二氢-吡咯并-吡啶衍生物
阅读：1039发布：2020-06-08
专利汇可以提供二氢-吡咯并-吡啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 部分提供式I化合物，或其N- 氧 化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：(R1)a，(R2)b，(R3)c，L，A和E如本文描述；所述化合物、N-氧化物或盐的制备方法；制备所述化合物、N-氧化物或盐所用的中间体；和含有所述化合物、N-氧化物或盐的组合物，和它们用于 治疗 M4介导的(或M4关联的)障碍的用途，所述障碍包括例如阿尔茨海默病， 精神分裂症 (例如其认知和负面症状)， 疼痛 ，成瘾，和 睡眠障碍 。，下面是二氢-吡咯并-吡啶衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物：
或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
各R1当存在时独立地选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，任选经取代的-O-(C3-C6)环烷基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)(R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
a是选自0、1、2和3的整数；
各R2当存在时独立地选自羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)(R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
b是选自0、1、2、3和4的整数；
R3当存在时独立地选自卤素，氰基，羟基，氧代，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，任选经取代的-O-(C3-C6)环烷基，任
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选经取代的(5-至6-元)杂芳基，-N(R)(R)，-N(R)(C＝(O)(R)，-C(＝O)N(R)(R)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4，条件是在R3是氧代的情况下则 是单键，或在c是0的情况下则R3是不存在和 是双键；
c是选自0和1的整数；
L选自-(CH2)m-和-O-，其中m是选自0、1和2的整数；
A是不存在或选自(C3-C6)环烷基和(4-至10-元)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基各自任选用1至5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)(R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
E选自(C3-C12)环烷基，(C6-C10)芳基，(5-至6-元)杂环烷基，和(5-至10-元)杂芳基，其中所述环烷基，芳基和杂芳基任选用1至5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，甲基氧杂环丁烷基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；和
R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们连接至的氮一起形成任选经取代的(4-至6-元)杂环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中R1是任选经取代的(C1-C6)烷基；a是选自1、2和3的整数；各R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；b是选自0或1的整数；R3当存在时独立地选自氧代，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，和-N(R4)(R5)，条件是在R3是氧代的情况下则是单键，或在c是0的情况下则R3是不存在和 是双键；和c是选自0和1的整
数。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中L是-(CH2)m-和m是选自1和2的整数。
4.根据权利要求1或2的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中L是-(CH2)m-和m是1。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A是选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基的(C3-C8)环烷基，其中所述环烷基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R3)(R4)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
6.根据权利要求5的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A是环丙基。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A是选自氮杂环丁烷基，二氢呋喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢三嗪基，四氢吡唑基，四氢噁嗪基，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，四氢吡喃基，四氢噻嗪基，四氢噻二嗪基，四氢噁唑基，氧杂环丁烷基，二氧杂环丁烷基，二氧杂环戊烷基，二噁烷基，噁嗪基和氧杂噻嗪基的(4-至6-元)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R3)(R4)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
8.根据权利要求7的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A是(4-至6-元)杂环烷基和所述杂环烷基是氮杂环丁烷基。
9.根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中E是选自三唑基，咪唑基，呋喃基，异噁唑基，异噻唑基，1,2,3-、
1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，异苯并硫代呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊二烯基，呋喃并吡啶基，嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，噻吩并吡啶基，三唑并嘧啶基，三唑并吡啶基，邻氨基苯甲酰基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，氧代色满基和1,4-苯并噁嗪基的(5-至
10-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R3)(R4)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
10.根据权利要求9的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中杂芳基是选自噻二唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基的(5-至6-元)含氮杂芳基，其中所述含氮杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R3)(R4)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
11.式Ia化合物：
或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
各R1当存在时独立地选自卤素，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基；
a是选自1、2和3的整数；
R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；
b是选自0和1的整数；
R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；和
E是(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，和-N(R4)(R5)，其中
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R和R的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
12.根据权利要求11的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中，E是选自吡唑基，噻二唑基，吡啶基和嘧啶基的(5-至6-元)含氮杂芳基。
13.根据权利要求12的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中所述(5-至6-元)含氮杂芳基是吡啶基。
14.根据权利要求12的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中所述(5-至6-元)含氮杂芳基是嘧啶基。
15.式Ib化合物：
或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
各R1当存在时独立地选自卤素，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基；
a是选自1、2和3的整数；
R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；
b是选自0和1的整数；
R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；和
E是(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，羟基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，和-N(R4)(R5)，其中R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求15的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中，E是选自吡唑基，噻二唑基，吡啶基和嘧啶基的(5-至6-元)含氮杂芳基。
17.根据权利要求16的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中所述(5-至6-元)含氮杂芳基是嘧啶基。
18.根据权利要求16的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中所述(5-至6-元)含氮杂芳基是吡啶基。
19.选自下述的化合物：
5,6,7-三甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,2,
4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,
4-c]吡啶-2-羧酸酯；
6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯；
1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(4,6,7-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
1-[4-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[4-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
6,7-二甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{4-[(环丙基甲基)氨基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,
4-c]吡啶-2-基]乙酮；
5,6,7-三甲基-2-({1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酰基)-1,2,3,
5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
5,6,7-三甲基-2-{[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮；
4-{3-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-氧代丙基}苄腈；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮；
2-[反式-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(2-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
4-(3-{2-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-腈；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,3,
4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-酮；
1-[4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]乙酮；
2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-(6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-(4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[4-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-(4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[4-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-(5-氟-2,
3-二氢-1H-茚-2-基)乙酮；
环丙基[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]甲酮；
[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基][(3R)-四氢呋喃-3-基]甲酮；和
其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
20.1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
21.1-{4-[(环丙基甲基)氨基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，或其药学上可接受的盐，或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
22.1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
23.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物或N-氧化物或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
24.用于治疗患者中M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的权利要求1至22中任一项的化合物或N-氧化物或药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其中所述M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍是选自下述的疾病或障碍：阿尔茨海默病，精神分裂症或精神病，疼痛，成瘾，睡眠障碍，认知障碍(例如轻微认知减退)，帕金森病，帕金森病-左旋多巴-诱导的运动障碍，亨廷顿病，运动障碍，口干燥，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，尿失禁，青光眼，21三体综合征(Down综合征)，大脑淀粉样蛋白血管病，痴呆，荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)，克罗伊茨费尔特-雅各布病，朊病毒障碍，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，头创伤，卒中，胰腺炎，包涵体肌炎，其它外周淀粉样变性，糖尿病，孤独症和动脉粥样硬化。
26.权利要求25的方法，其中所述M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍是选自阿尔茨海默病，精神分裂症，疼痛，成瘾和睡眠障碍的疾病或障碍。
二氢-吡咯并-吡啶衍生物
发明领域
[0001] 本发明一般地涉及作为毒蕈碱M4受体活化剂的新二氢-吡咯并-吡啶衍生物、其盐、其药物组合物，及其在治疗M4介导的疾病和障碍比如精神分裂症，阿尔茨海默病，Lewy体痴呆，帕金森病和有关的记忆和执行功能障碍，激动，和与其关联的精神病中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 患精神分裂症，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，抑郁和各种其它神经/神经变性疾病的患者频繁地罹患行为和认知病损，引起他们日常生活的致衰弱性破坏。多年来已发现许多药理学疗法提供行为和认知功能的一些改善。然而，所述改善至多是中等程度，并且情况常常是与这些疗法有关的剂量限制性的不良作用(包括锥体束外和代谢性副作用)导致部分响应和不依从。
[0004] 致力于发现新的和改善的药理学疗法，研究者开始将毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)视为可行机制。已鉴定出五种mAChRs亚型(M1-M5)并且是G蛋白偶联受体(GPCR)总类的一部分。这些亚型广泛分布于整个外周和中枢神经系统，其中M1和M4亚型主要在CNS中表达。
[0005] 研究者自此集中于鉴定亚型选择性的M4毒蕈碱乙酰胆碱受体活化剂。例如，M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAMs)已被注意到，充当治疗与精神分裂症和其它神经精神病障碍例如阿尔茨海默病有关的行为病损的额外方法。[参见：Bubser,Michael,et al.,"Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning in Rodents",American Chemical Society,Chemical Neuroscience(2014)；和Bynum,Nellie E.,et al.,"Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100",Neuropsychopharmacology(2014)1-16]。虽然精神分裂症的病原学不清楚，但据信多巴胺能系统失衡扮演主要角色。已知mAChR受体在牵涉精神病的关键脑区调节多巴胺水平，其中M4是调节多巴胺的主要亚型。(参见：Chan,W.Y.,et al.,"Allosteric Modulation of the Muscarinic M4receptor as an Approach to Treating Schizophrenia",PNAS,8月2008,Vol.105No.31p.10978；和Byun,Nellie,et al.,"Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100",Neuropsychopharmacology(2014)1-16)。M4在精神分裂症中的又一假设是其通过调节海马三突触途径而影响海马环路的能力(Shirley,Jana K.,et al.,An allosteric potentiator of M4 mACHR modulates hippocampal synaptic
transmission",Nature Chemical Biology,Vol.4,No.1,1月2008；和Dasari,Sameera,et.al.,"M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons",
J.Neurophysiology 105:779-792,2011)，所述途径已据报告在精神分裂性(Tamminga,Carol A.,et.al.,"Glutamate Dysfunction in Hippocampus:Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling",Schizophrenia Bulletin Vol.38,no.5,pp.927-935,2012)，阿尔茨海默病(Quiroz et al 2010Ann Neurol,Filipini et al2009PNAS)和aMCI患者(Bakker,A.,et.al.,"Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance",Neuromalge:Clinical 7(2015)688-698)中失调。海马三突触途径的机能亢进已被提出作为精神分裂症中精神状态的可能原因(Tamminga,et al.)。
transmission",Nature Chemical Biology,Vol.4,No.1,1月2008；和Dasari,Sameera,et.al.,"M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons",
J.Neurophysiology 105:779-792,2011)，所述途径已据报告在精神分裂性(Tamminga,Carol A.,et.al.,"Glutamate Dysfunction in Hippocampus:Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling",Schizophrenia Bulletin Vol.38,no.5,pp.927-935,2012)，阿尔茨海默病(Quiroz et al 2010Ann Neurol,Filipini et al2009PNAS)和aMCI患者(Bakker,A.,et.al.,"Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance",Neuromalge:Clinical 7(2015)688-698)中失调。海马三突触途径的机能亢进已被提出作为精神分裂症中精神状态的可能原因(Tamminga,et al.)。
[0006] Vanderbilt大学已公开涉及毒蕈碱M4乙酰胆碱受体正变构调节剂(PAMs)的数个国际专利申请，其中一些包括：WO2013/126856A1(取代的5-氨基噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物)；WO2014/035829A1(取代的3-氨基噻吩并[2,3-C]吡啶-2-甲酰胺类似物)；WO2015/027204A1(取代的噻吩并[2,3-B]吡啶-2-甲酰胺类似物)；和WO2015/027214(取代的噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物)。
[0007] WO2006/047124A1(Lilly)公开噻吩并吡啶是M4毒蕈碱受体的变构强化剂。
[0008] 需要毒蕈碱M4受体的新的或改善的活化剂、包括正变构调节剂来提供新的和改善的疗法，从而治疗M4介导的疾病和障碍比如精神分裂症，阿尔茨海默病和本文描述的其它疾病和障碍。发明概要
[0009] 本发明部分提供式I化合物：
[0010]
[0012] 各R1当存在时独立地选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，任选经取代的-O-(C3-C6)环烷4 5 4 5 4 5 4 5 4
基，-N(R)(R)，-N(R)(C＝(O)(R)，-C(＝O)N(R)(R)，-O-C(＝O)-N(R)(R)，-C(＝O)-R ，和-C(＝O)-OR4；
基，-N(R)(R)，-N(R)(C＝(O)(R)，-C(＝O)N(R)(R)，-O-C(＝O)-N(R)(R)，-C(＝O)-R ，和-C(＝O)-OR4；
[0013] a是选自0、1、2和3的整数；
[0014] 各R2当存在时独立地选自羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)(R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
[0015] b是选自0、1、2、3和4的整数；
[0016] R3当存在时独立地选自卤素，氰基，羟基，氧代，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，任选经取代的-O-(C3-C6)环烷基，任选经取代的(5-至6-元)杂芳基,-N(R4)(R5),-N(R4)(C＝(O)(R5),-C(＝O)N(R4)(R5),-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4，条件是在R3是氧代的情况下则是单键，或在c是0的情况下则R3是不存在和 是双键；
[0017] c是选自0和1的整数；
[0018] L选自-(CH2)m-，和-O-，其中m是选自0、1和2的整数；
[0019] A是不存在或选自(C3-C6)环烷基和(4-至10-元)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基各自任选用1至5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取4 5 4 5
代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R)(C＝(O)(R)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R)(C＝(O)(R)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；
[0020] E选自(C3-C12)环烷基，(C6-C10)芳基，(5-至6-元)杂环烷基，和(5-至10-元)杂芳基，其中所述环烷基，芳基和杂芳基任选用1至5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，羟基，-SF5，硝基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C2-C6)烯基，任选经取代的(C2-C6)炔基，任选经取代的(C1-C6)烷硫基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，任选经取代的(C3-C6)环烷基，甲基氧杂环丁烷基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C＝(O)R5)，-C(＝O)N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，和-C(＝O)-OR4；和
[0021] R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们连接至的氮一起形成任选经取代的(4-至6-元)杂环烷基。
[0022] 在一些实施方式中，本发明也提供一种或多种化合物或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，描述于实施例1-59。
[0023] 式I化合物用于治疗或预防M4介导的疾病和/或障碍比如精神分裂症，阿尔茨海默病，Lewy体痴呆，帕金森病和有关的记忆和执行功能障碍，激动，和与上述有关的行为和认知病损，以及疼痛，创伤，心脏病学、血栓形成、代谢性的自身免疫和炎性疾病或障碍，和与增强的内皮活性/损伤内皮屏障功能有关的障碍。
[0024] 本发明也涉及本文描述的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防适应M4毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)活化(例如调节变构结合位点)的病况。
[0025] 本发明也涉及药学上可接受的配制剂，其含有配制成药物剂型的本发明化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂的混合物。所述剂型的实例包括片剂，胶囊，栓剂，凝胶，霜剂，软膏剂，洗剂，注射用溶液/悬浮液(例如贮库制剂)，吸入用气雾剂和口服摄食的溶液/悬浮液。
[0026] 发明详述
[0028] 定义和范例
[0029] 如本申请包括权利要求通篇所用，下述术语具有下文定义的含义，除非另外特别指出。复数和单数应视为可互换的，而非指示数量：
[0030] 如本文所用，术语"毒蕈碱M4受体活化剂"意指本发明化合物是：i)激动剂，其中在天然配体(例如乙酰胆碱)不存在的情况下化合物诱导对M4受体的效果；ii)正变构调节剂(PAM)，其中在亚最佳浓度的天然配体存在下化合物诱导对受体的效果；或iii)本发明化合物同时具有激动剂和PAM活性。
[0031] 如本文所用，术语"n-元"其中n是整数一般描述一个部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6-元杂芳基环的实例而噻吩是5-元杂芳基环的实例。
[0032] 在本说明书各部分中，本发明化合物的取代基以组或范围公开。特别期望的是，本发明包括所述组和范围成员的各自和全部的单独子组合。例如，术语"C1-6烷基"特别期望包括C1烷基(甲基)，C2烷基(乙基)，C3烷基，C4烷基，C5烷基，和C6烷基。对于又一实例，术语"5-至10-元杂芳基"特别期望包括任何5-，6-，7-，8-，9-或10-元杂芳基。
[0033] 术语"(C1-C6)烷基"如本文所用是指饱和的、支化或直链的含有1至6个碳原子的烷基，比如但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，和正己基。
[0034] 术语"任选经取代的(C1-C6)烷基"如本文所用是指如前文所定义的(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷基部分能够用一个或多个卤素原子取代以形成"卤代(C1-C6)烷基"。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基，2-氟乙基，二氟甲基，三氟甲基，和五氟乙基。任选经取代的(C1-C6)烷基的其它实例包括但不限于甲醇，甲氧基甲基，(二甲基氨基)甲基，和环丙基甲基。
[0035] 术语"(C2-C6)烯基"是指脂族烃，具有2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键，包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。代表性实例包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，等。在本发明化合物含有(C2-C6)烯基的情况下，该化合物可以作为纯E(反式)形式，纯Z(顺式)形式，或其任何混合物存在。
[0036] 术语"任选经取代的(C2-C6)烯基"是指如前文所定义的(C2-C6)烯基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0037] 术语"(C2-C6)炔基"是指脂族烃，具有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。代表性实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，和己炔基。
[0038] 术语"任选经取代的(C2-C6)炔基"是指如前文所定义的(C2-C6)炔基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0039] 术语"(C1-C6)烷氧基"如本文所用是指如前文所定义的(C1-C6)烷基，其通过氧原子连接至母体分子部分。(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，和己氧基。
[0040] 术语"任选经取代的(C1-C6)烷氧基"如本文所用是指如前文所定义的(C1-C6)烷氧基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷氧基能够用一个或多个卤素原子取代以形成"卤代(C1-C6)烷氧基"。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，和五氟乙氧基。
[0041] 术语"(C1-C6)烷硫基"如本文所用是指如前文所定义的(C1-C6)烷基，其通过硫原子连接至母体分子部分。(C1-C6)烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基等。
[0042] 术语"任选经取代的(C1-C6)烷硫基"如本文所用是指如前文所定义的(C1-C6)烷硫基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5，和任选经取代的(C3-C8)环烷4 5
基，其中R和R各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
基，其中R和R各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0043] 如本文所用，术语"(C3-C12)环烷基"是指从饱和碳环分子除去氢而获得的碳环取代基，其中环状框架具有3至12个碳。"(C3-C8)环烷基"是指从饱和碳环分子除去氢而获得的碳环取代基，其中环状框架具有3至8个碳。"(C3-C6)环烷基"是指从具有3至6个碳原子的饱和碳环分子除去氢而获得的碳环取代基。"环烷基’可以是单环环，其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基定义中也包括不饱和的非芳族环烷基比如但不限于环己烯基，环己二烯基，环戊烯基，环庚烯基，和环辛烯基。另选地，环烷基可以含有多于一个环比如"(C4-C8)二环烷基"。术语"(C4-C8)二环烷基"是指含有4至8个碳原子的双环环系。二环烷基可以是稠合的，比如二环[1.1.0]丁烷基，二环[2.1.0]戊烷基，二环[2.2.0]己基，二环[3.1.0]己基，二环[3.2.0]庚烷基，和二环[3.3.0]-辛烷基。术语"二环烷基"也包括桥连的二环烷基系统比如但不限于二环[2.2.1]庚烷基和二环[1.1.1]戊烷基。其它双环环烷基环系统包括"(C3-C12)环烷基"，其中3-、4-、5-或6-碳环烷基环与另一环比如另一环烷基环、芳族环或杂芳族环稠合。例如，二氢茚基环是环烷基环，其中环戊基环与苯基环稠合。又一实例，二氢环戊二烯并吡啶基环是环烷基环，其中环戊基环与吡啶基环稠合。
[0044] 术语"任选经取代的(C3-C8)环烷基"或"任选经取代的(C3-C6)环烷基"是指如前文所定义的(C3-C8)环烷基或(C3-C6)环烷基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替4 5 4
换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR5，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0045] 术语"-O-(C3-C6)环烷基"是指上文描述的(C3-C6)环烷基，其通过氧原子连接至母体分子部分。-O-(C3-C6)环烷基的代表性实例包括但不限于环丙氧基，环丁氧基等。
[0046] 术语"任选经取代的-O-(C3-C6)环烷基"是指上文描述的-O-(C3-C6)环烷基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0047] "杂环烷基"如本文所用是指如前文所定义的环烷基，其中环碳原子中的至少一个用选自氮、氧或硫的杂原子替换。术语"(4-至6-元)杂环烷基"意指含有共4至6个环原子的杂环烷基取代基，其中至少一个是杂原子。术语"(4-至8-元)杂环烷基"意指含有共4至8个环原子的杂环烷基取代基，其中至少一个是杂原子。"(4-至10-元)杂环烷基"意指含有共4至10个环原子的杂环烷基取代基。"(6-元)杂环烷基"意指含有共6个环原子的杂环烷基取代基，其中至少一个是杂原子。"(5-元)杂环烷基"意指含有共5个环原子的杂环烷基取代基，其中至少一个是杂原子。杂环烷基可以是总共具有多至10个成员的单环。另选地，如前文所定义的杂环烷基可以包含稠合的2或3个环，其中至少一个所述环含有充当环原子的杂原子(也即氮、氧或硫)。杂环烷基取代基可以经由适当化合价的氮原子或经由任何环碳原子连接至本发明化合物的二氢吡咯并吡啶核心。杂环烷基部分可以任选在适当化合价的氮原子处或在任何可获得的碳原子处用一个或多个取代基取代。
[0048] "杂环烷基"定义中也包括稠合至苯基或萘基环或稠合至杂芳基环比如但不限于吡啶基环或嘧啶基环的杂环烷基。
[0049] 杂环烷基环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基，二氢呋喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢-三嗪基，四氢吡唑基，四氢噁嗪基，四氢嘧啶基，八氢-苯并呋喃基，八氢苯并咪唑基，八氢苯并噻唑基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，硫吗啉基，四氢吡喃基，四氢噻嗪基，四氢噻二嗪基，四氢-噁唑基，吗啉基，氧杂环丁烷基，四氢二嗪基，噁嗪基，氧杂噻嗪基，奎宁环基，色满基，异色满基，二氢苯并二氧杂环己二烯基，苯并二氧杂环戊二烯基，苯并噁嗪基，吲哚啉基，二氢苯并呋喃基，四氢喹啉基，异色烯基(isochromyl)，二氢-1H-异吲哚基，2-氮杂二环[2.2.1]庚酮基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基等。杂环烷基环的其它实例包括四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，1,3-噁唑烷-3-基，1,4-氧杂氮杂环庚烷-1-基，异噻唑烷基，1,3-噻唑烷-3-基，1,2-吡唑烷-2-基，1,2-四氢噻嗪-2-基，1,3-噻嗪烷-3-基，1,2-四氢二嗪-2-基，1,3-四氢二嗪-1-基，1,4-噁嗪-4-基，噁唑烷酮基，2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)，等。
