanocomposites as catalysts[使用Nafion树脂/二氧化硅纳米复合材料作为催化剂通过
Pechmann反应的7-羟基香豆素的合成]：Laufer MC,Hausmann H, WF,
JofCatalysis[催化杂志],2003,218,315-320；Synthesis of 7-hydroxycoumarins
catalysed by solid acid catalysts[由固体酸催化剂催化的7-羟基香豆素的合成]：
Hoefnagel A,Gunnewegh E,Downing R,van Bekkum H,J Chem Soc Chem Commun[化学学
会杂志·化学通讯],1995,225-226；特别是在酸催化剂(如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或对
甲苯磺酸、磺酸型树脂(如 或 树脂(由奥德里奇公司(Aldrich)出
售))存在下进行。
[0152] 式(I)的化合物(其中R1和/或R2表示基团COR8)可以通过乙酰化/酯化获得。可以用酸酐R8COOCOR8(如乙酸酐)或乙酰氯R8COCl(或如乙酰氯)，特别是在非质子溶剂(如甲苯、吡啶或四氢呋喃)存在下进行乙酰化/酯化反应。根据已知的有机合成技术，乙酰化反应可以
通过在不需要乙酰化的官能团上使用保护基团和通过在乙酰化后进行脱保护反应而具有
选择性。
通过在不需要乙酰化的官能团上使用保护基团和通过在乙酰化后进行脱保护反应而具有
选择性。
[0153] 此外，当最终化合物(I)是使得基团R6和/或R7含有游离羧酸时，所述化合物可以通过在质子或非质子溶剂(例如乙醇或四氢呋喃或水)存在下、在0℃与100℃之间的温度下使用无机碱(例如NaOH或LiOH)皂化来获得。然后可以在标准无机酸或有机酸(例如盐酸、柠檬酸)存在下重新酸化所获得的盐。
[0154] 根据自由基的性质，所有这些步骤也可以利用通常在有机化学中使用并编入书籍Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],Greene,Wuts,
Wiley Interscience[威利跨学科]中的保护/脱保护策略。
Wiley Interscience[威利跨学科]中的保护/脱保护策略。
[0155] 也可以根据以下方案2获得式(I)的化合物，其中R1＝R2＝H(或COR8)且R3＝CH3，R如先前所定义。因此，本申请还涉及一种用于制备如先前定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括
[0156] (i)通过活化羧酸官能团使式E的化合物(其中R3如先前所定义)反应，以形成7元内酯(F)，然后
[0157]
[0158] (ii)在有机溶剂，尤其是四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇或乙醇存在下；任选地在催化剂(选自路易斯(Lewis)酸或布朗斯台德 酸催化剂和碱性催化剂，如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下；任选地通过加热到在15℃与200℃之间、尤其是在20℃与150℃之间的温度，使在步骤(i)中获得的化合物与式HNR6R7的化合物反应，以获得具有下式(G)的化合物
[0159]
[0160] 其中R3、R6和R7如上文所定义，所述式(G)的化合物能够随后发生对羟基的改性，以便获得式(I)的衍生物，其中R1和/或R2与氢原子不同。
[0161] 方案2
[0162]
[0163] 根据此方案2，可以经由连续的三至五个步骤获得使得R1＝R2＝H且R3＝CH3并且R如上文所定义的式(I)的化合物。参考文献R Gopal；P Gupta Synthesis of succin-as-
eins[succin-as-ein的合成]；Bulletin ofthe Chemical Society of Japan[日本化学会
通报],47,7,1789-1790和48,7,2227-2228，使用调整的程序来利用浓硫酸以及溶剂和催化
剂获得化合物A'。可以容易地使用本领域技术人员已知的方法来改性A'(描述于以下文献
中：Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],A Guide to Functional
Group Preparations[官能团制备指南],Two Volume Set[2卷册],2nd Edition[第2版],
Richard C.Larock,ISBN:978-1-118-03758-4)，这些方法如酰胺化、酯化或环化(经由形成七环内酯(F'))。然后可以用伯胺或仲胺打开此内酯，以获得式(I)的化合物，其中R1＝R2＝H且R3＝CH3，并且R5和R6以及R7具有上文描述的定义。
eins[succin-as-ein的合成]；Bulletin ofthe Chemical Society of Japan[日本化学会
通报],47,7,1789-1790和48,7,2227-2228，使用调整的程序来利用浓硫酸以及溶剂和催化
剂获得化合物A'。可以容易地使用本领域技术人员已知的方法来改性A'(描述于以下文献
中：Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],A Guide to Functional
Group Preparations[官能团制备指南],Two Volume Set[2卷册],2nd Edition[第2版],
Richard C.Larock,ISBN:978-1-118-03758-4)，这些方法如酰胺化、酯化或环化(经由形成七环内酯(F'))。然后可以用伯胺或仲胺打开此内酯，以获得式(I)的化合物，其中R1＝R2＝H且R3＝CH3，并且R5和R6以及R7具有上文描述的定义。
[0164] 本发明的式(I)的化合物的实例整理于下表1中。
[0165] 表1
[0166] 表中的编号对应于以下实例中所用的编号。
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172] 以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物。
[0173] 本发明的主题特别是先前描述的化合物2至34以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、其外消旋混合物，单独地或作为混合物，并且更特别地化合物2至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34。
[0174] 组合物
[0175] 本发明的主题还是一种化妆品组合物，该化妆品组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种
[0176] 如先前所述的具有式(I)的化合物。
[0177] 根据本发明的组合物优选地含有至少一种选自先前所述的化合物1至34的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物1至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
