技术领域
[0001] 本
发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种黄酮类化合物的合成方法。
背景技术
[0002] 黄酮类化合物(flavonoids)是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮(flavone)结构的化合物。黄酮类化合物具有广泛而重要的
生物活性和药理作用，其中包括：抗
氧化、消炎、抗癌、抗基因诱变、抗心血管病等作用。近年来，对黄酮类化合物的研究进入了一个新的阶段，随着对其构效关系的深入研究，发现了部分药理作用的作用机制，为其在医药、食品领域的应用提供了理论依据，加快了黄酮类化合物的开发利用。
[0003] 近来，黄酮类化合物的合成方法研究受到了人们的广泛关注。在已报道的合成方法中，通常需要预先合成黄酮前体，然后对黄酮前体进行氧化，也有一步法合成的先例，但是反应存在五元及六元环的选择性不佳问题。
[0004] Yu,Min等人(Yu,Min；Liu,Guangxiang；Han,Chengyan；Zhu,Li；Yao,Xiaoquan；Letters in Organic Chemistry；vol.15；nb.1；(2018)；p.70–77.)报道了以Cu NPs作为催化剂，联吡啶作为配体和i-Pr2NEt作为
碱，在
水和
甲苯两相体系中合成黄酮类化合物的新方法，但该方法制得的产物存在五、六元环的选择性问题，导致产物分离难度较大。
[0005] 公开号为CN108148035A的中国
专利公开了一种2-芳基黄酮的制备方法，该制备方法以邻羟基芳基甲酰
甲酸和芳基炔酸为原料，以
银盐作为催化剂，K2S2O8作为
氧化剂的条件下，在乙腈和水的混合
溶剂中发生关环反应生成2-芳基黄酮。在该制备方法中，所使用的催化剂银盐价格昂贵，且对光敏感，同时反应条件不够温和，需要使用强氧化剂，在加热的条件下才能顺利的发生反应。
[0006] 公开号为CN103408525A的中国专利公开了一种黄酮类化合物的合成方法，该合成方法以丙酮为溶剂，在
碳酸
钾和吡啶的共同催化下，将2-羟基苯乙酮衍生物与芳甲酰氯在加热的条件下反应，得到黄酮类化合物。但在该合成方法中，芳甲酰氯对水汽敏感、易变质转
化成羧酸，因此，反应要求在无水的条件下进行。与此同时，反应条件不够温和，反应需要在加热的条件下进行。
发明内容
[0007] 为了克服
现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种黄酮类化合物的新的合成方法，该合成方法的反应选择性好，反应收率高，反应条件温和。
[0008] 本发明的目的采用以下技术方案实现：
[0009] 一种黄酮类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：在氧气氛下，式A表示的化合物在含有催化剂Co-NC的反应体系中经反应生成式B表示的黄酮类化合物；所述催化剂Co-NC采用以下方法制备：将钴盐、对苯二甲酸、三乙烯二胺溶解在DMF中，搅拌下加入g-C3N4，反应后除去溶剂，固体物在惰性气氛下升温至850-950℃加热，冷却后得到催化剂Co-NC；
[0010]
[0011] 其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、
氨基、碳
原子数为1-12的烷基、碳原子数为1-12的烷氧基、碳原子数为2-12的烯基、碳原子数为2-12的炔基、碳原子数为2-12的酰基、碳原子数为6-40的芳基、碳原子数为3-40的杂芳基、与母核稠合的碳原子数为3-40的碳环或杂环；
[0012] m选自1-4的整数，n选自1-5的整数。
[0013] 在一个
实施例中，所述催化剂Co-NC的制备方法中，钴盐选用六水合
硝酸钴，其中六水合硝酸钴、对苯二甲酸、三乙烯二胺、g-C3N4的
质量比为3.89：9.07：6.4：61.8，将固体物在氮气氛下升温至900℃加热1h，冷却后得到催化剂Co-NC。
[0014] 在一个实施例中，所述式A表示的化合物与催化剂Co-NC的摩尔比为1：(0.5-1.5)，优选1：1。
[0015] 在一个实施例中，所述催化剂Co-NC的粒径为10nm-50nm，优选15nm-20nm。
[0016] 在一个实施例中，所述反应体系还包括醚类溶剂和配体，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃，所述配体选自2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶或1,10-菲罗啉，优选2,2’-联吡啶。