[0050] 术语"任选经取代的杂环烷基"[例如任选经取代的(4-至10-元)杂环烷基]是指如前文所定义的杂环烷基，其中一个或多个氢原子在化学上可允许的情况下用选自下述的取4 5
代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R)(R)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0051] "(C6-C10)芳基"是指全碳的单环或稠环多环芳族基团，其具有含6至10个碳原子的共轭pi-电子体系，比如苯基或萘基。
[0052] 术语"任选经取代的(C6-C10)芳基"是指如前文所定义的(C6-C10)芳基，其中一个或多个氢原子用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0053] 如本文所用，术语"杂芳基"是指单环或稠环多环芳族杂环基团，其中在至少一个环中一个或多个杂原子环成员(成环原子)各自独立地选自氧(O)，硫(S)和氮(N)。"(5-至14-元)杂芳基"环是指具有5至14个环原子的杂芳基环，其中环原子中的至少一个是杂原子(即氧、氮或硫)，而其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。"(5-至10-元)杂芳基"环是指具有5至10个环原子的杂芳基环，其中环原子中的至少一个是杂原子(即氧、氮或硫)，而其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。"(5-至10-元)含氮杂芳基"环是指具有5至10个环原子的杂芳基环，其中环原子中至少一个是氮，而其余环原子独立地选自碳、氧、硫和氮。"(5-至6-元)杂芳基"是指具有5至6个环原子的杂芳基环，其中环原子中至少一个是杂原子(即氧、氮或硫)，而其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。"(5-至6-元)含氮杂芳基"是指具有5至6个环原子的杂芳基环，其中环中杂原子之一是氮。"(6-元)含氮杂芳基"是指具有6个环原子的杂芳基环，其中环中杂原子之一是氮。"(5-元)含氮杂芳基"是指具有5个环原子的杂芳基环，其中环中杂原子之一是氮。杂芳基可以由单环或者2或3个稠环组成。杂芳基的实例包括但不限于6-元环取代基比如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基；5-元杂芳基比如三唑基，咪唑基，呋喃基，异噁唑基，异噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，和吡唑基；6/5-元稠环取代基比如吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，异苯并硫代呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊二烯基，呋喃并吡啶基，嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，噻吩并吡啶基，三唑并嘧啶基，三唑并吡啶基(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)，和邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)；和6/6-元稠环取代基比如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，氧代色满基，和1,4-苯并噁嗪基。
[0054] 应理解的是，杂芳基可以任选地稠合至环烷基或稠合至杂环烷基，如本文所定义。
[0055] 杂芳基取代基可以经由适当化合价的氮原子或经由任何碳原子连接至本发明化合物的二氢吡咯并吡啶核心。杂芳基部分可以任选在适当化合价的氮原子处或在任何可获得的碳原子处用一个或多个取代基取代。
[0056] 术语"任选经取代的(5-至10-元)杂芳基"，"任选经取代的(5-至6-元)杂芳基"和"任选经取代的(5-至6-元)含氮杂芳基"是指如前文所定义的(5-至10-元)杂芳基，(5-至6-元)杂芳基和(5-至6-元)含氮杂芳基，其中一个或多个氢原子在化学上可允许的情况下用选自下述的取代基替换：卤素，氧代，氰基，羟基，-SF5，硝基，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-N(R4)(R5)，-N(R4)(C(＝O)R5)，-N(R4)C(＝O)-OR5，-C(＝O)-N(R4)(R5)，-O-C(＝O)-N(R4)(R5)，-C(＝O)-R4，-C(＝O)-OR4，和任选经取代的(C3-C8)环烷基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0057] 取代基能够在任何可获得的碳原子处连接至杂芳基部分或在杂原子是适当化合价的氮的情况下连接至杂原子。
[0058] "卤代"或"卤素"如本文所用是指氯，氟，溴或碘原子。
[0059] "羟基"或"羟基"如本文所用意指-OH基团。
[0060] "氰基"如本文所用意指-CN基团，其也可以描述为：
[0061] "硝基"如本文所用意指-NO2基团。
[0062] "氧代"如本文所用意指＝O部分。在氧代取代于碳原子上的情况下，它们一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。在氧代取代于硫原子上的情况下，它们一起形成亚砜部分[-S(＝O)-]；在两个氧代基团取代于硫原子上的情况下，它们一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
[0063] "任选经取代的"如本文所用意指取代是任选的并因此包括未经取代的和经取代的原子和部分。"取代的"原子或部分指出，指定原子或部分上的任何氢能够用所指取代基的选择替换(多至并包括指定原子或部分上的每个氢原子用所指取代基的选择替换)，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价并且取代得到稳定化合物。例如，如果甲基(即-CH3)是任选经取代的，则碳原子上的多至3个氢原子能够用取代基替换。
[0064] "患者"是指温血动物比如猪，牛，鸡，马，豚鼠，小鼠，大鼠，沙鼠，猫，兔子，犬，猴子，黑猩猩和人。
[0066] 术语"治疗有效量"如本文所用是指给予的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)的量，其将在一定程度上缓解所治疗障碍的一种或多种症状。在提及治疗M4介导的障碍(例如阿尔茨海默病或精神分裂症)的情况下，治疗有效量是指有效果的量，其将与M4介导的障碍(例如精神分裂症的正面、负面或认知症状；或阿尔茨海默病的精神病症状)有关的一种或多种症状缓解至一定程度(或例如消除)。
[0067] 术语"治疗"如本文所用除非另有指定意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的障碍或病况或所述障碍或病况的一种或多种症状的进程，或者预防该术语所应用的障碍或病况或所述障碍或病况的一种或多种症状。术语"治疗"如本文所用除非另有指定是指本文所定义的"治疗"的治疗行为。术语"治疗"也包括受试者的辅助和新辅助治疗。
[0068] "同种型"意指相同蛋白的数种不同形式中的任一种。
[0069] "同工酶"或"同功酶"意指酶的密切相关变种，其氨基酸序列不同但是催化相同的化学反应。
[0070] "异构体"意指如下文定义的"立体异构体"和"几何异构体"。
[0071] "立体异构体"是指具有一个或多个手性中心的化合物，所述手性中心可以各自以R或S构型存在。立体异构体包括全部非对映体的，对映体的和差向异构的形式及其外消旋体和混合物。
[0072] "几何异构体"是指化合物，其可以以顺式，反式，反型(anti)，反式(E)，和顺式(Z)形式及其混合物存在。
[0073] 如本文所用除非指定，取代基的附着点能够来自取代基的任何适宜位置。例如，吡啶基(或吡啶-基)能够是2-吡啶基(或吡啶-2-基)，3-吡啶基(或吡啶-3-基)，或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0074] 在连接至取代基的键被显示为经过连接两个环中原子的键，则所述取代基可以键合至该环中可取代的成环原子中的任一个(即键合至一个或多个氢原子)，除非上下文另有指定或者暗示。例如，如下文式I所示，一个R1(其中a是1、2或3)可以在化合价允许的情况下键合至6-元环的环碳原子中任一个，而R2(其中b是1、2、3或4)可以在化合价允许的情况下键合至5-元环的环碳原子中任一个，如下所示：
[0075]
[0076] 在描述经取代的或任选经取代的部分但未指出经由哪个原子将所述部分键合至取代基的情况下，则取代基可以经由该部分中的任何适当原子键合。例如，在任选经取代的(5-至10-元)杂芳基中，杂芳基上的取代基能够在化合价允许的情况下键合至杂芳基部分上的任何碳原子或杂芳基的杂原子。取代基和/或变量的组合是可允许的，只要该组合得到稳定化合物。
[0077] 本说明书可互换地使用术语"取代基"、"残基"和"基团"。
[0078] 如果取代基描述为"独立地选自"一个组，则取代基的各情况独立于其它情况地选择。各取代基因此可以与其它取代基相同或不同。
[0079] 如本文所用术语"式I"、"式Ia"和"式Ib"此后可以称为"本发明化合物。"所述术语也定义为包括本发明化合物的全部形式，包括但不限于其水合物，溶剂化物，异构体(包括例如旋转的立体异构体)，晶型和非晶型，同形体，多晶型物，代谢物，前药。例如，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以以未溶剂化的形式和与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等溶剂化的形式存在。在溶剂或水紧密结合的情况下，复合物将具有不依赖湿度的明确界定的化学计量。然而，在溶剂或水弱结合的情况下，如通道溶剂化物和吸湿性化合物的情况，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在所述情况下，非化学计量将是正常的。通常，对本发明意图来说溶剂化形式视为与未溶剂化形式相当。
[0080] 本发明化合物可以作为包合物或其它复合物(例如共晶)存在。本发明范围内包括复合物比如包合物，药物-主体包含复合物，其中药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括本发明化合物的含有两种或更多种有机和/或无机组分的复合物，其可以呈化学计量的或非化学计量的量。所得复合物可以是离子化的，部分离子化的，或非离子化的。所述复合物的综述参见Haleblian的J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(1975年8月)。共晶一般定义为通过非共价相互作用一起结合的中性分子组分的结晶复合物，但也能够是中性分子与盐的复合物。共晶可以制备如下：熔化结晶，从溶剂重结晶，或将组分一起物理研磨；参见O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。多组分复合物的一般综述参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0081] 本发明化合物可以作为几何异构体存在，其中化合物具有不对称碳原子，从而可以作为两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括本发明化合物的全部单独的立体异构体和几何异构体及其混合物。单独的对映体能够通过手性分离或在合成中使用有关对映体而获得。本发明化合物的碳-碳键可以在本文用实线 实楔形线 或虚楔形线 描述。用实线描述不对称碳原子的键意指包括在该碳原子的全部可能立体异构体(例如特定的对映体，外消旋混合物等)。用实或虚楔形线描述不对称碳原子的键意指存在所显示的立体异构体。当以外消旋化合物存在的情况下，实和虚楔形线用来定义相对立体化学，而非绝对立体化学。具有所述指出的相对立体化学的外消旋化合物可以用(+/-)标记。例如，除非另有说明，期望的是本发明化合物能够作为立体异构体存在，其包括顺式和反式异构体，旋光异构体比如R和S对映体，非对映体，几何异构体，旋转异构体，构象异构体，阻转异构体，及其混合物(比如外消旋体和非对映体对)。本发明化合物可以展示多于一种类型的异构现象。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子是旋光的，例如D-乳酸或L-赖氨酸，或者是外消旋的，例如DL-酒石酸或DL-精氨酸。
[0082] 在一些实施方式中，本发明化合物可以以阻转异构体存在和/或分离为阻转异构体(例如一个或多个阻转对映体)。本领域技术人员会认识到阻转异构可以存在于具有两个或更多个芳族环(例如通过单键连接的两个芳族环)的化合物中。参见例如，Freedman,T.B.et al.,Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；和Bringmann,G.et al.,Atroposelective Synthesis Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
[0083] 在任何外消旋体结晶的情况下，可能存在两种不同类型的晶体。第一类是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二类是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量存在，各自包含单一对映体。
[0084] 本发明化合物还可以作为其N-氧化物或者所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐存在。
[0085] 如本领域技术人员已知，胺化合物(即包含一个或多个氮原子的那些)例如叔胺能够形成N-氧化物(也称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O-，其中母体胺(R100R200R300)N能够是例如叔胺(例如R100，R200，R300各自独立地是烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基等)，杂环或杂芳族胺[例如(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶，1-烷基吡咯烷，1-苄基吡咯烷或吡啶]。比如说，亚胺氮特别是杂环或杂芳族亚胺氮，或吡啶类氮原子[比如吡啶，哒嗪或吡嗪中的氮原子]能被N-氧化以形成包含基团 的N-氧化
物。从而，包含一个或多个氮原子(例如亚胺氮原子)的本发明化合物能够形成其N-氧化物(例如一-N-氧化物，二-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适宜形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
物。从而，包含一个或多个氮原子(例如亚胺氮原子)的本发明化合物能够形成其N-氧化物(例如一-N-氧化物，二-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适宜形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
[0086] 如本文所用，术语"N-氧化物"是指全部可能的和尤其是全部稳定的本文描述的胺化合物(例如包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的N-氧化物形式，比如一-N-氧化物(在胺化合物的多于一个氮原子能够形成一-N-氧化物的情况下包括不同异构体)或多-N-氧化物(例如二-N-氧化物)或其任何比率的混合物。
[0087] 如上文所述，本发明化合物(或其N-氧化物)可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐形式存在。取决于特定化合物，化合物盐可以由于盐的一种或多种物理特性比如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性或者希望的在水或油中的溶解度而是有利的。在某些情况下，化合物盐也可以用作分离、纯化和/或拆分化合物的助剂。
[0088] 在期望将盐给予患者(与例如用于体外环境相反)的情况下，所述盐优选是药学上可接受的。术语"药学上可接受的盐"是指通过将本发明化合物与酸或碱组合制备的盐，其中所述酸的阴离子或所述碱的阳离子一般视为适于人服用。药学上可接受的盐作为本发明方法的产品特别有用，原因是它们具有与母体化合物相比更高的水溶解度。
[0089] 本发明化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐，在可能的情况下包括衍生自下述的那些：无机酸，比如但不限于盐酸，氢溴酸，氢氟酸，硼酸，氟硼酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，碳酸，磺酸和硫酸，以及有机酸比如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，羟基乙酸，羟乙基磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，琥珀酸，甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸。适宜的有机酸一般包括但不限于脂族，环脂族，芳族，芳基脂族，杂环，羧酸和磺酸类的有机酸。
[0090] 适宜有机酸的特定实例包括但不限于乙酸盐，三氟乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，葡糖酸氢盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸盐，硬脂酸盐，水杨酸盐，对-羟基苯甲酸盐，苯基乙酸盐，扁桃酸盐，扑酸盐(双羟萘酸盐)，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，甲苯磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，对氨基苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐，藻酸盐，β-羟基丁酸盐，半乳糖二酸盐，半乳糖醛酸盐，己二酸盐，藻酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，庚酸盐，己酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，硫氰酸盐和十一酸盐的酸。
[0091] 另外，在本发明化合物携带酸性部分的情况下，其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐例如钠或钾盐；碱土金属盐例如钙或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐例如季铵盐。在又一实施方式中，碱盐形成自产生非毒性盐的碱，包括铝，精氨酸，N,N'-二苄基乙二胺，胆碱，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，赖氨酸，葡甲胺，乙醇胺，氨丁三醇和锌盐。
[0092] 有机盐可以制备自仲、叔或季胺盐，比如氨丁三醇，二乙胺，N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)，和普鲁卡因。碱性含氮基团可以用试剂比如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基，二乙基，二丁基和二戊基酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等来季铵化。
[0093] 在一种实施方式中，还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
[0094] 适宜盐的综述可参见"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
[0095] 本发明化合物可以以完全无定形到完全结晶的固态连续范围存在。术语‘无定形’是指状态，其中物质不具备分子水平的长程有序并且取决于温度可以展示固体或液体的物理特性。一般来说，所述物质不产生区别性的X射线衍射图，并且虽然展示固体特性，但更正式地描述为液体。在加热的情况下，发生从表观固体变为液体特性物质的变化，其特征是一般为二级的状态变化(‘玻璃化转变’)。术语‘结晶的’是指固相，其中物质具有分子水平规律的有序内部结构并且产生区别性的峰确定的X射线衍射图谱。所述物质在充分加热的情况下也将展示液体特性，但是从固体变为液体的特征是一般为一级的相变(‘熔点’)。
[0096] 本发明化合物还可以在适宜条件下以介晶状态(中间相或液晶)存在。介晶状态是在真正结晶状态与真正液态(熔化或溶液)之间的中间体。介晶现象作为温度变化的结果出现被描述为‘向温性(thermotropic)’而作为加入第二组分比如水或又一溶剂的结果出现被描述为‘疏液性(lyotropic)’。具有形成疏液性中间相能力的化合物被描述为‘两亲的’- + - + - + -并且由分子组成，所述分子具有离子(比如-COONa ，-COOK或-SO3Na)或非离子(比如-NN+(CH3)3)极性头部基团。更多信息可参见Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne and A.Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
[0097] 本发明也涉及本发明化合物的前药。从而本身可以不具有或几乎不具有药理学活性的本发明化合物的某些衍生物在给予至体内或体表的情况下能够例如通过水解裂解被转化为具有希望活性的式I化合物。这种衍生物称为"前药"。关于前药应用的更多信息可以参见Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
[0098] 根据本发明的前药能够例如通过用本领域技术人员已知为‘前药部分’的某些部分来替换本发明化合物中存在的适当官能团来制备，描述于例如Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)或Prodrugs:Challenges and Reward,2007edition,edited by Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley,pages 134-175(Springer,2007)。
[0099] 此外，某些本发明化合物本身可以充当其它本发明化合物的前药。
[0100] 本发明也涵盖含有保护基团的本发明化合物。本领域技术人员还将理解本发明化合物也能够用某些保护基团制备，所述基团可用于纯化或贮藏并且能够在向患者给药之前除去。官能团的保护和脱保护描述于"Protective Groups in Organic Chemistry",edited by J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)和"Protective Groups in Organic Synthesis",3rd edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。
[0101] 本发明范围内也包括本发明化合物的代谢物，也即在给予药物后于体内形成的化合物。
[0102] 本发明也包括全部药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本文描述的那些相当，其中一个或多个原子用相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中占优势原子质量或质量数的原子替换。适于包含入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于氢同位素2 3 11 13 14 36 18
比如 H，H；碳同位素比如 C，C和 C；氯同位素比如 Cl；氟同位素比如 F；碘同位素比如123I和125I；氮同位素比如13N和15N；氧同位素比如15O，17O和18O；磷同位素比如32P；和硫同位素比如35S。本发明的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布研究(例如测试)。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C对于该目的特别有用，
2
原因是它们易于掺入和检测方便。用更重的同位素比如氘即H取代可以提供由更高的代谢稳定性导致的一些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求从而可以在一些环境中优选。发射正电子的同位素比如11C、15F、18F、15O和13N取代能够用于正电子发射X线断层摄影术(PET)研究，从而检查底物的受体占有率。本发明的同位素标记化合物能够一般通过本领域技术人员已知的常规技术制备或通过与在所附反应方案中和/或在实施例和制备部分中描述的那些类似的方法制备，使用适当的同位素标记试剂代替原先使用的非标记试剂。本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。本发明化合物(包括下文实施例1-67举例说明的化合物)包括这些化合物的同位素标记形式，比如但不限于氘化和氚化同位素和上文讨论的全部其它同位素。
比如 H，H；碳同位素比如 C，C和 C；氯同位素比如 Cl；氟同位素比如 F；碘同位素比如123I和125I；氮同位素比如13N和15N；氧同位素比如15O，17O和18O；磷同位素比如32P；和硫同位素比如35S。本发明的某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布研究(例如测试)。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C对于该目的特别有用，
2
原因是它们易于掺入和检测方便。用更重的同位素比如氘即H取代可以提供由更高的代谢稳定性导致的一些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求从而可以在一些环境中优选。发射正电子的同位素比如11C、15F、18F、15O和13N取代能够用于正电子发射X线断层摄影术(PET)研究，从而检查底物的受体占有率。本发明的同位素标记化合物能够一般通过本领域技术人员已知的常规技术制备或通过与在所附反应方案中和/或在实施例和制备部分中描述的那些类似的方法制备，使用适当的同位素标记试剂代替原先使用的非标记试剂。本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。本发明化合物(包括下文实施例1-67举例说明的化合物)包括这些化合物的同位素标记形式，比如但不限于氘化和氚化同位素和上文讨论的全部其它同位素。
[0103] 在某些实施方式中，本发明涉及新的、选择性的、同位素标记的M4活化剂，其用于使用正电子发射X线断层摄影术(PET)来成像和定量M4化合物在组织(例如脑)中的分布。
[0104] 化合物
[0105] 上述式I化合物含有二氢-吡咯并-吡啶核心，其中该核心在吡啶环上任选取代有1 3 2
多至3个R和1个R；在吡咯环上任选取代有多至4个R；而L、A和E如前文和后文所定义。
多至3个R和1个R；在吡咯环上任选取代有多至4个R；而L、A和E如前文和后文所定义。
[0106] 在一种实施方式中，在上述式I中，各R1当存在时选自卤素，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，和-N(R4)(R5)；而a选自1、2和3的整数。
[0107] 在某些实施方式中，R1是卤素，而卤素选自氯和氟。
[0108] 在某些实施方式中，R1是任选经取代的(C1-C6)烷基，而所述(C1-C6)烷基选自甲基和乙基。任选经取代的(C1-C6)烷基的实例包括但不限于氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，甲醇，和甲氧基甲基。在某些实施方式中R1是甲基。
[0109] 在某些实施方式中，R1是任选经取代的(C1-C6)烷氧基，而所述(C1-C6)烷氧基选自甲氧基和乙氧基。任选经取代的(C1-C6)烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氟乙氧基，二氟乙氧基和三氟乙氧基。
[0110] 应理解的是R1的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R2、R3、L、A和E的任何子类一起组合。
[0111] 在某些其它实施方式中，在上述式I中，各R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；而b是选自0和1的整数。
[0112] 在某些实施方式中，b是1而任选经取代的(C1-C6)烷基是甲基。
[0113] 在某些实施方式中，b是0(也即R2是不存在)。
[0114] 应理解的是R2的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R1，R3，L，A和E的任何子类一起组合。
[0115] 在某些其它实施方式中，在上述式I中，R3当存在时是氧代，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基；和c是选自0和1的整数，条件是在R3是氧代的情况下是单键，或在c是0的情况下则R3是不存在和 是双键。
[0116] 在某些实施方式中，c是1，R3是氧代和 是单键。
[0117] 在某些实施方式中，c是1，和R3是任选经取代的(C1-C6)烷基和 是双键。在某些实施方式中，R3是任选经取代的(C1-C6)烷基，其选自-(CH2)N(CH3)2，-CH(F2)和-(CH2)O(CH3)而 是双键。
[0118] 在某些实施方式中，c是1，和R3是任选经取代的(C1-C6)烷氧基和 是双键。在某些实施方式中，R3是任选经取代的(C1-C6)烷氧基，其选自-OCH3和-OCH(F2)和 是双键。
[0119] 在某些其它实施方式中，c是1，和R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基和 是双键。在某些实施方式中，c是1，和R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5各自是氢和 是双键。在某些实施方式中，c是1，和R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5各自是甲基和 是双键。在某些实施方式中，c是1，和R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5之一是氢且另一个是甲基和 是双键。在某些实施方式中，c是1，和R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5之一是氢且另一个是环丙基甲基和 是双键。
[0120] 在某些实施方式中，c是0(即R3是不存在)和 是双键。
[0121] 应理解的是R3的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R1，R2，L，A和E的任何子类一起组合。
[0122] 在某些其它实施方式中，在上述式I中，L是氧。
[0123] 在某些实施方式中，在上述式I中，L是-(CH2)m和m是选自0、1和2的整数。
[0124] 在某些实施方式中，L是-(CH2)m-和m是2。
[0125] 在某些实施方式中，L是-(CH2)m-和m是1。
[0126] 在某些实施方式中，L是-(CH2)m-和m是0。
[0127] 应理解的是L的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R1，R2，R3，A和E的任何子类一起组合。
[0128] 在某些其它实施方式中，在上述式I中，A是(C3-C6)环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其中所述环烷基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0129] 在某些实施方式中A是环丙基。
[0130] 在某些其它实施方式中，A是(4-至6-元)杂环烷基，其选自氮杂环丁烷基，二氢呋喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢三嗪基，四氢吡唑基，四氢噁嗪基，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，四氢吡喃基，四氢噻嗪基，四氢噻二嗪基，四氢噁唑基，氧杂环丁烷基，二氧杂环丁烷基，二氧杂环戊烷基，二噁烷基，噁嗪基和氧杂噻嗪基，其中所述杂环烷基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0131] 在某些实施方式中A是(4-至6-元)杂环烷基和所述杂环烷基是氮杂环丁烷基。
[0132] 应理解的是A的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R1，R2，R3，L和E的任何子类一起组合。
[0133] 在某些实施方式中，在上述式I中，E是(5-至10-元)杂芳基，其选自三唑基，咪唑基，呋喃基，异噁唑基，异噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，异苯并硫代呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊二烯基，呋喃并吡啶基，嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，噻吩并吡啶基，三唑并嘧啶基，三唑并吡啶基，邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，氧代色满基，和1,4-苯并噁嗪基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0134] 在某些其它实施方式中，E是(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自三唑基，噻二唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基，其中所述含氮杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0135] 在某些其它实施方式中，E是吡啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0136] 在某些其它实施方式中，E是嘧啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0137] 在某些其它实施方式中，E是吡唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0138] 在某些其它实施方式中，E是噻二唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0139] 在某些其它实施方式中，E是(C3-C12)环烷基，其中所述环烷基是环丙基。
[0140] 在某些其它实施方式中，E是(C3-C12)环烷基，其中所述环烷基是二氢环戊二烯并吡啶基。
[0141] 在某些其它实施方式中，E是(C3-C12)环烷基，其中所述环烷基是二氢茚基。
[0142] 在某些其它实施方式中，E是(5-至6-元)杂环烷基，其中所述杂环烷基是四氢呋喃基。
[0143] 在某些其它实施方式中，E是(C6-C12)芳基，其中所述芳基是苯基。
[0144] 应理解的是E的任何上述子类(实施方式)能够与如前文和后文描述的R1，R2，R3，L和A的任何子类一起组合。
[0145] 在某些其它实施方式中，本发明是式Ia化合物：
[0146]
[0147] 或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
[0148] 各R1独立地选自卤素，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基；
[0149] a是选自1、2和3的整数；
[0150] R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；
[0151] b是选自0和1的整数；
[0152] R4和R5各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；和
[0153] E是(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基，和-N(R4)(R5)，其中R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0154] 在又一实施方式中，在上述式Ia中，b是1和R2是甲基。
[0155] 在又一实施方式中，b是0(即R2是不存在)。
[0156] 在又一实施方式中，在上述式Ia中，E是(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自吡唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基，其中所述含氮杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0157] 在某些其它实施方式中，E是吡啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0158] 在某些其它实施方式中，E是嘧啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独4 5
立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0159] 在某些其它实施方式中，E是吡唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0160] 在某些其它实施方式中，E是噻二唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基4 5
独立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