[0178] 特别地，本发明的主题还是一种组合物、特别是化妆品组合物，该组合物含有至少一种如先前所述的式(I)的化合物，但先前所述的化合物1除外。
[0179] 根据本发明的组合物特别地含有至少一种选自先前所述的化合物2至34的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物2至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
[0180] 根据本发明的式(I)的化合物在化妆品领域中具有最特别的应用。
[0181] 根据本发明的组合物优选地是化妆品组合物，即包含在生理学上可接受的介质中的如先前所述的式(I)的化合物的组合物。
[0182] 术语“生理学上可接受的介质”旨在意指与人角蛋白材料(如身体或面部的皮肤、嘴唇、黏膜、睫毛、指甲、头皮和/或毛发)相容的介质。
[0183] 化合物(I)可以按以下量存在于根据本发明的组合物中：相对于该组合物的总重量，该量可以在0.01重量％与10重量％之间、优选地在0.1重量％与5重量％之间、尤其是在
0.5重量％与3重量％之间。
0.5重量％与3重量％之间。
[0184] 根据本发明的组合物有利地是化妆品组合物并且可以包含通常用于化妆品领域中的辅助剂。
[0185] 尤其可以提及水；有机溶剂，尤其是C2-C6醇；油，尤其是基于烃的油和硅油；蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂；化妆品活性剂、有机或无机光保护剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、神经酰胺、吸味剂、抗氧化剂。
[0186] 这些任选的化妆品辅助剂可以按以下比例存在于组合物中：相对于该组合物的总重量，按重量计0.001％至99.99％、优选按重量计0.5％至99％、特别是按重量计0.1％至
98％。在任何情况下，这些辅助剂及其比例将由本领域技术人员选择，使得根据本发明的化合物的有利特性不会受到或不会实质上受到所设想的添加的不利影响。
98％。在任何情况下，这些辅助剂及其比例将由本领域技术人员选择，使得根据本发明的化合物的有利特性不会受到或不会实质上受到所设想的添加的不利影响。
[0187] 作为化妆品活性剂，向根据本发明的组合物中引入至少一种选自以下的化合物将是有利的：脱屑剂(desquamating agent)；镇静剂、保湿剂；不同于本发明的化合物的脱色剂；抗糖化剂；NO-合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的试剂；
皮肤松弛剂；拉紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；以及其混合物。
皮肤松弛剂；拉紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；以及其混合物。
[0188] 根据本发明的组合物可以处于通常用于化妆品领域中的任何盖仑制剂形式，并且尤其是处于以下形式：任选地凝胶化的水溶液或水-醇溶液、任选地是两相洗剂的洗剂型分散体、水包油或油包水或多重(例如W/O/W或O/W/O)乳液、水性凝胶、借助小球(这些小球可能是聚合物纳米颗粒(如纳米球和纳米胶囊)、或者还更好地离子型和/或非离子型的脂质
囊泡)的水相中的油的分散体；水性凝胶或油性凝胶。这些组合物可以根据通用方法制备。
囊泡)的水相中的油的分散体；水性凝胶或油性凝胶。这些组合物可以根据通用方法制备。
[0189] 根据本发明的组合物可以构成护肤组合物，并且尤其是用于面部、手、脚、主要解剖学褶皱或身体的洁肤、保护、处理或护理霜(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜或防晒霜)；流体粉底，卸妆乳，保护或护理身体乳或防晒乳；护肤洗剂，凝胶或摩丝，如清洁洗剂。
[0190] 方法
[0191] 本发明的主题还是一种用于使角蛋白材料、特别是皮肤脱色、增亮和/或漂白的非治疗性美容方法，该方法包括施用先前所述的组合物。
[0192] 更优选地，它是用于使皮肤脱色、增亮和/或漂白的方法。
[0193] 本发明的主题还是一种用于使角蛋白材料、特别是皮肤脱色、增亮和/或漂白的非治疗性美容方法，该方法包含向皮肤施用至少一种如先前所定义的式(I)的化合物，特别是至少一种选自先前所述的化合物1至34的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物1至
11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
[0194] 特别地，本发明的主题是一种用于使角蛋白材料、特别是皮肤脱色、增亮和/或漂白的非治疗性美容方法，该方法包含向皮肤施用至少一种选自如先前所定义的式(I)的化
合物的化合物(但先前所述的化合物1除外)，特别是至少一种选自先前所述的化合物2至34
的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物2至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
合物的化合物(但先前所述的化合物1除外)，特别是至少一种选自先前所述的化合物2至34
的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物2至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物。
[0195] 本发明还涉及至少一种如下所定义的式(I)的化合物作为用于使角蛋白材料、特别是皮肤漂白、增亮和/或脱色的试剂的非治疗性美容用途。
[0196] 特别地，本发明涉及至少一种选自先前所述的化合物1至34的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物1至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物作为用于使角蛋白材料、特别是皮肤漂白、增亮和/或脱色的非治疗性美容用途。
[0197] 优选地，本发明涉及至少一种选自先前所述的化合物2至34的化合物，并且更特别地至少一种选自化合物2至11、14、15、17、18、20、22、24至30、32和34的化合物作为用于使角蛋白材料、特别是皮肤漂白、增亮和/或脱色的非治疗性美容用途。
[0198] 实例：
[0199] 本发明通过以下非限制性实例进行更详尽的说明。
[0200] 实例1：1号化合物的合成：4-(2,4-二羟基苯基)戊酸
[0201]
[0202] 此化合物在R Gopal；P Gupta Synthesis ofsuccin-as-eins[succin-as-ein的合成]；Bulletin ofthe Chemical Society ofJapan[日本化学会通报],47,7,1789-1790
文章中得到描述。
文章中得到描述。
[0203] MS和NMR谱符合所需产物并且化合物是稳定的。
[0204] 实例2：2号化合物的合成：4-(2,4-二羟基苯基)-N-乙基戊酰胺
