用于治疗血脂异常的烟酰胺
阅读：608发布：2023-12-25
专利汇可以提供用于治疗血脂异常的烟酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 预防 和/或 治疗 血脂异常(特别是由肾衰竭引起)的方法中的包含烟酰胺的药物制剂，和用于预防和/或治疗血清 磷酸 盐 水 平升高(高磷酸盐血症)和血脂异常(特别是两者均由肾衰竭引起)的方法中的包含烟酰胺的药物制剂。，下面是用于治疗血脂异常的烟酰胺专利的具体信息内容。
1.药物制剂，该药物制剂包含药物上有效量的烟酰胺，用于预防和/或治疗血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高的方法，特别是由肾衰竭引起的。
2.药物制剂，该药物制剂包含药物上有效量的烟酰胺，用于预防和/或治疗血清磷酸盐水平的升高(高磷酸盐血症)和血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高的方法，特别是两者都是由肾衰竭引起的。
3.用于权利要求1或2的方法中的所述药物制剂，其中所述血脂异常或所述高磷酸盐血症和血脂异常是由慢性肾衰竭、末期肾病和/或血液透析引起的。
4.用于前述一项或多项权利要求的方法中的所述药物制剂，其中它是经肠胃外或口服给药的。
5.用于前述一项或多项权利要求的方法中的所述药物制剂，其中烟酰胺以至多每天约
2000mg的单位剂量给药，优选地，单位剂量的范围为每天约250至2000mg。
6.用于前述一项或多项权利要求的方法中的所述药物制剂，其中烟酰胺在饭前、饭中和/或饭后和/或睡前给药，独立于食物摄入给药并且在血液透析或腹膜透析治疗之前和/或之后给药。
7.用于前述一项或多项权利要求的方法中的所述药物制剂，其中所述药物制剂包含药物上有效量的调节释放型烟酰胺，该药物制剂独立于食物摄入每日给药一次或两次，优选地每日一次，进一步优选地在睡前给药。
8.用于前述一项或多项权利要求的方法中的所述药物制剂，其中进一步地用至少一种磷酸盐结合剂进行给药。
9.用于权利要求8的方法中的所述药物制剂，其中所述药物制剂包含药物上有效量的烟酰胺，该药物制剂的给药时间不同于所述至少一种磷酸盐结合剂的给药时间，优选地时间差为至少一小时，进一步优选地为至少两小时，甚至进一步优选地为至少三小时。
10.用于权利要求8或9的方法中的所述药物制剂，其中至少一种磷酸盐结合剂不是司维拉姆和/或其衍生物，优选地，其中至少一种磷酸盐结合剂是乙酸钙、碳酸钙、碳酸镁和/或碳酸镧和/或含铝的磷酸盐结合剂和/或含铁的磷酸盐结合剂。
用于治疗血脂异常的烟酰胺
[0001] 本发明涉及用于预防和/或治疗血脂异常的方法中的包含烟酰胺的药物制剂，特别是由肾衰竭引起的，以及用于预防和/或治疗血清磷酸盐水平升高(高磷酸盐血症)和血脂异常的方法中的药物制剂，特别是两者均由肾衰竭引起的。
背景技术
[0002] 高磷酸盐血症，定义为磷酸盐(phosphate)的超生理的水平，被认为是慢性肾病(CKD)或慢性肾衰竭(CRF)的患者的独立危险因素，根据DOPPS III[Young 2004(1),Tentori 2008(2)]，对于约50％至70％的达不到建议的目标磷酸盐的水平的CKD患者，充足的治疗仍然是一个挑战[KDIGO指南2009(8)；K/DOQI临床实践指南(clinical practice guidelines)2003(7)]。
[0003] 肾衰竭是高磷酸盐血症的主要原因。慢性肾衰竭(CRF)是一种进展性肾病；当肾脏丧失了其将血液从大量液体、电解质、代谢物质中清洁出来的全部能力时，患者就不能生存，必须借助透析。最后一种情况被定义为末期肾病(ESRD)。最关键的电解质之一是磷酸盐。
[0004] CKD扰乱了系统钙和磷酸盐的内稳态，并且影响骨骼、肠道和甲状旁腺。这是因为肾内磷酸盐排泄的减少，并且减弱了肾的25-羟基维生素D羟基化为钙三醇(1,25-二羟基维生素D)[Levin，2007(3)]。进展性肾功能不全导致高磷酸盐血症和钙三醇的缺乏。这些最终会导致低钙血症。通过感知钙敏感受体(CaSR)，作为释放PTH的潜在刺激，这些异常会直接增加PTH的水平。因此，高磷酸盐血症也是潜在导致甲状旁腺功能亢进的重要因素。虽然细胞外磷酸盐传感器的特性尚不清楚，但新的磷酸化因子FGF23可以被磷酸盐和维生素D调节。这在末期肾病(ESRD)中，可以起到调节甲状旁腺功能的作用[Saito,2005(4)]。
[0005] 高磷酸盐血症还会降低游离钙的浓度，干扰1,25-二羟基维生素D的生成，从而导致PTH的水平升高。高磷酸盐血症与继发性甲状旁腺功能亢进伴随着血清磷酸盐和钙水平异常，与发病率、肾性骨营养不良和死亡率有关。许多报告已经描述了矿物代谢紊乱的患者中的全因和心血管死亡率增加的风险。虽然在所有的研究中都没有发现，但下降的生存率主要涉及磷酸盐、钙、磷酸钙x产物和/或甲状旁腺激素水平的升高。这些又反过来与动脉粥样硬化加速、动脉钙化和不良的心血管结果和死亡风险的增加相关[Block,1998(5)；London，2003(6)]。
[0006] 血清磷酸盐超过5.5mg/dl，磷酸钙产品超过52mg2/dl2，每一种都与透析患者死亡率的风险增加相关[Block,1998(5)]。
[0007] 这些发现导致最近的KDOQI(肾病结果质量方案)建议将血清磷更有力的控制在2.5到5.5mg/dl之间，同时将磷酸钙产品保持在55mg2/dl2以下[K/DOQI临床实践指南2003(7)]。
[0008] 由于对心血管疾病、血管钙化以及骨和矿物质代谢异常彼此之间关系的关注日益增长，经过仔细的证据审查和专家审议，形成了2003年K/DOQI骨代谢指南[K/DOQI临床实践指南,2003(7)]。
[0009] 基于这一观点，以下是对于经历维持性透析患者的一些一般性建议的概述[K/DOQI临床实践指南,2003(7)；KDIGO指南2009(8)]
[0010] ·对于透析和饮食难以控制的磷酸盐水平升高(大于5.5mg/dL[>1.8mmol/L])的治疗，可以首先用含钙或无钙磷酸盐结合剂，例如钙或基于非金属盐的磷酸盐结合剂。
[0011] ·鼓励使用口服磷酸盐结合剂混合物，钙盐限量为1.5克(每天以及膳食中的钙摄入量最多总共2克元素钙)。
[0012] ·具有持续完整的<150pg/mL的PTH水平，或>9.5mg/dL(>2.37mmol/L)的血浆钙水平的患者，应避免钙盐。钙水平大于9.5mg/dL(>2.37mmol/L)的患者也应避免或终止维生素D化合物。
[0013] ·在患有严重血管或软组织钙化的患者中，优选非钙基的磷酸盐结合剂。
[0014] ·血浆钙水平应保持在正常范围的较低点(8.4到9.5mg/dL[2.1到2.35mmol/L])。
[0015] ·应通过首先集中控制血浆磷酸盐，使得磷酸钙产品保持在低于55mg2/mL2(<4.4mmol2/L2)
[0016] 根据KDIGO指南2009(8)，下表1总结了一些建议。
[0017] 表1：根据KDIGO指南2009的建议。GFR＝预计的肾小球滤过率，用于肾功能分级的参数(KDIGO,2009(8))。
[0018]
[0019]
[0020] 高磷酸盐血症的主要后果是心血管并发症，这是患有慢性肾衰患者死亡的主要原因。在局部水平上，这些并发症表现为内皮细胞改变、脂质积聚、血栓形成和管腔阻塞。
[0021] 如果要达到中央磷酸盐的控制目标，遵守这些指南要求许多患者使用各种不同的磷酸盐降低剂。
[0022] 通过具有降低磷酸盐活性的产品(磷酸盐降低剂)给药，来治疗高磷酸盐血症的方法是可行的：
[0025] -碳酸镧
[0027] 它们都是通过药剂和磷酸盐的物理化学沉淀作用而起作用的，通过饮食摄入并在胃肠道中沉淀的(即归类为磷酸盐结合剂)。
[0028] 此外，
[0029] -碳酸司维拉姆(sevelamer carbonate)或HCl司维拉姆(聚合物)
[0030] 是磷酸盐降低剂，是通过磷酸盐的物理化学吸收而起作用的，通过饮食摄入，以及在经过胃肠道的过程中被聚合物吸收。
[0031] 此外，活性和非活性磷酸盐的摄入，在以下生理作用方式下可以减少：
[0032] -通过用坦帕诺(tenapanor)或其他物质来阻断钠氢交换器(NH3交换器)，减少非活性磷酸盐的摄入(Block,2017(76))
[0033] -通过用烟酰胺阻断位于肠道的NaPi2b受体，减少活性磷酸盐的摄入，[0034] 术语“磷酸盐降低剂”和“磷酸盐结合剂”在本文中互换使用。
[0035] 由于作用方式，随餐服用药丸是必要的，需要高剂量，并且患者遵从是先决条件，但由于高药片负荷(每餐3至6个药片或胶囊)而经常不足。因此，尽管使用了上述磷酸盐降低剂进行治疗，高达70％的CKD患者仍然是高磷酸盐血症[Navaneethan，2009(9)]并且不满足KDIGO和KDOKI建议的上述提及的磷酸盐水平[K/DOQI临床实践指南，2003(7)；KDIGO指南，2009(8)]。烟酰胺通过下调主要在小肠中表达的NaPi2b协同转运蛋白，发挥药理、药物-生理模式的作用。
