技术领域
[0001] 本
发明属于硒代蛋氨酸领域，尤其涉及一种硒代蛋氨酸的制备方法。
背景技术
[0002] 1982年，我国“营养学报”上首次公开披露：我国有72％地区属于缺硒或低硒地区，2/3的人口存在不同程度的硒摄入不足。因此，人们不得不采用外界补硒来满足人体和动物对硒的需求。
[0003] 目前，补硒产品有无机和有机两种形态，无机态的硒主要以亚硒酸钠(Na2SeO3)为主。无机硒有许多不足，如利用率低、毒性大，易发生中毒。有机态硒主要L-硒代蛋氨酸为主，具有吸收率高、
生物活性强、生物学效价高和抗
氧化性能。目前，合成L-硒代蛋氨酸可以由生物
发酵和化学合成得到，前者主要是以无机硒亚硒酸钠为原料，通过生物发酵，将无机硒转化为L-硒代蛋氨酸，该方法存在的主要问题是：①产品硒含量很低，目前只有0.03％-0.1％；②产品的形态、纯度不稳定，
质量不易被控制；③生产工艺复杂；④生产效率低、投资规模大；⑤在发酵过程中，无机硒转化率低，大部分未转化的无机硒以
废水形式排出，对环境造成严重污染。化学合成法制备L-硒代蛋氨酸主要有以下几种方法：
[0004] (1)液氨法(徐碧辉.硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用,武汉:华中理工大出版社,1994.50)：采用Se-苄基硒代高半胱氨酸通过Na/NH3(液)还原
切除苄基再甲基化得到目标产品，总收率达84％。该方法反应条件苛刻、使用金属钠和液氨、需要特殊反应装置；原料无工业品、来源受限，且制备困难。
[0005] (2)甲硒基丙
醛法(董国臣.甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸.中国
专利:ZL02104260.8,2002-09-18)：是生产蛋氨酸的海因法移植而来，以丙烯醛和甲硒醇为原料，经加成、环合、
水解、
酸化得到目标产品。需要用剧毒的氰化钠，工艺复杂。该方法反应步骤长，原料甲硒醇来源受限，且制备难度大、低沸点易挥发、恶臭，同时使用极度剧毒物氰化钠，在安全、环保和职业健康方面
风险巨大。
[0006] (3)氨基丁内酯法(宋连卿等.硒代蛋氨酸的合成.郑州粮食学院学报，1999,20(4):62～64)：分别从γ-丁内酯出发，经过溴化、氨基化制备α-氨基-γ-丁酸内酯，硒粉出发经水合肼或
硼氢化钠还原、碘甲烷或
硫酸二甲酯甲基化制备二甲基二硒醚，然后二甲基二硒醚经还原、与α-氨基-γ-丁酸内酯开环、水解、酸化等9个步骤制得目标产物，总收率约33％，该工艺使用较为便宜的γ-丁内酯为起始原料，得到的是D、L-硒代蛋氨酸混合物，分离困难，而且该合成路线需要在接近溴的沸点的
温度下加入剧毒的液体溴，操作难度大，设备要求高。
[0007] (4)甲基锂法(T.Koch,O.Buchardt,Synthesis,Synthesis,1993,1993(11):1065-1067)：即从蛋氨酸出发经过7步反应得到目标化合物，总收率不到30％，工艺中使用安全性极低的化学
试剂甲基锂和三丁氧基硼，且价格高昂、反应需在苛刻的无水无氧条件，对设备和操作的要求非常高，难以实现规模化生产。
[0008] (5)二甲基二硒醚法(冉学光.一种动物营养添加剂氨基酸-硒代蛋氨酸的合成方法.中国专利：CN101073378A)：以二甲基二硒醚和硼氢化钠反应，然后和4-溴-α-氨基酸酯反应，经水解得硒代蛋氨酸。方法虽然描述简单，但未说明二甲基二硒醚和4-溴-α-氨基酸酯的来源，且两者均没有工业品出售，制备过程复杂。同时，二甲基二硒醚与硼氢化钠反应生成甲硒醇负离子过程中，有甲硒化氢恶臭气体产生，在安全、环境和职业健康方面存在极大风险。
[0009] (6)蛋氨酸法：(①魏学红 .一种硒代蛋氨酸的合成方法.中国专利:ZL200510012329.5,2007-1、②魏学红.一种L-(+)-硒代蛋氨酸的合成方法.中国专利:CN
102321004 A.2012-01-18)以蛋氨酸为原料，分别与碘甲烷或硫酸二甲酯反应经环化、水解、酸化、酯化得α-氨基-γ-丁内酯
盐酸盐，然后与甲硒醇钠反应经水解、酸化得硒代蛋氨酸。该方法将产率有较大的提高，但使用价格昂贵且极易挥发的过量碘甲烷或有毒管制危险化学品硫酸二甲酯作为烷基化试剂，且纯化后处理过程复杂；同时，甲硒醇钠无工业品，未说明制备方法。
[0010] 综上所述，现有的L-硒代蛋氨酸化学合成方法均存在：
[0011] 一、主要原料无工业品，来源受限、且价格昂贵、生产成本高；
[0012] 二、反应条件苛刻、合成路线复杂，不易实现产业化；
[0013] 三、反应设备要求高、投资大；
[0014] 四、原料、中间体或制备过程的安全和职业健康风险大；
[0015] 五、生产过程环境污染严重，无法实现清洁化生产。
发明内容
[0016] 为解决上述的技术问题，本发明提供一种原料廉价易得、反应条件温和、工艺步骤简单、产品收率高、生产成本低的绿色、环保、安全、高效、适合工业化生产的硒代蛋氨酸的制备方法。
[0017] 本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法包括如下步骤：