[0205]
[0206] 化合物2的合成：向化合物1(3.45g，16.4mmol)和乙胺盐酸盐(2.0g，24.5mmol)于50ml DMF中的溶液中添加DMAP(3.6g，29.5mmol)和EDCI(3.8g，19.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15h。然后将混合物倾倒入300ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝10:1
洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的1.99g化合物2，产率为51％。MS和NMR谱符合所需产物。
洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的1.99g化合物2，产率为51％。MS和NMR谱符合所需产物。
[0207] 实例3：3号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N-(丙-2-基)戊酰胺
[0208]
[0209] 化合物3的合成：在0℃下向化合物1(1.05g，5.0mmol)于20ml DMF中的溶液中依次添加EDCI(1.24g，6.5mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)和异丙胺(0.52ml，6.0mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到0.3g化合物。将所得残余物通过硅胶色谱法
(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到呈浅黄色固体形式的0.3g化合物3，产率为24％。熔点：60℃-65℃
(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到呈浅黄色固体形式的0.3g化合物3，产率为24％。熔点：60℃-65℃
[0210] MS和NMR谱符合所需产物。
[0211] 实例4：4号化合物的合成/N-丁基-4-(2,4-二羟基苯基)戊酰胺
[0212]
[0213] 向化合物1(1.0g，4.76mmol)和丁胺盐酸盐(427mg，5.7mmol)于20ml DMF中的溶液中添加DMAP(催化剂)和EDCI(1.1g，5.7mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15h。然后将混合物倾倒入300ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且浓
缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的605mg化合物4，产率为48％。熔点：76℃。
缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的605mg化合物4，产率为48％。熔点：76℃。
[0214] MS和NMR谱符合所需产物。
[0215] 实例5：5号化合物的合成/N-(丁-2-基)-4-(2,4-二羟基苯基)戊酰胺
[0216]
[0217] 向化合物1(692mg，3.6mmol)于10ml THF中的溶液中添加丁-2-胺(293mg，4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16h。减压除去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：
EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈白色固体形式的470mg化合物5，产率为49％。
EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈白色固体形式的470mg化合物5，产率为49％。
[0218] MS和NMR谱符合所需产物。
[0219] 实例6：6号化合物的合成/N-环己基-4-(2,4-二羟基苯基)戊酰胺
[0220]
[0221] 化合物F'的合成：
[0222] 在0℃下向化合物1(3.2g，15.2mmol)于40ml DMF中的溶液中依次添加EDCI(3.78g，19.8mmol)和DMAP(0.46g，3.8mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。
[0223] 将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈白色固体形式的2.5g化合物F’，产率为86％。熔点：63℃-
67℃。
67℃。
[0224] 化合物6的合成：向化合物F’(650mg，3.38mmol)于20ml THF中的溶液中添加环己胺(396mg，4.0mmol)。将反应混合物在50℃下加热8h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且真空
浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的800mg化合物6，产率为80％。熔点75℃-78℃。
浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的800mg化合物6，产率为80％。熔点75℃-78℃。
[0225] MS和NMR谱符合所需产物。
[0226] 实例7：7号化合物的合成/N-(环己基甲基)-4-(2,4-二羟基苯基)戊酰胺
[0227]
[0228] 向化合物F’(692mg，3.6mmol)(0.5g，2.6mmol)于15ml THF中的溶液中添加氨基甲基环己烷(0.4ml，3.1mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，真空除去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.4g化合物7，产率为50％。
[0229] MS和NMR谱符合所需产物。
[0230] 实例8：8号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]戊酰胺
[0231]
[0232] 向化合物1(690mg，3.2mmol)和4-(2-氨基乙基)苯酚(527mg，3.8mmol)于20ml DMF中的溶液中添加DMAP(催化剂)和EDCI(730mg，3.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌
15h。然后将混合物倾倒入300ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将有机相用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的700mg化合物8，产率为67％。熔点：135℃。