[0036] 细胞外磷内稳态是通过调节肠道磷酸盐的吸收以及通过肾脏对磷酸盐的排泄来实现的。此外，磷酸盐内稳态是通过涉及肾、骨和肠的综合的内源性串扰来调节的(Ketteler，2011(58))。细胞外磷酸盐内稳态是通过调节肠道磷酸盐的吸收以及通过肾脏对磷酸盐的排泄来实现的。目前的知识表明，三种不同的钠依赖性的磷酸盐协同转运蛋白(NaPi2a、NaPi2c和NaPi2b)以及两种3型协同转运蛋白(PIT1和PIT2)负责肠道的调节和肾脏的磷酸盐调节(Marks，2010(10)，Suyama，2012(11))。NaPi2b协同运转蛋白对于磷酸盐的主动摄入是基本的，约占血清磷酸盐摄入量的50％(Katai，1999(12))。肾脏表达四种不同的磷酸盐协同转运蛋白。其中三个(NaPi2a、NaPi2c、PiT2)位于小管装置的近端部分，在肾上皮细胞的顶端(Forster，2013(56))。它们的生理作用是从原尿中重新吸收过滤的磷酸盐。最近，在大鼠肾脏中也检测到磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b(Suyama，2012(11))。与上述提及的协同转运蛋白相反，NaPi2b在尿路周围上皮细胞的基底外侧表达，并且表明了其生理作用是提高肾脏中的基础磷酸盐的排泄水平。与这一假设相符，在高磷饮食下，肾脏NaPi2b的表达强烈的增加(Suyama，2012(11))。此外，在腺嘌呤诱导CKD的小鼠模型中，NaPi2b的肾脏表达也显著增加，而NaPi2a和NaPi2c的表达则减少(Pulskens，2015(57))。输送机制的简要概述见下表2。
[0037] 表2：在肾和肠道中的活性磷酸盐的协同转运蛋白。根据(Giral,2009(13)；Marks,2010(10)；Sabbagh,2011(14),Suyama,2012(11))
[0038]
[0039] BBM＝刷状缘膜囊,MEPE＝基质胞外磷酸糖蛋白,FGF23＝成纤维细胞生长因子23,Mg2+＝镁,NaPi＝磷酸钠协同转运蛋白,PFA＝膦甲酸,PiT＝钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白,PO4＝磷酸盐,S＝段，VDR＝维生素D受体,PTH＝甲状旁腺素
[0040] 研究表明，烟酰胺可以有效降低实验诱导的CKD动物(Eto，2005(18))和透析末期肾病患者体内的磷酸盐水平(Takahashi，2004(19)，Medice，2015(36))。
[0041] 在双基因敲除小鼠(Marks，2010(10))或通过FGF23(Gattineni，2009(15))抑制肾NaPi2a和NaPi2c蛋白的表达，会阻断肾小管磷重吸收从而导致严重低磷酸盐血症。
[0042] 钠依赖性的磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b显示出造成胃肠道磷酸盐的吸收约为50％(Katai，1999(12))。在这种跨细胞转运机制之下，非活性磷酸盐扩散在肠道磷酸盐摄入中也很重要。
[0043] 肠道NaPi2b的表达被富含磷酸盐的饮食阻断(Hattenhauer，1999(16))。低磷酸盐饮食(Giral，2009(13)；Hattenhauer，1999(16))或增加的血清钙三醇(Xu，2002(17))，增加了协同转运蛋白的表达。显示出FGF23通过抑制肾脏1α-羟化酶的活性从而降低钙三醇的水平，起到间接抑制肠道NaPi2b的表达的作用(Marks，2010(10))。
[0044] 由于磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b的抑制，小肠对磷酸盐的吸收减少，可以认为是降低磷酸盐浓度的新的机理。烟酰胺的腹腔给药阻断了NaPi2b的表达(Eto，2005(18))，并抑制了磷酸盐的胃肠道吸收(Katai，1999(12))。功能性协同转运蛋白是否也被直接抑制，目前尚未确定。
[0045] 已经表明，烟酰胺可以有效地降低动物(Eto，2005(18))和人类体内升高的磷酸盐水平，概况在表3中给出。
[0046] 表3：CKD患者中烟酰胺的研究概况
[0047]
[0048] 但是，尚未研究和系统性地评价调节释放型烟酰胺(MR-NA)的生物利用度、临床疗效和安全性。
[0049] 此外，磷酸盐内稳态是通过涉及肾、骨和肠的综合的内源性串扰来调节的(Ketteler，2011(58))。肾功能下降导致一系列病理生理事件，该病理生理事件会导致矿物质和骨骼紊乱(MBD)。MBD的特点是继发性甲状旁腺功能亢进、动脉钙化、动脉功能改变和骨代谢异常的进展性的发展。这些变化致使肾功能进一步丧失、骨脱钙、骨折和高的心血管疾病的发病率和死亡率(KDIGO，2009(8))。
[0050] 在早期慢性肾病(CKD)中，由于过滤的肾单位的丧失导致的微量的磷酸盐滞留，在CKD-MBD的发展中起着中心作用(Block，2013(61))。磷酸盐的滞留是磷脂甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF23)的信号，两者都导致通过肾脏的部分的磷酸盐的排泄增加(Gutierrez，2005(62))。此外，磷酸盐滞留抑制了1,25二羟维生素D(1,25(OH)2D)的肾合成，导致磷酸盐的肠道吸收减少(Marks，2006(63))。因此，在早期肾病中，磷酸尿激素和1,25(OH)2D表现出特征性变化，而血磷酸盐的水平一直保持在正常范围，直到CKD的第3-4阶段，随后在晚期，尤其是在CKD的第4/5阶段，呈显著的指数级增长。
[0051] CKD与心血管疾病(CVD)的风险显著增加(Go，2004(64))相关，因此，患有CKD和末期肾病(Block，200 4(66))的患者中的心血管发病率和死亡率显著增加(Kestenbaum，2005(65))。在德国，经血液透析的患者的5年生存率仅有38％(Frei，2008(67))。在按年龄、性别和种族调整的心血管死亡率中，这种极高的死亡率增加了30-100倍(Foley，1998(68))。随着血磷酸盐水平升高(高磷酸盐血症)而改变的矿物代谢，是对于CKD患者的全因死亡和心血管死亡的最强的独立性预测和危险因素(Kestenbaum，2005(65))。在高磷酸盐血症下，CKD患者表现出心血管疾病的其他危险因素。血脂异常是CKD患者常见的共病。典型地，CKD患者具有较高的甘油三酯水平，尤其是肾病综合征患者呈现出低密度脂蛋白(LDL)的显著升高(Mikolasevic，2017(23))。LDL的降低被证实可以降低CKD患者(Baigent，2011(24))、以及糖尿病血液透析患者( 2011(25))的心血管死亡率。血脂异常导致动脉粥样硬化的经典图像，被定义为在血管腔内由脂质沉积形成的脂肪条纹，长大成不同尺寸的斑块，从而导致血管阻塞(Amann，2008(26))。
[0052] 相反，高血清磷酸盐直接导致血管内的平滑肌层的营养不良性钙化。此外，高的血磷酸盐水平导致了脂质沉积引起的内膜斑块继发钙化(Moe，2004(69))。因此，高血磷酸盐以及血脂异常两者协同地影响了血管内膜动脉硬化钙化的严重程度。此外，与年龄相仿的普通人群相比，CKD患者中继发性动脉粥样硬化钙化的严重程度和频率更高，并且可以被视为具有血脂异常和高磷酸盐血症为特征的CKD患者的共病状态的特殊并发症(Amann，2008(26))。
[0053] 在LDL胆固醇的改变之下，CKD患者的血脂异常还以血脂(a)(Lp(a))水平的升高为特征。这是一种类似LDL的脂蛋白，包括共价键结合的载脂蛋白(a)(Apo(a))，使其区别于LDL。由于它与血浆蛋白酶纤溶酶原高度同源，Apo(a)与纤溶酶原争夺纤溶酶原受体、纤维蛋白原和纤维蛋白。由于纤溶抑制，这些影响会促进血栓形成(Mikolasevic，2017(23))。CKD患者表现出Lp(a)浓度的明显升高(Haffner，1992(27))，以及Apo(a)的浓度升高(Trenkwalder，1997(28))。在CKD患者中，Lp(a)的高血清水平与全因死亡和急性冠脉综合征呈负相关，表明了Lp(a)是心血管事件的独立的危险因素(Konishi，2016(70))。此外，在一项前瞻性队列研究中表明，在Lp(a)高水平的患者中，随访的中位数是10年的CKD的发展风险显著增加(Yun，2016(71))。因此，目前的证据表明，高水平的Lp(a)会触发CKD的发展和进展，以及提升晚期CKD患者的心血管发病率和死亡率。
[0054] Lp(a)是与Apo(a)复合的低密度脂蛋白。Apo(a)几乎只在肝脏产生，Lp(a)血浆水平与Apo(a)的生成高度相关(Kostner，2013(72))。迄今为止，药物干预来降低Lp(a)是非常有限的。使用PCSK9抑制剂治疗，使得Lp(a)降低约35％(Kotani，2017(29))。此外，烟酸显示出还可使Lp(a)降低多达35％(Carlson，1989(30))。
[0055] 烟酸降低了血浆Lp(a)水平，可能是由于抑制肝脏Apo(a)基因表达所致(Chennamsetty，2012(31))。此外，这种药理作用可能与烟酸与G蛋白偶联受体GPR109A的结合有联系(Digby，2012(32))。目前烟酰胺是否也有降低血浆Lp(a)的水平的潜力，还是未知的。
[0056] 因此，仍然需要对预防和/或治疗血脂异常的改进的方法作进一步地开发，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是由肾衰竭引起的，以及预防和/或治疗血清磷酸盐水平的升高(高磷酸盐血症)和血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平升高，特别是两者都是由肾衰竭引起的。
发明内容