[0018] 步骤一、硒粉、
碱及水合肼反应：将硒粉、碱、水合肼的摩尔比为1:2:0.5～1的配比反应，得到硒化盐；
[0019] 步骤二、加入
碳酸氢盐：在硒化盐的反应液中加入碳酸氢盐，搅拌反应，
蒸发浓缩至浆状得到硒氢化盐；
[0020] 步骤三、制备甲洗醇：在硒氢化盐反应液中加入甲基化反应
溶剂及甲基化反应试剂碳酸二甲酯，得到甲硒醇溶液；
[0021] 步骤四、硒代蛋氨酸的制备：将步骤三中生成物通入含α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯
氢溴酸盐和氨基碱的反应溶剂溶液中，回流反应得到硒代蛋氨酸钠，酸化、过滤、干燥后得到硒代蛋氨酸。
[0022] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳
实施例中，所述步骤一中，所述碱为氢氧化
钾或氢氧化钠，所述步骤二中，所述碳酸氢盐为碳酸氢钾或
碳酸氢钠。
[0023] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤三中，所述甲基化反应溶剂为
乙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙
酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、
甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、乙腈、氯苯、N甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂。
[0024] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤四中的所述氨基碱为氨基钾、氨基钠、氨基锂等氨基金属碱中的一种或多种。
[0025] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，步骤四中的所述反应溶剂与步骤三中的所述甲基化反应溶剂相同。
[0026] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，所述硒代蛋氨酸的制备方法包括L-硒代蛋氨酸、D-硒代蛋氨酸及DL-硒代蛋氨酸的制备方法，所述步骤四中，α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐可为L-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐，D-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或D-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐，或DL-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或DL-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐。
[0027] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，所述碳酸氢盐与硒粉的摩尔比为1-1.5:1；所述甲基化试剂与硒粉的摩尔比为0.5-4.1；所述α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐与硒粉的摩尔比为1-1.5:1；所述氨基碱与硒粉的摩尔比为2-3:1。
[0028] 在本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤一种的反应温度为10-40℃，具体为先降温至10-20℃，再升温至25-40℃，再降温至10-20℃。
[0029] 本发明的硒代蛋氨酸的制备方法具有如下有益效果：
[0030] 原料廉价易得、反应条件温和、工艺步骤简单、产品收率高、生产成本低的绿色、环保、安全、高效、适合工业化生产。使用廉价易得的硒粉与氢氧化钾和碳酸氢钾反应制备硒氢化钾，反应生成的碳酸钾无需分离，可作下一步碳酸二甲酯甲基化反应催化剂；使用碳酸二甲酯替代低沸点有毒化学品碘甲烷和高危管制化学品硫酸二甲酯作甲基化试剂，避免使用碘甲烷和硫酸二甲酯带来潜在致癌风险和高度危险性，反应条件温和、绿色环保、安全经济。使用醇盐作强碱性催化剂，提高了甲硒醇与α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐反应的转化率。本发明以硒粉和α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐为起始原料，经四步反应制备硒代蛋氨酸，总收率达42.8％。
附图说明
[0031] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：