15h。然后将混合物倾倒入300ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将有机相用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体形式的700mg化合物8，产率为67％。熔点：135℃。
[0233] MS和NMR谱符合所需产物。
[0234] 实例9：9号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N-(2-羟乙基)戊酰胺
[0235]
[0236] 向化合物F’(0.5g，2.6mmol)于15ml THF中的溶液中添加乙醇胺(0.19ml，3.1mmol)。在80℃下搅拌20h之后，将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1至15:1)纯化，得到呈浅粉色油状物形式的0.5g化合物9，产率为76％。
[0237] MS和NMR谱符合所需产物。
[0238] 实例10：10号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)戊酰胺
[0239]
[0240] 向化合物F’(800mg，4.16mmol)于20ml THF中的溶液中添加NH3H2O(350mg，10.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。然后将混合物倾倒入200ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈白色固体形式的650mg化合物10，产率为75％。
[0241] 熔点54℃-56℃
[0242] MS和NMR谱符合所需产物。
[0243] 实例11：11号化合物的合成/二乙酸4-[5-(乙基氨基)-5-氧代戊-2-基]苯-1,3-二基酯
[0244]
[0245] 向化合物2(0.57g，2.4mmol)于40ml THF中的溶液中添加TEA(0.72g，7.2mmol)，然后在0℃下在冰浴中将乙酰氯(0.56g，7.2mmol)缓慢沉积到混合物中。将混合物在环境温度下搅拌16h。减压浓缩混合物。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：3/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈白色粉末形式的0.48g化合物11，产率为62％。
[0246] MS和NMR谱符合所需产物。
[0247] 实例12：12号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)戊酰胺
[0248]
[0249] 在0℃下向化合物1(1.1g，5.2mmol)于20ml DMF中的溶液中依次添加EDCI(1.3g，6.8mmol)、DMAP(0.13g，1.05mmol)和3-甲氧基丙基胺(0.64ml，6.3mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到呈浅粉色油状物形式的0.4g化合物12，产率为27％。
[0250] MS和NMR谱符合所需产物。
[0251] 实例13：13号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]甘氨酸乙酯
[0252]
[0253] 向化合物F’(2.1g，10.9mmol)于40ml DMF中的溶液中添加甘氨酸乙酯盐酸盐(1.8g，13.1mmol)和三乙胺(2.1mg，14.2mmol)。在90℃下搅拌20h之后，过滤混合物。将滤液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝60:1)纯化，得到呈黄色固体形式的
1.3g化合物3，产率为41％。熔点：56℃
1.3g化合物3，产率为41％。熔点：56℃
[0254] MS和NMR谱符合所需产物。
[0255] 实例14：14号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]甘氨酸
[0256]
[0257] 向化合物13(1.22g，4.1mmol)于30ml乙腈中的溶液中添加K2CO3(1.3g，9.5mmol)和苄基溴(1.1ml，9.1mmol)。在回流下搅拌20h之后，将混合物过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化，得到呈白色固体形式的1.83g中间体苄基化乙酯，产率为95％。
[0258] 在0℃下将此苄基化中间体(1.83g，3.85mmol)于30ml甲醇中的溶液添加到LiOH.H2O(0.22g，5.4mmol)于2ml水中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌20h。然后使用HCl将混合物调节到pH＝6并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:
1)纯化，得到呈黄色固体形式的1.2g苄基化酸中间体，产率为65％。
1)纯化，得到呈黄色固体形式的1.2g苄基化酸中间体，产率为65％。
[0259] 向苄基化酸中间体(1.6g，3.6mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加0.3g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌20h。过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.45g化合物14，产率为47％。熔
点：59℃-65℃
点：59℃-65℃
[0260] MS和NMR谱符合所需产物。
[0261] 实例15：15号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-L-丙氨酸乙酯
[0262]
[0263] 向化合物F'(768mg，4.0mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(L-丙氨酸：(S)-2-氨基丙酸；CAS：1115至59-9)(675mg，4.4mmol)于20ml DMF中的溶液中添加TEA(253mg，2.5mmol)。
将反应混合物在80℃下加热15h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的
水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈黄色固体形式的
742mg化合物15，产率为60％。熔点：48℃-50℃。
将反应混合物在80℃下加热15h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的
水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈黄色固体形式的
742mg化合物15，产率为60％。熔点：48℃-50℃。
[0264] MS和NMR谱符合所需产物。
[0265] 实例16：16号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-D-丙氨酸乙酯