[0057] 本发明解决了血脂异常、以及由慢性肾衰竭(CKD)引起的高磷酸盐血症和血脂异常的问题。本发明提供了包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗血脂异常，以及高磷酸盐血症和血脂异常，特别是由慢性肾衰竭(CKD)引起的，以及治疗和预防末期肾病(ESRD)。药物制剂优选地经由口服途径或经肠胃外途径进行给药。本发明进一步解决了在血脂异常以及特别是CKD 3-5的患者中血脂异常和血液磷酸盐水平降低方面可用的治疗选择的功效有限的问题，因为饮食中磷酸盐摄入的改变以及磷酸盐结合剂的治疗在降低中度CKD的磷酸盐负担中是无效的(Sprague，2009(59)，Oliveira，2010(60))。本发明还提供了包含药物上有效量的调节释放型烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗血脂异常，以及特别是由CKD第3-5阶段导致的血脂异常和高磷酸盐血症。
[0058] 在另一方面，发明人还特别发现，由于双重作用方式，患有慢性肾病的患者的血清磷酸盐水平的升高得到了有效的降低。已知的药理学基础认为，升高的血清磷酸盐水平的降低与烟酰胺诱导的肠道中磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b的减少是有关联的，导致从食物中吸收的磷酸盐减少。本发明表明烟酰胺额外地减少了在具有残存肾功能的个体中协同转运蛋白NaPi2b的肾脏表达，导致通过肾脏的磷酸盐排泄增强。与用传统的磷酸盐结合剂(仅通过与来源于肠道中摄入的食物中的磷酸盐结合)的治疗相比，这种双重作用方式导致升高的磷酸盐水平更强烈地减少。
[0059] 本发明涉及烟酰胺的药物上有效用量的给药。
[0060] 在第一方面，本发明涉及包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是由肾衰竭导致的。
[0061] 本发明还公开了包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗血清磷酸盐水平的升高(高磷酸盐血症)和血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是两者均是由肾功能衰竭导致的。
附图说明
[0063] 所附图纸应说明本发明的实施方案，并传达其中的进一步理解。结合说明书，它们作为本发明的概念和原理的解释。其他实施方案和所陈述的许多优点，可以来源于相关图纸。图纸中的元件彼此之间未必按比例绘制。除非另有说明，否则相同的、功能等同的和作用相同的特征和部件，在附图中用相同的附图标记表示；
[0064] 图1指在本实施例1中获得的结果，并且示出用1％烟酸(A)或烟酰胺(B)处理后，转基因Apo(a)小鼠中的Lp(a)血浆水平减少。经过1周治疗后，仅烟酰胺能显著减少Lp(a)水平。经2周治疗后，Lp(a)血浆水平比烟酸低50％以上，相比于基线低200％以上；
[0065] 图2a示出患慢性肾病的小鼠模型中NaPi2b蛋白表达的量化。在野生型小鼠(WT)中，腺嘌呤诱导的CKD导致NaPi2b磷酸盐协同转运蛋白少量减少，而用磷酸盐结合剂司维拉姆治疗导致NaPi2b蛋白表达强烈的上调；
[0066] 图2b代表两种不同品系的实验诱导的CKD小鼠中的血清磷酸盐水平。在野生型小鼠(WT)中，腺嘌呤诱导的CKD导致磷酸盐水平显著升高。用磷酸盐结合剂司维拉姆治疗，并没有使得升高的血清磷酸盐降低。与此相反，司维拉姆在NaPi2b-敲除的小鼠(NaPi-KO)的治疗导致升高的磷酸盐水平正常化，表明野生型动物中缺乏磷酸盐减少依赖于磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b的表达增强；
[0067] 图3示出了在本实施例2中获得的结果。在手术诱导的CKD小鼠模型中，磷酸盐结合剂碳酸镁(Mg)的治疗导致了NaPi2b蛋白的表达强烈的增加。在烟酰胺(NA)和磷酸盐结合剂的结合治疗下，这种上调被完全消除；
[0068] 图4进一步描绘了在实施例2中获得的结果。在手术诱导的相同CKD小鼠模型中，烟酰胺治疗导致肾中的NaPi2b蛋白的表达强烈的增加。烟酰胺和磷酸盐结合剂碳酸镁的结合治疗，进一步了增加了肾的NaPi2b。用碳酸镁单独治疗对肾的NaPi2b-表达无明显影响；
[0069] 图5示出了在Lp(a)减少中，假定的烟酸的行为模式的示意图。具体地，烟酸与烟酸受体GRP109A结合(Tunaru 2005(33))。配体结合后，G-蛋白-偶联受体抑制胞内腺苷酸酶催化三磷酸腺苷(ATP)生成环磷酸腺苷(cAMP)。载脂蛋白A基因的翻译受到抑制，因为该基因的启动子区含有c-AMP反应元素(cAMP-RE)(Gouni-Berthold，2013(34))；
[0070] 图6示出了与实施例4中的ITT人群筛查相比，血清Lp(a)浓度的差异；
[0071] 图7描绘了完成研究的患者中，在实施例5的试验期间的血清磷酸盐浓度的变化过程；
[0072] 图8示出了在一段时间(周)内用常规的磷酸盐结合剂，或坦帕诺与烟酰胺(NA)结合(以毫克计，口服，每日一次)响应的的血液透析的CKD患者的磷酸盐水平(mmol/L)。
[0073] 定义
[0074] 除非另有定义，否则本文中所使用的技术和科学术语，与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同含义。本文提供的数值，如烟酰胺的单位剂量，必须理解为还覆盖“大约”值。
[0075] 本发明的磷酸盐结合剂也称为磷酸盐降低剂，并且在本领域中是已知的。根据本发明，能降低磷酸盐水平的其他磷酸盐结合剂，也可以在本发明范围内使用。本文使用的术语“磷酸盐降低剂”和“磷酸盐结合剂”，在本发明范围内可以互换使用。
[0076] 包括调节释放型烟酰胺的药物制剂，是包含烟酰胺的药物制剂，其中药物制剂中所含的烟酰胺的整个剂量不是在服用药物制剂时直接释放的，而是在一定时间和/或超过一定时间后释放的，即延长释放制剂/缓释制剂。它表明烟酰胺的释放慢于通过相同途径给药的传统的释放剂型，即立即释放的制剂。
[0077] 药物上有效量的烟酰胺，例如调节释放型烟酰胺，可以是药物制剂中的烟酰胺的用量，其在部分服用所述药物试剂的受试者中，可以达到治疗反应或所期望的效果。
[0078] 关于本发明，升高的磷酸盐水平是指磷酸盐水平超过医学指南建议的水平，例如血清磷酸盐水平超过大约5.5mg/dl和/或血清磷酸盐水平大约≥1.78mmol/l。
[0079] 在本发明中，血脂异常是指患者体内，特别是血液中，血脂(如甘油三酯、胆固醇、脂肪磷脂)或其衍生物质(如脂蛋白)的异常量。根据某些实施方案，它指脂质代谢的失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高。
[0080] 本发明的第一方面涉及包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是由肾衰竭引起的。
[0081] 在第二方面，还公开了包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，用于预防和/或治疗升高的血清磷酸盐水平(高磷酸盐血症)和血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是两者均是由肾功能衰竭引起的。
[0082] 在本发明的第三方面，涉及预防和/或治疗升高的血清磷酸盐水平(高磷酸盐血症)和血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是由肾衰竭引起的，使用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂。
[0083] 在本发明的第四方面，涉及预防和/或治疗血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是两者均是由肾衰竭引起的，使用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂。
[0084] 根据某些实施方案，所述血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，或所述高磷酸盐血症与血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平升高，是由慢性肾衰竭引起的，末期肾病引起的，和/或血液透析引起的。
[0085] 根据某些实施方案，第一和/或第二方面的药物制剂，和/或在第三和/或第四方面的药物制剂，是经肠胃外或经口给药，优选经口给药。
[0086] 除了烟酰胺之外，用于第一或第二方面的方法中的包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，以及用于第三或第四方面的药物制剂，还可以包括未特别限制的进一步成分，例如，至少一种药物上可接受的载体和/或辅料，如抗粘附剂；结合剂，如糖及其衍生物，例如双糖，如蔗糖、乳糖；多糖及其衍生物，如淀粉、纤维素或改性纤维素，如微晶纤维素和纤维素醚，如羟丙基纤维素；糖醇如木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；蛋白质如明胶；或合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇等，如微晶纤维素；柔软剂，如癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯等，如癸二酸二丁酯；和/或分离剂和/或助流剂，如甘油单硬脂酸酯，滑石粉和/或胶体无水二氧化硅；涂层；网络形成赋形剂；色素；崩解剂；香料；填料；稀释剂；助流剂如气相二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和/或碳酸镁；润滑剂如滑石粉、二氧化硅和/或脂肪；防腐剂如抗氧化剂，如维生素A、维生素E、维生素C等，氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸、柠檬酸及其盐，例如柠檬酸钠和/或合成防腐剂；吸附剂，如干燥剂；甜味剂；水稳定剂；抗真菌剂和/或载体，优选地，不与烟酰胺和/或至少一种磷酸盐结合剂相互作用。
