技术领域：
[0001] 本
发明涉及一种甾体11位酮基氧化合成的新工艺。背景技术：
[0002] 在甾体结构中C-11存在含氧功能团较为重要，是抗炎作用和糖代谢作用所必不可缺的。泼尼松、可的松、甲泼尼松等都含有C-11位酮基。目前报道的高效皮质
激素类药物几乎无一例外地含有11β-羟基。在甾体化合物分子中引入11β-羟基的一个重要方法是通过
微生物法引入11α-羟基，然后将其氧化为11-酮基，11-酮基继而被还原为11β-羟基。因此，甾体11位酮基的合成在甾体合成中占有重要地位。
[0003] 目前工业上主要是利用含铬(6价)
氧化剂氧化11位羟基得到11-酮，而Cr6+本身具有较强的氧化性，对甾体其他
位置上的双键、羟基均会造成一定的影响，产生较多的杂质，同时该物质及其反应后的产物Cr2+都会造成一定的环保问题，所以近年来研究人员一直寻找更环保、更具有选择性的的氧化剂。CN200910302305等文献报道了利用Swern氧化反应，具体是以DMSO为氧化剂和有机
碱在低温下与三氟乙酸酐、草酰氯、二氯
磷酸苯酯等酸酐或酰氯类化合物协同反应制备11-酮基-甾体化合物。但是Swern氧化反应的突出缺点是反应
温度很低，反应时间长，不利于工业化，例如CN200910302305报道的两个
实施例分别在-10℃和-20℃下进行，我们在试验中发现随着反应温度的升高，副产物增多，收率下降，例如在0°时最终产品的收率只有5％左右。CN201110101279等文献报道了使用哌啶类氮氧自由基,例如TEMPO，作为氧化催化剂，使用正价卤化物作为氧化剂制备甾体11位酮基的新工艺。我们在试验中发现利用哌啶类氮氧自由基与正价卤化物组成的氧化反应体系，对11位羟基进行氧化，所得到的11-酮基-甾体化合物纯度较低，大部分产物不是目标产品，而且不易重复。
[0004] 因此，寻找一种条件温和、绿色环保、适合工业化的氧化合成甾体11位酮基的新工艺尤为重要。
发明内容
[0005] 本发明涉及一种甾体11位酮基氧化合成的新工艺。
[0006] 本发明涉及一种式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性
有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式1化合物，反应温度为-10℃至溶剂回流温度,所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰
氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种：
[0007]
[0008] R1、R2、R3、R4彼此独立地选择且其中：
[0009] R1＝H、I、Br、Cl或OCOR5，R5为六个
碳以内的烷基；
[0010] R2＝H、α-OH或α-OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；
[0011] R3＝H、α-甲基、β-甲基；
[0012] 或者R2，R3＝单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，[0013] 或者R2和R3可一起形成具有式I的部分：
[0014]
[0015] 其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；R4＝H、F、或甲基，
[0016] 1，2位 代表单键或双键。
[0017] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0018] 其中
[0019] R1＝H或OCOCH3,
[0020] R2＝H、α-OH或α-OCOCH3,
[0021] R3＝H或α-甲基,
[0022] 或者R2，R3＝单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，[0023] R4＝H，
[0024] 1，2位 代表单键或双键。
[0025] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0026] 其中
[0027] R1＝H,
[0028] R2＝α-OH或α-OCOCH3,
[0029] R3＝H,
[0030] 或者R2，R3＝单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，[0031] R4＝H，
[0032] 1，2位 代表单键。
[0033] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0034] 其中
[0035] R1＝H,
[0036] R2＝H，
[0037] R3＝H,
[0038] 或者R2，R3＝单键或环氧，即16,17位之间为双键或通过氧桥相连，[0039] R4＝H,
[0040] 1，2位 代表单键。
[0041] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于
[0042] 其中
[0043] R1＝H,
[0044] R2，R3＝环氧，即16,17位之间通过氧桥相连，
[0045] R4＝H,
[0046] 1，2位 代表单键。
[0047] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3。
[0048] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物与哌啶类氮氧自由基的投料比为1:0.01-0.2。
[0049] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0050] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0051] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于有机碱为叔胺。
[0052] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0053] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性
有机溶剂选自含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香
烃、烷烃、芳香烃、醚、酯中的一种或几种。
[0054] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、
甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
[0055] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种。
[0056] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为0-30℃。
[0057] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于所述反应温度为0-10℃。
[0058] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式1化合物，反应温度为0-45℃，所述非质子性有机溶剂选自含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、烷烃、芳香烃、醚、酯中的一种或几种，所述有机碱为叔胺。
[0059] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式1化合物，反应温度为0-30℃，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种，所述有机碱为叔胺，所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0060] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式1化合物，反应温度为0-10℃，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种，所述有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，所述哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0061] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3。