[0266]
[0267] 向化合物F'(768mg，4.0mmol)和D-丙氨酸乙酯盐酸盐(D-丙氨酸：(R)-2-氨基丙酸；CAS：6331-09-5)(675mg，4.4mmol)于20ml DMF中的溶液中添加TEA(253mg，2.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热15h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的水
中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈黄色固体形式的650mg
化合物16，产率为60％。
中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈黄色固体形式的650mg
化合物16，产率为60％。
[0268] MS和NMR谱符合所需产物。
[0269] 实例17：17号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-DL-丙氨酸乙酯
[0270]
[0271] 向化合物F’(430mg，2.2mmol)和丙氨酸盐酸盐(384mg，2.5mmol)于20ml DMF中的溶液中添加TEA(253mg，2.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热15h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50:1洗脱)进一步纯化，得到呈黄色固体形式的544mg化合物17，产率为80％。熔点：45℃-48℃。
[0272] MS和NMR谱符合所需产物。
[0273] 实例18：18号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-D-丙氨酸
[0274]
[0275] 向化合物15(1.55g，5.0mmol)于60ml MeCN中的溶液中添加K2CO3(1.73g，12.5mmol)和BnBr(1.88g，11.0mmol)。将反应混合物回流15h。在冷却至环境温度之后，过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥。将所得残余物通过使用二氯甲烷的硅胶色谱法纯化，得到
呈白色粉末形式的2.3g中间体苄基化酯，产率为93％。
呈白色粉末形式的2.3g中间体苄基化酯，产率为93％。
[0276] 向苄基化酯中间体(2.3g，4.7mmol)于50ml THF中的溶液中添加在8.0ml水中的LiOH(236mg，5.6mmol)。将反应混合物搅拌15h。将200ml水倾倒入混合物中，并且用pH＝2的
6N HCl酸化所述混合物，并将所得混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝500:2)纯化，得到呈白
色粉末形式的1.7g苄基化酸中间体，产率为77％。
6N HCl酸化所述混合物，并将所得混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝500:2)纯化，得到呈白
色粉末形式的1.7g苄基化酸中间体，产率为77％。
[0277] 将苄基化酸中间体(1.5g，3.3mmol)和400mg 10％Pd/C于60ml MeOH中的混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。过滤反应混合物并且将滤液浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝250:1)纯化，得到呈白色粉末形式的795mg化合物18，产率为87％。熔点：65℃至68℃。
[0278] MS和NMR谱符合所需产物。
[0279] 实例19：19号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-L-丙氨酸
[0280]
[0281] 向化合物16(1.55g，5.0mmol)于60ml MeCN中的溶液中添加K2CO3(1.73g，12.5mmol)和BnBr(1.88g，11.0mmol)。将反应混合物回流15h。在冷却至环境温度之后，过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥。将所得残余物通过使用二氯甲烷的硅胶色谱法纯化，得到
呈白色粉末形式的2.35g中间体苄基化酯，产率为96％。
呈白色粉末形式的2.35g中间体苄基化酯，产率为96％。
[0282] 向苄基化酯中间体(2.3g，4.7mmol)于50ml THF中的溶液中添加在8.0ml水中的LiOH(236mg，5.6mmol)。将反应混合物搅拌15h。将200ml水倾倒入混合物中，并且用pH＝2的
6N HCl酸化所述混合物，并将所得混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝500:2)纯化，得到呈白
色粉末形式的1.4g苄基化酸中间体，产率为62％。
6N HCl酸化所述混合物，并将所得混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝500:2)纯化，得到呈白
色粉末形式的1.4g苄基化酸中间体，产率为62％。
[0283] 将苄基化酸中间体(1.3g，2.8mmol)和400mg 10％Pd/C于60ml MeOH中的混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。过滤反应混合物并且将滤液浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝250:1)纯化，得到呈白色粉末形式的578mg化合物19，产率为73％。
[0284] MS和NMR谱符合所需产物。
[0285] 实例20：20号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]亮氨酸甲酯
[0286]
[0287] 向化合物1(3.15g，15mmol)于80ml DMF中的溶液中添加D-亮氨酸甲基丙烯酸盐酸盐(CAS：5845-53-4)(3.27g，18mmol)、EDCI(3.46g，18mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和TEA(5.25ml，36mmol)。将混合物在环境温度下搅拌15h。然后将200ml水添加到混合物中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：50/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈白色粉末形式的3.6g化合物20，产率为71％。
[0288] 熔点：63℃。
[0289] MS和NMR谱符合所需产物。
[0290] 实例21：21号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]亮氨酸
[0291]