[0087] 这些赋形剂是技术人员众所周知的，例如来自雷明顿(Remington)，药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第22版，2012年，第1卷：“药剂学(The Science of Pharmacy)”，第1049-1070页，关于药物赋形剂的所述内容通过引用并入本文中。
[0088] 根据某些实施方案，第一和/或第二方面的药物制剂，和/或在第三和/或第四方面中使用的药物制剂，以片剂、胶囊、口服制剂、粉末、颗粒、锭剂、可重构粉末、糖浆、溶液或悬浮液的形式存在。根据某些实施方案，所述药物制剂包括配方，该配方包括烟酰胺，可以是颗粒的形式，即包括一个或多个颗粒，例如大量的颗粒。
[0089] 根据某些实施方案，所述药物制剂为包含烟酰胺颗粒的胶囊形式。胶囊的材料没有特别地限制。根据某些实施方案，胶囊的材料不会导致烟酰胺颗粒的延长释放，并且优选在pH值大约为3或更低时立即溶解，例如，约2或更低或大约1.5或更低。根据某些实施方案，所述胶囊的溶解不依赖于pH值。
[0090] 胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，例如硬胶囊，例如由胶囊帽和胶囊体形成，两者都没有特别地限制，并且其可以例如包括如上所列的关于药物制剂的药学上可接受的赋形剂。例如，所述胶囊帽可以包括的材料，如明胶；色素例如二氧化钛、靛蓝胭脂红、黑色氧化铁和/或赤藓红；十二烷基硫酸钠；和/或纯化水，和/或胶囊体可以包括的材料如明胶；二氧化钛；十二烷基硫酸钠；和/或纯化水等。
[0092] 根据第一和/或第二方面的药物制剂和/或在第三和/或第四方面中的药物制剂的某些实施方案，烟酰胺以单位剂量给药，至多大约2000mg每天，优选地，单位剂量的范围为每天大约100至大约2000mg，例如从每天大约200或大约250至大约2000mg，进一步优选地，从每天大约400至大约1700mg，甚至进一步优选地，从每天大约500至大约1500mg。单位剂量可以例如根据某些实施方案以2至3个单独剂量给药。
[0093] 根据第一和/或第二方面的药物制剂和/或在第三和/或第四方面中的药物制剂的某些实施方案，所述烟酰胺在饭前、饭中和/或饭后给药，例如饭后1小时内或30分钟内，和/或睡前，例如在睡前1小时内或30分钟内给药，独立于食物摄入和在血液透析或腹膜透析治疗之前和/或后。
[0094] 根据第一和/或第二方面的药物制剂和/或在第三和/或第四方面中的药物制剂的某些实施方案，包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂独立于食物摄入每日给药一次或两次，优选地每日一次，进一步优选地在睡前。特别是睡前给药一次，可以避免同时摄入磷酸盐结合剂，否则辅助摄入烟酰胺会产生负面影响。
[0095] 根据第一和/或第二方面的药物制剂和/或在第三和/或第四方面中的药物制剂的某些实施方案，进一步地至少用一种磷酸盐结合剂进行给药。
[0096] 磷酸盐结合剂在这方面没有特别地限制，通常可以用于治疗高磷酸盐血症和/或血脂异常，可以应用于特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂选自包括下列成分的组中的至少一种：
[0097] -钙基结合剂，例如醋酸钙、碳酸钙、钙镁盐，
[0098] -铝基结合剂，如氯化铝和盐酸铝，氯化铝氢氧化物络合物，
[0099] -碳酸镧，
[0100] -碳酸镁，
[0101] -含铁的磷酸盐结合剂，例如柠檬酸铁、蔗糖三价铁羟基氧化物和/或[0102] -司维拉姆、碳酸司维拉姆或HCl司维拉姆(聚合物)，
[0103] -坦帕诺，或其他钠氢交换阻滞剂，
[0104] -及它们的组合。
[0105] 根据某些实施方案，至少一种磷酸盐结合剂选自包括乙酸钙、钙镁盐、坦帕诺、司维拉姆、碳酸司维拉姆、碳酸钙、碳酸镁、碳酸镧、氯化铝氢氧化物络合物，及其混合物的组中的至少一种。这些磷酸盐结合剂(例如与水)的络合物和/或加合物也是可能的。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包括或是碳酸镁。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包括或是钙镁盐。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包含或者就是坦帕诺。
[0106] 根据某些实施方案，磷酸盐结合剂选自表7或表8中给出的磷酸盐结合剂。
[0107] 通常的单位剂量可以根据施用的磷酸盐结合剂而变化，而至少对于某些患者，建议的每日剂量(KDIGO 2009,DIMDI和WHO ATC规定的每日剂量)可以如下所示，[0108] -钙基结合剂，例如醋酸钙(大约5600-6300mg/d，例如约6000mg/d)、碳酸钙(约4000mg/d)、钙镁盐(大约4000-4500mg/d，例如约4226mg/d)，不超过建议的每天约1500mg基本钙的日单位剂量
[0109] -铝基结合剂，例如氯化铝、Al9Cl8(OH)19(大约900–1800mg/d)和盐酸铝(大约1800–12000mg/d)，日剂量为例如约1800mg/d
[0110] -碳酸镧，日剂量是例如大约3708mg/d，和/或平均日剂量是例如约2250mg/d[0111] -含铁的磷酸盐结合剂，例如柠檬酸铁、蔗糖三价铁羟基氧化物，日剂量是约7200-7500mg/d
[0112] -碳酸司维拉姆或HCl司维拉姆(聚合物)，日剂量约5600-6400mg/d，
[0113] -坦帕诺，日剂量是约1-100mg/d。
[0114] 上述列举的剂量可以如上文所写而变化，并且可由技术人员根据待治疗的疾病和个体患者，以及所使用的烟酰胺的用量和所选择的磷酸盐结合剂的种类来调整。
[0115] 关于至少一种磷酸盐结合剂的剂量和/或烟酰胺的剂型，还可参考人类和兽医学中的既定药理学原则。关于即用药物的配方，可参考《雷明顿，药学科学与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy)》，2013年，第22版，第777-1070页。所述内容通过引用方式并入本文。
[0116] 根据第一和/或第二方面的药物制剂和/或在第三和/或第四方面中的药物制剂的某些实施方案，包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂的给药的时间不同于至少一种磷酸盐结合剂的给药时间，特别是如果至少一种磷酸盐结合剂对烟酰胺摄入产生了负面影响，优选地，时间差至少为一小时，进一步优选地，至少为两小时，甚至进一步优选地，至少为三小时。研究发现，磷酸盐结合剂，如司维拉姆，可以对烟酰胺的肠道吸收产生负面影响，据推测是通过络合。因此，根据某些实施方案，所述磷酸盐结合剂和包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，在不同时间进行给药，特别是如果至少一种磷酸盐结合剂对烟酰胺摄入产生负面影响时。优选地，在服用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂之后，到下一次服用磷酸盐结合剂的时间差至少为1小时，优选地至少为2小时，特别优选地至少为3小时，使得烟酰胺的释放可以不受磷酸盐结合剂的干扰。根据某些实施方案，在睡前服用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，从而到下一次服用磷酸盐粘结剂(通常是与正餐一起摄入)，时间差被最大化了，例如，也可以是当烟酰胺未立即从药物制剂中释放时，即使用调节释放型药物制剂。但是，在其他时间摄入含有药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，与服用磷酸盐结合剂的时间有足够的差异，也是合适的。如果磷酸盐结合剂基本上不对烟酰胺的吸收产生负面影响，则也不排除包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂与磷酸盐结合剂一起服用。
[0117] 根据某些实施方案，至少一种磷酸盐结合剂不是司维拉姆和/或其衍生物，例如盐酸司维拉姆和/或碳酸司维拉姆，特别是当与包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂同时给药时。根据某些实施方案，如上文所述，至少一种磷酸盐结合剂是醋酸钙、碳酸钙和/或碳酸镧和/或含铝的磷酸盐结合剂和/或含铁的磷酸盐结合剂。
[0118] 在第五方面中，进一步公开了包含药物上的有效量的烟酰胺(例如调节释放型烟酰胺)的药物制剂，用于预防和/或治疗血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，或升高的血清磷酸盐水平(高磷酸盐血症)和血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，在患有肾病的第4和/或5阶段的患者中，不包括经历透析治疗的患者，二者都是由于肾衰竭引起的。根据某些实施方案，患者的肾小球滤过率为30ml/min/1.73m2或以下，以及10ml/min/1.73m2或以上，优选地小于30ml/min/1.73m2和大于10ml/min/1.73m2，和/或不经历透析治疗。