[0017] 在一个实施例中，式A表示的化合物与配体的摩尔比为1：(0.05-0.2)，优选1：0.1。
[0018] 在一个实施例中，所述合成方法在光照、氧气氛、20-35℃(室温)条件下进行。
[0019] 在一个实施例中，所述光照的光波
波长为400nm-750nm。
[0020] 在一个实施例中，式A和式B表示的化合物中，R1为卤素，R2为碳原子数为1-12的烷基，m和n分别为1或2。
[0021] 在一个实施例中，所述式A表示的化合物由式C表示的化合物和式D表示的化合物在含有正丁基锂或叔丁基锂的反应体系中经反应得到；式C表示的化合物、式D表示的化合物与正丁基锂或叔丁基锂的摩尔比为1：1；
[0022]
[0023] 其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、氨基、碳原子数为1-12的烷基、碳原子数为1-12的烷氧基、碳原子数为2-12的烯基、碳原子数为2-12的炔基、碳原子数为2-12的酰基、碳原子数为6-40的芳基、碳原子数为3-40的杂芳基、与母核稠合的碳原子数为3-40的碳环或杂环；
[0024] m选自1-4的整数，n选自1-5的整数。
[0025] 与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：本发明的合成方法选用高活性的催化剂Co-NC作为催化剂，氧气作为氧化剂实现了黄酮类化合物的一步合成，反应选择性好、收率高，反应条件更加温和(光照、室温即可实现)，工序更为便捷。
具体实施方式
[0026] 现在将更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的实施方式；相反，提供这些实施方式使得本发明更全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。
[0027] 本发明提供一种黄酮类化合物的合成方法，该合成方法选用高活性的催化剂Co-NC作为催化剂、氧气作为氧化剂实现黄酮类化合物的高效、高选择性合成。
[0028] 具体地，本发明的合成方法如下式所示，在氧气氛下，式A表示的化合物在含有催化剂Co-NC的反应体系中经反应生成式B表示的黄酮类化合物。催化剂Co-NC采用以下方法制备：将钴盐、对苯二甲酸、三乙烯二胺溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，搅拌下加入g-C3N4(
石墨相氮化碳)，反应后除去溶剂，固体物在惰性气氛下升温至850-950℃加热，优选升温至900℃加热1h，冷却后得到催化剂Co-NC。g-C3N4作为一种
聚合物半导体可以采用已知方法制备。钴盐可以采用六水合硝酸钴，催化剂的合成中，六水合硝酸钴、对苯二甲酸、三乙烯二胺、g-C3N4的质量比为3.89：9.07：6.4：61.8。
[0029]
[0030] 式A表示的化合物、式B表示的黄酮类化合物中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、磺酸基(-SO3H)、三氟甲基(-CF3)、氨基(-NH3)、碳原子数为1-12的烷基、碳原子数为1-12的烷氧基、碳原子数为2-12的烯基、碳原子数为2-12的炔基、碳原子数为2-12的酰基、碳原子数为6-40的芳基、碳原子数为3-40的杂芳基、与母核稠合的碳原子数为3-40的碳环或杂环。
[0031] 卤素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)，卤素优选氯、溴。
[0032] 碳原子数为1-12的烷基包括但不限于是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基，碳原子数为1-12的烷基优选碳原子数为1-6的烷基。
[0033] 碳原子数为1-12的烷氧基包括但不限于是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，碳原子数为1-12的烷氧基优选碳原子数为1-6的烷氧基。
[0034] 碳原子数为2-12的烯基包括但不限于是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基，碳原子数为2-12的烯基优选碳原子数为2-6的烯基。