[0062] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物与哌啶类氮氧自由基的投料比为1:0.01-0.2。
[0063] 所述的式1化合物的制备方法，其特征在于以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2.6:1.25。
[0064] 考察了温度对反应的影响，实验发现反应温度-5～-10℃时，反应时间较长；0-10℃下，目标产品的收率和含量最高；随着温度升高，虽然反应时间在缩短但是目标产品的含量有下降趋势，例如实施例1。同时，考察了TEMPO、二氯磷酸苯酯以及二甲基亚砜与起始物的最佳投料比。实验发现，TEMPO作为催化剂，其投料量对反应时间有影响但对目标产品的收率和含量影响不大，例如实施例2。当以摩尔比计算，起始物与DMSO及二氯磷酸苯酯的投料比为1:2.6:1.25时，起始物反应完全。如果减少二氯磷酸苯酯及DMSO的投料量，起始物反应不完全，例如实施例3～实施例4。
[0065] 本方法反应条件简单温和、易操作、收率和含量高、重现性好、绿色环保、适合工业化。具体实施方式：
[0066] 具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
[0067] 在下面的实施例中：
[0068] TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-TEMPO为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-TEMPO为4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-TEMPO为4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、DMSO为二甲基亚砜
[0069] 实施例1考察温度对反应的影响
[0070]
[0071] 实施例1-1
[0072] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至-5～-10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应6小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml
乙醇，降至室温，稀释于
冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，
滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
[0073] 实施例1-2
[0074] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至0℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应4小时，TLC监测原料消失，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0075] 实施例1-3
[0076] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0077] 实施例1-4
[0078] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，加热至30℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度95％(HPLC面积归一法)。
[0079] 实施例1-5
[0080] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，加热至45℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度93％(HPLC面积归一法)。
[0081] 实施例1-6
[0082] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，加热至回流，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应1小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度90％(HPLC面积归一法)。
[0083] 实施例2考察哌啶类氮氧自由基投料量对反应的影响
[0084]
[0085] 实施例2-1
[0086] 将10.4g起始物2.2、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml 1,2-二氯甲烷、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度95％(HPLC面积归一法)。
[0087] 实施例2-2
[0088] 将10.4g起始物2.2、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml 1,2-二氯甲烷、0.05g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应6小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0089] 实施例2-3
[0090] 将10.4g起始物2.2、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml 1,2-二氯甲烷、1g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2.5小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
[0091] 实施例3考察二氯磷酸苯酯投料量对反应的影响
[0092]
[0093] 实施例3-1
[0094] 将11.8g起始物2.3、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml氯仿、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度95％(HPLC面积归一法)。
[0095] 实施例3-2
[0096] 将11.8g起始物2.3、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml氯仿、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加5g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应48小时，TLC监测原料仍未反应完全，停止反应，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.5g，纯度92％,起始物含量6％(HPLC面积归一法)。
[0097] 实施例3-3
[0098] 将11.8g起始物2.3、6g二甲基亚砜、10g三乙胺、40ml氯仿、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加20g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度94％(HPLC面积归一法)。
[0099] 实施例4考察DMSO投料量对反应的影响
[0100]
[0101] 实施例4-1
[0102] 将13.9g起始物2.4、6g二甲基亚砜、8g三乙胺、40ml氯仿、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0103] 实施例4-2
[0104] 将13.9g起始物2.4、2g二甲基亚砜、8g三乙胺、40ml氯仿、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应48小时，TLC监测原料仍未反应完全，停止反应，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.5g，纯度91％,起始物含量6％(HPLC面积归一法)。