[0119] 在第六方面中，还公开了预防和/或治疗血脂异常的方法，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，或升高的血清磷酸盐水平(高磷酸盐血症)和血脂异常，特别是脂质代谢失调的方法，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高，特别是两者都是由肾衰竭引起的，使用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，例如调节释放型烟酰胺，例如上面关于第二方面的定义。根据某些实施方案，所述方法应用于患者，所述患者具有的肾小球滤过率为30ml/min/1.73m2或以下，和10ml/min/1.73m2或以上、优选地小于30ml/min/1.73m2和大于10ml/min/1.73m2，和/或不进行透析治疗。
[0120] 根据某些实施方案，第五方面的药物制剂和/或在第六方面的药物制剂，是经肠胃外或经口，优选经口给药。
[0121] 除了烟酰胺之外，用于第五方面的方法的包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，以及用于第六方面的药物制剂，还可以包括未特别限制的进一步成分，例如，至少一种药物上可接受的载体和/或辅料，如抗粘附剂；结合剂，如糖及其衍生物，例如双糖，如蔗糖、乳糖；多糖及其衍生物，如淀粉、纤维素或调节纤维素，如微晶纤维素和纤维素醚，如羟丙基纤维素；糖醇如木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；蛋白质如明胶；或合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇等，如微晶纤维素；柔软剂，如癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯等，如癸二酸二丁酯；和/或分离剂和/或助流剂，如甘油单硬脂酸酯，滑石粉和/或胶体无水二氧化硅；涂层；网络形成赋形剂；色素；崩解剂；香料；填料；稀释剂；助流剂如气相二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和/或碳酸镁；润滑剂如滑石粉、二氧化硅和/或脂肪；防腐剂如抗氧化剂，如维生素A、维生素E、维生素C等，氨基酸半胱氨酸和蛋氨酸、柠檬酸及其盐，例如柠檬酸钠和/或合成防腐剂；吸附剂，如干燥剂；甜味剂；水稳定剂；抗真菌剂和/或载体，优选地，不与烟酰胺和/或至少一种磷酸盐结合剂相互作用。
[0122] 这些赋形剂为技术人员所已知，例如来自雷明顿(Remington)，药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第22版，2012年，第1卷：“药剂学”，第1049-1070页，关于药物赋形剂的所述内容通过引用并入本文中。
[0123] 根据某些实施方案，第五方面的药物制剂和/或在第六方面中使用的药物制剂，以片剂、胶囊、口服制剂、粉末、颗粒、锭剂、可重构粉末、糖浆、溶液或悬浮液的形式存在。根据某些实施方案，所述药物制剂包括配方，所述配方包括烟酰胺。可以是颗粒的形式，即包括一个或多个颗粒，例如大量的颗粒。
[0124] 根据某些实施方案，所述药物制剂为包括烟酰胺颗粒的胶囊形式。胶囊的材料没有特别地限制。根据某些实施方案，胶囊的材料不会导致烟酰胺颗粒的延长释放，并且优选在pH值大约为3或更低时立即溶解，例如，约2或更低或大约1.5或更低。根据某些实施方案，所述胶囊的溶解不依赖于pH值。
[0125] 胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，例如硬胶囊，例如由胶囊帽和胶囊体形成，两者都没有特别地限制，并且可以，例如包括如上所列的关于药物制剂的药物上可接受的赋形剂。例如，所述胶囊帽可以包括的材料，如明胶；色素例如二氧化钛、靛蓝胭脂红、黑色氧化铁和/或赤藓红；十二烷基硫酸钠；和/或纯化水，和/或胶囊体可以包括的材料如明胶；二氧化钛；十二烷基硫酸钠；和/或纯化水等。
[0126] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，受试者是哺乳动物，特别是人类。
[0127] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，烟酰胺以单位剂量给药，至多大约2000mg每天，优选地，单位剂量的范围为每天大约250至大约2000mg，进一步优选地，从每天大约400至大约1700mg，甚至进一步优选地，从每天大约500至大约1500mg。
[0128] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，所述烟酰胺应在饭前、饭中和/或饭后给药，例如饭后1小时内或30分钟内，和/或睡前，例如在睡前1小时内或30分钟内给药，独立于食物摄入和在血液透析或腹膜透析治疗之前和/或后。
[0129] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂独立于食物摄入进行每日一次或两次的给药，优选地每日一次，进一步优选地在睡前。特别是睡前给药一次，可以避免同时摄入磷酸盐结合剂，否则辅助摄入烟酰胺会产生负面影响。
[0130] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，进一步地用至少一种磷酸盐结合剂进行给药。
[0131] 磷酸盐结合剂在这方面没有特别地限制，通常可以应用于治疗高磷酸盐血症和/或血脂异常，特别是脂质代谢失调，特别是血清脂蛋白(a)(Lp(a))水平的升高。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂选自包括下列成分的组中的至少一种：
[0132] -钙基结合剂，例如醋酸钙、碳酸钙、钙镁盐，
[0133] -铝基结合剂，如氯化铝和氯化铝，氯化铝氢氧化物络合物，
[0134] -碳酸镧，
[0135] -碳酸镁，
[0136] -含铁的磷酸盐结合剂，例如柠檬酸铁、蔗糖三价铁羟基氧化物和/或[0137] -司维拉姆、碳酸司维拉姆或HCl司维拉姆(聚合物)，
[0138] -坦帕诺或其他钠氢交换阻滞剂，
[0139] -及它们的组合。
[0140] 根据某些实施方案，至少一种磷酸盐结合剂选自包括乙酸钙、钙镁盐、司维拉姆、碳酸司维拉姆、碳酸钙、碳酸镁、碳酸镧、氯化铝氢氧化物络合物，及其混合物的组中的至少一种。这些磷酸盐结合剂(例如与水)的络合物和/或加合物也是可能的。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包括或者就是碳酸镁。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包括或者就是钙镁盐。根据某些实施方案，磷酸盐结合剂包括或者就是坦帕诺。
[0141] 根据某些实施方案，磷酸盐结合剂选自表7或表8中给出的磷酸盐结合剂。
[0142] 通常的单位剂量可以根据使用的磷酸盐结合剂而变化，而至少对于某些患者，建议的每日剂量(KDIGO 2009,DIMDI和WHO ATC规定的每日剂量)可以如下所示，[0143] -钙基结合剂，例如醋酸钙(大约5600-6300mg/d，例如约6000mg/d)、碳酸钙(约4000mg/d)、钙镁盐(大约4000-4500mg/d，例如约4226mg/d)，不超过建议的每天约1500mg基本钙的日单位剂量。
[0144] -铝基结合剂，例如氯化铝、Al9Cl8(OH)19(大约900–1800mg/d)和盐酸铝(大约1800–12000mg/d)，日剂量为例如约1800mg/d。
[0145] -碳酸镧，日剂量是例如大约3708mg/d，和/或平均日剂量是例如约2250mg/d。
[0146] -含铁的磷酸盐结合剂，例如柠檬酸铁、蔗糖三价铁羟基氧化物，日剂量是约7200-7500mg/d。
[0147] -碳酸司维拉姆或HCl司维拉姆(聚合物)，日剂量约5600-6400mg/d，
[0148] -坦帕诺，日剂量是约1-100mg/d。
[0149] 上述所述剂量可以如上文所写而变化，并且可由技术人员根据所述疾病和待治疗的个体患者，以及所使用的烟酰胺的用量和所选择的磷酸盐结合剂的种类来调整。
[0150] 关于至少一种磷酸盐结合剂的剂量和/或烟酰胺的剂型，还可参考人类和兽医学中的既定药理学原则。关于即用药物的配方，可参考《雷明顿，药学科学与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy)》，2013年，第22版，第777-1070页。所述内容通过引用方式并入本文。
