一种左氧氟羧酸的合成方法
专利汇可以提供一种左氧氟羧酸的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种左 氧 氟 羧酸 的合成方法，所述的方法为：将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于 有机 溶剂 A中得到 混合液 A，将N,N-二甲 氨 基 丙烯酸 甲酯与缚酸剂混合溶于 有机溶剂 A中得到混合液B，与混合液A缩合反应，得到含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；向反应液A中加入L-氨基丙醇，进行胺交换反应，得到式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品，将其溶于有机溶剂B中，在 碱 性物质的作用下，反应得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯，在HCl、HOAc、H2O构成的酸体系下反应得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸。本发明避免制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯过程中使用的不稳定且制备困难、不安全且昂贵的 乙醇 钠，对设备的 腐蚀 低。，下面是一种左氧氟羧酸的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种左氧氟羧酸的合成方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：
(1)将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，将所述的混合液B加入所述的混合液A中，于40～65℃反应条件下缩合反应，反应结束，得到含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯、缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量之比为1：1：1～1.6；
(2)向步骤(1)所得含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A中加入L-氨基丙醇，在20-45℃下进行胺交换反应，反应完全后，得到反应液B经后处理得到式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的L-氨基丙醇的加入量与所述的步骤(1)中四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～
1.6:1；
(3)将式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯粗产品溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，在100～130℃下搅拌反应，得到反应液C经后处理得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯；所述的碱性物质的与式I所示四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～6：1；
(4)式Ⅳ所示的左氧氟环合酯在浓盐酸、冰醋酸、水构成的酸体系下升温至混合液澄清，析出沉淀时保温反应6～24h，降温到0℃下搅拌4～24h，抽滤，经漂洗，减压烘干得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸；所述的式Ⅳ所示的左氧氟环合酯、水、浓盐酸、冰醋酸的质量比为1:
0.9～1.5:3～5:0.8～2.5；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缚酸剂为三乙胺、正三丙胺或正三丁胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂A为2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或二甲苯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的混合液A中，所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯的物质的量浓度为0.15～5mmol/mL。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的混合液B中，所述的N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量浓度为0.15～5mmol/mL。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应液A的后处理方法为：向所述的反应液A中加入甲苯，搅拌，萃取分液，合并甲苯层并加入无水硫酸钠干燥，旋干蒸除溶剂，即得式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的甲苯的加入量以所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯的物质的量计为5～10mL/mmol。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的碱性物质为K2CO3、KF、NaH、KOH或t-BuOK3。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的有机溶剂B为DMF或DMSO。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的碱性物质的物质的量计为1～10mL/mmol。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的反应液C的后处理方法为：将反应液C过滤，得到的滤液减压旋干，加入甲醇或乙醇，抽滤并用甲醇或乙醇漂洗，得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯。
一种左氧氟羧酸的合成方法
技术领域
背景技术
发明内容
具体实施方式
5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品备用，在三口烧瓶中加入8.3g(60mmol)的碳酸钾和90mLDMF，搅拌升温至130℃，开始滴加III的DMF溶液，滴毕，保温反应约6h，TLC检测反应情况，。环合反应毕，滤去不溶物，滤液减压旋干得棕红色固体，加入10mL甲醇，抽滤并用3mL甲醇漂洗，得到白色粉末状左氧氟环合酯5.05g，从酰氯到左氧氟环合酯
1
的摩尔收率为85.6％。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.43(1H,d,J＝6.8Hz),3.78(3H,s),4.45(1H,d,J＝11.2Hz),4.62(1H,d,J＝11.2Hz),4.85～4.80(1H,m),7.64～7.60(1H,m),8.73(1H,s).HRMS(ESI)m/z calcd forC14H11F2NNaO4[M+Na]+:318.0548,found 358.0555.[0029] 实施例2
2.24g(40mmol)的氢氧化钾和70mLDMSO，搅拌升温至120℃，开始滴加III的DMSO溶液，滴毕，保温反应约7h，TLC检测反应情况。环合反应毕，滤去不溶物，滤液减压旋干得棕红色固体，加入10mL乙醇，抽滤并用5mL乙醇漂洗，得到白色粉末状左氧氟环合酯4.75g，从酰氯到左氧氟环合酯的摩尔收率为80.5％。
5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品备用，在三口烧瓶中加入11.04g(80mmol)的碳酸钾和110mLDMF，搅拌升温至130℃，开始滴加III的DMF溶液，滴毕，保温反应约5h，TLC检测反应情况。环合反应毕，滤去不溶物，滤液减压旋干得棕红色固体，加入15mL甲醇，抽滤并用5mL甲醇漂洗，得到白色粉末状左氧氟环合酯5.27g，从酰氯到左氧氟环合酯的摩尔收率为89.3％。
70.1％。
120.95,107.47,103.14,102.96,68.62,54.64,17.31.HRMS(ESI)m/z calcd forC13H10F2NO4[M+H]+:282.0572,found 282.0581.
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