一类葡萄藤戊素衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的应用
阅读：689发布：2020-05-14
专利汇可以提供一类葡萄藤戊素衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一类式(I)、(II)和(III)所示的 葡萄藤 戊素(Amurensin H)衍 生物 及其药学上可接受的盐在制备 治疗 和/或 预防 肝脏相关 疾病 药物中的应用；并公开了该类化合物的制备方法、以及含有该类化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用。，下面是一类葡萄藤戊素衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的应用专利的具体信息内容。
1.一类葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的化合物如通式(I)、(II)和(III)所示：
其中，R1、R6、R11各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R5、R10、R15为单取代或多取代基团，其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13、R14各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
2.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IA)所示：
其中，R5为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
3.根据权利要求2的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IAa)所示：
其中，R2、R3、R4、R16、R17各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
4.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IB)所示：
其中，R5为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
5.根据权利要求4的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IBa)所示：
其中，R2、R3、R4、R18、R19各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
6.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIA)所示：
其中，R10为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
7.根据权利要求6的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIAa)所示：
其中，R7、R8、R9、R20、R21各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
8.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIB)所示：
其中，R10为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
9.根据权利要求8的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIBa)所示：
其中,R7、R8、R9、R22、R23各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
10.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIIA)所示：
其中，R15为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
R12、R13、R14、R24各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
11.根据权利要求10的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIIAa)所示：
其中，R12、R13、R14、R24、R25各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
12.根据权利要求1-11中任一项的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
13.一种药物组合物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，由有效剂量的权利要求1-12任一项所述的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
15.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述药物组合物选自缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
16.根据权利要求1的应用，其中，肝脏相关疾病包括：甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化或肝衰竭。
一类葡萄藤戊素衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的
应用
技术领域
背景技术
[0002] 以活性天然产物为基础研发新药，是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低和副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物，通过结构修饰，结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价，从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，是药物研究开发的重要方向。低聚茋类化合物是一类由二苯乙烯单体以不同方式聚合而成的结构复杂、具有多种生物活性的天然产物，主要分布于葡萄、买麻藤科、龙脑香科、豆科、莎草科、芍药科等植物中。不同结构的二苯乙烯单体聚合方式和聚合度不同，所形成的低聚茋类天然产物呈现出丰富多样的结构类型，与此相适应，目前发现的低聚茋类化合物也表现出了多种多样的生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及抗老年痴呆等方面的活性。近10年来，由于分离和结构鉴定技术的不断发展，越来越多结构复杂的、具有显著生物活性的低聚茋类化合物被分离和鉴定，使得低聚茋类化合物的研究在结构和活性方面均获得了较大的发展。尤其在生物活性研究方面，不仅发现了更多结构复杂的具有不同活性的化合物，而且发现该类化合物在更多方面表现出显著的生物活性，如β-分泌酶抑制活性、抗流感病毒活性，抗疱疹病毒(HSV)活性等。不断发现的新的活性表明,该类化合物在药物开发利用方面具有极大的潜力，从而使得低聚茋类化合物受到了更为广泛的关注，目前已经发展成为天然产物研究的热点之一。尤其是其中二聚体类化合物，其活性普遍强于单体二苯乙烯类化合物，分子量介于400-600之间，具有开发成药物的巨大潜力。近年来，二苯乙烯二聚体类化合物的全合成已发展成为活性天然产物研究的热点之一，并取得了较大进展，主要的二聚体结构骨架，包括苯并呋喃结构，茚型结构以及二芳基[3.2.1]辛烷结构的全合成研究均取得了突破性进展，为二聚体类化合物的研究开发提供了保障。但是，除了分离鉴定获得天然产物之外，对活性低聚体类化合物(尤其是二聚体类)进行系统的结构修饰和构效关系研究仍然是一个全新的研究领域，迄今为止，文献中相关研究报道较少。苯并呋喃型和苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物是二聚体类化合物中数量最多的天然产物，也是其中活性最为显著的一类化合物。从山葡萄(Vitis amurensis)中分离得到的白藜芦醇二聚体葡萄藤戊素(Amurensin H)具有较强的抗炎、抗氧化活性，是一个有研究价值的先导化合物。近年来，以该化合物为基础，本研究组进行了系统的合成、结构改造和抗炎活性的构效关系研究。活性研究中发现，Amurensin H的衍生物对小鼠肝损伤具有显著的抑制活性，经过进一步深入系统的合成、肝保护活性筛选和构效关系研究，获得了一系列肝保护活性较强的二苯乙烯二聚体衍生物。本发明首次公开了该类化合物的肝保护活性，对深入开发利用该类化合物，具有重要意义。