[0151] 根据第五方面的药物制剂和/或在第六方面中的药物制剂的某些实施方案，包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂的给药的时间不同于至少一种磷酸盐结合剂的给药时间，特别是如果至少一种磷酸盐结合剂对烟酰胺摄入产生了负面影响，优选地，时间差至少为一小时，进一步优选地，至少为两小时，甚至进一步优选地，至少为三小时。研究发现，磷酸盐结合剂，如司维拉姆，可以对烟酰胺的肠道吸收产生负面影响，据推测是通过络合。因此，根据某些实施方案，所述磷酸盐结合剂和包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂，在不同时间进行给药，特别是如果至少一种磷酸盐结合剂对烟酰胺摄入产生负面影响时。优选地，在服用包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂之后，到下一次服用磷酸盐结合剂的时间差至少为1小时，优选地至少为2小时，特别优选地至少为3小时，使得烟酰胺的释放可以不受磷酸盐结合剂的干扰。根据某些实施方案，在睡前服用包含药学上有效量的烟酰胺的药物制剂，从而到下一次服用磷酸盐结合剂(通常是与正餐一起摄入)，时间差被最大化了，例如，也可以是当烟酰胺未立即从药物制剂中释放时。但是，在其他时间摄入包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂与服用磷酸盐结合剂的时间有足够的差异，也是合适的。如果磷酸盐结合剂基本上不对烟酰胺的吸收产生负面影响，则也不排除包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂与磷酸盐结合剂一起服用。
[0152] 根据某些实施方案，至少一种磷酸盐结合剂不是司维拉姆和/或其衍生物，例如盐酸司维拉姆和/或碳酸司维拉姆，特别是当与包含药物上有效量的烟酰胺的药物制剂同时给药时。根据某些实施方案，如上文所述，至少一种磷酸盐结合剂是醋酸钙、碳酸钙和/或碳酸镧和/或含铝的磷酸盐结合剂和/或含铁的磷酸盐结合剂。
[0153] 如果适当，可以任意组合上述实施方案。本发明的进一步可能的实施方案和实施还包括在本发明上文或下文未明确提及的、与本发明的实施例有关的特征的组合。特别地，本领域技术人员还将添加各个方面，作为对本发明各自基本形式的改进或补充。实施例
[0154] 现在用本发明的几个实施例作为参考来详细描述本发明。但是，这些实施例是说明性的，并且不限制本发明的范围。
[0155] 实施例1：
[0156] 烟酰胺对CKD患者Lp(a)水平的改善。
[0157] 为了研究烟酰胺降低血清Lp(a)水平的可能的效果，本发明人在转基因小鼠模型中进行了临床前研究。Lp(a)的生物合成，仅存在于人类和旧大陆猴中，这使得利用动物模型直接研究Lp(a)的代谢变得复杂(Kostner，2013(72))。Lp(a)由LDL与Apo(a)共价结合组成。在人体中的血浆Lp(a)水平与Apo(a)的合成是高度相关的。由于Lp(a)合成仅限于灵长类动物，因此采用转基因小鼠模型，其中包括了启动子区域的整个Apo(a)基因被导入小鼠基因组(Chennamsetty，2012(31))。在转基因Apo(a)小鼠(tg-Apo(a))中，Apo(a)主要在雌性小鼠中表达。这些雌性小鼠在通过用含1％烟酸的食物经口治疗后，血浆Apo(a)蛋白减少43％，肝细胞中Apo(a)mRNA转录减少65％(Chennamsetty，2012(31))。
[0158] 由此，制备了烟酸在Lp(a)减少过程中的作用模式模型，如图5所示。烟酸(尼克酸)与特定的烟酸受体GPR109A结合。GPR109A抑制了由三磷酸腺苷(ATP)合成环磷酸腺苷(cAMP)的腺苷酸环化酶。较低浓度的cAMP减少了核cAMP响应元素(cAMP-RE)的激活，从而减少了APO(a)基因(APOA)的转录。
[0159] 为研究烟酰胺对血浆Apo(a)水平的影响，在为期2周的交叉试验设计中，杂合子tg-Apo(a)雌性小鼠，口服1％烟酰胺或1％烟酸作为食物补充剂。用ELISA法测定Apo(a)的水平，以Lp(a)的mg/dl表示每个Apo(a)分子与一个LDL分子结合形成Lp(a)。与基线水平(P<0.0001；t-检验和Wilcox)相比，烟酰胺治疗1周后Lp(a)降低67％，治疗2周后Lp(a)降低
77％，如图1所示。图1示出了经标准食物饲养的转基因Apo(a)雌性小鼠血清Lp(a)水平的减少(维持饮食，Altromin Spezialfutter股份有限公司(GmbH&Co.KG)，德国：粗蛋白
191970.400[mg/kg]；粗脂肪40803.010[mg/kg]；粗纤维60518.480[mg/kg]；粗灰分
69364.890[mg/kg]；水分112946.890[mg/kg]；二糖(多种二糖)49464.050[mg/kg]；多糖
358852.330[mg/kg]；代谢能量3188.487[mg/kg]；赖氨酸8026.060[mg/kg]；蛋氨酸
2738.230[mg/kg]；半胱氨酸3171.100[mg/kg]；苏氨酸6611.330[mg/kg]；色氨酸2458.450[mg/kg]；精氨酸11503.050[mg/kg]；组氨酸4465.100[mg/kg]；异亮氨酸7560.450[mg/kg]；
亮氨酸13416.500[mg/kg]；苯丙氨酸8326.500[mg/kg]；缬氨酸8858.100[mg/kg]；丙氨酸
8557.750[mg/kg]；天冬氨酸15905.350[mg/kg]；谷氨酸38495.600[mg/kg]；甘氨酸
8345.100[mg/kg]；脯氨酸12427.300[mg/kg]；丝氨酸9127.550[mg/kg]；酪氨酸5962.050[mg/kg]；维生素A 15000.000[I.E./kg]；维生素D3 600.000[I.E./kg]；维生素E110.350[mg/kg]；维生素K3作为甲萘醌3.000[mg/kg]；维生素B1 18.000[mg/kg]；维生素B2 12.000[mg/kg]；维生素B69.000[mg/kg]；维生素B12 0.024[mg/kg]；烟酸36.000[mg/kg]；泛光酸
21.000[mg/kg]；叶酸2.33500[mg/kg]；生物素0.250[mg/kg]；氯化胆碱699.000[mg/kg]；维生素C 36.000[mg/kg]；钙7114.940[mg/kg]；磷5090.560[mg/kg]；消化磷1537.500[mg/kg]；镁2436.930[mg/kg]；钠2156.565[mg/kg]；钾9214.900[mg/kg]；硫1198.200[mg/kg]；
氯3541.000[mg/kg]；铁198.037[mg/kg]；锰97.686[mg/kg]；锌94.876[mg/kg]；铜13.582[mg/kg]；碘1.623[mg/kg]；钼1.129[mg/kg]；氟2.192[mg/kg]；硒0.265[mg/kg]；钴0.351[mg/kg]；棕榈酸C-16:03581.475[mg/kg]；硬脂酸C-18:0 1094.300[mg/kg]；油酸C-18:1
6292.225[mg/kg]；亚油酸C-18:22038.700[mg/kg]；亚麻酸C-18:3 2038.700[mg/kg]；花生酸C-20:0 40.000[mg/kg]；二十烷酸(eicosaeic acid) C-20:1 50.000
[mg/kg]；铝97.963[mg/kg]；体积1000.000[kg])含1wt％的烟酸(A)或1wt％的烟酰胺(B)，基于整个成分。示出了基线(第0周)和治疗1周和2周后的治疗效果。三星表示与基线(t-检验)相比，Lp(a)显著减少。
77％，如图1所示。图1示出了经标准食物饲养的转基因Apo(a)雌性小鼠血清Lp(a)水平的减少(维持饮食，Altromin Spezialfutter股份有限公司(GmbH&Co.KG)，德国：粗蛋白
191970.400[mg/kg]；粗脂肪40803.010[mg/kg]；粗纤维60518.480[mg/kg]；粗灰分
69364.890[mg/kg]；水分112946.890[mg/kg]；二糖(多种二糖)49464.050[mg/kg]；多糖
358852.330[mg/kg]；代谢能量3188.487[mg/kg]；赖氨酸8026.060[mg/kg]；蛋氨酸
2738.230[mg/kg]；半胱氨酸3171.100[mg/kg]；苏氨酸6611.330[mg/kg]；色氨酸2458.450[mg/kg]；精氨酸11503.050[mg/kg]；组氨酸4465.100[mg/kg]；异亮氨酸7560.450[mg/kg]；
亮氨酸13416.500[mg/kg]；苯丙氨酸8326.500[mg/kg]；缬氨酸8858.100[mg/kg]；丙氨酸
8557.750[mg/kg]；天冬氨酸15905.350[mg/kg]；谷氨酸38495.600[mg/kg]；甘氨酸
8345.100[mg/kg]；脯氨酸12427.300[mg/kg]；丝氨酸9127.550[mg/kg]；酪氨酸5962.050[mg/kg]；维生素A 15000.000[I.E./kg]；维生素D3 600.000[I.E./kg]；维生素E110.350[mg/kg]；维生素K3作为甲萘醌3.000[mg/kg]；维生素B1 18.000[mg/kg]；维生素B2 12.000[mg/kg]；维生素B69.000[mg/kg]；维生素B12 0.024[mg/kg]；烟酸36.000[mg/kg]；泛光酸
21.000[mg/kg]；叶酸2.33500[mg/kg]；生物素0.250[mg/kg]；氯化胆碱699.000[mg/kg]；维生素C 36.000[mg/kg]；钙7114.940[mg/kg]；磷5090.560[mg/kg]；消化磷1537.500[mg/kg]；镁2436.930[mg/kg]；钠2156.565[mg/kg]；钾9214.900[mg/kg]；硫1198.200[mg/kg]；