[0035] 碳原子数为2-12的炔基包括但不限于是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基，碳原子数为2-12的炔基优选碳原子数为2-6的炔基。
[0036] 碳原子数为2-12的酰基包括但不限于是乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基，碳原子数为2-12的酰基优选碳原子数为2-6的酰基。
[0037] 碳原子数为6-40的芳基可以是具有单环结构或多环结构的芳基，也可以是具有稠环结构的芳基，芳基上可以带有或不带有取代基，碳原子数为6-40的芳基优选碳原子数为6-18的芳基。作为示例，芳基包括但不限于是苯基、
萘基、蒽基、菲基、芴基、螺二芴基、联苯基。
[0038] 碳原子数为3-40的杂芳基可以具有五元杂芳环或六元杂芳环，也可以是具有并环结构的杂芳环，其中的杂原子选自O、N、S中的至少一种，杂芳基上可以带有或不带有取代基，碳原子数为3-40的杂芳基优选碳原子数为3-18的杂芳基。作为示例，杂芳基包括但不限于是呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、咔唑基、茚并咔唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基。
[0039] 与母核稠合的碳原子数为3-40的碳环或杂环是指式A表示的化合物和式B表示的1 2
黄酮类化合物中，R 和R 各自独立地能够与相连的苯环稠合形成碳原子数为3-40的碳环或杂环，优选形成与母核稠合的碳原子数为5-15的碳环或杂环。
[0040] m选自1-4的整数，如1、2、3或4，m优选为1或2。n选自1-5的整数，如1、2、3、4或5，m优选为1或2。需要说明的是，m和n不等于1时，式A表示的化合物、式B表示的黄酮类化合物中，1 2
多个R之间可以相同或不同，多个R之间可以相同或不同。
[0041] 式A表示的化合物包括但不限于是以下化合物：
[0042]
[0043] 式B表示的黄酮类化合物包括但不限于是以下化合物：
[0044]
[0045] 本发明的黄酮类化合物的合成方法中，式A表示的化合物在含有催化剂Co-NC的反应体系中经反应生成式B表示的黄酮类化合物，式A表示的化合物与催化剂Co-NC的摩尔比优选为1：0.5-1.5，更优选1：1。催化剂Co-NC的粒径优选为10nm-50nm，更优选为15nm-20nm。
[0046] 上述合成方法的反应体系还包括醚类溶剂和配体。其中，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，醚类溶剂优选四氢呋喃。配体选自2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶或1,10-菲罗啉，配体优选2,2’-联吡啶。式A表示的化合物与配体的摩尔比优选为1：(0.05-
0.2)，优选1：0.1。
[0047] 本发明的黄酮类化合物的合成方法优选在光照、氧气氛、20-35℃(室温)条件下进行，光照的光波波长优选为400nm-750nm。
[0048] 在一个实施例中，式A表示的化合物由式C表示的化合物和式D表示的化合物在含有正丁基锂或叔丁基锂的反应体系中经反应得到。式C表示的化合物、式D表示的化合物与正丁基锂或叔丁基锂的摩尔比为1：1。
[0049]
[0050] 其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、氨基、碳原子数为1-12的烷基、碳原子数为1-12的烷氧基、碳原子数为2-12的烯基、碳原子数为2-12的炔基、碳原子数为2-12的酰基、碳原子数为6-40的芳基、碳原子数为3-40的杂芳基、与母核稠合的碳原子数为3-40的碳环或杂环。
[0051] m选自1-4的整数，如1、2、3或4。n选自1-5的整数，如1、2、3、4或5。需要说明的是，m和n不等于1时，式C表示的化合物、式D表示的化合物中，多个R1之间可以相同或不同，多个R2之间可以相同或不同。
[0052] 催化剂Co-NC的制备例
[0053] 称取六水合硝酸钴389.3mg，对苯二甲酸906.7mg，三乙烯二胺640mg，溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，制成含钴的前驱体溶液。在磁