发明内容
[0003] 本发明要解决的技术问题是，提供一类3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物或其组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。
[0004] 本发明技术方案的第一方面提供一种如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。
[0005] 本发明技术方案的第二方面提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病的药物中的应用。
[0006] 本发明技术方案的第三方面提供第一方面所述衍生物的制备方法。
[0008] 具体而言，本发明涉及一类葡萄藤戊素(Amurensin H)衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的化合物如通式(I)、(II)和(III)所示：
[0009]
[0010] 其中，R1、R6、R11各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0011] R5、R10、R15为单取代或多取代基团，其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0012] R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13、R14各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0013] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0014] 根据本发明，优选的通式(I)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IA)所示：
[0015]
[0016] 其中，R5为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0017] R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0018] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0019] 根据本发明，优选的通式(IA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IAa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IAa)所示：
[0020]
[0021] 其中，R2、R3、R4、R16、R17各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0022] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0023] 根据本发明，优选的通式(I)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IB)所示:
[0024]
[0025] 其中，R5为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0026] R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0027] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0028] 根据本发明，优选的通式(IB)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IBa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IBa)所示：
[0029]
[0030] 其中，R2、R3、R4、R18、R19各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0031] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0032] 根据本发明，优选的通式(II)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIA)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIA)所示：
[0033]
[0034] 其中，R10为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0035] R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0036] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0037] 根据本发明，优选的通式(IIA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIAa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIAa)所示：
[0038]
[0039] 其中，R7、R8、R9、R20、R21各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0040] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0041] 根据本发明，优选的通式(II)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIB)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIB)所示：
[0042]
[0043] 其中，R10为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0044] R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0045] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0046] 根据本发明，优选的通式(IIB)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIBa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIBa)所示：
[0047]
[0048] R7、R8、R9、R22、R23各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0049] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0050] 根据本发明，优选的通式(III)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIIA)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIIA)所示：
[0051]
