一种化合物的制备方法
阅读：130发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种化合物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种化合物的制备方法，该制备方法是将原料化合物溶于 溶剂 中，加入 氧 化剂进行反应得含有该杂质的溶液，将反应所得的溶液浓缩、过滤后溶解加 水 析晶即得精制的杂质。本发明避免了使用金属催化剂对环境带来的危害，也避免了使用 腐蚀 性强酸带来的危害，更加绿色环保，使用的溶剂根据ICH指南，均为二类或三类 有机溶剂 ，降低了对人体的有害程度，也更加环保。，下面是一种化合物的制备方法专利的具体信息内容。
1.卤米松氧化物的制备方法，其特征在于，所述方法为将如式II所示的化合物溶于溶剂A中，加入氧化剂进行反应，得到如式I所示的卤米松氧化物的溶液，其反应式如下：
所述式II化合物中R’为-H、或C2～C6的直链或支链酰基、或C3～C6的环烷基甲酰基中的一种，所述式I中R为-OH或-COOH中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种或其与水的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氧气、臭氧、双氧水、高碘酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂双氧水、高碘酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠中一种与式II化合物的摩尔比为1-5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20℃～50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应，反应时间为12～24小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤米松氧化物的溶液减压浓缩去除溶剂，过滤得到固体，将所得固体溶于溶剂B，过滤，滤液调节pH值，加水析晶，过滤干燥得精品卤米松氧化物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述pH值为3～6。
10.一种生产卤米松氧化物的生产系统，其特征在于，所述生产系统依次连接反应釜和精馏釜。
一种化合物的制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 卤米松(英文名：Halometasone)是一种强效含卤基的外用糖皮质类固醇药物，具有良好的抗炎、抗表皮增生、抗过敏、收缩血管及止痒等作用。对多种非感染性皮炎有效，如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病等。卤米松的结构式如下式：
[0003]
[0005]
[0006] 其中R`链为酰基、或C3～C6的环烷基甲酰基。
[0007] 在水解过程中，21-羟基由于失去酰基的保护而易被氧化，产生氧化杂质，对卤米松的质量造成不利影响。因此研究其氧化杂质，提供控制策略，提高卤米松的质量水平是合成卤米松的重要工作之一。
[0008] 在用HPLC法检测卤米松生产过程或/和使用过程的杂质时，为了更加精准定量检测其中卤米松氧化物杂质，需要高纯度卤米松氧化物配制卤米松氧化物对照溶液然后进行检测分析计算其杂质含量，但目前现行的合成方法难度大、纯度低，污染大。因此，需要一种合成难度小，纯度更高，更加环保的合成方法。
[0009] 专利US3956347提供了一种将21-羟基氧化为21-羧基并成21-羧酸酯的方法，其中使用到醋酸铜、氧化锰等金属催化剂，反应时间从170小时到10天不等。使用到的金属催化剂易对环境造成污染，并不环保；且反应时间较长也不经济。此外，专利DE2204361A1也提供了类似的方法，其缺陷与专利US3956347相似。
[0010] 专利US4285937提供了一种将2-氯-6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮氧化为2-氯-6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸的方法，其使用到高碘酸进行氧化，后续处理过程较为复杂，需要经过萃取、洗涤、碱化、酸化，结晶等多个步骤，整体操作复杂，耗时较长，经济性差。且使用高碘酸作为氧化剂，而高碘酸为强酸，具有较强的腐蚀性；还使用到氯仿，而氯仿根据ICH指南，属于一类溶剂，对人体危害较大。专利US4261984采用类似的方法，虽然改用乙酸乙酯替代氯仿，仍需使用高碘酸，与专利US4285937有相似的缺陷。