独立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0161] 在某些其它实施方式中，本发明是式Ib化合物：
[0162]
[0163] 或其N-氧化物，或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
[0164] 各R1独立地选自卤素，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基；
[0165] a是选自1、2和3的整数；
[0166] R2当存在时是任选经取代的(C1-C6)烷基；
[0167] b是选自0和1的整数；
[0168] R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基；和
[0169] E是(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独4
立选自卤素，氰基，羟基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基和-N(R)(R5)，其中R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
立选自卤素，氰基，羟基，任选经取代的(C1-C6)烷基，任选经取代的(C1-C6)烷氧基和-N(R)(R5)，其中R4和R5的各具体值各自独立地选自氢和任选经取代的(C1-C6)烷基。
[0170] 在又一实施方式中，在上述式Ib中，b是1和R2是甲基。
[0171] 在又一实施方式中，b是0(即R2是不存在)。
[0172] 在又一实施方式中，在上述式Ib中，E是(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自吡唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基，其中所述含氮杂芳基任选用1至3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0173] 在某些其它实施方式中，E是吡啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0174] 在某些其它实施方式中，E是嘧啶基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0175] 在某些其它实施方式中，E是吡唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独4 5
立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
立选自卤素，氰基，-N(R)(R)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0176] 在某些其它实施方式中，E是噻二唑基，其任选用1至2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，-N(R4)(R5)，任选经取代的(C1-C6)烷基，和任选经取代的(C1-C6)烷氧基。
[0177] 在某些其它实施方式中，本发明涉及选自下述的化合物：
[0178] 5,6,7-三甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
[0179] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0180] 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0181] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0182] 1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯；
[0183] 6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯；
[0184] 1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0185] 1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0186] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0187] 2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(4,6,7-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酮；
[0188] 1-[6,7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0189] 1-{4-[(二甲基氨基)甲基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0190] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0191] 1-[4-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0192] 1-[4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0193] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0194] 1-[4-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0195] 6,7-二甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
[0196] 1-{4-[(环丙基甲基)氨基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0197] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0198] 2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0199] 5,6,7-三甲基-2-({1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酰基)-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
[0200] 5,6,7-三甲基-2-{[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
[0201] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮；
[0202] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮；
[0203] 4-{3-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-氧代丙基}苄腈；
[0204] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮；
[0205] 2-[反式-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基]-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0206] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
[0207] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(2-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0208] 4-(3-{2-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-氧代乙基}氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-腈；
[0209] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0210] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-酮；
[0211] 1-[4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
[0212] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(4-氟苯基)环丙基]乙酮；
[0213] 2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0214] 2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0215] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0216] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮；
[0217] [6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
[0218] 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮；
[0219] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0220] 1-(6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0221] 1-(4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0222] 1-[4-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0223] 1-(4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0224] 1-[4-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮；
[0225] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酮；
[0226] 环丙基[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]甲酮；
[0227] [6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基][(3R)-四氢呋喃-3-基]甲酮；和
[0228] 其N-氧化物，或其药学上可接受的盐或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
[0229] 在某些其它实施方式中，本发明涉及任一本发明化合物的化合物或N-氧化物或药学上可接受的盐在治疗M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍中的用途。
[0230] 在某些其它实施方式中，本发明涉及用于在患者中治疗M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的任一本发明化合物的化合物或N-氧化物或药学上可接受的盐。
[0231] 在某些实施方式中，本发明化合物是M4受体激动剂，其中所述化合物具有M4受体结合亲和力并且在天然配体(例如乙酰胆碱)不存在的情况下诱导对M4受体的效果。
[0232] 在某些其它实施方式中，本发明化合物是M4受体的正变构调节剂(PAM)，其中所述化合物具有受体结合亲和力并且在亚最优浓度天然配体(例如乙酰胆碱)存在下诱导对受体的效果。
[0233] 在又一实施方式中，本发明化合物诱导M4激动剂和M4 PAM活性。
[0234] 在某些其它实施方式中，本发明涉及上述用途，其中M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍是选自下述的疾病或障碍：阿尔茨海默病，精神分裂症，疼痛，成瘾，睡眠障碍，认知障碍(例如轻微认知减退，年龄相关性轻微认知减退，和遗忘性轻微认知减退)，帕金森病，亨廷顿病，运动障碍，口干燥，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，尿失禁，青光眼，21三体综合征(Down综合征)，大脑淀粉样蛋白血管病，痴呆，荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)，克罗伊茨费尔特-雅各布病，朊病毒障碍，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，头创伤，卒中，胰腺炎，包涵体肌炎，其它外周淀粉样变性，糖尿病，孤独症，和动脉粥样硬化。
[0235] 在某些实施方式中，M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍是选自阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，精神分裂症，疼痛，成瘾，和睡眠障碍的疾病或障碍。
[0236] 本发明也提供包含本发明的新化合物的组合物(例如药物组合物)。相应地，在一种实施方式中，本发明提供药物组合物，包含(治疗有效量的)本发明的新化合物和任选包含药学上可接受的载体。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，包含(治疗有效量的)本发明化合物，任选包含药学上可接受的载体和任选的至少一种额外医学或药物试剂(比如描述如下的抗精神病试剂或抗精神分裂症试剂)。在一种实施方式中，额外的医学或药物试剂是描述如下的抗精神分裂症试剂。
[0237] 药理学
[0238] 毒蕈碱乙酰胆碱受体M4(也称为毒蕈碱4或CHRM4)是编码CHRM4基因的人蛋白质。M4受体主要在脑中表达。发生M4受体表达的关键脑区是纹状体、皮质和海马，其中最高表达发生在纹状体中(大约46％)，其中M4是主要毒蕈碱亚型。M4在外周(例如睾丸、皮肤和结肠)中散发表达。
[0239] M4受体偶联至Gq/i蛋白质并充当纹状体和中脑中的抑制性自身受体(Zhang et al.2002；Tzavara et al.2004)，和充当纹状体、新皮质和海马中的突触后调节性受体(Levy et al.1991；Zhang et al.1997)。M4受体也在突触前发现于从皮质到纹状体的谷氨酸能突触上(Pancani,T.,et al.,"Allosteric activation of M4 improve behavioral and physiological alterations in early symptomatic YAC128 mice",Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America,2015 11月.10；112(45):14078-83)，和在海马谷氨酸神经元上(其中突触前M4调节谷氨酸释放)。
M4受体的最高表达在纹状体中发现，M4受体也对多巴胺能神经传递具有调节效果，并且与D1多巴胺受体在纹状中间多刺神经元亚型中共表达，其含有GABA作为主要神经递质(Bernard et al.1992；Di Chiara et al.1994；Ince et al.1997)。
M4受体的最高表达在纹状体中发现，M4受体也对多巴胺能神经传递具有调节效果，并且与D1多巴胺受体在纹状中间多刺神经元亚型中共表达，其含有GABA作为主要神经递质(Bernard et al.1992；Di Chiara et al.1994；Ince et al.1997)。
[0240] 已假设的是，给予选择性的M4激动剂会提供抗精神病活性，用于治疗精神分裂症(Felder et al."Elucidating the Role of Muscarinic Receptors in Psychosis",Life Sci.68:2605-2613,2001)。该假设得到研究的进一步支持，其展示M4受体调节多巴胺能和胆碱能神经传递的动力学并且多巴胺机能亢进状态导致M4功能损失(Tzavara et al.,"M4Muscarinic Receptors Regulate the Dynamics of Cholinergic and Dopaminergic Neurotransmission:relevance to the pathophysiology and treatment of related CNS pathologies"FASEB J.18:1410-1412,2004)。
[0241] 最近，发现高度选择性M4正变构调节剂的工作已帮助支持选择性活化M4受体可以提供治疗与精神分裂症有关的某些症状的新途径的假设，并且该工作还使得M4选择性调节剂还可以治疗多巴胺能功能在基底神经节中改变的其它障碍(例如帕金森病和张力失常)的可能性升高(Brady,et al.,"Centrally Active Allosteric Potentiators of the M4Muscarinic Acetylcholine Receptor Reverse Amphetamine-Induced Hyperlocomotor Activity in Rats",The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.327,No.3)。关于M1-和M4-选择性调节剂的额外工作也表明选择性活化M4受体能够提供安全且有效地治疗阿尔茨海默病和精神分裂症的可用治疗剂。
[0242] 本发明化合物还可以用于治疗/减轻与阿尔茨海默病和精神分裂症有关的神经精神症状(也即行为症状)(Foster,Daniel J.et.al.,"Activation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential treatments for Alzheimer’s disease and schizophrenia",Neuropsychiatric Disease and Treatment,Volume 2014:10,pp.183-
191)。这些行为症状包括但不限于激动，焦虑，兴奋性，好斗，定向力障碍，错觉，妄想，淡漠，抑郁，抑制解除，异常运动和强迫性行为，以及睡眠障碍(Dillon,Carol,et.al."Behavioral symptoms related to cognitive impairment",Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9 1443-1455)。通过治疗/减轻上述行为症状，本发明化合物据信还将增强认知。
191)。这些行为症状包括但不限于激动，焦虑，兴奋性，好斗，定向力障碍，错觉，妄想，淡漠，抑郁，抑制解除，异常运动和强迫性行为，以及睡眠障碍(Dillon,Carol,et.al."Behavioral symptoms related to cognitive impairment",Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9 1443-1455)。通过治疗/减轻上述行为症状，本发明化合物据信还将增强认知。
[0243] 鉴于上文，本发明化合物可以用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病。本发明化合物还可以用于治疗帕金森病，亨廷顿舞蹈病，成瘾，抑郁和癫痫。
[0244] 据信本发明M4选择性活化剂还可以具有宽范围的用于治疗中枢神经系统病况或疾病的其它治疗应用，包括神经病学、神经变性和/或精神病障碍。神经病学、神经变性和/或精神病障碍包括但不限于，(1)情绪[情感]障碍；(2)神经症，应激相关性和躯体病样障碍包括焦虑障碍；(3)包括哺乳动物(包括人类)中认知缺乏症状的障碍；(4)包括注意力缺陷，执行机能缺乏(工作记忆缺失)，冲动控制功能障碍，锥体束外症状的障碍，基于基底神经节、海马和额前皮质机能失调的障碍；(5)发作通常在儿童期和青春期发生的行为和情绪障碍；(6)心理学发展障碍；(7)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩；(8)锥体束外和运动障碍；(9)与生理学紊乱和身体因素有关的行为综合征；(10)成人人格和行为障碍；(11)精神分裂症和其它精神障碍；(12)使用精神活性物质导致的精神和行为障碍；(13)包括过度性欲冲动的性功能障碍；(14)精神发育迟滞；(15)做作性障碍，例如急性幻觉性躁狂症；(16)发作性和突发性障碍，癫痫；(17)发作性睡病；(18)痴呆，和(19)肌萎缩性侧索硬化。
[0245] 根据本发明能够治疗的情绪[情感]障碍的实例包括但不限于双相情感障碍I，轻度躁狂(躁狂和混合型)，双相情感障碍II；抑郁障碍比如单次抑郁发作或复发性严重抑郁障碍，慢性抑郁，精神病性抑郁，继发抑郁障碍，产后发作的抑郁障碍，伴精神病症状的抑郁障碍；持续的情绪[情感]障碍比如环性气质，恶劣心境，情感正常；经前期综合征(PMS)和经前情绪障碍。
[0246] 根据本发明能够治疗的神经症、应激相关性和躯体病样障碍的实例包括但不限于焦虑障碍，社会焦虑障碍，广泛性焦虑障碍，惊恐障碍伴或不伴广场恐怖，特殊恐怖症，社会恐怖症，慢性焦虑障碍；强迫性障碍；严重应激反应和适应障碍，比如创伤后应激障碍(PTSD)，急性应激障碍；其它神经抽动障碍比如人格解体-现实解体综合征。
[0247] 短语"认知缺乏"如本文所用和"包括认知缺乏症状的障碍"是指与相同一般年龄群体的其它个体相比特定个体在一种或多种认知方面比如记忆、智力、学习和逻辑能力或者注意力和执行机能(工作记忆)低于正常的功能或亚最优的功能。
[0248] 根据本发明能够治疗的"包括认知缺乏症状的障碍"的实例包括但不限于认知低下，主要但不排它地涉及遗忘症，精神病(精神分裂症)，帕金森病，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，老年痴呆，路易斯体痴呆，卒中，额颞性痴呆，进行性核上性麻痹，亨廷顿病，HIV疾病(HIV相关的痴呆)，大脑创伤和药物滥用；轻微认知障碍ADHD，Asperger综合征，和年龄相关性记忆缺陷；术后或与重症护理治疗相关的认知下降或谵妄。
[0249] 根据本发明能够治疗的通常在婴儿期、儿童期和青春期首次诊断的障碍的实例包括但不限于多动障碍，包括活动和注意力紊乱、注意涣散/多动症(ADHD)、运动过度行为障碍；注意涣散障碍(ADD)；行为障碍，包括但不限于抑郁性行为障碍；抽动障碍，包括一过性抽动障碍、慢性运动或声音抽动障碍、组合的声音和多运动抽动障碍(吉累斯·德拉图雷特综合征)、物质诱发的抽动障碍；自闭障碍；Batten病，过度手淫，啃甲，挖鼻和吮指。
[0250] 根据本发明能够治疗的心理学发展障碍的实例包括，但不限于全身性发育迟缓，包括但不限于Asperger综合征和Rett综合征，自闭障碍，儿童孤独症和与精神发育迟滞有关的活动过度障碍和刻板运动，运动功能的特定发育障碍，学习技能的特定发育障碍。
[0251] 根据本发明能够治疗的主要影响中枢神经系统的全身性萎缩的实例包括但不限于主要影响基底神经节的多发性硬化全身性萎缩，包括亨廷顿病，和肌萎缩性侧索硬化。
[0252] 根据本发明能够治疗的锥体束外和运动障碍伴基底神经节机能失调和/或变性的实例包括但不限于亨廷顿舞蹈病；帕金森病；第二帕金森症比如脑炎后帕金森症；其它障碍中包括的帕金森症；Niemann-Pick病，Lewy体病；基底神经节变性病症；其它锥体束外和运动障碍，包括震颤，特发性震颤和药物诱导性震颤，肌阵挛，舞蹈症和药物诱导性舞蹈症，药物诱导性抽动和器质性来源抽动，药物诱导性急性张力失常，药物诱导性迟发性运动障碍，肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱包括颤抖有关的障碍；心理缺陷(包括痉挛状态，Down综合征和脆性X染色体综合征)，L-多巴诱导的运动障碍；不宁腿综合征和僵人综合征。
[0253] 根据本发明能够治疗的运动障碍伴基底神经节机能失调和/或变性的其它实例包括但不限于张力失常，包括但不限于局灶性张力失常，多局灶性或体节张力失常，扭转张力失常，半球、泛化和迟发性张力失常(心理药理学药物诱导的)。局灶性张力失常包括颈张力失常(斜颈)，眼睑痉挛(眼睑痛性痉挛)，阑尾张力失常(肢端痛性痉挛如书写痉挛)，或颚张力失常和痉挛性发音困难(声带痛性痉挛)；神经松弛药诱导的运动障碍，包括但不限于神经松弛药恶性综合征(NMS)，神经松弛药诱导的帕金森症，神经松弛药诱导的早期发作或急性运动障碍，神经松弛药诱导的急性张力失常，神经松弛药诱导的急性静坐不能，神经松弛药诱导的迟发性运动障碍，和神经松弛药诱导的震颤。
[0254] 根据本发明与生理学紊乱和身体因素有关的行为综合征的实例包括但不限于非器质性睡眠障碍，包括但不限于非器质性睡眠过度，非器质性睡眠-苏醒计划障碍(生理节律睡眠障碍)，失眠症，深眠状态和睡眠剥夺；与产后期有关的精神和行为障碍，包括出生后和产后抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食，神经性贪食，狂饮进食障碍，食欲过盛，肥胖，强迫进食障碍和嗜冰癖。
[0255] 根据本发明能够治疗的成人人格和行为障碍的实例包括但不限于人格障碍，包括但不限于情绪不稳定，边界、强迫性、强迫型、依赖性和被动性-攻击性人格障碍；习惯和冲动障碍(冲动控制障碍)，包括间歇性爆炸性障碍，病理性赌博，病理学纵火(纵火狂)，病理性偷窃(偷窃癖)，拔毛癖；Munchausen综合征。
[0256] 根据本发明能够治疗的精神分裂症和其它精神障碍的实例包括但不限于不同类型的连续性或发作性精神分裂症(例如妄想狂样型，青春期痴呆型，紧张症型，未分化型，残余型，和精神分裂症样精神障碍)；精神分裂型精神障碍(比如边界，潜在，精神病前，前驱，假神经症型假精神病型精神分裂症和分裂型人格障碍)；持续妄想性障碍；急性、一过和持续精神障碍；诱导的妄想性障碍；不同类型的情感性分裂症(例如躁狂抑郁型或混合型)；产后精神病以及其它和未指定的非器质性精神病比如精神分裂症中的回避社交。
[0257] 根据本发明能够治疗的使用精神活性物质导致的精神和行为障碍的实例包括但不限于使用酒精、阿片类物质、大麻素类、镇静剂或催眠药、可卡因导致的精神和行为障碍；使用其它兴奋剂包括咖啡因导致的精神和行为障碍，药物依赖性和滥用导致的精神和行为障碍(例如麻醉药依赖，酒精中毒，苯丙胺和甲基苯丙胺依赖，类阿片依赖，可卡因成瘾，尼古丁依赖，和药物戒断综合征，和复发预防)，使用致幻剂，烟草(尼古丁)，挥发性溶剂导致的精神和行为障碍，和使用多种药物和使用其它精神活性物质导致的精神和行为障碍，包括下述亚型症状：有害使用，依赖综合征，戒断状态，和戒断状态伴谵妄。
[0258] 根据本发明能够治疗的痴呆的实例包括但不限于血管性痴呆，Creutzfeld-Jacob病，HIV，头创伤，帕金森病，亨廷顿病，匹克病导致的痴呆，阿尔茨海默型痴呆。
[0259] 在某些实施方式中，本发明涉及本发明化合物治疗精神分裂症的用途，通过将治疗有效量的本发明化合物给予有需要的患者来进行。
[0260] 在某些其它实施方式中，本发明还涉及本发明化合物治疗与精神分裂症有关的认知病损的用途，通过将治疗有效量的本发明化合物给予有需要的患者来进行。
[0261] 本发明前文化合物、其N-氧化物和药学上可接受的盐可以用来治疗的精神分裂症或精神病包括一种或多种下述病况：精神分裂症(妄想狂样型，错乱型，紧张症型或未分化型)，精神分裂症样精神障碍，情感性分裂症，妄想性障碍，简短精神障碍，共享精神障碍，一般医学病况导致的精神障碍和物质诱导性或药物诱导性(苯环利定，氯胺酮和其它解离麻醉剂，苯丙胺和其它精神兴奋药和可卡因)精神病精神障碍，与情感障碍有关的精神病，简短反应性精神病，分裂情感性精神病，"精神分裂症谱系"障碍比如类精神分裂症或分裂型人格障碍，或与精神病有关的疾病(比如重度抑郁，躁狂抑郁(双向型)障碍，阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的正面和负面症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病，缺血，多发性脑梗死性痴呆，创伤，血管问题或卒中，HIV病，帕金森病，亨廷顿病，匹克病，Creutzfeldt-Jacob病，围产期缺氧，其它一般医学病况或物质滥用有关)；谵妄，遗忘障碍，或年龄相关性认知下降。
[0262] 除了上文提及的中枢神经系统障碍之外，本发明化合物还可以用来治疗其它M4介导的(或M4关联的)障碍，比如但不限于成瘾(例如物质成瘾比如阿片类物质，可卡因或酒精成瘾)，疼痛(例如急性痛，炎性疼痛和神经性疼痛)，和睡眠障碍(比如涉及REM睡眠调节的那些，例如涉及REM睡眠发作的那些)。可以用本发明化合物治疗的额外M4介导的(或M4关联的)障碍或病况包括口干燥，认知障碍(例如轻微认知减退)，运动障碍，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，尿失禁，青光眼，21三体综合征(Down综合征)，大脑淀粉样蛋白血管病，痴呆(例如退化性痴呆)，荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)，克罗伊茨费尔特-雅各布病，朊病毒障碍，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，头创伤，卒中，胰腺炎，包涵体肌炎，其它外周淀粉样变性，糖尿病，孤独症和动脉粥样硬化。参见例如US8,664,234。
[0263] 本发明前文化合物、其N-氧化物和药学上可接受的盐可以用来治疗的潜在睡眠障碍包括：增强睡眠品质；改善睡眠品质；增加睡眠维持；增加用受试者睡眠时间除以受试者试图睡眠时间计算得到的数值；减少睡眠潜伏或开始(入睡消耗的时间)；减少入睡困难；增加睡眠持续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减少夜间唤起；减少睡眠最初开始之后的苏醒时间；增加睡眠总量；减少睡眠中断；改变REM睡眠发作的时机、频率或持续时间；改变慢波(即阶段3或4)睡眠发作的时机、频率或持续时间；增加阶段2睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间的EEG-δ活动；增加日间警觉；减少白天倦睡；治疗或减少过度日间嗜睡；失眠症；睡眠过度；发作性睡病；睡眠被打断；睡眠呼吸暂停；不眠症；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差症；倒班工作者睡眠失调；睡眠障碍；夜惊症；与抑郁、情绪/情感障碍、以及睡行症和遗尿症有关的失眠症，和睡眠障碍伴衰老；阿尔茨海默氏日落性混乱；与生理节律性有关的病况以及与跨时区移动和轮换工作计划有关的精神和身体障碍；副作用导致REM睡眠减少的药物导致的病况；表现为非恢复性睡眠和肌肉痛的综合征或与睡眠期间呼吸系统紊乱有关的睡眠呼吸暂停；和睡眠质量降低导致的病况。
[0264] 本发明前文化合物、其N-氧化物和药学上可接受的盐可以用来治疗的疼痛障碍包括神经性疼痛(比如带状疱疹后神经痛，神经损伤，"痛觉(dynias)"，例如外阴痛，幻肢痛，根性撕脱，疼痛性糖尿病神经病，疼痛性创伤性单神经病，疼痛性多神经病)；中枢性痛综合征(能由神经系统实质上任何水平的任何损伤引起)；术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征，开胸术后综合征，残肢痛)；骨骼和关节疼痛(骨关节炎)，重复性运动疼痛，牙痛，癌症痛，肌筋膜痛(肌肉伤害，纤维肌痛)；手术期间疼痛(一般手术，妇科学)，慢性痛，痛经，以及与心绞痛有关的疼痛，和不同来源(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱滑膜炎和痛风)的炎性疼痛，头痛，偏头痛和丛集性头痛，头痛，原发痛觉增敏，继发痛觉增敏，原发异常性疼痛，继发异常性疼痛，或由中央敏化引起的其它疼痛。
[0265] 本发明前文的化合物、其N-氧化物和药学上可接受的盐可以用来降低阿片类物质治疗疼痛的耐受和/或依赖，和治疗戒断综合征例如酒精、阿片类物质和可卡因戒断综合征。
[0266] 配制剂
[0267] 本发明化合物可以口服给予。口服给予可以牵涉吞咽，从而化合物进入胃肠道；或者可以使用颊或舌下给予，从而化合物从口部直接进入血流。
[0268] 在又一实施方式中，本发明化合物还可以直接给予至血流，至肌肉或至内部器官。肠胃外给药的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心/脑室内，尿道内，胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给药的适宜装置包括针(包括显微针)注射器，无针注射器和输注技术。
[0269] 在又一实施方式中，本发明化合物还可以配制使得局部给予皮肤或粘膜(即皮肤或经皮)导致化合物的全身性吸收。在又一实施方式中，本发明化合物还能够配制使得鼻内或吸入给予导致化合物的全身性吸收。在又一实施方式中，本发明化合物可以配制使得直肠或阴道给予导致化合物的全身性吸收。
[0270] 化合物和/或含化合物的组合物的给药方案基于各种因素，包括患者的类型，年龄，体重，性别和医学情况；病况严重性；给药途径；和所用具体化合物的活性。从而给药方案可以宽泛变化。约0.01mg至约100mg每千克体重每天级别的剂量水平用于治疗上述病况。在一种实施方式中，本发明化合物(单次给予或分开给予)的总日剂量一般是约0.01至约
100mg/kg。在又一实施方式中，本发明化合物的总日剂量是约0.1至约50mg/kg，和在又一实施方式中是约0.5至约30mg/kg(即mg本发明化合物每kg体重)。在一种实施方式中，剂量给药是0.01至10mg/kg/天。在又一实施方式中，剂量给药是0.1至1.0mg/kg/天。剂量单元组合物可以含有所述量或其约数以组成日剂量。在许多情况中，化合物给药将在一天重复多次(一般不大于4次)。如果希望，每天多次剂量一般可以用来增加总日剂量。
100mg/kg。在又一实施方式中，本发明化合物的总日剂量是约0.1至约50mg/kg，和在又一实施方式中是约0.5至约30mg/kg(即mg本发明化合物每kg体重)。在一种实施方式中，剂量给药是0.01至10mg/kg/天。在又一实施方式中，剂量给药是0.1至1.0mg/kg/天。剂量单元组合物可以含有所述量或其约数以组成日剂量。在许多情况中，化合物给药将在一天重复多次(一般不大于4次)。如果希望，每天多次剂量一般可以用来增加总日剂量。
[0271] 对于口服给予，组合物可以以片剂形式向患者提供，其含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，75.0，100，125，150，175，200，250和500毫克活性成分用于剂量的症状调节。药物一般含有约0.01mg至约500mg活性成分，或在又一实施方式中，约1mg至约100mg活性成分。经静脉内的情况，剂量在恒速输注期间可以是约0.1至约10mg/kg/分。
[0272] 根据本发明的适宜受试者包括哺乳动物受试者。根据本发明的哺乳动物包括但不限于犬，猫，牛，山羊，马，绵羊，猪，啮齿类，兔类动物，灵长类等，并且涵盖子宫内的哺乳动物。在一种实施方式中，人类是适宜受试者。人类受试者可以具有两种性别并处于任何发育阶段。
[0273] 在又一实施方式中，本发明包含一种或多种本发明化合物制备药物的用途，所述药物用于治疗本文提及的病况。
[0274] 为了治疗上文提及的病况，本发明化合物能够作为化合物本身给予。另选地，药学上可接受的盐适于医学施用，原因是它们具有相对母体化合物更高的水溶解度。
[0275] 在又一实施方式中，本发明包含药物组合物。所述药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体。载体能够是固体、液体或两者，并且可以用化合物配制为单元剂量组合物例如片剂，其能够含有0.05％至95％重量的活性化合物。本发明化合物可以与作为可靶向药物载体的适宜聚合物偶联。还能够存在其它药理学活性物质。
[0276] 本发明化合物可以通过任何适宜途径给予，优选适应上述途径的药物组合物形式，并且其剂量对期望治疗有效。活性化合物和组合物例如可以口服，直肠，经肠胃外或局部(例如鼻内或眼)给予。
[0277] 口服给予的固体剂型可以例如呈离散单元比如硬或软胶囊，丸剂，扁囊剂，糖锭或片剂，各自含有预定量的至少一种本发明化合物。在又一实施方式中，口服给予可以呈粉末或颗粒形式。在又一实施方式中，口服剂型是舌下比如糖锭。在所述固体剂型中，本发明化合物通常与一种或多种助剂组合。所述胶囊或片剂可以含有控释配制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂或可以用肠衣制备。
[0278] 在又一实施方式中，口服给予可以呈液体剂型。口服给予的液体剂型包括例如药学上可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂，其含有本领域一般使用的惰性稀释剂(例如水)。所述组合物也可以包含助剂比如润湿剂，乳化剂，助悬剂，调味剂(例如甜味剂)，和/或芳香剂。
[0279] 在又一实施方式中，本发明包含肠胃外剂型。"肠胃外给药"包括例如皮下的注射，静脉内注射，腹腔内注射，肌内注射，胸骨内注射和输注。可注射的制剂(也即无菌可注射的含水或含油悬浮液)可以根据已知技术用适宜的分散剂、润湿剂和/或助悬剂配制，并且包括贮库配制剂。
[0280] 在又一实施方式中，本发明包含局部剂型。"局部给药"包括例如经皮给药比如经由透皮贴剂或电离子透入装置，眼内给药，或鼻内或吸入给药。局部给药组合物也包括例如局部凝胶，喷雾剂，软膏剂和霜剂。局部配制剂可以包括增强活性成分吸收或穿透通过皮肤或其它影响区域的化合物。在本发明化合物通过透皮装置给予的情况下，给药将用储库和多孔膜类型或固体基质类型贴剂实现。用于该意图的典型配制剂包括凝胶，水凝胶，洗剂，溶液，霜剂，软膏剂，喷粉粉末，敷料，泡沫，膜，皮肤贴剂，糯米纸囊剂，植入物，海绵，纤维，绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇，水，矿物油，液体凡士林，白色凡士林，甘油，聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透增强剂-参见例如Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
[0281] 适于向眼局部给药的配制剂包括例如滴眼剂，其中本发明化合物溶解或悬浮于适宜载体。适于眼或耳给药的典型配制剂可以呈在等渗、pH-调节、无菌盐水中微粒化的悬浮液或溶液滴形式。适于眼和耳给药的其它配制剂包括软膏剂，生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵，胶原)和非生物可降解的(例如有机硅)植入物，糯米纸囊剂，镜片和粒状或囊状系统，比如泡囊(niosomes)或脂质体。聚合物比如交联聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明质酸，纤维质聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物例如琼脂糖胶，可以与防腐剂比如苯扎氯铵一起掺入。所述配制剂还可以通过电离子透入递送。