[0292] 向化合物20(4.2g，12.4mmol)于80ml乙腈中的溶液中添加K2CO3(3.94g，28.5mmol)和苄基溴(4.88g，28.5mmol)。在回流20小时之后，过滤混合物。真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝6:1)纯化，得到呈浅黄色油状物形式的4.18g苄基化酯中间体，产率为65％。
[0293] 在0℃下向该苄基化中间产物(4.18g，8.07mmol)于60ml THF中的溶液中添加LiOH.H2O(0.68g，16.14mmol)于10ml水的溶液。将混合物在环境温度下搅拌20h。然后使用HCl将混合物调节到pH＝6并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到呈浅黄色油状物形式的2.2g苄基化酸中间体，产率为54％。熔点：56℃-57℃
[0294] 向该苄基化酸中间产物(2.2g，4.37mmol)于60ml甲醇中的溶液中添加0.38g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌20h。使用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.97g化合物
21，产率为69％。
21，产率为69％。
[0295] MS和NMR谱符合所需产物。
[0296] 实例22：22号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]苯基丙氨酸乙酯
[0297]
[0298] 在0℃下向化合物1(0.6g，2.86mmol)于15ml DMF中的溶液中依次添加EDCI(0.71g，3.71mmol)、DMAP(0.52g，4.29mmol)和苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(0.79g，3.43mmol)。
在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝50:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.4g化合物22，产率为36％。熔点：51℃-59℃。
在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝50:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.4g化合物22，产率为36％。熔点：51℃-59℃。
[0299] MS和NMR谱符合所需产物。
[0300] 实例23：23号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]苯丙氨酸
[0301]
[0302] 向化合物22(1g，2.6mmol)于30ml乙腈中的溶液中添加K2CO3(0.82g，6.0mmol)和苄基溴(0.65ml，5.5mmol)。在回流下搅拌20h之后，过滤混合物并且真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝6:1)纯化，得到1.22g浅黄色油状物，产率为83％。熔点：74℃-80℃。在0℃下将该浅黄色油状物(1.1g，1.95mmol)于15ml甲醇中的溶液添加到LiOH.H2O(0.11g，2.73mmol)于2ml水中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌20h。然后使用HCl将混合物调节到pH＝6并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到
0.97g浅黄色油状物，产率为94％。向此苄基化羧酸中间产物(0.97g，1.8mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加0.2g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。使用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.32g化合物23，产率为50％。
0.97g浅黄色油状物，产率为94％。向此苄基化羧酸中间产物(0.97g，1.8mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加0.2g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。使用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.32g化合物23，产率为50％。
[0303] MS和NMR谱符合所需产物。
[0304] 实例24：24号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N,N-二乙基戊酰胺
[0305]
[0306] 向化合物F’(0.577g，3mmol)于40ml DMF中的溶液中添加二乙胺(0.342g，4.5mmol)。将混合物加热至90℃并且反应6h。混合物冷却之后，向混合物中添加100ml水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：50/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈浅黄色油状物形式的423mg化合物24，产率为51％。
[0307] MS和NMR谱符合所需产物。
[0308] 实例25：25号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)戊酰胺
[0309]
[0310] 向化合物F’(810mg，4.2mmol)于20ml DMF中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)胺(670mg，5.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热15h。使混合物冷却至环境温度。然后将混合物倾倒入200ml的水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤三次并且真空浓
缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50/1洗脱)进一步纯化，得到呈白色固体形式的330mg化合物25，产率为23％。熔点：78℃-81℃。
缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用CH2Cl2:MeOH＝50/1洗脱)进一步纯化，得到呈白色固体形式的330mg化合物25，产率为23％。熔点：78℃-81℃。
[0311] MS和NMR谱符合所需产物。
[0312] 实例26：26号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-N-乙基-N-(2-羟乙基)戊酰胺
[0313]