[0052] 其中，R15为单取代或多取代，所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烃基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷氧酰基、C2-6的不饱和烃基、C3-6的环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；
[0053] R12、R13、R14、R24各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0054] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0055] 根据本发明，优选的通式(IIIA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IIIAa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IIIAa)所示:
[0056]
[0057] 其中，R12、R13、R14、R24、R25各自独立地选自氢、C1-6的烃基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2；
[0058] Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0059] 具体来说，通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：
[0060]
[0061]
[0062] 本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用。
[0063] 根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
[0064] 根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
[0065] 本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
[0066] 本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
[0067] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
[0068] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
[0069] 本发明化合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
[0070] 例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
[0071] 例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
[0072] 例如为了将给药单元制成胶囊，将本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
[0073] 例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
[0075] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
[0076] 本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中要学成份的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/kg体重，优选为0.1～60mg/kg体重，更优选为1～30mg/kg体重，最优选为2～15mg/kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为10～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。
[0077] 本发明技术方案的第三方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。
[0078] 用于制备本发明化合物的原料，如3,5-二羟基苯甲酸甲酯，香草醛，白藜芦醇可通过商业购买获得，异丹叶大黄素可根据文献[J.Asian Nat.Prod.Res.,2014,16(5):511-521]的方法制备获得。
[0079] 本发明中的关键反应中间体化合物1c的基本合成方法包括如下步骤：
[0080]
[0081] 步骤一：以白藜芦醇为原料进行二聚反应合成含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
[0082] 白藜芦醇在甲醇中以FeCl3·6H2O为催化剂进行聚合反应，反应产物减压浓缩，所得固体经色谱分离纯化得目标产物葡萄藤戊素(1a)。
[0083] 步骤二：步骤一所得产物的酚羟基乙酰基化合成酚羟基乙酰基化的苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
[0084] 步骤一所得产物在干燥吡啶中与醋酐进行乙酰化反应，反应液除去吡啶后,减压浓缩得目标产物乙酰化葡萄藤戊素(1b)。
[0085] 步骤三：步骤二所得产物进行脱氢反应合成全乙酰化的苯并呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
[0086] 步骤二所得产物在乙酸乙酯中，在氢气气氛下，以Pd/C(10％)进行还原反应，反应混合物过滤除去Pd/C后减压浓缩得目标产物全乙酰化的苯并呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物(1c)。
[0087] 本发明中的关键反应中间体化合物2b，3b，2c和3c的基本合成方法包括如下步骤：
[0088]
[0089] 步骤一：白藜芦醇(或异丹叶大黄素)进行二聚反应合成含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。
[0090] 白藜芦醇二聚体的合成：白藜芦醇在无水丙酮中以Ag2O为氧化剂进行氧化偶联反应，反应液过滤、减压浓缩至干得粗产品。粗产品经色谱分离纯化得目标产物含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体(2a)。
[0091] 异丹叶大黄素二聚体的合成：异丹叶大黄素单体在丙酮和水的混合溶液中以辣根酶(HRP)和H2O2为氧化剂进行氧化偶联反应，反应混合物进一步处理后减压浓缩，所得粗产物经色谱分离纯化得目标产物含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体(3a)[0092] 步骤二：以2a和3a为原料，关键中间体2b和3b参照中间体1c合成中步骤二的方法合成。
[0093] 步骤三：以2b和3b为原料，关键中间体2c和3c参照中间体1c合成中步骤三的方法合成。
[0094] 本发明所述化合物的基本合成方法包括如下步骤：
[0095] 步骤一：含苯乙烯双键的苯并二氢呋喃衍生物和苯并呋喃衍生物通过氢化还原合成相应的双键氢化衍生物。
[0096] 含苯乙烯双键的二苯乙烯二聚体衍生物在乙酸乙酯溶剂中，以Pd/C(10％)为催化剂，在氢气气氛下进行双键还原反应。反应混合物过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得苯乙烯双键氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃衍生物。
[0097] 步骤二：全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物脱除乙酰基合成相应的酚羟基衍生物。
[0098] 全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中与NH4OAc进行反应。反应产物加入水以乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸干得相应的酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物。