[0282] 对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物以溶液或悬浮液形式从由患者挤压或泵送的泵喷雾容器方便地递送，或者从使用适宜推进剂的加压容器或雾化器作为气雾剂喷雾形式方便地递送。适于鼻内给药的配制剂一般以干燥粉末形式(单独；作为混合物，例如与乳糖的干燥共混物；或作为颗粒的混合组分，例如与磷脂比如磷脂酰胆碱混合)从干燥粉末吸入器给予；或者作为气雾剂从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选用电流体动力学产生细雾的雾化器)或造雾器喷雾给予，其中用或不用适宜推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内用途，粉末可以包含生物粘附剂例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
[0283] 在又一实施方式中，本发明包含直肠剂型。所述直肠剂型可以呈例如栓剂形式。可可油是传统栓剂碱，但可以酌情使用各种备择对象。
[0284] 还可以使用药物领域已知的其它载体物质和给药模式。本发明药物组合物可以通过任何熟知药剂学技术比如有效配制和给药程序制备。关于有效配制和给药程序的上述考虑是本领域熟知的并且描述于标准教材中。药物配制的讨论参见例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
[0285] 本发明化合物能够单独或与其它治疗剂组合用于治疗各种病况或疾病状态。本发明化合物和其它治疗剂可以同时(在相同剂型中或在分开的剂型中)或依次给予。示范性治疗剂可以是例如促代谢型谷氨酸受体激动剂。
[0286] "组合"给予两种或更多种化合物意指，给予两种化合物在时间上足够接近从而一种的存在改变另一种的生物学效果。两种或更多种化合物可以同时，共同或依次给予。额外地，同时给药可以进行如下：在给予之前混合化合物或在相同时间点但在不同解剖学位点或用不同给药途径给予化合物。
[0287] 短语"共同给药"、"联合给药"、"同时给药"和"同时给予"意味着组合给予化合物。
[0288] 本发明包括本发明M4活化剂化合物和一种或多种额外的药学活性剂的组合的用途。如果给予活性剂的组合，那么它们可以在分开的剂型中或组合在单个剂型中依次或同时给予。相应地，本发明也包括药物组合物其包含下述的量：(a)包含本发明化合物或化合物的药学上可接受的盐的第一试剂；(b)第二药学活性剂；和(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
[0289] 各种药学活性剂可以被选择与本发明化合物组合使用，取决于待治疗的疾病、障碍或病况。可以与本发明组合物组合使用的药学活性剂包括但不限于：
[0290] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，比如多奈哌齐盐酸盐(ARICEPT，MEMAC)，毒扁豆碱水杨酸盐(ANTILIRIUM)，毒扁豆碱硫酸盐(ESERINE)，美曲膦酯，新斯的明，更斯的明，吡斯的明(MESTINON)，酶抑宁(MYTELASE)，demarcarium，Debio 9902(也称为ZT-1；Debiopharm)，利凡斯的明(EXELON)，拉多替吉，NP-0361，加兰他敏氢溴酸盐(RAZADYNE，RIMINYL，NIVALIN)，他克林(COGNEX)，tolserine，维吖啶马来酸盐，memoquin，石杉碱甲(HUP-A；NeuroHitech)，芬赛林，腾喜龙(ENLON，TENSILON)，和INM-176；
[0291] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，比如与泛HLA DR-结合表位(PADRE)，ACC-001(Elan/Wyeth)，ACI-01，ACI-24，AN-1792，Affitope AD-01，CAD106和V-950缀合的Aβ1-15；
[0292] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，比如ponezumab，solanezumab，巴匹珠单抗(也称为AAB-001)，AAB-002(Wyeth/Elan)，ACI-01-Ab7，BAN-2401，静脉内Ig(GAMMAGARD)，LY2062430(人源化m266；Lilly)，R1450(Roche)，ACU-5A5，huC091，和公开于国际专利公开Nos WO04/032868，WO05/025616，WO06/036291，WO06/069081，WO06/118959，US专利公开Nos US2003/0073655，US2004/0192898，US2005/0048049，US2005/0019328，欧洲专利公开Nos EP0994728和1257584，和US专利No 5,750,349中的那些；
[0293] (iv)淀粉样蛋白-降低剂或-抑制剂(包括减少淀粉样蛋白产生、蓄积和纤维化的那些)比如dimebon，davunetide，依罗沙特，亮丙立德，SK-PC-B70M，塞来考昔，洛伐他汀，anapsos，奥拉西坦，普拉西坦，varenicline，尼麦角林，colostrinin，bisnorcymserine(也称为BNC)，NIC5-15(Humanetics)，E-2012(Eisai)，吡格列酮，氯碘羟喹(也称为PBT1)，PBT2(Prana Biotechnology)，氟比洛芬(ANSAID，FROBEN)及其R-对映体tarenflurbil(FLURIZAN)，硝基氟比洛芬，非诺洛芬(FENOPRON，NALFON)，布洛芬(ADVIL，MOTRIN，NUROFEN)，布洛芬赖氨酸盐，甲氯芬那酸，甲氯芬那酸钠(MECLOMEN)，吲哚美辛(INDOCIN)，双氯芬酸钠(VOLTAREN)，双氯芬酸钾，舒林酸(CLINORIL)，舒林酸硫化物，二氟尼柳(DOLOBID)，萘普生(NAPROSYN)，萘普生钠(ANAPROX，ALEVE)，ARC031(Archer Pharmaceuticals)，CAD-106(Cytos)，LY450139(Lilly)，胰岛素-降解酶(也称为胰岛素溶酶)，银杏提取物EGb-761(ROKAN，TEBONIN)，曲米沙特(CEREBRIL，ALZHEMED)，依罗沙特(FIBRILLEX，KIACTA)，化合物W[3,5-二(4-硝基苯氧基)苯甲酸]，NGX-96992，肾胰岛素残基溶酶(也称为中性肽链内断酶(NEP))，鲨肌醇(也称为青蟹肌醇)，阿托伐他汀(LIPITOR)，辛伐他汀(ZOCOR)，KLVFF-(EEX)3，SKF-74652，伊布莫仑甲磺酸盐，BACE抑制剂比如ASP-1702，SCH-745966，JNJ-715754，AMG-0683，AZ-12304146，BMS-782450，GSK-188909，NB-533，E2609和TTP-854；γ分泌酶调节剂比如ELND-007；和RAGE(高级糖基化终产品的受体)抑制剂比如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)，和公开于US专利No 7,285,293的那些，包括PTI-777；
[0294] (v)α-肾上腺素能药物受体激动剂，比如胍法辛(INTUNIV，TENEX)，可乐定(CATAPRES)，间羟胺(ARAMINE)，甲基多巴(ALDOMET，DOPAMET，NOVOMEDOPA)，替扎尼定(ZANAFLEX)，去氧肾上腺素(也称为新福林)，甲氧明，西拉唑啉，胍法辛(INTUNIV)，洛非西定，赛拉嗪，莫达非尼(PROVIGIL)，阿屈非尼，和阿莫达非尼(armodafinil)(NUVIGIL)；
[0295] (vi)β-肾上腺素能药物受体阻断试剂(β阻断剂)，比如卡替洛尔，艾司洛尔(BREVIBLOC)，拉贝洛尔(NORMODYNE，TRANDATE)，氧烯洛尔(LARACOR，TRASACOR)，吲哚洛尔(VISKEN)，萘氧丙醇安(INDERAL)，索他洛尔(BETAPACE，SOTALEX，SOTACOR)，噻吗洛尔(BLOCADREN，TIMOPTIC)，醋丁洛尔(SECTRAL，PRENT)，纳多洛尔(CORGARD)，美托洛尔酒石酸盐(LOPRESSOR)，美托洛尔琥珀酸盐(TOPROL-XL)，阿替洛尔(TENORMIN)，布他沙明，和SR59230A(Sanofi)；
[0296] (vii)抗胆碱能药，比如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)，布替林，苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)，苯海索(ARTANE)，苯海拉明(BENADRYL)，奥芬那君(NORFLEX)，莨菪碱，阿托品(ATROPEN)，东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)，东莨菪碱甲基溴(PARMINE)，双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE)，托特罗定(DETROL)，奥昔布宁(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)，喷噻溴铵，丙胺太林(PRO-BANTHINE)，赛克力嗪，丙米嗪盐酸盐(丙咪嗪)，丙米嗪马来酸盐(三甲丙咪嗪)，洛非帕明，地昔帕明(盐酸地昔帕明)，多塞平(多虑平，ZONALON)，曲米帕明(三甲丙咪嗪)，和格隆溴铵(ROBINUL)；
[0297] (viii)抗惊厥药，比如卡马西平(TEGRETOL，CARBATROL)，奥卡西平(TRILEPTAL)，苯妥英钠(PHENYTEK)，磷苯妥英(CEREBYX，PRODILANTIN)，divalproex钠(DEPAKOTE)，加巴喷丁(NEURONTIN)，普加巴林(LYRICA)，托吡酯(TOPAMAX)，丙戊酸(DEPAKENE)，丙戊酸钠(DEPACON)，1-苄基-5-溴尿嘧啶，普罗加胺，贝克拉胺，唑尼沙胺(TRERIEF，EXCEGRAN)，CP-465022，瑞替加滨，他仑帕奈，和扑米酮(MYSOLINE)；
[0298] (ix)抗精神病药，比如鲁拉西酮(LATUDA，也称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)，阿立哌唑(ABILIFY)，氯丙嗪(盐酸氯丙嗪)，氟哌啶醇(HALDOL)，伊潘立酮(FANAPTA)，氟哌噻吨癸酸盐(DEPIXOL，FLUANXOL)，利舍平(SERPLAN)，匹莫齐特(ORAP)，氟奋乃静癸酸盐，氟奋乃静盐酸盐，丙氯拉嗪(COMPRO)，阿塞那平(SAPHRIS)，洛沙平(LOXITANE)，吗茚酮(MOBAN)，奋乃静，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪(STELAZINE)，雷美替胺，氯氮平(CLOZARIL)，norclozapine(ACP-104)，利培酮(RISPERDAL)，帕利哌酮(INVEGA)，美哌隆，奥氮平(ZYPREXA)，喹硫平(SEROQUEL)，他奈坦，氨磺必利，齐拉西酮(GEODON)，布南色林(LONASEN)，和ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；
[0299] (x)钙通道阻断剂比如洛美利嗪，齐考诺肽，尼伐地平(ESCOR，NIVADIL)，diperdipine，氨氯地平(NORVASC，ISTIN，AMLODIN)，非洛地平(PLENDIL)，尼卡地平(CARDENE)，硝苯地平(ADALAT，PROCARDIA)，MEM 1003及其母体化合物尼莫地平(NIMOTOP)，尼索地平(SULAR)，尼群地平，拉西地平(LACIPIL，MOTENS)，乐卡地平(ZANIDIP)，利法利嗪，地尔硫 (CARDIZEM)，维拉帕米(CALAN，VERELAN)，AR-R 18565(AstraZeneca)，和依奈卡定；
[0300] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，比如硝替卡朋，托卡朋(TASMAR)，恩他卡朋(COMTAN)，和环庚三烯酚酮；
[0301] (xii)中枢神经系统兴奋剂，比如阿托西汀，瑞波西汀，育亨宾，咖啡因，芬美曲秦，苯甲曲秦，匹莫林，芬坎法明(GLUCOENERGAN，REACTIVAN)，芬乙茶碱(CAPTAGON)，哌苯甲醇(MERETRAN)，地阿诺(也称为二甲基氨基乙醇)，哌甲酯(DAYTRANA)，哌甲酯盐酸盐(RITALIN)，右哌甲酯(FOCALIN)，苯丙胺(单独或与其它CNS兴奋剂例如ADDERALL(苯丙胺天冬氨酸盐，苯丙胺硫酸盐，右苯丙胺糖质酸盐，和右苯丙胺硫酸盐)组合)，右苯丙胺硫酸盐(DEXEDRINE，DEXTROSTAT)，甲基苯丙胺(DESOXYN)，利右苯丙胺(VYVANSE)，和苄非他明(DIDREX)；
[0302] (xiii)皮质类固醇，比如泼尼松(STERAPRED，DELTASONE)，泼尼松龙(PRELONE)，泼尼松龙乙酸盐(OMNIPRED，PRED FORTE，PRED FORTE)，泼尼松龙磷酸钠(ORAPRED ODT)，甲泼尼龙(MEDROL)；甲泼尼龙乙酸盐(DEPO-MEDROL)，和甲泼尼龙琥珀酸钠(A-METHAPRED，SOLU-MEDROL)；
[0303] (xiv)多巴胺受体激动剂，比如阿扑吗啡(APOKYN)，溴隐亭(PARLODEL)，卡麦角林(DOSTINEX)，二羟西啶，二氢麦角隐亭，非诺多泮(CORLOPAM)，利舒脲(DOPERGIN)，特麦角脲spergolide(PERMAX)，吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)，普拉克索(MIRAPEX)，喹吡罗，罗匹尼罗(REQUIP)，罗替伐汀(NEUPRO)，SKF-82958(GlaxoSmithKline)，卡利拉嗪，pardoprunox和沙立佐坦；
[0304] (xv)多巴胺受体拮抗剂，比如氯丙嗪，氟奋乃静，氟哌啶醇，洛沙平，利培酮，硫利达嗪，替沃噻吨，三氟拉嗪，丁苯那嗪(NITOMAN，XENAZINE)，7-羟基阿莫沙平，氟哌利多(INAPSINE，DRIDOL，DROPLETAN)，多潘立酮(MOTILIUM)，L-741742，L-745870，雷氯必利，SB-277011A，SCH-23390，依考匹泮，SKF-83566，和甲氧氯普胺(REGLAN)；
[0305] (xvi)多巴胺重摄取抑制剂比如安非他酮，沙非酰胺，诺米芬辛马来酸盐(MERITAL)，伐诺司林(也称为GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583，和氨奈普汀；
[0306] (xvii)γ-氨基-丁酸(GABA)受体激动剂，比如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)，siclofen，戊巴比妥(NEMBUTAL)，普罗加胺(GABRENE)，和氯美噻唑；
[0307] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂比如环丙沙芬，tiprolisant，S-38093，irdabisant，pitolisant，GSK-239512，GSK-207040，JNJ-5207852，JNJ-17216498，HPP-404，SAR-110894，反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-环丁烷甲酰胺(PF-3654746和公开于US专利公开Nos US2005-0043354，US2005-0267095，US2005-0256135，US2008-0096955，US2007-1079175，和US2008-0176925；国际专利公开Nos WO2006/136924，WO2007/
063385，WO2007/069053，WO2007/088450，WO2007/099423，WO2007/105053，WO2007/138431，和WO2007/088462；和US专利No 7,115,600的那些)；
063385，WO2007/069053，WO2007/088450，WO2007/099423，WO2007/105053，WO2007/138431，和WO2007/088462；和US专利No 7,115,600的那些)；
[0308] (xix)免疫调节剂比如格拉默乙酸盐(也称为共聚物-1；COPAXONE)，MBP-8298(合成的髓磷脂碱性蛋白质肽)，二富马酸甲酯，芬戈莫德(也称为FTY720)，罗喹美克(LINOMIDE)，拉喹莫德(也称为ABR-215062和SAIK-MS)，ABT-874(人抗-IL-12抗体；Abbott)，利妥昔单抗(RITUXAN)，阿仑珠单抗(CAMPATH)，达克珠单抗(ZENAPAX)，和那他珠单抗(TYSABRI)；
[0309] (xx)免疫抑制剂比如甲氨蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)，米托蒽醌(NOVANTRONE)，麦考酚酸莫酯(CELLCEPT)，麦考酚酯钠(MYFORTIC)，硫唑嘌呤(AZASAN，IMURAN)，巯嘌呤(PURI-NETHOL)，环磷酰胺(NEOSAR，CYTOXAN)，苯丁酸氮芥(LEUKERAN)，克拉屈滨(LEUSTATIN，MYLINAX)，甲种胎蛋白，依那西普(ENBREL)，和4-(苄氧基)-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H,1'H-2,2'-联吡咯(也称为PNU-156804)；
[0310] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX，REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
[0311] (xxii)左旋多巴(或其甲基或乙基酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)，苄丝肼(MADOPAR)，α-甲基多巴，一氟甲基多巴，二氟甲基多巴，溴克立新，或间-羟基苄基肼)组合；
[0312] (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，比如美金刚(NAMENDA，AXURA，EBIXA)，金刚烷胺(SYMMETREL)，阿坎酸(CAMPRAL)，贝生罗地，氯胺酮(KETALAR)，德芦西明，地塞比诺，右依法克生，右美沙芬，右啡烷，曲索罗地，CP-283097，himantane，idantadol，伊培沙宗，L-701252(Merck)，lancicemine，左啡诺(DROMORAN)，LY-233536和LY-235959(均为Lilly)，美沙酮，(DOLOPHINE)，奈拉美生，培净福太，苯环利定，噻奈普汀(STABLON)，地佐环平(也称为MK-801)，EAB-318(Wyeth)，伊博格碱，老刺木碱，替来他明，利鲁唑(RILUTEK)，阿替加奈(CERES0TAT)，加维斯替奈，和瑞马西胺；
[0313] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，比如司来吉兰(EMSAM)，司来吉兰盐酸盐(l-得普尼林，ELDEPRYL，ZELAPAR)，二甲基司来吉兰，溴法罗明，苯乙肼(NARDIL)，反苯环丙胺(PARNATE)，吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)，贝氟沙通，沙非酰胺，异卡波肼(异唑肼)，尼亚拉胺(NIAMID)，雷沙吉兰(AZILECT)，异丙烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)，CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)，异丙氯肼，托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)，二苯美伦，脱氧鸭嘴花碱，哈尔明(也称为骆驼蓬碱或banasterine)，哈马灵，利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)，和帕吉林(EUDATIN，SUPIRDYL)；
[0314] (xxv)毒蕈碱受体(特别M1亚型)激动剂，比如西维美林，左乙拉西坦，氯贝胆碱(DUVOID，URECHOLINE)，伊他美林，毛果芸香碱(SALAGEN)，NGX267，槟榔碱，L-687306(Merck)，L-689660(Merck)，呋索碘铵(FURAMON，FURANOL)，呋索铵苯磺酸盐，呋索铵对-甲苯磺酸盐，McN-A-343，氧化震颤素，沙可美林，AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)，和卡巴胆碱(CARBASTAT，MIOSTAT，CARBOPTIC)；
[0315] (xxvi)神经保护药物比如波舒替尼，condoliase，airmoclomol，拉莫三嗪，perampanel，茴拉西坦，米那普令，利鲁唑，N-羟基-1,2,4,9-四氢-3H-咔唑-3-亚胺，去氨普酶，阿替班特，虾青素，神经肽NAP(例如AL-108和AL-208；均为Allon Therapeutics)，neurostrol，perampenel，异丙克兰，二(4-β-D-葡萄糖吡喃糖基氧基苄基)-2-β-D-葡萄糖吡喃糖基-2-异丁基酒石酸盐(也称为dactylorhin B或DHB)，formobactin，扎利罗登(XAPRILA)，乳胞素，dimeboline盐酸盐(DIMEBON)，地舒芬通(CEROVIVE)，阿伦酸(ONO-2506，PROGLIA，CEREACT)，胞磷胆碱(也称为胞苷5'-二磷酸胆碱)，依达拉奉(RADICUT)，AEOL-10113和AEOL-10150(均为Aeolus Pharmaceuticals)，AGY-94806(也称为SA-450和Msc-1)，粒细胞-集落刺激因子(也称为AX-200)，BAY-38-7271(也称为KN-387271；Bayer AG)，安克洛酶(VIPRINEX，ARWIN)，DP-b99(D-Pharm Ltd)，HF-0220(17-β-羟基表雄甾酮；
Newron Pharmaceuticals)，HF-0420(也称为oligotropin)，吡哆醛5'-磷酸盐(也称为MC-
1)，microplasmin，S-18986，吡氯佐坦，NP031112，他克莫司，L-seryl-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酰基-L-赖氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-缬氨酸，AC-184897(Acadia
Pharmaceuticals)，ADNF-14(National Institutes of Health)，stilbazulenyl硝酮，SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)，和唑南帕奈；
Newron Pharmaceuticals)，HF-0420(也称为oligotropin)，吡哆醛5'-磷酸盐(也称为MC-
1)，microplasmin，S-18986，吡氯佐坦，NP031112，他克莫司，L-seryl-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酰基-L-赖氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-缬氨酸，AC-184897(Acadia
Pharmaceuticals)，ADNF-14(National Institutes of Health)，stilbazulenyl硝酮，SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)，和唑南帕奈；
[0316] (xxvii)烟酸受体激动剂，比如地棘蛙素，安非他酮，CP-601927，varenicline，ABT-089(Abbott)，ABT-594，AZD-0328(AstraZeneca)，EVP-6124，R3487(也称为MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)，R4996(也称为MEM63908；Roche/Memory
Pharmaceuticals)，TC-4959和TC-5619(均为Targacept)，和RJR-2403；
Pharmaceuticals)，TC-4959和TC-5619(均为Targacept)，和RJR-2403；
[0317] (xxviii)去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)重摄取抑制剂，比如阿托西汀(STRATTERA)，多塞平(APONAL，ADAPIN，多虑平)，去甲替林(多虑平，派莫乐，NORTRILEN)，阿莫沙平(ASENDIN，DEMOLOX，MOXIDIL)，瑞波西汀(EDRONAX，VESTRA)，维洛沙秦(VIVALAN)，马普替林(DEPRILEPT，LUDIOMIL，PSYMION)，安非他酮(WELLBUTRIN)，和雷达法辛；
[0318] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括但不限于(a)PDE1抑制剂(例如长春西丁(CAVINTON，CERACTIN，INTELECTOL)和公开于US专利No 6,235,742的那些，(b)PDE2抑制剂(例如赤式-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)，BAY 60-7550，和描述于US专利号6,174,884的那些)，(c)PDE3抑制剂(例如阿那格雷，西洛他唑，米力农，奥普力农，帕格雷利，和匹莫苯)，(d)PDE4抑制剂(例如apremilast，ibudilastroflumilast，咯利普兰，Ro 20-1724，异丁司特(KETAS)，吡拉米司特(也称为RP73401)，CDP840，西洛司特(ARIFLO)，罗氟司特，妥非司特，奥米司特(也称为GRC 3886)，替托司特(也称为OPC-6535)，利林司特，茶碱(UNIPHYL，THEOLAIR)，阿罗茶碱(也称为LAS-31025)，多索茶碱，RPR-122818，或松叶菊碱)，和(e)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA，REVATIO)，他达拉非(CIALIS)，伐地那非(LEVITRA，VIVANZA)，乌地那非，阿伐那非，双嘧达莫(PERSANTINE)，E-4010，E-4021，E-8010，扎普司特，iodenafil，mirodenafil，DA-8159，和公开于国际专利申请WO2002/020521，WO2005/049616，WO2006/120552，WO2006/126081，WO2006/126082，WO2006/126083，和WO2007/
122466的那些)，(f)PDE7抑制剂；(g)PDE8抑制剂；(h)PDE9抑制剂(例如，BAY 73-6691(Bayer AG)和公开于US专利公开Nos US2003/0195205，US2004/0220186，US2006/0111372，US2006/0106035，和USSN12/118,062(2008年5月9日提交)的那些)，(i)PDE10抑制剂比如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮和SCH-
1518291；和(j)PDE11抑制剂；
122466的那些)，(f)PDE7抑制剂；(g)PDE8抑制剂；(h)PDE9抑制剂(例如，BAY 73-6691(Bayer AG)和公开于US专利公开Nos US2003/0195205，US2004/0220186，US2006/0111372，US2006/0106035，和USSN12/118,062(2008年5月9日提交)的那些)，(i)PDE10抑制剂比如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮和SCH-
1518291；和(j)PDE11抑制剂；
[0319] (xxx)喹啉，比如奎宁(包括其盐酸盐，二盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐和葡糖酸盐)，氯喹，甲基氯喹，羟氯喹(PLAQUENIL)，甲氟喹(LARIAM)，和阿莫地喹(CAMOQUIN，FLAVOQUINE)；
[0320] (xxxi)β-分泌酶抑制剂，比如ASP-1702，SCH-745966，JNJ-715754，AMG-0683，AZ-12304146，BMS-782450，GSK-188909，NB-533，LY-2886721，E-2609，HPP-854，(+)-芬赛林酒石酸盐(POSIPHEN)，LSN-2434074(也称为LY-2434074)，KMI-574，SCH-745966，Ac-rER(N2-乙酰基-D-精氨酰基-L-精氨酸)，loxistatin(也称为E64d)，和CA074Me；
[0321] (xxxii)γ-分泌酶抑制剂和调节剂，比如BMS-708163(Avagacest)，WO20060430064(Merck)，DSP8658(Dainippon)，ITI-009，L-685458(Merck)，ELAN-G，ELAN-Z，4-氯-N-[(2S)-3-乙基-1-羟基戊烷-2-基]苯磺酰胺；
[0322] (xxxiii)5-羟色胺(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，比如螺哌隆，左旋-吲哚洛尔，BMY 7378，NAD-299，S-(-)-UH-301，NAN 190，来考佐坦；
[0323] (xxxiv)5-羟色胺(5-羟色胺)2C(5-HT2c)受体激动剂，比如vabicaserin和zicronapine；
[0324] (xxxv)5-羟色胺(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，比如PRX-03140(Epix)；
[0325] (xxxvi)5-羟色胺(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，比如A-964324，AVI-101，AVN-211，米安色林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)，甲硫替平(也称为甲替平)，利坦色林，ALX-1161，ALX-1175，MS-245，LY-483518(也称为SGS518；Lilly)，MS-245，Ro 04-6790，Ro 43-
68544，Ro 63-0563，Ro 65-7199，Ro 65-7674，SB-399885，SB-214111，SB-258510，SB-
271046，SB-357134，SB-699929，SB-271046，SB-742457(GlaxoSmithKline)，Lu AE58054(Lundbeck A/S)，和PRX-07034(Epix)；
68544，Ro 63-0563，Ro 65-7199，Ro 65-7674，SB-399885，SB-214111，SB-258510，SB-
271046，SB-357134，SB-699929，SB-271046，SB-742457(GlaxoSmithKline)，Lu AE58054(Lundbeck A/S)，和PRX-07034(Epix)；
[0326] (xxxvii)5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂比如阿拉丙酯，西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)，依他普仑(LEXAPRO，CIPRALEX)，氯米帕明(ANAFRANIL)，度洛西汀(CYMBALTA)，非莫西汀(MALEXIL)，芬氟拉明(PONDIMIN)，去甲芬氟拉明，氟西汀(PROZAC)，氟伏沙明(LUVOX)，吲达品，米那普仑(IXEL)，帕罗西汀(PAXIL，SEROXAT)，舍曲林(ZOLOFT，LUSTRAL)，曲唑酮(DESYREL，MOLIPAXIN)，文拉法辛(EFFEXOR)，齐美定(NORMUD，ZELMID)，比西发定，去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)，布索芬新，维拉佐酮，卡利拉嗪，neuralstem和替索芬辛；
[0327] (xxxviii)营养因子，比如神经生长因子(NGF)，基础成纤维细胞生长因子(bFGF；厄索夫明)，神经营养蛋白-3(NT-3)，心肌营养因子-1，脑衍生的神经营养因子(BDNF)，neublastin，meteorin，和神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)，和刺激营养因子产生的试剂比如丙戊茶碱，艾地苯醌，PYM50028(COGANE；Phytopharm)，和AIT-082(NEOTROFIN)；
[0328] (xxxix)甘氨酸运载蛋白-1抑制剂比如paliflutine，ORG-25935，JNJ-17305600，和ORG-26041；
[0329] (xl)AMPA-类谷氨酸受体调节剂比如perampanel，mibampator，selurampanel，GSK-729327，N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢-呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺等。
[0330] (xli)Janus激酶抑制剂(JAK)比如但不限于tofacitinib，ruxolitinib，baricitinib，CYT387，GLPG0634，来妥替尼，pacritinib，和TG101348。
[0331] (xlii)白细胞介素-1受体相关性激酶4抑制剂(IRAK4)比如但不限于PF-06650833。
[0332] 本发明还包含适用于进行上述治疗方法的试剂盒。在一种实施方式中，试剂盒含有包含一种或多种本发明化合物的第一剂型和用于剂量给药的容器，其量足以进行本发明方法。
[0333] 在又一实施方式中，本发明试剂盒包含一种或多种本发明化合物。
[0334] 上述试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中熟知并且广泛用于包装药物单元剂型(片剂，胶囊，等)。泡罩包装一般由相对硬质的片材组成，所述片材用透明塑料物质箔材覆盖。在包装过程期间在塑料箔材中形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。随后，将片剂或胶囊置于该凹槽中并在与凹槽形成方向相反的箔材面使得相对硬质的片材对塑料箔材密封。作为结果，片剂或胶囊被封于塑料箔材与片材之间的凹槽中。在一些实施方式中，片材具有的强度使得能够通过在凹槽上手工施压从泡罩包装去除片剂或胶囊，其中在凹槽位置形成片材开口。片剂或胶囊能够然后经由该开口去除。
[0335] 可以希望的是在试剂盒上提供记忆辅助例如片剂或胶囊附近的数字形式，其中该数字对应应服用所指定的片剂或胶囊的方案天数。上述记忆辅助的又一实例是卡上的压印例如"第一周，星期一，星期二，等....第二周，星期一，星期二，..."等。记忆辅助的其它变化是明显的。"日剂量"能够是在给定日应服用的单个片剂或胶囊或者数个丸剂或胶囊。另外，式I化合物的日剂量能够由一个片剂或胶囊组成而第二化合物的日剂量能够由数个片剂或胶囊组成，并且反之亦然。记忆辅助的应当反映该信息。
[0336] 在本发明的又一特定实施方式中提供分配器，其设计用来以期望使用的顺序每次一个地分配日剂量。例如，分配器配有记忆辅助以便进一步促进对方案的顺从。上述记忆辅助的实例是机械计数器，其指出已分配的日剂量数。上述记忆辅助的又一实例是电池驱动的微芯片内存耦连液晶读出器或声音提醒信号，其例如读出上次日剂量服用的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
[0337] 如上文指出，本发明化合物可以与一种或多种本文描述的额外抗精神分裂症试剂组合使用。在使用联合疗法的情况下，一种或多种额外的抗精神分裂症试剂可以与本发明化合物依次或同时给予。在一种实施方式中，额外的抗精神分裂症试剂在给予本发明化合物之前向哺乳动物(例如人)给予。在又一实施方式中，额外的抗精神分裂症试剂在给予本发明化合物之后向哺乳动物给予。在又一实施方式中，额外的抗精神分裂症试剂与本发明化合物(或其N-氧化物或其药学上可接受的盐)同时给予至哺乳动物(例如人)。
[0338] 本发明也提供用于治疗哺乳动物包括人类的精神分裂症的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的盐)，其如前文所定义(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)，和与之组合的一种或多种(例如1至3种)抗精神分裂症试剂比如齐拉西酮，利培酮，奥氮平，喹硫平，阿立哌唑，阿塞那平，布南色林，或伊潘立酮，其中活性剂的量和整体服用的组合的量是对治疗精神分裂症是治疗上有效的。
[0339] 本发明也提供用于治疗哺乳动物包括人的M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的盐)，其如前文所定义(包括所述化合物N-氧化物或前述的药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)，和与之组合的一种或多种(例如1至3种)用于治疗M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍的其它试剂，其中活性剂和整体服用的组合的量对治疗M4介导的(或M4关联的)疾病或障碍是治疗上有效的。
[0340] 应理解上述的本发明化合物(式I、式Ia和式Ib)并不局限于显示的特定立体异构体(例如对映体或阻转异构体)，而是也包括全部立体异构体及其混合物。
[0341] 一般方案
[0342] 本发明化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体和放射性同位素可以通过本领域类似已知的各种方法制备。描述如下的反应方案和有机化学领域已知的合成方法或者本领域普通技术人员所熟悉的修饰和衍生化都举例说明制备化合物的方法。其它方法包括其变型对本领域技术人员来说是明显的。除非另有指定，方案中的取代基如上文定义。产品的分离和纯化通过普通化学家已知的标准程序实现。
[0343] 本文所用原料是可商购的或可以通过本领域已知的惯例方法制备(比如公开于标准参考书比如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,Vol.I-XII(Wiley-Interscience出版)的那些方法)。优选方法包括但不限于描述如下的那些。