氯3541.000[mg/kg]；铁198.037[mg/kg]；锰97.686[mg/kg]；锌94.876[mg/kg]；铜13.582[mg/kg]；碘1.623[mg/kg]；钼1.129[mg/kg]；氟2.192[mg/kg]；硒0.265[mg/kg]；钴0.351[mg/kg]；棕榈酸C-16:03581.475[mg/kg]；硬脂酸C-18:0 1094.300[mg/kg]；油酸C-18:1
6292.225[mg/kg]；亚油酸C-18:22038.700[mg/kg]；亚麻酸C-18:3 2038.700[mg/kg]；花生酸C-20:0 40.000[mg/kg]；二十烷酸(eicosaeic acid) C-20:1 50.000
[mg/kg]；铝97.963[mg/kg]；体积1000.000[kg])含1wt％的烟酸(A)或1wt％的烟酰胺(B)，基于整个成分。示出了基线(第0周)和治疗1周和2周后的治疗效果。三星表示与基线(t-检验)相比，Lp(a)显著减少。
[0160] 同时，烟酸治疗导致Lp(a)的下降(第1周：37％，p＝0.011；第2周：50％，p<0.001；见图1)，尽管与烟酰胺相比，这种下降不太明显。Apo(a)和Lp(a)的减少范围与先前对tg-Apo(a)小鼠的相同(Chennamsetty，2012(31))。相反，烟酰胺的Lp(a)降低作用是出乎意料的，因为这种物质不结合或反而影响GPR109A受体，表明该GPR109A受体介导了烟酸的药理作用(Tunaru，2005(33))。此外，烟酰胺更强大的降脂作用指向独立于GPR109A结合的新的药理作用模式。
[0161] 如上所述，高水平的Lp(a)触发了CKD的发展和进展，以及使得患有进展性CKD的患者的心血管发病率和死亡率升高。由于血脂异常和高磷酸盐血症一方面协同触发心血管钙化的发展(见上文)，另一方面CKD的进展是对于高磷酸盐血症发生率和严重程度的独立的危险因素，降低升高的Lp(a)水平对于降低CKD患者高磷酸盐血症时期的风险和频率以及对于降低与高磷酸盐血症相关的心血管结果的风险方面可能是有益的。因此烟酰胺通过双重作用抑制肠NaPi-2b协同转运蛋白，以及降低Lp(a)的血清水平，从而降低CKD患者高磷酸盐血症的风险和强度(Kettler，2011(58))。此外，由于Lp(a)和高磷酸盐血症均促进心血管钙化，这两种作用可以有利于改善临床结果。
[0162] 实施例2：
[0163] 烟酰胺和磷酸盐结合剂的结合治疗途径在治疗特别是高磷酸盐血症中尤其有前景，因为烟酰胺的药理靶点，在磷酸盐结合剂的治疗下，协同转运蛋白NaPi2b被强烈调高。在这方面，还应再次注意，磷酸盐结合剂，例如司维拉姆和/或其衍生物，会对烟酰胺摄入产生负面影响，当同时用调节释放型烟酰胺时，可以减轻这种磷酸盐结合剂的负面影响。
[0164] 有两种不同的机制来解释肠道磷酸盐的吸收。在正常饮食的磷酸盐供应的条件下，被动的旁细胞的扩散占磷酸盐吸收的大部分。在限制日常饮食的磷酸盐，或使用磷酸盐结合剂治疗来防止肠道磷酸盐吸收的情况下，主动的协同转运蛋白驱动吸收的过程提高了，导致源于食物的磷酸盐的生物利用度增加。为研究NaPi2b协同转运蛋白对肾病中肠道磷酸盐吸收的作用，在野生型(WT)或有条件的NaPi2b基因敲除小鼠(NaPi-KO)中，通过腺嘌呤治疗来诱导肾损伤(Schiavi 2012(39)。图2a和2b示出了本次调查的结果。图2a、b来自：Schiavi 2012(39)，示出了相比于β-肌动蛋白，相关的磷酸钠协同转运蛋白2b(NaPi2b)表达的量化，并证实了与对照样(食物)相比，CKD(腺嘌呤)减少，以及在CKD动物中在磷酸盐结合剂治疗(腺嘌呤+司维拉姆)下显著增加。在NaPi2b基因敲除小鼠(NaPi-KO)中未观察到NaPi2b的表达。与腺嘌呤比较#p<0.05。图2b改编自：Schiavi 2012(39)，示出了在野生型(WT)和NaPi2b基因敲除小鼠(NaPi-KO)中的血清磷酸盐(Pi)平衡。在尿毒症(腺嘌呤)WT小鼠中Pi显著升高。这种作用在尿毒症NaPi-KO小鼠中减弱。磷酸盐结合剂治疗(腺嘌呤+司维拉姆)使NaPi-KO小鼠中的Pi正常化，而WT小鼠中的升高的Pi水平仍然不受影响，表明磷酸盐结合剂治疗被NaPi2b协同转运蛋白的代偿调节所抵消。
[0165] 在WT小鼠中，腺嘌呤的治疗使肠道NaPi2b蛋白表达减少了50％，而在磷酸盐结合剂治疗下，这些动物的协同转运蛋白经历了6倍的增加(图2a)，而在NaPi-KO小鼠中协同转运蛋白是不可检测的。腺嘌呤的治疗通常导致高磷酸盐血症，尽管WT小鼠中的磷酸盐水平明显高于NaPi-KO小鼠(图2b)。在WT小鼠中，磷酸盐结合剂治疗不影响高磷酸盐血症，而在结合剂治疗下，NaPi-KO小鼠的血磷是正常的(normophosphatemic)(图2b)，这表明在WT小鼠中，NaPi2b的上调完全抵消了由于结合剂治疗引起的低磷酸盐利用率。在烟酰胺结合治疗下，磷酸盐结合剂触发的NaPi2b的上调被完全消除了。
[0166] 进一步地，研究了在小鼠模型(DBA/2小鼠)中，烟酰胺的治疗对小鼠肠道NaPi2b蛋白表达的效果。
[0168] 所述治疗仅仅导致用高磷酸盐饮食(磷含量1.03％(w/w))饲养的健康的DBA/2小鼠S-磷酸盐的降低；基础食物的成分[％(w/w)]：干物质：87.7；粗蛋白(N x 6.25)19；粗脂肪3.3；粗纤维4.9；粗灰分6.4；无氮提取物54.1；淀粉36.5；糖4.7；钙0.9；磷酸盐1.03；镁0.22)。NA、磷酸盐结合剂镁(Mg)和NA+Mg结合治疗，导致了在FGF23的减少的情况下，部分的磷酸盐的排泄减少。NA对小肠的NaPi2b-RNA及相应的协同转运蛋白的含量无影响。Mg使NaPi2b协同转运蛋白显著增加，而NA+Mg又导致了再次减少。
[0169] 在这个模型中，肾病的诱导导致NaPi2b的表达减少50％以上，而用磷酸盐结合剂碳酸镁治疗7周则导致协同转运蛋白表达增加10倍(图3)。磷酸盐结合剂和烟酰胺的结合治疗完全恢复了协同转运蛋白的上调，表明了在磷酸盐结合剂的治疗下，对NaPi2b的抑制尤其有效。
[0170] 图3示出了慢性肾病(CKD)的小鼠模型中的NaPi2b免疫荧光。用磷酸盐结合剂碳酸镁的治疗强烈地提高肠道内NaPi2b蛋白的密度(CKD Mg)，而烟酰胺和磷酸盐结合剂(CKD NA Mg)的结合治疗则完全阻止NaPi2b的过度表达。在图3中，示出了NaPi2b蛋白的肠道(回肠)表达的量。给出了：在用烟酰胺(ctrl+NA)治疗的对照样DBA/2小鼠中、5/6肾切除的小鼠(CKD)中、烟酰胺治疗的CKD小鼠(CKD+NA)中、烟酰胺和磷酸盐结合剂(碳酸镁)治疗的CKD小鼠(CKD+NA+Mg)中和磷酸盐结合剂治疗的CKD小鼠(CKD)中，NaPi2b蛋白免疫荧光的量和标准偏差。CKD导致NaPi2b(CKD)的表达略有下降，而磷酸盐结合剂治疗CKD小鼠则显著增加了NaPi2b蛋白(CKD+Mg)。在用烟酰胺(CKD+NA+Mg)进行的辅助治疗下，这种上调被完全消除。柱间的长条表明组间的差异是显著的(用Tukey事后检验的ANOVA，p<0.05)。
[0171] 因此所述新的研究强烈地表明烟酰胺对于降低磷酸盐负荷，在结合治疗中是特别有效的方法，旨在限制肠道磷酸盐可利用性，即饮食磷酸盐限制以及口服磷酸盐的治疗，是通过：
[0172] (1)解决肠道磷酸盐可利用性的生理补偿上调，所述肠道磷酸盐可利用性限制了现有治疗方案对高磷酸盐血症的治疗效果。
[0173] (2)当烟酰胺治疗的其药理靶点NaPi2b协同转运蛋白是上调的情况下，提升烟酰胺治疗的疗效。
[0174] 烟酰胺通过在患有CKD第1-5阶段和残余肾功能患者中增强磷酸钠协同转运蛋白NaPi2b的肾表达来预防高磷酸盐血症。
[0175] 最新观察到，磷酸盐结合剂和烟酰胺结合治疗对肠道磷酸盐协同转运蛋白表达具有生理相互作用，这表明这一新的干预措施可作为药物干预来治疗CKD患者和末期肾病患者的高磷酸盐血症。对于CKD的DBA/2小鼠模型中烟酰胺作用的临床前研究，也首次揭示了一种新的第二种作用方式，该作用方式可以减少磷酸盐负荷，特别是对于残余肾功能的中度肾病患者。
[0176] 根据表2，肾脏表达了三种不同的磷酸盐协同转运蛋白(NaPi2a、NaPi2c、PiT2)。它们位于小管装置的近端部分，在肾上皮细胞的顶侧(Forster，2013(56))。它们的生理作用是从原尿中重新吸收过滤的磷酸盐。最近，在大鼠肾脏中检测到磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b(Suyama，2012(11))。与上述协同转运蛋白相反，NaPi2b在尿路周围上皮细胞的基底外侧表达，表明其生理作用是提高肾脏的基础磷酸盐排泄的水平。与这一假设相符，在高磷饮食下，肾脏NaPi2b的表达显著增强(Suyama，2012(11))。此外，在腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型中，NaPi2b的肾脏表达也显著增强，而NaPi2a和NaPi2c的表达则减少(Pulskens，2015(57))。
[0177] 本发明人探索了烟酰胺对5/6肾切除的DBA/2小鼠肾的NaPi2b的协同转运蛋白表达的治疗效果。如前所述(Pulskens，2015(57))，CKD诱导肾的NaPi2b的RNA以及肾蛋白表达的增强。相反，烟酰胺的治疗导致肾的NaPi2b的表达强烈而显著的增强，如图4所示。