发明内容
[0011] 为了解决上述问题，本发明目的之一在于提供一种卤米松氧化物的合成方法，该方法简单、快捷，易于操作，有利于实现工业化生产。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
[0013] 将式Ⅱ所示化合物溶于溶剂A中，加入氧化剂在20℃～50℃进行反应，得到含式I所示卤米松氧化物的溶液，其反应式如下：
[0014]
[0015] 所述式II化合物中R’为-H、或C2～C6的直链或支链酰基、或C3～C6的环烷基甲酰基中的一种，所述式I中R为-OH或-COOH中的一种。优选为所述R’为-H，R为-COOH或R’为-OC2H5,R为-OH。
[0016] 进一步，所述溶剂A是有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种与水的混合物。优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种，再优选为甲醇。
[0017] 进一步，所述氧化剂为氧气、臭氧、双氧水、高碘酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠中的一种。优选为氧气。
[0018] 进一步，所述氧化剂为氧气、臭氧时，在反应进行时，一直通入氧气或者臭氧。
[0019] 进一步，所述氧化剂为双氧水、高碘酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠中的一种时，氧化剂与式II化合物的摩尔比为1-5:1。
[0020] 进一步，所述反应反应温度为20℃～50℃，优选31℃～40℃，再优选20℃～30℃。
[0021] 进一步，所述反应，反应时间为10-26小时，优选为12-24小时。
[0022] 进一步，所述反应，在反应时需要搅拌进行反应。
[0023] 进一步，将所述含卤米松氧化物的溶液减压浓缩去除溶剂，过滤得到固体，将所得固体溶于溶剂B，过滤，滤液调节pH值，加水析晶，过滤干燥得精制卤米松氧化物。
[0024] 进一步，所述固体在溶解时可以适当加热，让固体充分溶于溶剂B。
[0025] 进一步，所述溶剂B为有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。优选为甲醇。
[0027] 进一步，所述pH值为3～6。优选为3～4。
[0028] 进一步，所述加水析晶的水与所述溶剂B体积比为1：1～5：1，优选为1：1～3：1，再优选为1：1。
[0029] 进一步，所述加水析晶的温度为0℃～15℃，优选为0℃～10℃，再优选为0℃～5℃。
[0030] 进一步，所述析晶，析晶过程1～2小时。
[0031] 进一步，用HPLC法对卤米松氧化物进行检测分析。
[0032] 进一步，所述如式I所示的卤米松氧化物，其中R为-COOH，HPLC法测定停留时间为30.945±0.05分钟。
[0033] 进一步，所述如式I所示的卤米松氧化物，其中R为-OH，HPLC法测定的保留时间为23.663±0.05分钟。
[0034] 本发明目的之二在于提供一种制备卤米松氧化物的生产系统，该生产系统生产稳定，产率稳定且高，生产设备都是基础的化工设备。
[0035] 该生产系统依次连接有反应釜和精馏釜。
[0036] 进一步，所述反应釜带有搅拌桨
[0037] 进一步，精馏釜后还连接过滤、干燥设备。
[0038] 本发明的有益效果在于：
[0039] (1)本发明提供的制备方法反应时间短，操作简单。
[0040] (2)本发明选用的有机溶剂根据ICH指南，均为二类或三类有机溶剂，避免了一类有机溶剂的使用，降低了对人体的有害程度，也更加环保。
[0041] (3)本发明选用的氧化剂简单易得，经过简单处理即可无害化，避免了使用金属催化剂对环境带来的危害，也避免了使用腐蚀性强酸带来的危害，更加绿色环保。
[0043] 图1为本发明实施例1化合物1的HPLC图。
[0044] 图2为本发明实施例1化合物1的质谱图。
[0045] 图3为本发明实施例2化合物2的HPLC图。