[0344] 制备本发明化合物的反应能够在有机合成领域技术人员能容易选择的适宜溶剂中进行。适宜溶剂能够在反应所进行的温度例如可以从溶剂冷冻温度到溶剂沸腾温度的温度基本上不与原料(反应物)、中间体或产品反应。给定反应能够在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物进行。取决于特定反应步骤，能够由技术人员选择特定反应步骤的适宜溶剂。
[0345] 在任何下述合成程序期间，可以必需和/或希望保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。这能够通过常规保护基团实现，比如描述于T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2006的那些，通过援引将其并入本文。
[0346] 反应能够根据本领域已知的任何适宜方法监测。例如产品形成能够通过光谱手段监测，比如核磁共振谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或者通过色谱方法监测，比如高效液体色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
[0347] 本领域技术人员将认识到在某些情况下方案1-9的化合物作为非对映体和/或对映体的混合物产生；它们可以在合成方案的各阶段用常规技术或所述技术的组合来分离，比如但不限于结晶、正相色谱、反相色谱和手性色谱，从而提供本发明的单个对映体。
[0348] 本领域技术人员将理解方案、方法和实例中所用的各种符号、上标和下标是便于代表和/或反映它们被引入方案中的顺序，而不是期望必然对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。方案代表用于合成本发明化合物的方法。它们并不以任何方式限制本发明的范围。
[0349] 本发明化合物及其中间体可以根据下述反应方案和所附讨论来制备。除非另有指定，反应方案和随后讨论中的R1，R2，R3，a，b，c，L，A，和E和结构式I如前文所定义。特别是在参照本文说明书的情况下，本发明化合物通常可以通过包括与化学领域已知的那些类似的过程的方法制备。提供制备本发明化合物及其中间体的某些过程作为本发明的进一步特征并且通过下述反应方案举例说明。其它过程描述于实验部分。本文提供的方案和实例(包括相应描述)仅用于举例，而并不期望限制本发明的范围。
[0350] 方案1
[0351]
[0352] 方案1涉及制备式I化合物。参见方案1，式1-1胺，式1-2羧酸和式1-3酯，其中R1，R2，R3，a，b，L，A和E如上文描述，是可商购的或能够通过本文后续方案中描述的方法获得。式I化合物能够通过在本领域熟知的酰胺偶联条件下将式1-1胺与式1-2羧酸反应制备，其一般牵涉适宜的活化剂比如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或1,1’-碳酰二咪唑，用或不用适宜碱例如N,N-二异丙基乙胺，和在适宜溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中进行。另选地，式I化合物能够制备如下：直接偶联式1-1胺和式1-3酯，其反应条件是比如在适宜溶剂比如DMF中与1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶加热，或在适宜溶剂比如1,2-二氯乙烷中用三甲基铝处理，反应温度的范围是50℃至100℃。在这些酰胺形成反应步骤期间，式1-1胺的R1、R2、R3、a和b取代基和式1-2羧酸和式1-3酯的L、A和E取代基应由最终产品式I中希望的相同部分或其保护变型代表。
[0353] 方案2
[0354]
[0355] 方案2涉及制备式2-7和2-8中间体，其能够用于描述于方案1的酰胺形成反应。参见方案2，式2-1化合物，其中R2和b如上文描述，是可商购的或能够通过本领域熟知的方法获得。式2-1化合物能够经由与式2-2酮缩合被转化为式2-3吡啶酮，其中两个R1基团可以相同或不同，在适宜脱水剂比如多磷酸存在下进行。式2-3化合物的吡啶酮部分能够然后用式2-4烷基化剂烷基化，其中合成式2-5和2-7时RA等于上文描述的R1或者合成式2-6和2-8化合物时RA等于任选经取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)环烷基，或-C(＝O)-N(R4)(R5)，其中X是适宜的离去基团比如Br或I，从而提供一对区域异构体：式2-5吡啶酮和式2-6吡啶。形成式2-6吡啶区域异构体能够用适宜碱比如碳酸银促进。Boc保护基团能够然后用适宜溶剂比如甲醇或二氯甲烷中的过量氯化氢除去，提供式2-7和2-8的希望中间体。在该反应方案期间，式
2-1的R2取代基和b和式2-2的R1取代基应由最终产品式I或其保护变型中希望的相同部分代表。
2-1的R2取代基和b和式2-2的R1取代基应由最终产品式I或其保护变型中希望的相同部分代表。
[0356] 方案3
[0357]
[0358] 方案3涉及制备式3-4和式3-7中间体，其能够用于描述于方案1的酰胺形成反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，a和b如上文描述。参见方案3，式2-3中间体能够用三氟甲磺酸酐转化为相应式3-1三氟甲磺酸酯，在适宜碱比如三乙胺和适宜溶剂比如二氯甲烷存在下进行。式3-3化合物能够然后获得如下：将式3-1三氟甲磺酸酯与式3-2胺在适宜溶剂比如四氢呋喃中在50℃至90℃的反应温度加热。另选地，式3-3化合物的胺取代基能够经由在本领域熟知的反应条件下与式3-2胺偶联而引入，所述条件是适宜催化剂比如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，适宜配体比如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)或4,
5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，和适宜碱比如碳酸铯，在适宜溶剂比如甲苯或1,4-二噁烷中进行。Boc保护基团能够然后用适宜溶剂比如甲醇中的过量氯化氢除去，提供式3-4的希望中间体。式3-1三氟甲磺酸酯中间体还能够与式3-5试剂反应，其中R3能够是任选经取代的杂芳基和芳基而Z1能够是B(OR)2，其中各R独立地是H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所附着的B原子一起形成任选用一个或多个C1-6烷基取代的5-至10-元杂环烷基，在适宜催化剂比如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、适宜碱比如碳酸钠存在下，和在适宜溶剂比如1,4-二噁烷中进行提供式3-6化合物。最终，式3-7中间体能够然后制备如下：用适宜溶剂比如甲醇或二氯甲烷中的过量氯化氢从式3-6化合物除去Boc保
1 2 3 4 5
护基团。在该反应方案期间，式2-3的R、R和b；式3-5的R取代基；和式3-3的R 和R 应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，和适宜碱比如碳酸铯，在适宜溶剂比如甲苯或1,4-二噁烷中进行。Boc保护基团能够然后用适宜溶剂比如甲醇中的过量氯化氢除去，提供式3-4的希望中间体。式3-1三氟甲磺酸酯中间体还能够与式3-5试剂反应，其中R3能够是任选经取代的杂芳基和芳基而Z1能够是B(OR)2，其中各R独立地是H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所附着的B原子一起形成任选用一个或多个C1-6烷基取代的5-至10-元杂环烷基，在适宜催化剂比如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、适宜碱比如碳酸钠存在下，和在适宜溶剂比如1,4-二噁烷中进行提供式3-6化合物。最终，式3-7中间体能够然后制备如下：用适宜溶剂比如甲醇或二氯甲烷中的过量氯化氢从式3-6化合物除去Boc保
1 2 3 4 5
护基团。在该反应方案期间，式2-3的R、R和b；式3-5的R取代基；和式3-3的R 和R 应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0359] 方案4
[0360]
[0361] 方案4涉及制备式4-4中间体，其能够用于描述于方案1的酰胺形成反应；R3代表能够用本领域熟知的方法容易地在苄基位置衍生自醇的取代基比如但不限于苄基胺，烷氧基甲基，和氟化烷基比如氟甲基或二氟甲基。参见方案4，式3-1三氟甲磺酸酯能够如下转化为式4-1的甲基酯：在甲醇中用一氧化碳(例如50psi)羰基化，在适宜催化剂比如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和适宜碱比如三乙胺存在下进行。相应式4-2醇能够然后制备如下：在适宜溶剂比如甲醇中用适宜还原剂比如硼氢化锂处理式4-1化合物。式4-3化合物能够然后用本领域熟知的反应条件和合成程序制备，将式4-2醇基团转化为取代基R3。Boc保护基团能够然后用适宜溶剂比如甲醇或二氯甲烷中的过量氯化氢除去，提供希望式
4-4中间体。在该反应方案期间，式3-1的R1，R2和b；和式4-3的R3取代基应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
4-4中间体。在该反应方案期间，式3-1的R1，R2和b；和式4-3的R3取代基应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0362] 方案5
[0363]
[0364] 方案5涉及制备式5-4中间体，其能够用于描述于方案1的酰胺形成反应。参见方案5，式5-1化合物，其中RA基团可以相互相同或不同和与式5-2化合物的RB相同或不同，并且其是可商购的或通过本领域熟知的方法获得，能够与式5-2腈试剂发生[2+2+2]环加成，在LED光(日光LED灯)和适宜催化剂比如二羰基环戊二烯基钴(I)存在下，在适宜溶剂比如二甲苯中，在升高的温度比如135℃进行。例如，式5-1的RA能够由上文R1和/或R3中描述的取代基代表，和式5-2的RB能够由上文R1中描述的取代基代表。所得式5-3吡啶能够然后用适宜溶剂比如甲醇或二氯甲烷中的过量氯化氢脱保护，提供希望式5-4中间体。在该反应方案期间，式
5-1的RA；和式5-2的RB取代基应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
5-1的RA；和式5-2的RB取代基应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0365] 方案6
[0366]
[0367] 方案6涉及制备式6-8化合物。参见方案6，式6-1化合物是可商购的或能够通过本领域熟知的方法获得，其中PG1是适宜的保护基团比如Boc。式6-1化合物能够经由用适宜试剂比如(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦进行Wittig烯化转化为式6-2化合物。式6-3化合物能够然后获得如下：在适宜催化剂比如10％钯/碳存在下，在适宜溶剂比如叔丁基甲基醚中氢化。在用本领域熟知的方法除去PG1后，能够获得式6-4氮杂环丁烷中间体。适宜的末端取代基(E如上文描述)能够经由本领域熟知的适宜偶联条件引入，使用式6-5试剂其中E是如上文描述和X是Cl、Br或I，从而提供式6-6化合物。例如，在E是杂芳基和X与杂芳基氮原子邻-或对-位的情况下，偶联反应能够通过本领域熟知的SNAr反应实现，在适宜碱比如三乙胺和适宜盐比如氟化铯存在下，在适宜溶剂比如二甲亚砜(DMSO)中进行。在又一实例中，其中E是芳基或杂芳基和X是并未被杂芳基氮活化的Cl、Br或I，偶联反应能够在适宜催化剂比如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，适宜配体比如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，和适宜碱比如碳酸铯存在下，在适宜溶剂比如甲苯或1,4-二噁烷中实现。式6-6化合物能够然后经由酯水解转化为相应式6-7羧酸，用适宜碱比如氢氧化钠或氢氧化锂进行。式6-8化合物能够然后经由描述于方案1的酰胺形成制备自式6-7羧酸和式1-1胺。在该反应方案期间，式1-1的R1，R2，R3，a和b；和式6-5的E应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0368] 方案7
[0369]
[0370] 方案7涉及式6-8化合物的备择制备。参见方案7，式6-3化合物其中PG1如上文描述，能够转化为相应式7-1羧酸，其能够用描述于方案1的条件与式1-1胺偶联，提供式7-2化合物。保护基团PG1能够用本领域熟知的方法除去，提供式7-3化合物，其能够用描述于方案6的偶联条件转化为式6-8化合物。在该反应方案期间，式1-1的R1，R2，R3，a和b；和式6-5的E应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0371] 方案8
[0372]
[0373] 方案8涉及制备式8-5化合物，其中R1，R2，R3，a，b和E如上文描述。该方案中的化合物仅出于示例而描述为单个对映体：它们能够是对映体或其混合物。参见方案8，式8-1化合物，其中PG2是适宜的基于甲硅烷基的保护基团比如叔丁基(二甲基)甲硅烷基(TBDMS)基团而Z1是取代硼酸酯B(OR)2’，其中各R独立地是H或C1-6烷基或其中两个-OR基团与它们所附着的B原子一起形成任选经取代的5-至10-元杂环烷基，是可商购的或能够通过本领域熟知的方法获得。式8-1化合物能够经由本领域熟知的环丙烷化反应转化为式8-2化合物。典型程序牵涉用锌酸盐种类处理烯烃，所述种类在适宜酸比如三氯乙酸存在下在适宜溶剂比如二氯甲烷中衍生自二碘甲烷和二乙基锌。式8-3化合物能够经由式8-2化合物和式6-5试剂的Suzuki偶联制备，其中E是芳基或杂芳基和X是Cl、Br或I，在适宜催化剂比如乙酸钯(II)和适宜配体比如二(1-金刚烷基)-正丁基膦( A)存在下，在适宜碱比如碳酸铯存在下，和在适宜溶剂比如2-甲基丁烷-2-醇中进行。在适宜试剂比如高碘酸钠氧化后，在适宜催化剂比如氯化钌(III)存在下，式8-3化合物能够转化为相应式8-4羧酸，其又能够用描述于方案1的酰胺形成条件与式1-1胺偶联来提供式8-5化合物。另选地，式8-2化合物能够用上述条件转化为相应羧酸8-6，其能够然后经由酰胺形成与式1-1胺偶联来提供式8-7化合物。式8-5化合物能够然后用上述条件经由式8-7化合物与式6-5试剂的偶联反应获得。
在该反应方案期间，式1-1的R1，R2，R3，a和b；和式6-5的E应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
在该反应方案期间，式1-1的R1，R2，R3，a和b；和式6-5的E应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0374] 方案9
[0375]
[0376] 方案9涉及制备式9-3化合物，其中R1，R2，R3，a，b和E如上文描述。参见方案9，式9-2化合物能够制备如下：将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(9-1)与式6-5试剂偶联，其中E是芳基或杂芳基和X是Cl、Br或I。例如，在E是杂芳基和X在杂芳基氮原子邻-或对-位的情况下，偶联反应能够经由本领域熟知的SNAr反应在适宜碱比如三乙胺和适宜盐比如氟化铯存在下，在适宜溶剂比如二甲亚砜(DMSO)中实现。在又一实例中，其中E是芳基或杂芳基和X是未被杂芳基氮活化的Cl、Br或I，偶联反应能够在适宜催化剂比如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，适宜配体比如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)和4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，和适宜碱比如碳酸铯存在下，在适宜溶剂比如甲苯或1,4-二噁烷中实现。所希望的式9-3化合物能够然后制备自式9-2醇和式1-1胺的偶联：用适宜活化剂比如碳酸二(五氟苯基)酯或二(三氯甲基)碳酸酯，在适宜碱比如三乙胺和任选的催化剂比如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在适宜溶剂比如乙腈或二氯甲烷中进行。在该反应方案期间，式1-1的R1，R2，R3，a和b；和式6-5的E应由希望最终产品式I或其保护变型中的相同部分代表。
[0377] 用于制备本发明化合物的额外原料和中间体能够得自化学经销商比如Sigma-Aldrich或能够根据描述于化学领域的方法制备。
[0378] 本领域技术人员能够认识到在本文描述的全部方案中，如果官能(反应性)基团存在于化合物结构部分比如取代基例如R1，R2，R3，L，A和E等上，则能够在适当和/或希望时用本领域技术人员熟知的方法进一步修饰。例如，-CN基团能够被水解从而提供酰胺基团；羧酸能够被转化为酰胺；羧酸能够被转化为酯，其又能够被还原为醇，其又能够进一步修饰。作为又一实例，OH基团能够被转化为更佳的离去基团比如甲磺酸酯，其又适于比如被氰化物离子(CN-)亲核取代。作为又一实例，-S-能够被氧化为-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。作为又一实例，不饱和的键比如C＝C或C≡C能够被氢化还原为饱和键。在一些实施方式中，伯胺或仲胺部分(存在于取代基比如R1，R2，L，A，E等上)能够被转化为酰胺，磺酰胺，脲或硫脲部分：
将其与适当试剂比如酰氯，磺酰氯，异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物反应。本领域技术人员将认识到其它的这种修饰。从而，具有含官能团的取代基的式I化合物能够被转化为具有不同取代基的另一式I化合物。
将其与适当试剂比如酰氯，磺酰氯，异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物反应。本领域技术人员将认识到其它的这种修饰。从而，具有含官能团的取代基的式I化合物能够被转化为具有不同取代基的另一式I化合物。
[0379] 类似地，本领域技术人员还能够认识到在本文描述的全部方案中，如果官能(反应性)基团存在于取代基比如R1，R2，R3，L，A和E等上，则这些官能团如果适当和/或希望时能够在本文描述的合成方案过程中保护/脱保护。例如，OH基团能够被苄基，甲基或乙酰基保护，其能够在合成方法的后续阶段脱保护和转化回OH基团。作为又一实例，NH2基团能够被苄氧基羰基(Cbz)或Boc基团保护；转化回NH2基团能够在合成方法后续阶段经由脱保护进行。
[0380] 如本文所用，术语"反应"(或"反应中"或"反应的")是指将指定的化学反应物加到一起使得发生化学转化，产生不同于任何最初引入系统的那些的化合物。反应能够在存在或不存在溶剂下发生。
[0381] 式I化合物可以作为立体异构体存在，比如阻转异构体，外消旋体，对映体或非对映体。制备/分离单独对映体的常规技术包括从适宜光学纯前体手性合成或用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体。另选地，外消旋体(或外消旋前体)可以与适宜的旋光化合物例如醇或在化合物含酸性或碱性部分的情况下的酸或碱比如酒石酸或1-苯基乙基胺进行反应。所得非对映体的混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员熟知的手段转化为相应纯对映体。手性式I化合物(及其手性前体)可以以对映体富集形式获得，其使用色谱法、一般HPLC，用混合溶剂系统比如但不限于水+乙腈，其中之一或两者可以含有添加剂比如三氟乙酸、甲酸、浓氢氧化铵；或者使用超临界流体色谱法，用二氧化碳和有机溶剂比如甲醇或乙腈的组合进行，任选含有添加剂比如二乙胺或氢氧化铵，在不对称树脂上使用由烃、一般庚烷或己烷组成，含有0％至50％2-丙醇，一般2％至20％和0％至5％烷基胺、一般是0.1％二乙胺的流动相。浓缩洗脱物提供富集混合物。立体异构混合体可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，纽约，
1994)，通过援引将其全部公开内容并入本文。适宜的立体选择性技术是本领域普通技术人员熟知的。
1994)，通过援引将其全部公开内容并入本文。适宜的立体选择性技术是本领域普通技术人员熟知的。
[0382] 本发明将通过具体实施例的方式以更高细节来描述。下述实施例出于示例意图提供且不期望以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到能够变化或修饰的各种非关键参数本质上产生相同结果。本发明范围内的额外化合物可以用这些实施例说明的方法单独或与本领域一般已知的技术组合来制备。在下述实施例和制备部分中，"DMSO"意指二甲亚砜，"N"在意指浓度的情况下是指克当量，"M"意指摩尔浓度，"mL"意指毫升，"mmol"意指毫摩尔，"μmol"意指微摩尔，"eq."意指当量，"℃"意指摄氏度，"MHz"意指兆赫，"HPLC"意指高效液相色谱法。
[0383] 实验程序
[0384] 下文举例说明本发明各种化合物的合成。本发明范围内的额外化合物可以用这些实施例说明的方法单独或与本领域一般已知的技术组合来制备。
[0385] 实验一般在惰性气氛下(氮或氩)进行，特别是在使用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下如此。商业溶剂和试剂一般不加进一步纯化地使用。酌情使用无水溶剂，一般产品来自Acros Organics， Sure/SealTM来自Sigma-Aldrich，或产品来自EMD Chemicals。在另外的情况下，将商业溶剂通过填充 分子筛的
柱，直至达到下述水QC标准：a)<100ppm的二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃；
b)<180ppm的甲醇，乙醇，1,4-二噁烷和二异丙胺。对于很敏感的反应，溶剂进一步用金属钠，氢化钙或分子筛处理，并且在临使用前蒸馏。产品一般在减压干燥后转移至进一步的反应或进行生物学测试。质谱数据从液相色谱-质谱(LCMS)，大气压化学离子化(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器设备报告得到。核磁共振(NMR)数据的化学位移表达为百万分之一(ppm，δ)，参照所用氘化溶剂的残余峰。在一些实施例中，进行手性分离来分离本发明某些化合物的对映体(在一些实施例，分离的对映体根据洗脱顺序指定为ENT-1和ENT-2)。在一些实施例中，对映体的旋光用旋光仪测量。根据其观察的旋光数据(或其比旋光度数据)，具有顺时针旋光的对映体指定为(+)-对映体和具有逆时针旋光的对映体指定为(-)-对映体。
外消旋化合物通过结构旁的(+/-)指出；在这些情况下，指出立体化学代表化合物取代基的相对(而不是绝对)构型。
柱，直至达到下述水QC标准：a)<100ppm的二氯甲烷，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃；
b)<180ppm的甲醇，乙醇，1,4-二噁烷和二异丙胺。对于很敏感的反应，溶剂进一步用金属钠，氢化钙或分子筛处理，并且在临使用前蒸馏。产品一般在减压干燥后转移至进一步的反应或进行生物学测试。质谱数据从液相色谱-质谱(LCMS)，大气压化学离子化(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器设备报告得到。核磁共振(NMR)数据的化学位移表达为百万分之一(ppm，δ)，参照所用氘化溶剂的残余峰。在一些实施例中，进行手性分离来分离本发明某些化合物的对映体(在一些实施例，分离的对映体根据洗脱顺序指定为ENT-1和ENT-2)。在一些实施例中，对映体的旋光用旋光仪测量。根据其观察的旋光数据(或其比旋光度数据)，具有顺时针旋光的对映体指定为(+)-对映体和具有逆时针旋光的对映体指定为(-)-对映体。
外消旋化合物通过结构旁的(+/-)指出；在这些情况下，指出立体化学代表化合物取代基的相对(而不是绝对)构型。
[0386] 通过可检测中间体进行的反应一般用LCMS跟踪，并且在加入后续试剂之前使之进行至完全转化。对于参照其它实施例或方法的程序的合成，反应条件(反应时间和温度)可以变化。反应后通常进行薄层色谱或质谱，并且适当时进行后处理。纯化可以在实验间变化：通常选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比率以提供适当的Rfs或保留时间。这些制备和实施例部分的全部原料是可商购的或能够通过本领域已知的或如本文描述的方法制备。
[0387] 下文是可以在本文描述的实验程序中出现的缩写：
[0388] BINAP＝1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)；Boc＝叔丁氧羰基；br＝宽；n-BuLi＝正丁基锂；CDCl3＝氘氯仿；CD3OD＝氘甲醇；CF3COOH＝三氟乙酸；CpCo(CO)2＝二羰基环戊二烯基钴(I)；Cs2CO3＝碳酸铯；d＝二重峰；dd＝双二重峰；ddd＝二双二重峰；A＝二(1-金刚烷基)-丁基膦；ENT-1＝第一洗脱对映体；ENT-2＝第二洗脱
对映体；g＝克；GCMS＝气相色谱-质谱；HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl＝盐酸；HPLC＝高效液相色谱；Hz＝赫兹；K2CO3＝碳酸钾；LCMS＝液相色谱质谱；m＝多重峰；M＝摩尔浓度；mg＝毫克；MHz＝兆赫；mL＝毫升；μL＝微升；mmol＝毫摩尔；μmol＝微摩尔；mol＝摩尔；NaH＝氢化钠；NaHCO3＝碳酸氢钠；NaOAc＝乙酸钠；NEt3＝三乙胺；NH4Cl＝氯化铵；NH2OH·HCl＝盐酸羟胺；NMR＝核磁共振；NOE＝核Overhauser效应；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)；PPh3＝三苯基膦；psi＝磅每平方英寸；q＝四重峰；s＝单峰；SPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,
1′-联苯)]钯(II)；t＝三重峰；Xantphos＝4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
对映体；g＝克；GCMS＝气相色谱-质谱；HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl＝盐酸；HPLC＝高效液相色谱；Hz＝赫兹；K2CO3＝碳酸钾；LCMS＝液相色谱质谱；m＝多重峰；M＝摩尔浓度；mg＝毫克；MHz＝兆赫；mL＝毫升；μL＝微升；mmol＝毫摩尔；μmol＝微摩尔；mol＝摩尔；NaH＝氢化钠；NaHCO3＝碳酸氢钠；NaOAc＝乙酸钠；NEt3＝三乙胺；NH4Cl＝氯化铵；NH2OH·HCl＝盐酸羟胺；NMR＝核磁共振；NOE＝核Overhauser效应；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)；PPh3＝三苯基膦；psi＝磅每平方英寸；q＝四重峰；s＝单峰；SPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,
1′-联苯)]钯(II)；t＝三重峰；Xantphos＝4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
[0389] 制备P1
[0390] 5,6,7-三甲基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(P1)
[0391]
[0392] 步骤1.合成6,7-二甲基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C1)。
[0393] 在100℃将3-氰基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.00g，23.8mmol)在丁烷-2-酮(20mL)中的混合物加至多磷酸(100g)，和在100℃至120℃搅拌反应混合物4小时。在反应混合物冷却至15℃之后，加水(1.5L)将其猝灭，和用固体氢氧化钠将混合物pH调节至10-11。加入二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.8mmol)，和在15℃搅拌反应混合物15小时，然后将其过滤。
收集的固体依次用水(7x 50mL)和用叔丁基甲基醚和石油醚的混合物(1:1；7x 40mL)洗涤，提供产品，是米白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：4.0g，15mmol，63％。LCMS m/z 264.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6-12.5(br s，
1H)，4.65-4.48(m，4H)，2.32(s，3H)，1.97(s，3H)，[1.52(s)和1.51(s)，共9H]。
收集的固体依次用水(7x 50mL)和用叔丁基甲基醚和石油醚的混合物(1:1；7x 40mL)洗涤，提供产品，是米白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：4.0g，15mmol，63％。LCMS m/z 264.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6-12.5(br s，
1H)，4.65-4.48(m，4H)，2.32(s，3H)，1.97(s，3H)，[1.52(s)和1.51(s)，共9H]。
[0394] 步骤2.合成5,6,7-三甲基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(P1)。
[0395] 将氢化钠(60％矿物油分散液；567mg，14.2mmol)分批加至0℃的C1(2.50g，9.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)悬浮液，和在室温下(18℃)搅拌反应混合物30分钟。然后将碘甲烷(1.61g，11.3mmol)加至反应混合物和继续搅拌2小时，然后将反应混合物倾至水中(200mL)和用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。经合并的萃取物用水(3x 300mL)和用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶上的色谱法(洗脱液：60:1二氯甲烷/甲醇)提供P1，是淡黄色固体。收率：912mg，3.28mmol，35％。LCMS m/z
278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62-4.50(m，4H)，3.58(s，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，
3H)，[1.52(s)和1.50(s)，共9H]。
278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62-4.50(m，4H)，3.58(s，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，
3H)，[1.52(s)和1.50(s)，共9H]。
[0396] 经由硅胶色谱法(洗脱液：15:1石油醚/乙酸乙酯)还分离和进一步纯化得到副产物4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C2)，是淡黄色固体。收率：100mg，0.36mmol，4％。LCMS m/z 278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63-4.49(m，4H)，[3.94(s)和3.93(s)，共3H]，2.41(s，3H)，2.10(s，3H)，[1.53(s)和1.51(s)，共
9H]。根据分析其1H NMR谱图，推定P1和C2作为旋转异构体的混合物存在。
9H]。根据分析其1H NMR谱图，推定P1和C2作为旋转异构体的混合物存在。
[0397] 制备P2
[0398] N,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P2)
[0399]
[0400] 步骤1.合成6,7-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C3)。
[0401] 将三乙胺(24.9g，246mmol)和三氟甲磺酸酐(58.7g，208mmol)加至0℃的C1(50.0g，189mmol)的二氯甲烷(2L)溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，然后将其用水(50mL)淬灭和用二氯甲烷(3x 200mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：5:1石油醚/乙酸乙酯)提供产品，是淡黄色固体。收率：54.0g，136mmol，72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.79-4.61(m，4H)，2.49(s，3H)，2.22(s，3H)，1.53(s，9H)。
[0402] 步骤2.合成6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C4)。
[0403] 将化合物C3(3.5g，8.8mmol)与甲胺的四氢呋喃(2.0M，70mL，140mmol)溶液混合，在90℃搅拌反应混合物40小时。然后将其真空浓缩，和残余物通过硅胶色谱法纯化(梯度：20％至33％乙酸乙酯/石油醚)，提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：1.25g，4.51mmol，51％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.59-4.41(m，4H)，3.81-3.66(m，1H)，3.03(d，J＝5.0Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.06(s，3H)，[1.53(s)和
1.52(s)，共9H]。
1.52(s)，共9H]。
[0404] 步骤3.合成N,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P2)。
[0405] 将氯化氢的甲醇(4M，206mL)溶液滴加至0℃的C4(11.45g，41.28mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后真空除去溶剂，提供产品，是白色固体。收率：10.32g，41.25mmol，定量。LCMS m/z 178.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：
δ10.38-10.23(br s，2H)，4.58(br s，2H)，4.43(br s，2H)，3.04(br s，3H)，2.07(s，3H)。
δ10.38-10.23(br s，2H)，4.58(br s，2H)，4.43(br s，2H)，3.04(br s，3H)，2.07(s，3H)。
[0406] 制备P3
[0407] 6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P3)
[0408]
[0409] 步骤1.合成4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C5)。
[0410] 将C3(9.20g，23.2mmol)，1,1-二苯基甲亚胺(6.31g，34.8mmol)，乙酸钯(II)(521mg，2.32mmol)，1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP；1.45g，2.33mmol)，和碳酸铯(11.3g，34.7mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在100℃加热16小时，然后过滤反应混合物，和真空浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(100mL)和用乙酸钠(4.0g，48.8mmol)和盐酸羟胺(3.39g，48.8mmol)处理。该反应混合物在室温下搅拌72小时。然后将其过滤，和减压浓缩滤液。硅胶色谱法(梯度：33％至100％乙酸乙酯/石油醚)后接从乙酸乙酯结晶。所得固体用叔丁基甲基醚(3x 10mL)洗涤，提供产品，是米白色固体。收率：5.0g，19mmol，82％。LCMS m/z 264.0[M+H]+。
[0411] 步骤2.合成6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P3)。
[0412] 将氯化氢的甲醇(4M，20mL，80mmol)溶液加入C5(3.10g，11.8mmol)的甲醇(100mL)溶液，反应混合物在室温下(10℃)搅拌18小时。减压除去溶剂提供产品，是白色固体。收率：2.2g，9.3mmol，79％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39-10.21(br s，2H)，7.88-7.69(br s，
2H)，4.58(s，2H)，4.42(s，2H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H)。
2H)，4.58(s，2H)，4.42(s，2H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H)。
[0413] 制备P4
[0414] 4,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P4)
[0415]
[0416] 步骤1.合成二丁-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(C6)。
[0417] 向0℃的N-(丁-2-炔-1-基)丁-2-炔-1-胺(1.00g，8.25mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三乙胺(2.30mL，16.5mmol)，随后二碳酸二叔丁酯(2.70g，12.4mmol)。让冰浴熔化和反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次；有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。所得物质在硅胶上进行色谱法两次(梯度：0％至100％乙酸乙酯/庚烷，随后0％至30％乙酸乙酯/庚烷)，提供产品，是无色油状物。收率：
1.09g，4.93mmol，60％。GCMS m/z 221.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11(br s，4H)，1.82(t，J＝2.4Hz，6H)，1.48(s，9H)。