[0178] 图4显示了定量的NaPi2b蛋白的肾表达。显示了在用烟酰胺(ctrl+NA)治疗的对照样DBA/2小鼠中、5/6肾切除的小鼠(CKD)中、烟酰胺治疗的CKD小鼠(CKD+NA)中、磷酸盐结合剂碳酸镁治疗的CKD小鼠中，和烟酰胺和磷酸盐结合剂(CKD+NA+Mg)治疗的动物中，NaPi2b蛋白免疫荧光的量和标准偏差。CKD导致了在残余的肾组织中，NaPi2b的表达轻微增强了。烟酰胺对CKD小鼠的治疗，强烈地增强了NaPi2b蛋白信号。此外，用磷酸盐结合剂结合治疗后，NaPi2b的协同转运蛋白额外地增加了，而用磷酸盐结合剂单独治疗后，与基线相比并无显著差异。柱间的长条表明组间的差异有显著性(用Tukey事后检验的ANOVA，p<0.05)。
[0179] 在中度CKD的动物模型中，第一次可以示出，烟酰胺引起肠道中NaPi2b表达的减少(图3)，以及肾的NaPi2b表达的增强的双重作用模式。减少的肠道中NaPi2b的表达减少了肠内磷酸盐的吸收，而提升的肾内NaPi2b的表达则增加了肾内部分磷的排泄。因此，两种药理作用协同地降低了CKD的系统性磷酸盐负荷。目前的实验数据表明，烟酰胺在预防和治疗中度肾脏疾病高磷酸盐症方面尤其有效。
[0180] 实施例3
[0181] 此外，大多数磷酸盐结合剂不会特别地与磷酸盐反应，但也会与肠道中的其他极性小分子发生结合，从而可能抑制它们的肠道吸收(见例如Neradova，2016(55))。事实上，当烟酰胺与磷酸盐结合剂司维拉姆相结合时，其具有广泛的肠道相互作用的潜能是已知的，用于高磷酸盐血症的治疗时烟酰胺是无效的(见Olivero，2006(43))。碳酸司维拉姆的产品特性的总结陈述如下：“司维拉姆未被吸收，可能影响其他药物的生物可利用性。当用任何药物进行给药时，如果生物可利用性的减少可以对安全性或疗效产生临床地显著影响，该药物应至少在服用司维拉姆的1小时前或服用司维拉姆的3小时后，否则医生应该考虑监测血液水平。”由于磷酸盐结合剂的作用方式，是每天必须与饮食一起摄入三次，因此可以与立即释放型烟酰胺相互作用，所述立即释放型烟酰胺通常也必须每天摄入两次或三次。
[0182] 实施例4:
[0183] 在实施例1中，基于血脂异常动物模型，证明了用烟酰胺口服治疗可以显著降低脂蛋白a(Lp(a))。
[0184] 此外，发明人还研究了用调节释放型烟酰胺(MR)每日治疗一次，对患者Lp(a)血清水平以及患有血液透析末期肾病的患者的磷酸盐浓度的治疗效果。这项随机化的、双盲的、平行组的试验将MR烟酰胺对于安慰剂的辅助疗法，与经批准的磷酸盐结合剂，在长期降低血液透析患者的提升的磷酸盐浓度，以及包括Lp(a)在内的各种脂质参数中的作用等方面作了比较。在整个研究过程中，如果可能，同时服用的磷酸盐结合剂的治疗应该保持稳定。对其和进一步相关的同时服用的药物治疗，在研究的前12周内，不应该进行改变。血清磷酸盐以及血脂水平的分析是基于意向治疗(ITT)的人群，包括722名患者，539名患者至少接受过一次用MR烟酰胺和磷酸盐结合剂治疗，183名患者接受过安慰剂和磷酸盐结合剂治疗(3:
1随机化)。患者接受了长达52周的治疗。过早地未连续服用研究药物的患者被要求留在研究中，从而进行进一步的随访。566名患者完成了试验，其中358名患者(63％)接受研究治疗至试验结束，因此代表了“完成的人群”。研究开始时的平均血清磷酸盐浓度为6.0mg/dl。在整个研究期间，在试验过程中该参数在0.68至0.39mg/dl之间降低。在ITT人群治疗12周和
24周后，出现显著下降，并且在整个试验期间，对于接受研究药物治疗的患者仍然持续显著(完成者，见表4)。由于这项研究是在长期使用一种或两种磷酸盐结合剂治疗但仍患有高磷酸盐血症患者中进行的，因此应该指出，在完成人群中，36％到49％的患者达到了他们各自的血清磷酸盐目标范围，表明用烟酰胺结合磷酸盐结合剂这种结合治疗中，磷酸盐减少是高效的。
1随机化)。患者接受了长达52周的治疗。过早地未连续服用研究药物的患者被要求留在研究中，从而进行进一步的随访。566名患者完成了试验，其中358名患者(63％)接受研究治疗至试验结束，因此代表了“完成的人群”。研究开始时的平均血清磷酸盐浓度为6.0mg/dl。在整个研究期间，在试验过程中该参数在0.68至0.39mg/dl之间降低。在ITT人群治疗12周和
24周后，出现显著下降，并且在整个试验期间，对于接受研究药物治疗的患者仍然持续显著(完成者，见表4)。由于这项研究是在长期使用一种或两种磷酸盐结合剂治疗但仍患有高磷酸盐血症患者中进行的，因此应该指出，在完成人群中，36％到49％的患者达到了他们各自的血清磷酸盐目标范围，表明用烟酰胺结合磷酸盐结合剂这种结合治疗中，磷酸盐减少是高效的。
[0185] 在降低血清磷酸盐水平的同时，试验还揭示了在用烟酰胺治疗12周和24周后，血清Lp(a)的浓度降低。在第12周和第24周，在MR烟酰胺治疗组和安慰剂治疗组之间，Lp(a)的水平的比较中，这种降低是统计学上显著的，并且在治疗52周后，烟酰胺治疗组的Lp(a)水平也趋于更低(见表5和图6)。
[0186] 高血清磷酸盐浓度(Block等，2004(66))以及Lp(a)(Konishi等，2016(70))是心血管发病率和死亡率的独立危险因素。因此，对末期肾病患者的长期治疗中，同时改善两种心血管危险因素应该协同地改善心血管结果。
[0187] 表4血清磷酸盐浓度mg/dl：与ITT人群筛查相比的绝对值差异
[0188]
[0189] *Kruskal-Wallis-检验,
[0190] N＝患者数量,PB＝各个磷酸盐结合剂,SEM＝标准误差,W＝治疗周数,ITT＝意向治疗人群
[0191] 表5：血清Lp(a)浓度mg/dl：与ITT人群筛查相比的绝对值差异
[0192]
[0193] *对药物组Kruskal-Wallis检验的p-值
[0194] Lp(a)＝脂蛋白a,N＝患者数量,PB＝各个磷酸盐结合剂,SEM＝标准误差,W＝治疗周数
[0195] 图6示出了与筛查的试验的ITT人群相比，血清Lp(a)浓度的差异。在图中，以下适用：药物组的Kruskal-Wallis检验中p-值<0.05；Lp(a)＝脂蛋白a，PB＝各个磷酸盐结合剂，W＝治疗周数
[0196] 实施例5
[0197] 磷酸盐协同转运蛋白NaPi2b显示了其负责大约50％的胃肠道磷酸盐吸收(Katai等，1999(12))。显示出在动物模型中，烟酰胺降低了NaPi2b的肠道表达和磷酸盐的肠道吸收(ETO等，2005(18))。在患有末期肾病的透析患者中，烟酰胺显著降低了升高的血清磷酸盐浓度(Takahashi等，2004，(19)，进一步数据的未显示)。治疗血清磷酸盐水平升高的标准方法，如低磷酸盐饮食，增加了协同转运蛋白NaPi2b的表达(Giral等，2009(13)，Hattenhauer等，1999(16))。此外，磷酸盐结合物的治疗也显示能增强NaPi2b在肠道的表达(Schiavi等，2012(39))。因此，通过NaPi2b对肠道磷酸盐的吸收的适应性上调，降低了治疗高磷酸盐血症的常规方法的效果，并可能导致这些治疗方法的靶向性较差。如上所述，例如，在实施例1中，发明人进行了一项临床试验，以研究磷酸盐结合物与调节释放型(MR)烟酰胺的结合治疗，从而降低患者中的血清磷酸盐水平，该患者是正在用一种或两种磷酸盐结合物治疗中的高磷酸盐血症患者。
[0198] 试验揭示了与使用磷酸盐结合剂和安慰剂的患者相比，在持续52周的研究期间中，血清磷酸盐浓度显著降低(图7)。图7示出了在完成研究的病人的试验过程中，血清磷酸盐浓度的变化过程(PB＝磷酸盐结合剂)。
[0199] 此外，在使用烟酰胺治疗的条件下，处于基线的36％到49％的高磷酸盐血症患者，在研究过程中达到了各自的目标范围(表6)。
[0200] 因此，试验揭示了烟酰胺和磷酸盐结合剂的结合治疗明确地提高血清磷酸盐水平，从而与磷酸盐结合剂进行协同作用。
[0201] 所述试验包括了用所有磷酸盐结合剂进行稳定治疗的患者，所述磷酸盐结合剂已在德国、波兰和奥地利获得批准用于治疗高磷酸盐血症。表7列出了试验过程中最常用的10种磷酸盐结合剂。此外，用两种不同的磷酸盐结合剂进行结合治疗的患者可以参加试验。表8列出了在试验过程中，10种最常见的磷酸盐结合剂结合疗法。所述试验揭示了在所有患者中，磷酸盐水平显著降低，表明结合治疗在所有使用的结合治疗中起协同作用。对3组磷酸盐结合剂的子组分析也揭示了通过结合治疗，血清磷酸盐显著降低，所述结合治疗是将MR烟酰胺与1)含磷酸盐结合剂的钙，2)碳酸镧和铝盐，以及3)剩余的磷酸盐结合剂(主要是碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆)和4)坦帕诺，一种钠-氢交换阻滞剂，其阻止肠道磷酸盐的被动吸收，并与烟酰胺结合，通过阻断位于肠内的NaPi2b受体来阻断磷酸盐的主动吸收，从而转化为协同作用模式，因此非常有效地降低了磷酸盐血清水平。使用烟酰胺和坦帕诺的结合，以及在较小程度上使用烟酰胺和钙镁盐(镁钙)的结合的增强效果如图8所示。
[0202] 因此，试验揭示了烟酰胺结合治疗成功地降低了血清磷酸盐水平，与磷酸盐结合剂的不同成分是无关的。
[0203] 表6：试验应答者分析：达到预先确定的个人血清磷酸盐目标范围的患者比例[0204]
[0205] *Kruskal-Wallis-检验,N＝患者人数,PB＝个体磷酸盐结合剂,W＝治疗周数,完成人群＝每次就诊时接受治疗的患者,CI＝置信区间
[0206] 表7：试验过程中与MR烟酰胺或安慰剂联合使用的10种最常见的磷酸盐结合剂[0207]
[0208] 表8：试验过程中与MR烟酰胺或安慰剂联合使用的两种磷酸盐结合剂的10种最常见组合
[0209]
[0210] 文献
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