力搅拌下，向溶液中加入g-C3N4 6.18g，在室温下搅拌2h。减压蒸除溶剂，得到绿色固体粉末，将其转移至方舟中置于管式炉中，在氮气氛下，以1.5℃/min的速度加热到900℃，保温1h，待冷却至室温，得黑色固体样品即催化剂Co-NC(152mg)。
[0054] 实施例1
[0055]
[0056] 氮气氛下，将2.79mL(22mmol)对甲基苯乙炔、丁基锂正己烷溶液8.4mL(2.5M)及30mL干燥的四氢呋喃加入Schlenk管中，
混合液在-78℃搅拌4h。向其中加入3，5-二氯水杨
醛1.91g(10mmol)，保持-78℃继续搅拌12h。待体系冷却至室温，加入30mL饱和的
氯化铵水溶液将反应淬灭。混合液用水(3×20mL)洗涤，所得水相溶液用乙醚(3×20mL)萃取。将有机相与乙醚萃取液合并，加2g无水
硫酸钠进行干燥，减压蒸除
有机溶剂。所得固体残留物通过柱层析进行分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体(A-1)2.46g，收率80％。
[0057] 实施例2
[0058]
[0059] 在氧气氛下，在100mL的封管内，加入307.2mg底物A-1(1mmol)，15.6mg 2,2’-联吡啶(10mol％)，催化剂Co-NC 400mg，四氢呋喃15mL，在室温下光照反应12h。待反应结束后，将催化剂进行静置沉降，将上清液转移入单口圆底烧瓶中，加入3×5mL二氯甲烷洗涤催化剂，将洗涤液合并至圆底烧瓶中，减压浓缩后进行柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:3)，得到固体(B-1)280.8mg，反应收率92％。固体B-1的表征数据如下：
[0060] 1H NMR(CDCl3,300MHz)：8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,2H),6.82(s,1H),2.45(s,3H)。
[0061] 13C NMR(CDCl3,75MHz)：176.5,163.7,150.5,143.0,133.7,130.8,130.0,128.1,126.4,125.8,124.5,123.9,106.6,21.6。
[0062] 实施例3
[0063]
[0064] 氮气氛下，将2.79mL(22mmol)对甲基苯乙炔、丁基锂正己烷溶液8.4mL(2.5M)及30mL干燥的四氢呋喃加入Schlenk管中，混合液在-78℃搅拌4h。向其中加入5-溴水杨醛
2.01g(10mmol)，保持-78℃继续搅拌12h。待体系冷却至室温，加入30mL饱和的氯化铵水溶液将反应淬灭。混合液用水(3×20mL)洗涤，所得水相溶液用乙醚(3×20mL)萃取。将有机相与乙醚萃取液合并，加2g无水硫酸钠进行干燥，减压蒸除有机溶剂。所得固体残留物通过柱层析进行分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体(A-2)2.60g，收率82％。
[0065] 实施例4
[0066]
[0067] 在氧气氛下，在100mL的封管内，加入317.2mg底物A-2(1mmol)，15.6mg 2,2’-联吡啶(10mol％)，催化剂Co-NC 400mg，四氢呋喃15mL，在室温下光照反应12h。待反应结束后，将催化剂进行静置沉降，将上清液转移入单口圆底烧瓶中，加入3×5mL二氯甲烷洗涤催化剂，将洗涤液合并至圆底烧瓶中，减压浓缩后进行柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:3)，得到固体(B-2)290mg，反应收率92％。固体B-2的表征数据如下：
[0068] 1H NMR(CDCl3,300MHz)：8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,2H),6.81(s,1H),2.45(s,3H)。
[0069] 13C NMR(CDCl3,75MHz)：177.1,163.9,155.0,142.6,136.6,129.9,128.6,128.4,126.3,125.4,120.0,118.59,107.0,21.6。
[0070] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下，在发明的范围内可以对上述实施例进行变化、
修改、替换和变型，所有的这些改变都应该属于本发明
权利要求的保护范围之内。