1.09g，4.93mmol，60％。GCMS m/z 221.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11(br s，4H)，1.82(t，J＝2.4Hz，6H)，1.48(s，9H)。
[0418] 步骤2.合成4,6,7-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C7)。
[0419] 将二羰基环戊二烯基钴(I)(10.2mg，56.5μmol)加至C6(115mg，0.520mmol)，乙腈(0.30mL，5.7mmol)和二甲苯(6mL)的混合物。反应小瓶用氩覆盖，密封，和在135℃加热过夜的同时用120瓦日光LED灯泡照射。然后真空浓缩反应混合物，和残余物经由硅胶色谱法纯化(梯度：0％至100％乙酸乙酯/庚烷)。获得产品，是米白色固体。收率：30mg，0.11mmol，21％。LCMS m/z 263.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65-4.54(m，4H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.15(s，3H)，1.52(s，9H)。
[0420] 步骤3.合成4,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P4)。
[0421] 将氯化氢的1,4-二噁烷(4M；1mL，4mmol)溶液加入C7(30mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其真空浓缩和不加纯化地用于进一步合成中。收率：推定定量。
[0422] 制备P5
[0423] 6,7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P5)
[0424]
[0425] 步骤1.合成6,7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C8)。
[0426] 将C3(500mg，1.26mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(289mg，1.39mmol)，和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(46.1mg，63.0μmol)在饱和碳酸钠水溶液(5mL)和1,4-二噁烷(15mL)混合物中的混合物脱气三次并在100℃搅拌。在16小时之后，将反应混合物倾至水中(50mL)和用乙酸乙酯(3x
50mL)萃取。经合并的有机层依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：25％至50％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：220mg，
0.670mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[7.94(s)和7.89(s)，共1H]，[7.83(s)和7.81(s)，共1H]，[4.82(s)，4.78(s)，4.65(s)，和4.60(s)，共4H]，[3.98(s)和3.95(s)，共3H]，2.53(s，3H)，2.20(s，3H)，1.55(s，9H)。
50mL)萃取。经合并的有机层依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：25％至50％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：220mg，
0.670mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[7.94(s)和7.89(s)，共1H]，[7.83(s)和7.81(s)，共1H]，[4.82(s)，4.78(s)，4.65(s)，和4.60(s)，共4H]，[3.98(s)和3.95(s)，共3H]，2.53(s，3H)，2.20(s，3H)，1.55(s，9H)。
[0427] 步骤2.合成6,7-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P5)。
[0428] 向C8(220mg，0.670mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入氯化氢(乙酸乙酯溶液；5mL)。在20℃搅拌反应混合物30分钟，然后将其真空浓缩，提供产品，是黄色固体，其不加额外纯化地用于进一步合成中。收率：175mg，0.581mmol，87％。
[0429] 制备P6
[0430] 1-(6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺，三盐酸盐(P6)
[0431]
[0432] 步骤1.合成2-叔丁基4-甲基6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2,4-二羧酸酯(C9)。
[0433] 将[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(369mg，0.504mmol)和三乙胺(1.53g，15.1mmol)加至20℃的C3(4.00g，10.1mmol)的甲醇(180mL)悬浮液。在高压釜中在50℃在50psi一氧化碳下搅拌反应混合物22小时，然后将其真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(梯度：25％至50％乙酸乙酯/石油醚)，提供产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：2.80g，9.14mmol，90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.01(s)和4.99(s)，共2H]，[4.68(s)和4.62(s)，共2H]，[4.01(s)和3.98(s)，共
3H]，2.62(s，3H)，2.28(s，3H)，1.54(s，9H)。
3H]，2.62(s，3H)，2.28(s，3H)，1.54(s，9H)。
[0434] 步骤2.合成4-(羟基甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C10)。
[0435] 将硼氢化锂(711mg，32.6mmol)加至C9(2.0g，6.53mmol)的甲醇(50mL)溶液，反应混合物在室温下(20℃)搅拌18小时。然后将其蒸发至干，再溶于二氯甲烷(30mL)和用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)处理；水层用二氯甲烷(2x 30mL)萃取，和经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶上的色谱法(梯度：50％至100％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是白色固体。收率：1.50g，5.39mmol，83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67-4.54(m，6H)，4.37-4.21(v br s，1H)，2.53(s，3H)，2.20(s，3H)，1.53(s，9H)。
[0436] 步骤3.合成4-(氯甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C11)。
[0437] 将亚硫酰氯(513mg，4.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加至0℃的C10(400mg，1.44mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液。在加入完成之后，在室温下(20℃)搅拌反应混合物2小时，然后将其倾至饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。水层用二氯甲烷(2x 30mL)萃取，和经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和真空浓缩，提供产品，是淡黄色油状物。收率：400mg，1.35mmol，94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87-4.60(m，6H)，2.61(br s，3H)，2.24(s，3H)，1.54(s，9H)。
[0438] 步骤4.合成4-[(二甲基氨基)甲基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C12)。
[0439] 将二甲胺(33％水溶液；5mL)加至C11(400mg，1.35mmol)的甲醇(5mL)溶液。在22℃搅拌反应混合物17小时，然后将其真空浓缩。加水(20mL)，和所得混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩，提供产品，是淡黄色油状物。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：400mg，1.31mmol，97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[4.77(s)，4.68(s)，4.62(s)，和4.57(s)，共4H]，3.47(s，2H)，2.51(s，3H)，2.26(br s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，
1.54(s，9H)。
1.54(s，9H)。
[0440] 步骤5.合成1-(6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺，三盐酸盐(P6)。
[0441] 将C12(400mg，1.31mmol)的甲醇(8mL)溶液用氯化氢(4M甲醇溶液；4.0mL，16mmol)处理，和在室温下(20℃)搅拌反应混合物15小时。减压除去溶剂提供产品，是淡褐色固体。收率：300mg，0.953mmol，73％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.85(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(s，
2H)，3.01(s，6H)，2.66(s，3H)，2.36(s，3H)。
2H)，3.01(s，6H)，2.66(s，3H)，2.36(s，3H)。
[0442] 制备P7
[0443] 4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(P7)
[0444]
[0445] 步骤1.合成4-甲酰基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C13)。
[0446] 将C10(500mg，1.80mmol)和氧化锰(IV)(781mg，8.98mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在90℃搅拌18小时。然后过滤除去氧化剂，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤；经合并的滤液真空浓缩，提供产品，是淡绿色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：400mg，1.45mmol，81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，[5.01(s)和4.96(s)，共2H]，[4.66(s)和4.60(s)，共2H]，2.62(s，3H)，2.30(s，3H)，1.54(s，9H)。
[0447] 步骤2.合成4-(二氟甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(P7)。
[0448] 将[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(Deoxo- 641mg，2.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在5分钟内滴加至-20℃的C13(400mg，1.45mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。
使反应混合物在4小时内从-20℃温热至室温(10℃至15℃)，然后LCMS分析指出产品形成：
LCMS m/z298.8[M+H]+。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，和所得混合物用二氯甲烷(3x
40mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法纯化(梯度：17％至33％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是淡黄色固体。收率：270mg，0.905mmol，62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[6.60(t，JHF＝55.2Hz)和6.59(t，JHF＝
55.0Hz)，共1H]，[4.90(s)和4.84(s)，共2H]，[4.65(s)和4.60(s)，共2H]，2.54(s，3H)，2.25(s，3H)，1.54(s，9H)。
使反应混合物在4小时内从-20℃温热至室温(10℃至15℃)，然后LCMS分析指出产品形成：
LCMS m/z298.8[M+H]+。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，和所得混合物用二氯甲烷(3x
40mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法纯化(梯度：17％至33％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是淡黄色固体。收率：270mg，0.905mmol，62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[6.60(t，JHF＝55.2Hz)和6.59(t，JHF＝
55.0Hz)，共1H]，[4.90(s)和4.84(s)，共2H]，[4.65(s)和4.60(s)，共2H]，2.54(s，3H)，2.25(s，3H)，1.54(s，9H)。
[0449] 制备P8
[0450] N,1,6,7-四甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P8)
[0451]
[0452] 步骤1.合成1,6,7-三甲基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C14)。
[0453] 将二异丙胺(307μL，2.19mmol)的四氢呋喃(9.5mL)溶液冷却至-78℃和滴加正丁基锂(2.7M溶液；0.77mL，2.1mmol)处理。在溶液于-78℃搅拌30分钟之后，将其从冷却浴除去大约4分钟，然后重新冷却，然后一批加入C1(250mg，0.946mmol)。在-78℃继续搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(70.7μL，1.14mmol)。在5分钟之后，将反应混合物从-78℃浴除去和搅拌30分钟，此时加入饱和氯化铵水溶液、随后饱和氯化钠水溶液(25mL)猝灭反应。所得混合物在水(25mL)与乙酸乙酯(50mL)间分配，和水层用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶上的色谱法(梯度：0％至10％甲醇/二氯甲烷)提供原料和产品的混合物，是橙色固体(181mg)；该混合物直接用于下述步骤。根据分析1H NMR，该物质由C14和C1的大致1:1混合物组成；推定C14作为旋转异构体的混合物存在。LCMS m/z 279.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)；列表原料和产品峰：δ12.85-12.70(br s，2H)，[5.13-5.05(m)和4.99-4.91(m)，共1H]，4.69-4.42(m，6H)，
2.33(s，6H)，2.01(s，3H)，1.97(s，3H)，[1.52(s)，1.52(s)，1.51(s)，和1.50(s)，共18H]，[1.45(d，J＝6.2Hz)和1.42(d，J＝6.2Hz)，共3H]。
2.33(s，6H)，2.01(s，3H)，1.97(s，3H)，[1.52(s)，1.52(s)，1.51(s)，和1.50(s)，共18H]，[1.45(d，J＝6.2Hz)和1.42(d，J＝6.2Hz)，共3H]。
[0454] 步骤2.合成1,6,7-三甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C15)。
[0455] 将三氟甲磺酸酐(118μL，0.701mmol)滴加至0℃的C14(来自先前步骤；181mg)和三乙胺(123μL，0.882mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。在0℃搅拌反应混合物3小时，然后将其真空浓缩和通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至60％乙酸乙酯/庚烷)，提供产品，是胶状物。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：91.7mg，0.223mmol，24％，2步。LCMS m/z 411.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.22(qd，J＝6.4，2.0Hz)和5.08(qd，J＝6.3，2.2Hz)，共1H]，[4.81(d，AB四重峰半高，J＝15.6)和4.71(d，AB四重峰半高，J＝
15.3Hz)，共1H]，4.60(br d，AB四重峰半高，J＝15.3Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.25(s，3H)，[1.54(s)和1.52(s)，共9H]，[1.49(d，J＝6.6Hz)和1.46(d，J＝6.3Hz)，共3H]。
15.3Hz)，共1H]，4.60(br d，AB四重峰半高，J＝15.3Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.25(s，3H)，[1.54(s)和1.52(s)，共9H]，[1.49(d，J＝6.6Hz)和1.46(d，J＝6.3Hz)，共3H]。
[0456] 少量该物质经由溶于三氟乙酸和二氯甲烷1:1混合物而脱保护。在反应混合物于室温下搅拌30分钟之后，将其真空浓缩，提供1,6,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，三氟乙酸盐(C16)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.0-9.8(br s，2H)，5.23(q，J＝6.9Hz，1H)，4.72(AB四重峰，JAB＝14.9Hz，ΔνAB＝65.6Hz，2H)，2.47(s，
3H)，2.28(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)。该物质的二维NOE研究揭示1-位次甲基质子和7-位芳族甲基的相互作用；这确认在步骤1中指出的甲基化反应区域化学。
3H)，2.28(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)。该物质的二维NOE研究揭示1-位次甲基质子和7-位芳族甲基的相互作用；这确认在步骤1中指出的甲基化反应区域化学。
[0457] 步骤3.合成1,6,7-三甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C17)。
[0458] 将C15(91.7mg，0.223mmol)和甲胺(2.0M四氢呋喃溶液；1.79mL，3.58mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液在110℃搅拌24小时。在反应混合物真空浓缩之后，残余物经由硅胶色谱1
法纯化(梯度：0％至15％甲醇/二氯甲烷)，提供产品，是固体。根据分析 H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：48mg，0.16mmol，72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.09(br q，J＝6Hz)和4.96(br q，J＝6Hz)，共1H]，[4.50(d，AB四重峰半高，J＝13.7Hz)和4.43(d，AB四重峰半高，J＝13.7Hz)，共1H]，[4.36(br d，AB四重峰半高，J＝13.3Hz)和4.35(br d，AB四重峰半高，J＝13.3Hz)，共1H]，3.81-3.67(br m，1H)，[3.04(s)和3.03(s)，共3H]，
2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，[1.53(s)和1.51(s)，共9H]，[1.44(d，J＝6.2Hz)和1.40(d，J＝
6.2Hz)，共3H]。
法纯化(梯度：0％至15％甲醇/二氯甲烷)，提供产品，是固体。根据分析 H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：48mg，0.16mmol，72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.09(br q，J＝6Hz)和4.96(br q，J＝6Hz)，共1H]，[4.50(d，AB四重峰半高，J＝13.7Hz)和4.43(d，AB四重峰半高，J＝13.7Hz)，共1H]，[4.36(br d，AB四重峰半高，J＝13.3Hz)和4.35(br d，AB四重峰半高，J＝13.3Hz)，共1H]，3.81-3.67(br m，1H)，[3.04(s)和3.03(s)，共3H]，
2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，[1.53(s)和1.51(s)，共9H]，[1.44(d，J＝6.2Hz)和1.40(d，J＝
6.2Hz)，共3H]。
[0459] 步骤4.合成N,1,6,7-四甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐(P8)。
[0460] 将氯化氢(4.0M 1,4-二噁烷溶液；2.06mL，8.24mmol)滴加至冰冷却的含有C17(48mg，0.16mmol)的烧瓶中。除去冷却浴，和经由薄层色谱法监测反应；在原料已消耗的情况下，加入甲醇(1mL)，和真空浓缩所得混合物，提供产品，是乳白色固体。收率：38mg，0.14mmol，88％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.23(br q，J＝7Hz，1H)，4.59(br AB四重峰，JAB＝
14.4Hz，ΔνAB＝44.1Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.58(s，3H)，2.21(s，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H)。
14.4Hz，ΔνAB＝44.1Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.58(s，3H)，2.21(s，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H)。
[0461] 制备P9
[0462] 6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，盐酸盐(P9)
[0463]
[0464] 步骤1.合成6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C18)。
[0465] 向C3(2.50g，6.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入三苯基膦(165mg，0.629mol)，乙酸钯(II)(70.8mg，0.315mol)，三乙胺(1.91g，18.9mmol)，和甲酸(581mg，
12.6mmol)。在用氮吹扫反应混合物之后，将其加热至60℃持续90分钟，然后将其倾至水中(25mL)。水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取和经合并的有机层用水(3x 20mL)和饱和氯化钠水溶液(2x 20mL)依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和真空浓缩。将残余物与用C3(100mg，
0.25mmol)所进行的相似反应产生的物质组合和经由硅胶色谱法纯化(洗脱液：1:1乙酸乙酯/石油醚)。获得产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混
1
合物存在。组合收率：1.45g，5.84mmol，89％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ[8.27(s)和8.23(s)，共1H]，[4.71(s)，4.68(s)，4.64(s)，和4.58(s)，共4H]，2.52(s，3H)，2.21(s，3H)，[1.53(s)和1.52(s)，共9H]。
12.6mmol)。在用氮吹扫反应混合物之后，将其加热至60℃持续90分钟，然后将其倾至水中(25mL)。水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取和经合并的有机层用水(3x 20mL)和饱和氯化钠水溶液(2x 20mL)依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和真空浓缩。将残余物与用C3(100mg，
0.25mmol)所进行的相似反应产生的物质组合和经由硅胶色谱法纯化(洗脱液：1:1乙酸乙酯/石油醚)。获得产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混
1
合物存在。组合收率：1.45g，5.84mmol，89％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ[8.27(s)和8.23(s)，共1H]，[4.71(s)，4.68(s)，4.64(s)，和4.58(s)，共4H]，2.52(s，3H)，2.21(s，3H)，[1.53(s)和1.52(s)，共9H]。
[0466] 步骤2.合成6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，盐酸盐(P9)。
[0467] 将氯化氢(4M甲醇溶液；2mL，8mmol)加至C18(1.45g，5.84mmol)的甲醇(5mL)溶液，反应混合物在室温下(20℃)搅拌1.5小时。真空除去溶剂提供产品，是白色固体。收率：950mg，5.14mmol，88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55-10.35(br s，2H)，8.58(s，1H)，
4.74(s，2H)，4.67(s，2H)，2.67(s，3H)，2.33(s，3H)。
4.74(s，2H)，4.67(s，2H)，2.67(s，3H)，2.33(s，3H)。
[0468] 制备P10
[0469] 4-甲氧基-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二(三氟乙酸盐)(P10)[0470]
[0471] 步骤1.4-甲氧基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C2)的替代合成。
[0472] 向C1(300mg，1.13mmol)的氯仿(4mL)悬浮液加入碘甲烷(483mg，3.40mmol)和碳酸银(469mg，1.70mmol)。反应混合物在50℃加热18小时，然后将其过滤。真空浓缩滤液，残余1
物用硅胶色谱法纯化(洗脱液：17％乙酸乙酯/石油醚)，提供产品，是白色固体。根据分析 H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：250mg，0.898mmol，79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62-4.51(m，4H)，[3.94(s)和3.94(s)，共3H]，2.41(s，3H)，2.11(s，3H)，[1.53(s)和1.52(s)，共9H]。
物用硅胶色谱法纯化(洗脱液：17％乙酸乙酯/石油醚)，提供产品，是白色固体。根据分析 H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：250mg，0.898mmol，79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62-4.51(m，4H)，[3.94(s)和3.94(s)，共3H]，2.41(s，3H)，2.11(s，3H)，[1.53(s)和1.52(s)，共9H]。
[0473] 步骤2.合成4-甲氧基-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二(三氟乙酸盐)(P10)。
[0474] 将三氟乙酸(2mL)加至C2(250mg，0.898mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。在22℃搅拌反应混合物2小时，然后将其真空浓缩，提供产品，是淡黄色油状物，其不加额外纯化地使用。该物质在NMR光谱中展示一些外来信号。收率：370mg，定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)，仅产品峰：δ4.67(s，4H)，4.05(s，3H)，2.50(s，3H)，2.18(s，3H)。
[0475] 制备P11
[0476] 4-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P11)[0477]
[0478] 步骤1.合成4-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C19)。
[0479] 将氢化钠(69.0mg，2.88mmol)加至0℃的C10(400mg，1.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液。搅拌反应混合物30分钟，然后加入碘甲烷(306mg，2.16mmol)，和在室温下(24℃)继续搅拌2小时。反应混合物倾至水中(20mL)和用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取；真空浓缩经合并的有机层提供产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：350mg，1.20mmol，83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[4.77(s)，4.71(s)，4.63(s)，和4.57(s)，共4H]，[4.53(s)和4.51(s)，共2H]，3.41(s，3H)，2.51(s，3H)，2.19(s，
3H)，1.53(s，9H)。
3H)，1.53(s，9H)。
[0480] 步骤2.合成4-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，二盐酸盐(P11)。
[0481] 将氯化氢(4M甲醇溶液；3mL，12mmol)加至C19(350mg，1.20mmol)的甲醇(6mL)溶液，反应混合物在室温下(20℃)搅拌15小时。减压除去溶剂提供产品，是米白色固体。收率：300mg，1.13mmol，94％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.97-4.81(m，6H，推定；被水峰部分掩蔽)，
3.54(s，3H)，2.79(s，3H)，2.44(s，3H)。
3.54(s，3H)，2.79(s，3H)，2.44(s，3H)。
[0482] 制备P12
[0483] 4-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，盐酸盐(P12)[0484]
[0485] 步骤1.合成4-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(C20)。
[0486] 在室温(15℃)下将氯(二氟)乙酸钠(577mg，3.78mmol)和碳酸钾(392mg，2.84mmol)加入C1(500mg，1.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。在95℃搅拌反应混合物1小时，然后加水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。经合并的有机层用水(3x 50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：10:1石油醚/乙酸乙酯)提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：300mg，0.954mmol，50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[7.55(t，JHF＝73.5Hz)和7.52(t，JHF＝73.3Hz)，共1H]，4.68-4.55(m，4H)，2.42(s，3H)，
2.15(s，3H)，1.53(s，9H)。
2.15(s，3H)，1.53(s，9H)。
[0487] 步骤2.合成4-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶，盐酸盐(P12)。
[0488] 将氯化氢的乙酸乙酯(10mL)溶液与C20(300mg，0.954mmol)组合，和在20℃搅拌反1
应混合物30分钟。真空除去溶剂提供产品，是白色固体。收率：150mg，0.598mmol，63％。H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(t，JHF＝72.8Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.61(s，2H)，2.47(s，3H)，2.24(s，3H)。
应混合物30分钟。真空除去溶剂提供产品，是白色固体。收率：150mg，0.598mmol，63％。H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(t，JHF＝72.8Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.61(s，2H)，2.47(s，3H)，2.24(s，3H)。
[0489] 实施例1
[0490] 5,6,7-三甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(1)
[0491]
[0492] 步骤1.合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C21)。
[0493] 将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100g，584mmol)溶于二氯甲烷(750mL)，在冰浴中冷却，激烈搅拌的同时在15分钟内分批加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(220g，631mmol)。然后加热反应混合物至40℃持续4小时，然后真空除去绝大多数二氯甲烷。所得粘稠浆料用己烷和叔丁基甲基醚混合物(2:1，1L)稀释，和在室温下搅拌1.5小时。过滤除去三苯基膦氧化物；滤饼用己烷和叔丁基甲基醚2:1混合物洗涤，和真空浓缩经合并的滤液。
硅胶色谱法(洗脱液：2:1己烷/叔丁基甲基醚)提供产品，是透明稍带黄色的油状物。收率：
141.8g，定量。
硅胶色谱法(洗脱液：2:1己烷/叔丁基甲基醚)提供产品，是透明稍带黄色的油状物。收率：
141.8g，定量。
[0494] 步骤2.合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(C22)。
[0495] 将C21(141g，584mmol)的叔丁基甲基醚(500mL)溶液置于Parr瓶和用10％钯/碳(～50％重量水；2.5g)处理。排空反应容器并充氮。将该抽真空循环重复数次，然后用氢将瓶加压至40psi和振摇30分钟，然后用额外氮/真空循环吹扫容器。通过硅藻土/粉化纤维素垫过滤反应混合物，然后用叔丁基甲基醚冲洗。真空浓缩经合并的滤液，提供产品，是透明无色油状物。收率：140.1g，576mmol，99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99-3.85(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.84-2.71(m，1H)，2.62(d，J＝7.4Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。
[0496] 步骤3.合成氮杂环丁烷-3-基乙酸乙酯，三氟乙酸盐(C23)。
[0497] 将三氟乙酸(60mL)滴加至C22(15.0g，61.6mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂提供产品，是淡黄色油状物。收率：15.85g，61.62mmol，定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-7.99(br s，1H)，7.99-7.77(br s，1H)，
4.41-4.27(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11-3.99(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.74(d，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