[0314] 化合物26的合成：向化合物F’(1.92g，10mmol)于80ml DMF中的溶液中添加2-(乙基氨基)乙醇(1.34g，15mmol)。将混合物加热至120℃并且反应5h。混合物冷却之后，向混合物中添加150ml水并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：50/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈白色粉末形式的
890mg化合物26，产率为32％。
890mg化合物26，产率为32％。
[0315] MS和NMR谱符合所需产物。
[0316] 实例27：27号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯
[0317]
[0318] 在0℃下向化合物F’(3.2g，15.2mmol)于40ml DMF中的溶液中依次添加EDCI(3.78g，19.8mmol)和DMAP(0.46g，3.8mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈白色固体形式的2.5g化合物27，产率为86％。
[0319] MS和NMR谱符合所需产物。
[0320] 实例28：28号化合物的合成/N-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-N-甲基甘氨酸
[0321]
[0322] 向化合物27(1g，2.6mmol)于30ml乙腈中的溶液中添加K2CO3(0.82g，6.0mmol)和苄基溴(0.65ml，5.5mmol)。在回流下搅拌20h之后，过滤混合物并且真空蒸发滤液。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝6:1)纯化，得到1.22g浅黄色油状物，产率为83％。在0℃下将该浅黄色油状物(1.1g，1.95mmol)于15ml甲醇中的溶液添加到LiOH.H2O(0.11g，2.73mmol)于2ml水中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌20h。然后使用HCl将混合物调节到pH＝6并
且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到0.97g浅黄色油状
物，产率为94％。向该浅黄色油状物(0.97g，1.8mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加0.2g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。使用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.32g化合物
28，产率为50％。
且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝40:1)纯化，得到0.97g浅黄色油状
物，产率为94％。向该浅黄色油状物(0.97g，1.8mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加0.2g Pd/C。将混合物在氢气下、在环境温度下搅拌15h。使用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到呈白色固体形式的0.32g化合物
28，产率为50％。
[0323] MS和NMR谱符合所需产物。
[0324] 实例29：29号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)-1-(吗啉-4-基)戊-1-酮
[0325]
[0326] 向化合物F’(846mg，4.4mmol)于10ml THF中的溶液中添加吗啉(401mg，4.6mmol)。将混合物在a.t.下搅拌16h。减压除去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈白色固体形式的700mg化合物29，产率为57％。
[0327] MS和NMR谱符合所需产物。
[0328] 实例30：30号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)戊酸乙酯
[0329]
[0330] 向化合物1(500mg，2.3mmol)于20ml乙醇中的溶液中添加硫酸液滴。将混合物在a.t.下搅拌18h。减压除去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈油状物形式的437mg化合物30，产率为88％。
[0331] MS和NMR谱符合所需产物。
[0332] 实例31：31号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)戊酸丙-2-基酯
[0333]
[0334] 在80℃下使用异丙醇的与化合物30相同的程序得到呈油状物形式的化合物31，产率为95％。
[0335] MS和NMR谱符合所需产物。
[0336] 实例32：32号化合物的合成/5-O-[4-(2,4-二羟基苯基)戊酰基]-D-木糖醇
[0337]
[0338] 向化合物1(1g，4.8mmol)于50ml乙腈中的溶液中添加苄基溴(5当量)和碳酸钾(5当量)。将混合物回流20h，并且在过滤并真空去除溶剂之后，使该混合物经受硅胶色谱法
(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)，得到呈油状物形式的过苄基化中间体(1.9g)，产率为83％。在70℃下用在含水甲醇中的氢氧化钾将此中间体皂化20h，得到二苄基化间苯二酚羧酸(在酸处
理后)，将其用于下一步骤。在0℃下向在15ml DMF中的0.33g该二苄基化间苯二酚羧酸
(0.84mmol)中依次添加EDCI(0.242g，1.26mmol)、DMAP(0.4g)和2,3:4,5-二-O-异亚丙基-
D-木糖醇(0.588g，2.5mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝
7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝50:1)纯化，得到0.28g
(55％)呈油状物的保护醇。对此油状物进行丙酮化物的脱保护和随后的氢解，得到呈吸水
油形式的化合物33(两步骤产率27％)。
(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)，得到呈油状物形式的过苄基化中间体(1.9g)，产率为83％。在70℃下用在含水甲醇中的氢氧化钾将此中间体皂化20h，得到二苄基化间苯二酚羧酸(在酸处
理后)，将其用于下一步骤。在0℃下向在15ml DMF中的0.33g该二苄基化间苯二酚羧酸
(0.84mmol)中依次添加EDCI(0.242g，1.26mmol)、DMAP(0.4g)和2,3:4,5-二-O-异亚丙基-
D-木糖醇(0.588g，2.5mmol)。在环境温度下搅拌20h之后，使用3N HCl将混合物调节至pH＝