[0105] 实施例4-3
[0106] 将13.9g起始物2.4、5g二甲基亚砜、8g三乙胺、40ml氯仿、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应48小时，TLC监测原料仍未反应完全，停止反应，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度93％,起始物含量3％(HPLC面积归一法)。
[0107] 实施例4-4
[0108] 将13.9g起始物2.4、50g二甲基亚砜、8g三乙胺、40ml氯仿、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0109] 实施例5
[0110]
[0111] 将14.7g起始物2.5、6g二甲基亚砜、10g 4-二甲氨基吡啶、40ml氯仿、0.8g 4-苯甲酰氧基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
[0112] 实施例6
[0113]
[0114] 将10.4g起始物2.6、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、40ml氯代苯、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，加热至回流，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应1小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度92％(HPLC面积归一法)。
[0115] 实施例7
[0116]
[0117] 将12.7g起始物2.7、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、60ml氯仿、10ml正己烷、0.65g 4-乙酰氨基-TEMPO加入250ml四口瓶中，加热至45℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.2g，纯度91％(HPLC面积归一法)。
[0118] 实施例8
[0119]
[0120] 将15g起始物2.8、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、40ml二氯甲烷、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至-10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应6小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0121] 实施例9
[0122]
[0123] 将11.4g起始物2.9、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、40ml四氢呋喃、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度95％(HPLC面积归一法)。
[0124] 实施例10
[0125]
[0126] 将14.3g起始物2.10、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、400ml乙酸乙酯、0.5g 4-羟基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降温至0℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应4小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.6g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
[0127] 实施例11
[0128]
[0129] 将16.8g起始物2.11、6g二甲基亚砜、8g 4-二甲氨基吡啶、40ml1,4-二氧六环、0.5g TEMPO加入250ml四口瓶中，加热至30℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2.5小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度93％(HPLC面积归一法)。
[0130] 实施例12
[0131]
[0132] 将10g化合物2.12、6g二甲基亚砜、10g吡啶、40ml二氯甲烷和0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至10℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.8g，纯度96％(HPLC面积归一法)。
[0133] 实施例13
[0134]
[0135] 将10.5g化合物2.13、6g二甲基亚砜、10g吡啶、40ml 1,2-二氯乙烷和0.65g 4-乙酰氨基-TEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至0℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应3.5小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度97％(HPLC面积归一法)。
[0136] 实施例14
[0137]
[0138] 将17.8g化合物2.14、6g二甲基亚砜、10g吡啶、40ml 1,1-二氯乙烷和0.65g 4-乙酰氨基-TEMPO加入250ml四口瓶中，加热至30℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应2小时，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得产品9.7g，纯度94％(HPLC面积归一法)。
[0139] 对照实施例
[0140] 对照实施例1
[0141]
[0142] 对照实施例1-1
[0143] 制备方法参考CN201110101279实施例1.1
[0144] 将10g起始物2.1加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 12mmol的20ml水溶液，再加入0.15mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，TLC监测至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水
硫酸钠干燥，过滤，然后
真空旋转
蒸发，除去有机溶剂后即得粗品8.9g，化合物1.1的HPLC含量为40％。
[0145] 对照实施例1-2反应体系不加TEMPO，其他条件与发明实施例1-2一致[0146] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至0℃，滴加8g二氯磷酸苯酯，滴加完后继续反应，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得粗品9.6g，化合物1.1的HPLC含量10％(HPLC面积归一法)。
[0147] 对照实施例1-3用乙酰氯替换二氯磷酸苯酯，其他条件与发明实施例1-2一致[0148] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至0℃，滴加8g乙酰氯，滴加完后继续反应，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得粗品9.0g，经HPLC测定，所得产品不含有化合物1.1。
[0149] 对照实施例1-4用三氟乙酸酐替换二氯磷酸苯酯，其他条件与发明实施例1-2一致[0150] 将10g起始物2.1、6g二甲基亚砜、10g二异丙基乙胺、40ml甲苯、0.5gTEMPO加入250ml四口瓶中，降低反应液温度至0℃，滴加8g三氟乙酸酐，滴加完后继续反应，TLC监测原料消失后，减压浓缩至少量，冲入10ml乙醇，降至室温，稀释于冰水中,大量类白色固体从水中析出，抽滤，滤饼烘箱烘干得粗品9.3g，经HPLC测定，所得产品不含有化合物1.1。