4.41-4.27(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11-3.99(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.74(d，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0498] 步骤4.合成[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(C24)。
[0499] 将C23(10.0g，38.9mmol)，3-溴吡啶(16.6g，105mmol)，1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(8.7g，14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；6.4g，7.0mmol)，和碳酸铯(91.0g，279mmol)在甲苯(300mL)中的混合物在90℃加热16小时。真空浓缩除去绝大多数甲苯，和残余物用水(3x 200mL)稀释和用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2x 100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。硅胶色谱法(梯度：17％至20％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是褐色油状物。收率：4.0g，18mmol，46％。LCMS m/z 220.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.85(d，J＝2.9Hz，
1H)，7.10(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.71(ddd，J＝8.3，2.8，1.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，
2H)，4.11(dd，J＝7.9，7.5Hz，2H)，3.61(dd，J＝7.2，5.6Hz，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.72(d，J＝7.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
1H)，7.10(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.71(ddd，J＝8.3，2.8，1.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，
2H)，4.11(dd，J＝7.9，7.5Hz，2H)，3.61(dd，J＝7.2，5.6Hz，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.72(d，J＝7.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0500] 步骤5.合成[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(C25)。
[0501] 将氢氧化锂(652mg，27.2mmol)加至C24(3.00g，13.6mmol)的甲醇(20mL)和水(5mL)混合物溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后将其冷却至0℃，加入浓盐酸直至1
反应混合物pH达到7。真空浓缩提供产品。收率：3.3g，推定定量。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
7.91-7.82(m，1H)，7.75(s，1H)，7.17-7.07(m，1H)，6.80-6.71(m，1H)，3.97(dd，J＝7，7Hz，
2H)，3.48(dd，J＝6，6Hz，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.5(2H，推定；被溶剂峰掩蔽)。
反应混合物pH达到7。真空浓缩提供产品。收率：3.3g，推定定量。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
7.91-7.82(m，1H)，7.75(s，1H)，7.17-7.07(m，1H)，6.80-6.71(m，1H)，3.97(dd，J＝7，7Hz，
2H)，3.48(dd，J＝6，6Hz，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.5(2H，推定；被溶剂峰掩蔽)。
[0502] 步骤6.合成5,6,7-三甲基-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮，三氟乙酸盐(C26)。
[0503] 在27℃将三氟乙酸(2mL)加至P1(125mg，0.449mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。在27℃搅拌反应混合物2小时，然后将其真空浓缩，提供产品，是绿色油状物(260mg)。一部分该物质直接用于后续步骤。
[0504] 步骤7.合成5,6,7-三甲基-2-{[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰基}-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(1)。
[0505] 在室温下(24℃)将-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU；89.0mg，0.234mmol)和C26(来自先前步骤；54.7mg，≤94μmol)加至C25(30.0mg，0.156mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。加入N,N-二异丙基乙胺(121mg，0.936mmol)，和在室温下(24℃)搅拌反应混合物10分钟。反应混合物经由反相HPLC直接纯化(柱：
Phenomenex Gemini C18，5μm；流动相A：0.01M碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：14％至44％B)，提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：12.7mg，36μmol，38％，2步。LCMS m/z 353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
8.00(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.72(ddd，J＝8.2，2.8，1.3Hz，1H)，4.74-4.67(m，4H)，4.21-4.14(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，
3.60(s，3H)，3.31-3.18(m，1H)，2.79(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(br s，3H)，[2.06(s)和2.05(s)，共3H]。
Phenomenex Gemini C18，5μm；流动相A：0.01M碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：14％至44％B)，提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：12.7mg，36μmol，38％，2步。LCMS m/z 353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
8.00(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.72(ddd，J＝8.2，2.8，1.3Hz，1H)，4.74-4.67(m，4H)，4.21-4.14(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，
3.60(s，3H)，3.31-3.18(m，1H)，2.79(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(br s，3H)，[2.06(s)和2.05(s)，共3H]。
[0506] 实施例2
[0507] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮(2)
[0508]
[0509]
[0510] 步骤1.合成[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(C27)。
[0511] 将5-溴-1,2,4-噻二唑(1.05g，6.36mmol)，C23(2.00g，7.78mmol)，氟化铯(967mg，6.37mmol)，和三乙胺(1.93g，19.1mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。反应混合物然后倾至水中(30mL)，和用二氯甲烷(3x 100mL)萃取；经合并的有机层用水(3x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶上的色谱法(梯度：25％至67％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是黄色油状物。收率：1.10g，
4.84mmol，76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，4.37-4.31(m，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，
2H)，3.89(dd，J＝9.1，5.6Hz，2H)，3.32-3.21(m，1H)，2.74(d，J＝7.9Hz，2H)，1.26(t，J＝
7.2Hz，3H)。
4.84mmol，76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，4.37-4.31(m，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，
2H)，3.89(dd，J＝9.1，5.6Hz，2H)，3.32-3.21(m，1H)，2.74(d，J＝7.9Hz，2H)，1.26(t，J＝
7.2Hz，3H)。
[0512] 步骤2.合成1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮(2)
[0513] 将P2(100mg，0.400mmol)，C27(90.8mg，0.400mmol)，和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(167mg，1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在85℃搅拌16小时。反应混合物然后倾至水中(10mL)和用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。经合并的有机层用水(3x 10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。残余物经由反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18 OBD，5μm；流动相A：含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：17％至32％B)提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：21.6mg，60.2μmol，15％。LCMS m/z359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，4.66(br s，2H)，4.60(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.43(dd，J＝8.3，8.3Hz，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.46-3.35(m，1H)，3.04(d，J＝4.5Hz，3H)，[2.84(d，J＝7.6Hz)和2.82(d，J＝7.6Hz)，共2H]，2.41(s，3H)，[2.08(s)和2.08(s)，共3H]。
[0514] 实施例3
[0515] 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(3)
[0516]
[0517] 步骤1.合成4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(C28)。
[0518] 将氯(二氟)乙酸钠(5.26g，34.5mmol)和碳酸钾(3.57g，25.8mmol)加至4-溴吡啶-2(1H)-酮(3.00g，17.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，反应混合物在95℃搅拌2小时。加水(100mL)，和所得混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。经合并的有机层用水(200mL)和用饱和氯化钠水溶液(150mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：15:1石油醚/乙酸乙酯)提供产品，是淡黄色油状物。收率：1.5g，6.7mmol，39％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44(t，JHF＝72.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝5.4，
1.6Hz，1H)，7.12(br d，J＝1.5Hz，1H)。
1.6Hz，1H)，7.12(br d，J＝1.5Hz，1H)。
[0519] 步骤2.合成{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯(C29)。
[0520] 将C23(120mg，0.467mmol)，C28(105mg，0.469mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.8mg，14.0μmol)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos；17.8mg，30.8μmol)，和碳酸铯(608mg，1.87mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。在冷却至室温后，过滤反应混合物，和浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液：20:1石油醚/乙酸乙酯)，提供产品，是黄色油状物。收率：50mg，0.17mmol，36％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(t，JHF＝73.7Hz，1H)，6.08(dd，J＝5.8，2.1Hz，1H)，5.75(d，J＝2.0Hz，1H)，4.20-4.11(m，4H)，3.66(dd，J＝8.0，5.5Hz，2H)，3.20-3.09(m，1H)，
2.71(d，J＝7.9Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
2.71(d，J＝7.9Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0521] 步骤3.合成2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(3)。
[0522] 将P2(100mg，0.400mmol)，C29(162mg，0.566mmol)，和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(314mg，2.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在80℃加热16小1
时。反应混合物用制备型HPLC纯化，提供产品，是白色固体。根据分析H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：54.3mg，0.130mmol，32％。LCMS m/z 418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(t，JHF＝73.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝5.5，
2.0Hz，1H)，5.76(d，J＝1.5Hz，1H)，[4.66(s)，4.60(s)，和4.58(s)，共4H]，4.22(br dd，J＝
8.0，8.0Hz，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.34-3.22(m，1H)，3.07-3.01(m，3H)，2.83-2.76(m，
2H)，2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.08(s)，共3H]。
时。反应混合物用制备型HPLC纯化，提供产品，是白色固体。根据分析H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：54.3mg，0.130mmol，32％。LCMS m/z 418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(t，JHF＝73.8Hz，1H)，6.09(dd，J＝5.5，
2.0Hz，1H)，5.76(d，J＝1.5Hz，1H)，[4.66(s)，4.60(s)，和4.58(s)，共4H]，4.22(br dd，J＝
8.0，8.0Hz，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.34-3.22(m，1H)，3.07-3.01(m，3H)，2.83-2.76(m，
2H)，2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.08(s)，共3H]。
[0523] 实施例4
[0524] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮(4)
[0525]
[0526] 在室温下(16℃)向P2(64.0mg，0.256mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(171mg，0.450mmol)和C25(57.6mg，0.300mmol)。然后加入N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.897mmol)，和在室温下(16℃)再搅拌反应混合物20分钟，随后倾至水中(50mL)。所得混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，和经合并的萃取物用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)依次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。经由反相HPLC纯化(柱：Waters XSelect C18，5μm；流动相A：0.1％氢氧化铵/水；流动相B：乙腈；梯度：19％至49％B)，随后硅胶色谱法(洗脱液：80:1乙酸乙酯/甲醇，随后10:1二氯甲烷/甲醇)提供产品，是淡黄色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：57.6mg，0.164mmol，64％。LCMS m/z 351.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(br d，J＝4.3Hz，1H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.76-6.70(m，1H)，4.69-4.65(br s，2H)，[4.63-4.60(br s)和4.60-4.57(br s)，共2H]，[4.19(dd，J＝7.8，7.5Hz)和4.18(dd，J＝7.8，7.5Hz)，共2H]，3.69-3.61(m，2H)，
3.33-3.22(m，1H)，3.07-3.02(m，3H)，[2.83(d，J＝7.3Hz)和2.81(d，J＝7.3Hz)，共2H]，
2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.08(s)，共3H]。
3.33-3.22(m，1H)，3.07-3.02(m，3H)，[2.83(d，J＝7.3Hz)和2.81(d，J＝7.3Hz)，共2H]，
2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.08(s)，共3H]。
[0527] 实施例5
[0528] 1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯(5)
[0529]
[0530] 步骤1.合成1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇(C30)。
[0531] 将氮杂环丁烷-3-醇，盐酸盐(347mg，3.17mmol)，3-溴吡啶(500mg，3.16mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(86.9mg，94.9μmol)，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(110mg，0.190mmol)，和碳酸铯(3.09g，9.48mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在95℃至100℃搅拌18小时。在反应混合物冷却至室温之后，加水(50mL)，和所得混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：30:1二氯甲烷/甲醇)提供产品，是黄色固体。收率：249mg，1.66mmol，52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝
2.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，4.82(tt，J＝
6.4，4.6Hz，1H)，4.26-4.20(m，2H)，3.74(br dd，J＝8.7，4.6Hz，2H)。
2.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，4.82(tt，J＝
6.4，4.6Hz，1H)，4.26-4.20(m，2H)，3.74(br dd，J＝8.7，4.6Hz，2H)。
[0532] 步骤2.合成1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯(5)。
[0533] 将碳酸二(五氟苯基)酯(287mg，0.728mmol)加至C30(84mg，0.56mmol)的乙腈(4mL)溶液。然后加入三乙胺(0.23mL，1.6mmol)，和将反应混合物在室温下(20℃)搅拌6小时，然后将其冷却至0℃。向冷溶液加入P2(140mg，0.560mmol)，随后滴加三乙胺(0.23mL，1.65mmol)。在反应混合物温热至室温和搅拌16小时之后，将其真空浓缩。残余物通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD，5μm；流动相A：含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；
梯度：22％至52％B)，提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：79.0mg，0.224mmol，40％。LCMS m/z 353.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.14(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，
6.80-6.75(m，1H)，5.44(tt，J＝6.3，4.3Hz，1H)，4.64-4.60(m，2H)，4.57-4.52(br s，2H)，
4.37-4.31(m，2H)，3.98-3.90(m，2H)，[3.84-3.76(br s)和3.76-3.69(br s)，共1H]，[3.04(d，J＝5.3Hz)和3.02(d，J＝5.5Hz)，共3H]，2.40(s，3H)，[2.08(s)和2.06(s)，共3H]。
梯度：22％至52％B)，提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：79.0mg，0.224mmol，40％。LCMS m/z 353.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.14(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，
6.80-6.75(m，1H)，5.44(tt，J＝6.3，4.3Hz，1H)，4.64-4.60(m，2H)，4.57-4.52(br s，2H)，
4.37-4.31(m，2H)，3.98-3.90(m，2H)，[3.84-3.76(br s)和3.76-3.69(br s)，共1H]，[3.04(d，J＝5.3Hz)和3.02(d，J＝5.5Hz)，共3H]，2.40(s，3H)，[2.08(s)和2.06(s)，共3H]。
[0534] 实施例6
[0535] 6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯(6)
[0536]
[0537] 步骤1.合成2,2'-吡啶-2,3-二基二乙酸二叔丁酯(C31)。
[0538] 将含2,3-二溴吡啶(1.52g，6.42mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(SPhos Pd G2；231mg，0.321mmol)的烧瓶排空和充氮。加入甲苯(40mL)，随后相当快速地滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M甲苯溶液；
38.5mL，38.5mmol)然后相当快速地滴加乙酸叔丁酯(2.58mL，19.1mmol)。让反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用饱和氯化铵水溶液(75mL)淬灭然后用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙
1
酸乙酯/庚烷)提供产品，是粘稠黄色油状物。收率：986mg，3.21mmol，50％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，
4.9Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.59(s，2H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)。
38.5mL，38.5mmol)然后相当快速地滴加乙酸叔丁酯(2.58mL，19.1mmol)。让反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用饱和氯化铵水溶液(75mL)淬灭然后用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至100％乙
1
酸乙酯/庚烷)提供产品，是粘稠黄色油状物。收率：986mg，3.21mmol，50％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，
4.9Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.59(s，2H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)。
[0539] 步骤2.合成6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-醇(C32)。
[0540] 用庚烷(2x 2mL)洗涤氢化钠(60％矿物油分散液；163mg，4.08mmol)并悬浮于四氢呋喃(10mL)。加入C31(727mg，2.37mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液，在62℃搅拌反应混合物2.5小时。在冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，和用盐酸(20％；6mL)涂覆所得糊状物和在55℃搅拌0.5小时。让该混合物稍微冷却，随后减压浓缩为褐色糊状物，其在甲醇(10mL)中制和冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(313mg，8.27mmol)，和在0℃搅拌反应混合物15分钟。
然后将其在室温下搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释和用乙酸乙酯(5x 50mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩；残余物通过硅胶上的色谱(梯度：0％至10％甲醇/二氯甲烷)，提供产品，是褐色油状物。收率：159mg，1.18mmol，50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，
5.1Hz，1H)，4.80-4.73(m，1H)，3.33(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.2，5.8Hz，1H)，3.25(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.6，6.0Hz，1H)，3.04(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.2，3.1Hz，1H)，
2.96(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.6，2.5Hz，1H)，2.47(br s，1H)。
然后将其在室温下搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释和用乙酸乙酯(5x 50mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩；残余物通过硅胶上的色谱(梯度：0％至10％甲醇/二氯甲烷)，提供产品，是褐色油状物。收率：159mg，1.18mmol，50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，
5.1Hz，1H)，4.80-4.73(m，1H)，3.33(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.2，5.8Hz，1H)，3.25(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.6，6.0Hz，1H)，3.04(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.2，3.1Hz，1H)，
2.96(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.6，2.5Hz，1H)，2.47(br s，1H)。
[0541] 步骤3.合成6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-6-基6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯(6)。
[0542] 将C32(47mg，0.35mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(85mg，0.70mmol)，和二(三氯甲基)碳酸酯(85.1mg，0.287mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后快速滴加P2(223mg，0.891mmol)和三乙胺(291μL，2.09mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物。在反应混合物于室温下搅拌3小时之后，将其用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，和用乙酸乙酯(5x 20mL)萃取。经合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至
10％甲醇/二氯甲烷)提供产品，是固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：86.3mg，0.255mmol，73％。LCMS m/z 339.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，5.64-5.57(m，1H)，4.65-
4.56(m，2H)，4.49-4.39(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，[3.23(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.6，
2.7Hz)和3.21(dd，ABX谱的组成部分，J＝18.0，2.7Hz)，共1H]，[3.14(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.6，2.3Hz)和3.12(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.4，2.1Hz)，共1H]，[3.04(d，J＝
5.1Hz)和2.99(d，J＝5.1Hz)，共3H]，[2.40(s)和2.39(s)，共3H]，[2.07(s)和2.01(s)，共
3H]。
10％甲醇/二氯甲烷)提供产品，是固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：86.3mg，0.255mmol，73％。LCMS m/z 339.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，5.64-5.57(m，1H)，4.65-
4.56(m，2H)，4.49-4.39(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，[3.23(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.6，
2.7Hz)和3.21(dd，ABX谱的组成部分，J＝18.0，2.7Hz)，共1H]，[3.14(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.6，2.3Hz)和3.12(dd，ABX谱的组成部分，J＝17.4，2.1Hz)，共1H]，[3.04(d，J＝
5.1Hz)和2.99(d，J＝5.1Hz)，共3H]，[2.40(s)和2.39(s)，共3H]，[2.07(s)和2.01(s)，共
3H]。
[0543] 实施例7，8和9
[0544] 1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮(7)，1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-1(8)，和1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-2(9)
[0545]
[0546] 步骤1.合成叔丁基(二甲基){2-[反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙基]乙氧基}硅烷(C33)。
[0547] 将二碘甲烷(2.1kg，7.8mol)滴加至-40℃的二乙基锌(1M，3.85L，3.85mol)的二氯甲烷(8L)溶液。在该混合物搅拌2小时之后，滴加三氯乙酸(0.628kg，3.84mol)的二氯甲烷(1L)溶液，将反应混合物温热至-10℃和搅拌额外2小时。缓慢加入叔丁基(二甲基){[(3E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-3-烯-1-基]氧基}硅烷(400g，
1.28mol)的二氯甲烷(1L)溶液，和反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入冷柠檬酸水溶液(10％，10L)将其猝灭。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，和真空浓缩；残余物用硅胶上的色谱法纯化(梯度：0％至7％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是浅黄色油状物。收率：260g，
797mmol，62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-3.64(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)，1.22(s，12H)，
1.04-0.95(m，1H)，0.90(s，9H)，0.71-0.65(m，1H)，0.46-0.39(m，1H)，0.06(s，6H)，-
0.35to-0.42(m，1H)。
1.28mol)的二氯甲烷(1L)溶液，和反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入冷柠檬酸水溶液(10％，10L)将其猝灭。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，和真空浓缩；残余物用硅胶上的色谱法纯化(梯度：0％至7％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是浅黄色油状物。收率：260g，
797mmol，62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-3.64(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)，1.22(s，12H)，