7。然后将溶液倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝50:1)纯化，得到0.28g
(55％)呈油状物的保护醇。对此油状物进行丙酮化物的脱保护和随后的氢解，得到呈吸水
油形式的化合物33(两步骤产率27％)。
[0339]
[0340] MS和NMR谱符合所需产物。
[0341] 实例33：33号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)戊酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-基酯
[0342]
[0343] 在a.t.下使用(S)(-)香茅醇的与化合物30相同的程序得到呈油状物形式的化合物33，产率为45％。
[0344] MS和NMR谱符合所需产物。
[0345] 实例34：34号化合物的合成/4-(2,4-二羟基苯基)戊酸3-{[(2,2,5,5-四甲基-1,3-二噁烷-4-基)羰基]氨基}丙酯
[0346]
[0347] 使泛醇丙酮化物(或(4R)-N-(3-羟丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二噁烷-4-甲酰胺，可商购获得)与苄基化羧酸以及EDCI和DMAP在二氯甲烷中缩合，得到3.4g苄基化中间
体。进行氢解，得到呈黄色油状物形式的化合物34。
体。进行氢解，得到呈黄色油状物形式的化合物34。
[0348]
[0349] MS和NMR谱符合所需产物。
[0350] 实例35：对脱色活性的证实
[0351] 基于以下测试证实了有效性：
[0352] 为了评估预防或减少皮肤色素沉着和/或增亮此皮肤的效果，用以下方式进行了实例。
[0353] 式(I)的化合物的脱色活性(减少黑色素产生)的测量如下通过体外测定正常人类黑素细胞来进行。
[0354] 首先，将正常人类黑素细胞进行培养并分配到384个孔中。在24小时后，用含有待评估的式(I)的化合物的介质代替培养基。将细胞孵育72小时，然后测量最终的光密度，该光密度测量了由黑素细胞产生的黑色素的量。使用评估的化合物的广泛浓度范围进行剂量
效应。因此，通过将浓度和黑色素测量相对应，可以确定以μM表示的IC50：实现黑色素合成减少50％的浓度。
效应。因此，通过将浓度和黑色素测量相对应，可以确定以μM表示的IC50：实现黑色素合成减少50％的浓度。
[0355] 式(I)的化合物显示出强脱色作用。
[0356] 进行了各种测试活动并整理于下表中。
[0357] 表2
[0358]化合物编号 IC50(μM) 测试的最大浓度(μM)
8 0.391 200
7 0.401 200
5 0.447 200
6 0.557 200
3 0.617 200
9 0.636 200
4 0.692 200
2 0.824 200
11 0.94 200
30 1.01 200
24 1.02 200
10 1.07 200
15 1.08 200
20 1.58 200
18 1.63 200
26 1.96 200
29 2.94 200
34 2.95 200
32 3.03 200
1 4.8 200
8 0.391 200
7 0.401 200
5 0.447 200
6 0.557 200
3 0.617 200
9 0.636 200
4 0.692 200
2 0.824 200
11 0.94 200
30 1.01 200
24 1.02 200
10 1.07 200
15 1.08 200
20 1.58 200
18 1.63 200
26 1.96 200
29 2.94 200
34 2.95 200
32 3.03 200
1 4.8 200
[0360] -专利申请WO 2004/017 936：
[0361]
[0362] 对于此化合物(A)，IC50值为3.86μM。
[0363] -专利申请WO 2005/085 169：
[0364]
[0365] 对于此化合物(B)，IC50值为4.97μM。
[0366] -专利申请EP623339/JP11255638：
[0367]
[0368] 对于此化合物(C)，IC50值为63.1μM。
[0369] 表3
[0370]
[0371] 实例36：对脱色活性的证实
[0372] 进行了两项另外的测试：
[0373] 根据专利FR-A-2734825以及R.Schmidt,P.Krien和M.Régnier,Anal.Biochem.[分析生物化学],235(2),113-18,1996文章中所述的方法测量每种化合物对黑色素生成的调
节作用。在角质形成细胞和黑素细胞的共培养物上进行此测试。
节作用。在角质形成细胞和黑素细胞的共培养物上进行此测试。
[0374] 对于测试的化合物，测定以下项：
[0375] -细胞毒性，
[0376] -对黑色素合成的抑制活性，通过估计黑色素光密度进行，
[0377] -IC50值(抑制50％黑色素合成的浓度)。
[0378] 化合物17：非细胞毒性IC50＝0.12μM，
[0379] 化合物26：非细胞毒性IC50＝0.45μM，
[0380] 化合物6：非细胞毒性IC50＝0.14μM，
[0381] 4-正丁基间苯二酚(参考)IC50＝0.79μM。
[0382] 实例37：对脱色活性的证实
[0383] 在色素沉着的重建表皮上的实验
[0384]
[0385] 化合物2对色素沉着的重建表皮的脱色效率大于雷琐酚(lucinol)。
[0386] 实例38：化妆品组合物
[0387] 制备皮肤脱色组合物，其包含(以克表示)：
[0388] 2号化合物 2g
[0389] PEG400 68g
[0390] 乙醇 30g
[0391] 施用于皮肤的组合物能够减弱褐斑。
[0392] 实例39：凝胶
[0393] 制备皮肤脱色凝胶，其包含(按重量计％)：
[0394]
[0395] 施用于皮肤的组合物能够减弱褐斑。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种利用牡丹花精油和籽油制备化妆品基础油的方法 | 2020-05-08 | 790 |
| 防腐组合物及其制备方法和应用 | 2020-05-13 | 167 |
| 一种防脱色的口红雨衣组合物及其制备方法 | 2020-05-15 | 8 |
| 一种菠萝皮渣多糖的提取方法 | 2020-05-17 | 541 |
| 油相为不同尺寸滴的混合物形式的水包油乳液 | 2020-05-18 | 115 |
| 木芙蓉叶提取物及其制备方法、防腐组合物及其制备方法和化妆品组合物 | 2020-05-19 | 911 |
| 抑制神经元胞吐的化合物 | 2020-05-22 | 420 |
| 用于保护皮肤以防污染影响的组合物及其用途 | 2020-05-21 | 283 |
| 防腐组合物及其制备方法和应用 | 2020-05-19 | 111 |
| 一种澳洲坚果青皮提取物的制备方法及其应用 | 2020-05-11 | 767 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
不脱色化妆品热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