[0046] 图4为本发明实施例2化合物2的质谱图。
[0047] 图5为本发明实施例3卤米松的HPLC图。
[0048] 图6为本发明实施例3化合物1及化合物2与卤米松混合样品的HPLC图。
具体实施方式
[0049] 所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0050] HPLC检测的条件：
[0051] 检测器：高效液相色谱仪 QC-005
[0052] 色谱柱：VP-ODS-C18(250×4.6mm，5μm)
[0053] 流速：1.5ml/min
[0054] 检测波长：254nm
[0055] 柱温：25℃
[0056] 进样体积：20μl
[0057] 稀释剂：乙腈：0.1％冰乙酸＝35：65
[0058] 梯度洗脱：A：乙腈 B：0.1％冰乙酸
[0059] 梯度洗脱梯度：
[0060]时间(min) 乙腈(％) 0.1％冰乙酸(％)
0 35 65
22.00 35 65
45 70 30
50 70 30
50.01 35 65
56 35 65
0 35 65
22.00 35 65
45 70 30
50 70 30
50.01 35 65
56 35 65
[0061] 实施例1：卤米松氧化物(化合物1)的合成与精制
[0062] 其反应式如下：
[0063]
[0064] 将20g卤米松溶于100mL甲醇，20℃～30℃下通入氧气，搅拌12小时，得到含有化合物1的溶液。
[0065] 得到的溶液加入100mL水，0～5℃析晶1小时，过滤得到滤液。将滤液减压浓缩去除甲醇，过滤，得到固体。将固体溶于50mL甲醇，加热至基本溶解，滤除不溶物，再加入50mL水，0～5℃析晶1小时，过滤，干燥得到8.9g化合物1。
[0066] 用HPLC检测，HPLC纯度为95.56％，检测结果如表1，检测图谱如图1。
[0067] 表1化合物1HPLC检测数据表
[0068]
[0069]
[0070] 用质谱仪检测，检测结果如图2，MS：M+H+＝459.3，M+NH+＝476.3，M+Na+＝481.2，2M+H+＝917.4，2M+NH+＝934.5，2M+Na+＝939.5，M＝458。
[0071] 实施例2：卤米松氧化物(化合物2)的合成与精制
[0072] 其反应式如下：
[0073]
[0074] 将5g 2-氯-6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3,20-氧代-1,4-孕甾二烯-21-羟基乙酸酯(卤米松21-羟基乙酸酯)溶于60mL四氢呋喃和35mL水，再加入9.6g高碘酸钠，20℃～30℃搅拌24小时，得到含有化合物2的溶液。
[0075] 加入100mL水，减压浓缩去除四氢呋喃，过滤得到固体。将固体用50mL甲醇溶解，滤除不容物，滴加30％的冰乙酸水溶液调节pH约3～4，再加入50mL水，降温至0℃～5℃析晶1小时，过滤，干燥得到2.2g化合物2。
[0076] 用HPLC检测，HPLC纯度为98.69％，检测结果如表2，检测图谱如图3。
[0077] 表2化合物2的HPLC检测数据表
[0078]
[0079] 用质谱仪进行检测，检测结果如图4，MS：M+H+＝431.4，M+NH+＝448.4，2M+H+＝861.5，2M+NH+＝878.5，M＝430。
[0080] 实施例3：化合物1及化合物2在卤米松中的定位HPLC检测
[0081] 将卤米松按上述HPLC方法检测，检测数据如表4，检测结果如图5，在保留时间18.413分钟为卤米松，在保留时间24.073分钟和31.315分钟别有两个杂质。
[0082] 表4卤米松HPLC检测数据表
[0083]
[0084]
[0085] 将化合物1和化合物2加入到卤米松中，按上述HPLC方法检测，检测数据如表5，检测结果如图6，在保留时间18.462分钟为卤米松，在23.663分钟为化合物2，在30.945分钟为化合物1。与图1及图2的保留时间一致。
[0086] 表5卤米松、化合物1和化合物2混合物HPLC检测数据
[0087]
[0088] 根据HPLC检测结果，卤米松中保留时间分别为24.073分钟和31.315分钟的杂质即分别为化合物2和化合物1。说明这两个杂质的产生均由氧化产生，由此为卤米松生产过程中杂质的控制提供了依据，即避免氧气或氧化物的引入，降低杂质水平，可提高卤米松的含量。
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