[0032] 图1是本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法的工艺
流程图。
具体实施方式
[0033] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034] 请参阅图1，其中图1是本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法的步骤一的工艺流程图。
[0035] 所述硒代蛋氨酸的制备方法包括L-硒代蛋氨酸、D-硒代蛋氨酸及DL-硒代蛋氨酸的制备方法，具体包括如下步骤：
[0036] 步骤S1、硒粉、碱及水合肼反应：将硒粉、碱、水合肼的摩尔比为1:2:0.5～1的配比反应，得到硒化盐；具体地，
[0037] 所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；
[0038] 反应温度为10-40℃，具体为先降温至10-20℃，再升温至25-40℃，再降温至10-20℃；
[0039] 步骤S2、加入碳酸氢盐：在硒化盐的反应液中加入碳酸氢盐，搅拌反应，蒸发浓缩至浆状得到硒氢化盐；具体地,
[0040] 所述碳酸氢盐为碳酸氢钾或碳酸氢钠；
[0041] 所述碳酸氢盐与硒粉的摩尔比为1-1.5:1；
[0042] 步骤S3、制备甲洗醇：在硒氢化盐反应液中加入甲基化反应溶剂及甲基化反应试剂碳酸二甲酯，得到甲硒醇溶液；具体地，
[0043] 所述甲基化反应溶剂为乙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、乙腈、氯苯、N甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂；
[0044] 所述甲基化试剂与硒粉的摩尔比为0.5-4.1；
[0045] 步骤S4、硒代蛋氨酸的制备：将步骤三中生成物通入含α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐和醇盐的反应溶剂溶液中，回流反应得到硒代蛋氨酸钠，酸化、过滤、干燥后得到硒代蛋氨酸；
[0046] 具体地，所述氨基碱为氨基钾、氨基钠、氨基锂等氨基金属碱中的一种或多种；
[0047] 所述反应溶剂为乙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、乙腈、氯苯、N甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂；
[0048] 所述α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐可为L-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐，D-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或D-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐，或DL-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或DL-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐；
[0049] 所述α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐或α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐与硒粉的摩尔比为1-1.5:1；所述醇盐与硒粉的摩尔比为2-3:1；
[0050] 本发明所提供的一种L-硒代蛋氨酸的合成方法，反应方程式为：
[0051]
[0052] K2Se+KHCO3→KHSe+K2CO3
[0053]
[0054]
[0055] 本发明的硒代蛋氨酸的制备方法具有如下有益效果：原料廉价易得、反应条件温和、工艺步骤简单、产品收率高、生产成本低的绿色、环保、安全、高效、适合工业化生产。使用廉价易得的硒粉与氢氧化钾和碳酸氢钾反应制备硒氢化钾，反应生成的碳酸钾无需分离，可作下一步碳酸二甲酯甲基化反应催化剂；使用碳酸二甲酯替代低沸点有毒化学品碘甲烷和高危管制化学品硫酸二甲酯作甲基化试剂，避免使用碘甲烷和硫酸二甲酯带来潜在致癌风险和高度危险性，反应条件温和、绿色环保、安全经济。使用醇盐作强碱性催化剂，提高了甲硒醇与α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐反应的转化率。本发明以硒粉和α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐为起始原料，经四步反应制备硒代蛋氨酸，总收率达42.8％。
[0056] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明
说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