1.04-0.95(m，1H)，0.90(s，9H)，0.71-0.65(m，1H)，0.46-0.39(m，1H)，0.06(s，6H)，-
0.35to-0.42(m，1H)。
[0548] 步骤2.合成5-[反式-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)环丙基]-2-氟吡啶(C34)。
[0549] 将二(1-金刚烷基)-丁基膦( A；652mg，1.82mmol)加至乙酸钯(II)(408mg，1.82mmol)。在加入脱气的2-甲基丁烷-2-醇(120mL)之后，排空反应容器和充氮。该抽真空循环重复两次，和在室温下搅拌催化剂/配体混合物1小时。混合物然后用脱气的水(3mL)，随后碳酸铯(17.8g，54.6mmol)和5-溴-2-氟吡啶(3.20g，18.2mmol)处理。经由注射器加入C33(6.53g，20.0mmol)的2-甲基丁烷-2-醇(30mL)溶液，将反应容器如上文描述反复排空和充氮。反应混合物在75℃加热16小时，然后将其用水稀释(50mL)，和所得混合物用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。硅胶色谱法(梯度：2％至9％乙酸乙酯/石油醚)提供产品，是淡褐色油状物。收率：5.20g，17.6mmol，97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(br s，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，8.0，2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，1.70-1.59(m，
3H)，1.17-1.06(m，1H)，0.92-0.83(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。
3H)，1.17-1.06(m，1H)，0.92-0.83(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。
[0550] 步骤3.合成[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酸(C35)。
[0551] 在室温下将氯化钌(III)(365mg，1.76mmol)加至C34(5.20g，17.6mmol)的乙腈(150mL)溶液。然后在搅拌下加入高碘酸钠(11.3g，52.8mmol)的水(20mL)溶液，让反应混合物在室温(18℃)下搅拌过夜。在加入盐酸(1M；20mL)和真空除去溶剂之后，将残余物分散于乙腈(50mL)中和过滤通过硅藻土。滤器垫用乙腈(30mL)洗涤，和减压浓缩经合并的滤液，提供产品，是淡褐色固体。收率：3.20g，16.4mmol，93％。LCMS m/z 195.8[M+H]+。
[0552] 步骤4.合成1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮(7)。
[0553] 该反应用两个等同批次进行。将N,N-二异丙基乙胺(3.28g，25.4mmol)加至P3(2.00g，8.47mmol)，C35(1.98g，10.1mmol)，和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.86g，10.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物，反应混合物在室温下(10℃)搅拌1.5小时。然后合并两批反应混合物和倾至水中；所得混合物用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，和经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。经由硅胶上的色谱法纯化(梯度：1％至9％甲醇/二氯甲烷)提供产品，是白色固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：1.88g，5.52mmol，33％。LCMS m/z 341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08-8.04(m，1H)，7.72-
7.65(m，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，[4.81(s)，4.69(s)，4.66(s)，和4.56(s)，共4H]，
2.73-2.64(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)，1.51-
1.41(m，1H)，1.11-0.98(m，2H)。
7.65(m，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，[4.81(s)，4.69(s)，4.66(s)，和4.56(s)，共4H]，
2.73-2.64(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)，1.51-
1.41(m，1H)，1.11-0.98(m，2H)。
[0554] 步骤5.1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-1(8)和1-(4-氨基-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-2-[反式-2-(6-氟吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-2(9)的分离。
[0555] 将7(1.61g，4.73mmol)分离为其组分对映体经由超临界流体色谱法进行[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：82.5:17.5二氧化碳/(含0.2％1-氨基丙-2-醇的2-丙醇)]。获得第一洗脱对映体，是展示正(+)旋光的米白色固体，指定为8。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：734mg，2.16mmol，46％。
LCMS m/z 341.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(br s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，[5.68(br s)和5.64(br s)，共2H]，[4.68(s)，4.56(s)，4.50(s)，和4.40(s)，共4H]，2.61-2.42(m，2H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，2.22(s，3H)，[1.99(s)和
1.99(s)，共3H]，1.88-1.81(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.05-0.97(m，1H)，0.97-0.89(m，
1H)。
LCMS m/z 341.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(br s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，[5.68(br s)和5.64(br s)，共2H]，[4.68(s)，4.56(s)，4.50(s)，和4.40(s)，共4H]，2.61-2.42(m，2H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，2.22(s，3H)，[1.99(s)和
1.99(s)，共3H]，1.88-1.81(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.05-0.97(m，1H)，0.97-0.89(m，
1H)。
[0556] 获得第二洗脱对映体，是展示负(-)旋光的米白色固体，指定为9。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：733mg，2.15mmol，46％。LCMS m/z 341.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(br s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.06(dd，J＝
8.6，2.7Hz，1H)，[5.70(br s)和5.65(br s)，共2H]，[4.69(s)，4.56(s)，4.50(s)，和4.40(s)，共4H]，2.61-2.42(m，2H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，2.23(s，3H)，[1.99(s)和1.99(s)，共3H]，1.88-1.81(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.05-0.97(m，1H)，0.96-0.89(m，1H)。
8.6，2.7Hz，1H)，[5.70(br s)和5.65(br s)，共2H]，[4.69(s)，4.56(s)，4.50(s)，和4.40(s)，共4H]，2.61-2.42(m，2H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，2.23(s，3H)，[1.99(s)和1.99(s)，共3H]，1.88-1.81(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.05-0.97(m，1H)，0.96-0.89(m，1H)。
[0557] 实施例10和11
[0558] 1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-1(10)和1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-2(11)。
[0559]
[0560] 步骤1.合成3-[反式-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)环丙基]吡啶(C36)。
[0561] 将二(1-金刚烷基)-丁基膦(68.1mg，0.190mmol)加至乙酸钯(II)(42.6mg，0.190mmol)。在加入脱气的2-甲基丁烷-2-醇(16mL)之后，将反应容器排空和充氮。该抽真空循环重复两次，和在室温下搅拌催化剂/配体混合物1小时。混合物然后用脱气的水(1mL)，随后碳酸铯(1.86g，5.71mmol)和3-溴吡啶(300mg，1.90mmol)处理。经由注射器加入C33(744mg，2.28mmol)的2-甲基丁烷-2-醇(4mL)溶液，和反应容器反复如上文描述排空和充氮。反应混合物在75℃加热16小时，然后将其用水稀释(30mL)，和所得混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。残余物经由硅胶色谱法纯化(洗脱液：5:1石油醚/乙酸乙酯)，提供产品，是黄色油状物。收率：380mg，1.37mmol，72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，
8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.26(ddd，J＝7.8，2.0，2.0Hz，1H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，
7.16(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，1.69-1.60(m，3H)，1.20-1.10(m，1H)，
0.95-0.85(m，2H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)。
8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.26(ddd，J＝7.8，2.0，2.0Hz，1H，推定；被溶剂峰部分掩蔽)，
7.16(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，1.69-1.60(m，3H)，1.20-1.10(m，1H)，
0.95-0.85(m，2H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)。
[0562] 步骤2.合成[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酸(C37)。
[0563] 在室温下将氯化钌(III)(28.4mg，0.137mmol)加至C36(380mg，1.37mmol)的乙腈(20mL)溶液。然后在搅拌下加入高碘酸钠(879mg，4.11mmol)的水(5mL)溶液，让反应混合物在室温下(22℃)搅拌2小时。在加入盐酸(1M；5mL)和真空除去溶剂之后，将残余物分散于乙腈(50mL)和过滤通过硅藻土。滤器垫用乙腈(30mL)洗涤，减压浓缩经合并的滤液，提供产品，是淡褐色油状物。收率：200mg，1.13mmol，82％。
[0564] 步骤3.合成1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-1(10)和1-[6,7-二甲基-4-(甲基氨基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮，ENT-2(11)。
[0565] 在室温下(10℃)将N,N-二异丙基乙胺(372mg，2.88mmol)缓慢加至P2(240mg，0.959mmol)，C37(195mg，1.10mmol)，和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(474mg，1.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液。在反应混合物于室温下(10℃)搅拌50分钟之后，将其通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD，5μm；流动相A：
含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：18％至48％B)，和将纯化的对映体10和11混合物与用P2(70mg，0.28mmol)进行的相似反应的产品合并，经由超临界流体色谱法分离组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(含
0.1％氢氧化铵的甲醇)]。获得第一洗脱对映体，是展示负(-)旋光的白色固体，指定为10。
根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。组合收率：41.4mg，
0.123mmol，10％。LCMS m/z 337.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(br s，1H)，8.41(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.19(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，[4.70(s)，4.67-
4.64(m)，和4.63-4.58(m)，共4H]，[3.05(s)和3.04(s)，共3H]，[2.60(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.3，6.8Hz)和2.58(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，6.5Hz)，共1H]，[2.52(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，2.8Hz)和2.50(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，2.8Hz)，共1H]，
2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.07(s)，共3H]，1.86-1.79(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.14-1.07(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)。
含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：18％至48％B)，和将纯化的对映体10和11混合物与用P2(70mg，0.28mmol)进行的相似反应的产品合并，经由超临界流体色谱法分离组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(含
0.1％氢氧化铵的甲醇)]。获得第一洗脱对映体，是展示负(-)旋光的白色固体，指定为10。
根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。组合收率：41.4mg，
0.123mmol，10％。LCMS m/z 337.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(br s，1H)，8.41(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.19(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，[4.70(s)，4.67-
4.64(m)，和4.63-4.58(m)，共4H]，[3.05(s)和3.04(s)，共3H]，[2.60(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.3，6.8Hz)和2.58(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，6.5Hz)，共1H]，[2.52(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，2.8Hz)和2.50(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，2.8Hz)，共1H]，
2.41(s，3H)，[2.09(s)和2.07(s)，共3H]，1.86-1.79(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.14-1.07(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)。
[0566] 获得第二洗脱对映体，是展示正(+)旋光的白色固体，指定为11。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。组合收率：66.5mg，0.198mmol，16％。LCMS m/z 337.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(br s，1H)，8.40(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.43-
7.38(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，[4.69(s)，4.67-4.64(m)，和4.63-4.58(m)，共
4H]，[3.99-3.87(br m)和3.84-3.73(br m)，共1H]，[3.04(s)和3.03(s)，共3H]，[2.60(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，6.8Hz)和2.57(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，6.5Hz)，共1H]，[2.51(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，3.5Hz)和2.50(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，
3.5Hz)，共1H]，2.41(s，3H)，[2.08(s)和2.07(s)，共3H]，1.85-1.78(m，1H，推定；被水峰部分掩蔽)，1.58-1.48(m，1H)，1.14-1.06(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)。
7.38(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，[4.69(s)，4.67-4.64(m)，和4.63-4.58(m)，共
4H]，[3.99-3.87(br m)和3.84-3.73(br m)，共1H]，[3.04(s)和3.03(s)，共3H]，[2.60(dd，ABX谱的组成部分，J＝15.8，6.8Hz)和2.57(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，6.5Hz)，共1H]，[2.51(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，3.5Hz)和2.50(dd，ABX谱的组成部分，J＝16.1，
3.5Hz)，共1H]，2.41(s，3H)，[2.08(s)和2.07(s)，共3H]，1.85-1.78(m，1H，推定；被水峰部分掩蔽)，1.58-1.48(m，1H)，1.14-1.06(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)。
[0567] 实施例12
[0568] 2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(4,6,7-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙酮(12)
[0569]
[0570] 将C24(51.0mg，0.232mmol)，P4(23.0mg，97.8μmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物用1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(56.4mg，0.405mmol)处理，反应混合物在70℃加热6小时。在冷却至室温之后，反应混合物用氯化锂水溶液(10％；1mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取五次，真空浓缩经合并的有机层。硅胶色谱法(梯度：0％至20％甲醇/二氯甲烷)提供产品，是固体。根据分析1H NMR，推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。
+ 1
收率：22mg，65μmol，66％。LCMS m/z 337.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(br d，J＝
4.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.77-6.72(m，1H)，4.79-
4.73(m，4H)，4.20(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.35-3.23(m，1H)，[2.85(d，J＝7.6Hz)和2.84(d，J＝7.6Hz)，共2H]，2.52(s，3H)，[2.45(s)和2.44(s)，共3H]，[2.20(s)和2.19(s)，共3H]。
+ 1
收率：22mg，65μmol，66％。LCMS m/z 337.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(br d，J＝
4.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.77-6.72(m，1H)，4.79-
4.73(m，4H)，4.20(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.35-3.23(m，1H)，[2.85(d，J＝7.6Hz)和2.84(d，J＝7.6Hz)，共2H]，2.52(s，3H)，[2.45(s)和2.44(s)，共3H]，[2.20(s)和2.19(s)，共3H]。
[0571] 表1.实施例13-59的制备方法，结构和物理化学数据。
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583] 1.实施例15和16的外消旋混合物经由超临界流体色谱法被分为其组分对映体[柱：Regis Technologies，(S,S)-Whelk- 1，10μm；流动相：55:45二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。实施例15是第一洗脱对映体，和实施例16是第二洗脱对映体。
[0584] 2.C3与二甲胺盐酸盐和三乙胺的反应提供4-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯。用氯化氢处理除去保护基团，提供必要的N,N,6,7-四甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，二盐酸盐。
[0585] 3.必要的[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸用描述于实施例1从C23合成C25的方法合成，但在该情况下，用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶。
[0586] 4.6,7-二甲基-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐经由用氯化氢/乙酸乙酯脱保护C1而合成。
[0587] 5.C3与1-环丙基甲胺在1,4-二噁烷中的反应提供4-[(环丙基甲基)氨基]-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯，其用氯化氢/乙酸乙酯脱保护，提供N-(环丙基甲基)-6,7-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-胺，盐酸盐。
[0588] 6.在100℃在二甲亚砜中将4-氯嘧啶和C23加至氟化铯和三乙胺提供必要的[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
[0589] 7.用氢氧化锂水解[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(参见脚注6)提供[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
[0590] 8.在100℃在二甲亚砜中将4-氯-2-(三氟甲基)吡啶和C23加至氟化铯和三乙胺，提供必要的{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯。
[0591] 9.5,6,7-三甲基-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐经由用氯化氢脱保护P1而合成。
[0592] 10.用甲醇/硫酸处理C37提供必要的[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酸甲酯。
[0593] 11.C26与[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酸甲酯的反应由三甲基铝/1,2-二氯乙烷在80℃介导，提供实施例26和27的外消旋混合物。经由超临界流体色谱法将其分为组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：9:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例26是第一洗脱对映体，而实施例27是第二洗脱对映体。
[0594] 12.分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：9:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5mL/分。
[0595] 13.外消旋体实施例28经由超临界流体色谱法分为其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak IA，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例29是第一洗脱对映体，而实施例30是第二洗脱对映体。
[0596] 14.分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak IA，4.6x 100mm，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5mL/分。
[0597] 15.C23与4-氯-2-甲基吡啶和N,N-二异丙基乙胺的反应提供[1-(2-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯，其用氢氧化锂水解，提供必要的[1-(2-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
[0598] 16.C23与4-氯吡啶-2-腈和N,N-二异丙基乙胺的反应提供必要的[1-(2-氰基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
[0599] 17.在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦存在下C23与2-溴-1,3,4-噻二唑的反应提供必要的[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
[0600] 18.合成实施例38以库形式进行。P2与3-(1H-吡唑-4-基)丙酸的反应经由1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1H-苯并三唑-1-醇和三乙胺介导。
[0601] 19.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵/水；流动相B：乙腈；梯度：5％B持续0.5分钟；在2.9分钟内5％至100％B；
100％B持续0.8分钟；流速：0.8mL/分。
100％B持续0.8分钟；流速：0.8mL/分。
[0602] 20.在100℃在二甲亚砜中将4-氯-2-(二氟甲基)吡啶和C23加至氟化铯和三乙胺，提供{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯。该物质用氢氧化锂水解，提供必要的{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸。
[0603] 21.在该情况下，最终的酰胺偶联用1,1’-碳酰二咪唑而不是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺进行。
[0604] 22.实施例40和41的外消旋混合物经由超临界流体色谱法分为其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例40是第一洗脱对映体，而实施例41是第二洗脱对映体。
[0605] 23.分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5mL/分。
[0606] 24.{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯(参见脚注8)用氢氧化锂水解，提供必要的{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸。
[0607] 25.外消旋体实施例42经由超临界流体色谱法分为其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙腈)]。实施例43是第一洗脱对映体，而实施例44是第二洗脱对映体。
[0608] 26.分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的乙腈)；反压：120巴；流速：1.5mL/分。
[0609] 27.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸/乙腈(v/v)；梯度：5.0％至95％B，在
4.0分钟内线性；流速：2mL/分。
4.0分钟内线性；流速：2mL/分。
[0610] 28.外消旋实施例45经由超临界流体色谱法分为其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：1:1二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。实施例46是第一洗脱对映体，而实施例47是第二洗脱对映体。
[0611] 29.用氢氧化锂水解C29提供必要的{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸。
[0612] 30.实施例49和50的外消旋混合物经由超临界流体色谱法分为其组分对映体[柱：Phenomenex Lux纤维素-3，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例
49是第一洗脱对映体，而实施例50是第二洗脱对映体。
49是第一洗脱对映体，而实施例50是第二洗脱对映体。
[0613] 31.分析型HPLC的条件。柱：Phenomenex Lux纤维素-3，4.6x 100mm，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：120巴；流速：1.5mL/分。
[0614] 32.用实施例3从C28合成C29所描述的方法，将C23与5-溴-2-氟吡啶反应。产品用氢氧化锂水解提供必要的[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
[0615] 33.5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮与氧代乙酸的硫酸介导的反应提供(5-氟-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2-亚基)乙酸，其用氢和铑(I)三(三苯基膦)氯化物还原。将所得(5-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸加至三乙基硅烷和氯化钛(IV)，提供必要的(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
[0616] 34.实施例57及其对映体的外消旋混合物经由超临界流体色谱法分离[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。实施例57是第一洗脱对映体。第二洗脱对映体的纯样品并未分离获得。
[0617] 35.P2与(3R)-四氢呋喃-3-羧酸的反应经由1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1H-苯并三唑-1-醇，和N,N-二异丙基乙胺介导。
[0618] 生物学测试
[0619] M4 Pam cAMP测试
[0620] M4 cAMP测试被设计用来确定毒蕈碱正变构调节剂(PAMs)的效能和效力。人M4受体在人胚胎肾(HEK293)细胞中稳定表达，其用Promega GloSensorTMcAMP技术表达。
[0621] 细胞：在生长培养基中培养表达hM4细胞的HEK293 GloSensor细胞，所述培养基含有DMEM，其含有10％FBS，1％青霉素/链霉素，500μg/mL G418，200μg/mL Hygomycin B，和1％Glutamax。在细胞生长至80％-90％汇合度的情况下，收获细胞并以25,000细胞/40μL孔的密度接种于384孔白壁板(Becton Dickinson 356661)中。于37摄氏度和5％CO2温育板，在24小时之后使用。
[0622] 用于活化剂筛选的化合物制剂：试验化合物最初制备为100％DMSO储备溶液，然后转移并在384孔化合物板(Matrix#4325)中系列稀释。在每个实验中各化合物于10个浓度重复测试。以最终测试浓度的400倍给化合物板点加0.2μL/孔的活化剂。化合物单独活化剂应答的阳性和阴性对照分别是10μM乙酰胆碱(Sigma#A2661)和DMSO。乙酰胆碱的EC20也用来定义PAM活性。
[0623] cAMP测试：Promega GloSensorTM试剂(Promega#E1291)已预先等分。对于各实验，TM解冻GloSensor 的储备溶液，和用88％CO2独立性培养基(Invitrogen#18045088)，10％胎牛血清和2％GloSensorTMcAMP试剂储备溶液制备平衡培养基。混合储备溶液。弃去细胞板中的培养基，然后替换为40μL/孔的预先温热的平衡培养基，然后避光在室温下温育2小时。在温育期间，制备含激动剂和EC20乙酰胆碱的刺激培养基。将1.25％DMSO中的含有代表b-肾上腺素能受体活性EC80(Sigma#16504，400倍最终浓度)的含50n(纳而不是毫)M异丙肾上腺素和EC20乙酰胆碱的CO2独立性培养基加至化合物板的全部柱，例外是柱12用于EC0对照。EC0对照孔接受不含EC20乙酰胆碱的刺激培养基。化合物现在是最终测试浓度的5倍。用板搅拌器来搅拌板。在2小时GloSensorTM温育的末尾，向细胞板添加10μL的含激动剂、EC20乙酰胆碱和异丙肾上腺素的CO2独立性培养基。然后将细胞板在室温下温育10分钟，然后用EnVision读板器(Perkin Elmer)读数。
[0624] 数据分析：将数据从EnVision读板器导出。各孔的百分比效果用各板上各读数的阳性和阴性对照的平均值确定，特别是100*(化合物-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。用4-参数对数拟合模型来拟合化合物百分比效果数据的剂量响应曲线。数据报告为EC50和Emax，其中Emax是拟合的剂量响应曲线的最大渐近线。
[0625] 表2.实施例1-59的生物学活性。
[0626]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632] a.值代表2-4次测定的几何平均，除非另有指定。
[0633] b.值代表≥5次测定的几何平均。
[0634] c.值代表单次确定。
[0635] d.未确定。
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