[0099] 步骤三：酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物进行甲基化反应合成全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。
[0100] 酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物的无水丙酮溶液在K2CO3存在下，与CH3I进行甲基化反应，反应产物经重结晶或色谱分离得全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。
[0101] 有益技术效果
[0102] 本发明的发明人在对山葡萄中分离得到的抗炎抗氧化活性天然产物7,8-脱氢葡萄藤戊素(Amurensin H)的合成、结构修饰和活性研究过程中，首次发现该类化合物具有显著的肝保护活性，并通过对所得衍生物进行肝保护活性评价，确证了该类化合物的活性。实验表明，该类化合物在10μM浓度下对扑热息痛(APAP)引起的人肝细胞损伤有显著的保护作用，化合物对CCl4引起的小鼠急性肝损伤具有显著的抑制活性，具有进一步开发的潜在价值。
[0103] 目前，对7b,8b-双键还原氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃结构的二苯乙烯二聚体类化合物的肝保护活性和系统的构效关系研究尚未见文献报道。现有文献和技术中未见关于7b,8b-双键还原氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于治疗肝脏相关疾病的报道；未见关于4-苯乙基取代或5-苯乙基取代的苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物类新结构化合物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于治疗肝脏相关疾病的报道。
[0104] 发明详述：
[0105] 本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
[0107] 本发明所提及的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，例如提及的“C3-6的环烷基”是指碳原子数为3、4、5、6的取代或未取代的环烷基，可以包括C3-5的环烷基、C3-4的环烷基、C4-6的环烷基、C4-5的环烷基、C5-6的环烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如环丙烷基、环戊烷基以及环己烷基。
[0108] 本发明所提及的术语“C1-6的烃基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烃基，可以包括C1-5的烃基、C1-4的烃基、C2-5的烃基、C2-4的烃基、C2-3的烃基、C3-5的烃基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0109] 本发明所提及的术语“C1-6烷氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧基，包括C1-5的烷氧基、C1-2的烷氧基、C2-4的烷氧基、C2-3的烷氧基、C3-4的烷氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等。
[0110] 本发明所提及的术语“C2-6不饱和烃基”是指碳原子数为2、3、4、5、6的不饱和烃基，可以包括C2-5的不饱和烃基、C2-4的不饱和烃基、C2-5的不饱和烃基、C2-4的不饱和烃基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如乙烯基、乙炔基、异丙烯基、异丙炔基、异丁烯基、异戊烯基、1,4-二丁烯基等。
[0111] 本发明所提及的术语“C1-6的酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的酰基，可以包括C1-5的酰基、C1-3的酰基、C2-5的酰基、C2-3的酰基、C3-4的酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
[0112] 本发明所提及的“C1-6的酰氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基，可以包括C1-5的酰氧基、C1-3的酰氧基、C2-5的酰氧基、C2-3的酰氧基、C3-4的酰氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等。
[0113] 本发明所提及的“C1-6的烷氧酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧酰基，可以包括C1-5的烷氧酰基、C1-3的烷氧酰基、C2-5的烷氧酰基、C2-3的烷氧酰基、C3-4的烷氧酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲氧酰基、乙氧酰基等。
[0114] 本发明所提及的术语“C1-6的烷硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基，可以包括C1-5的烷硫基、C1-3的烷硫基、C2-5的烷硫基、C2-3的烷硫基、C3-4的烷硫基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲硫基、乙硫基等。
具体实施方式
[0115] 为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0116] 实施例中中间体化合物1c的合成路线：
[0117]
[0118] 实施例中中间体化合物2b、3b、2c和3c的合成路线：
[0119]
[0120] 实施例1：
[0121] 5-[6-乙酰氧基-2-[4-乙酰氧基苯基]-4-[2-(4-乙酰氧基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(1)
[0122] 化合物1的合成路线：
[0123]
[0124] 100mg化合物1c以6ml乙酸乙酯溶解，加入7.11mg Pd/C(10％)，在氢气气氛下加压反应1h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得白色固体化合物1 93.8mg(0.140mmol)，收率93.5％，m.p.79-81℃。
[0125] 化合物1:UVλmax(MeOH,logε):307.4(4.43)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.55(2H,d,J＝8.5Hz,H-2a,6a),7.31(1H,d,J＝1.5Hz,H-14b),7.26(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),7.12(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),7.09(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a),6.89(1H,J＝1.5Hz,H-12b),6.87-6.88(4H,m,H-2b,6b,3b,5b),2.79-2.83(2H,m,H2-7b),2.61-2.65(2H,m,H2-
8b),2.29(3H,s,OCOCH3),2.24(6H,s,OCOCH3),2.21(3H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,
125MHz)δ:169.8(OCOCH3),169.6(OCOCH3),169.44(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),154.7,
152.8(2×C),152.0,151.7,150.0,149.7,139.4,137.4,136.7,130.1(2×C),128.4(2×C),126.0,122.9(2×C),122.5(2×C),122.2(2×C),119.5,117.1,116.8,103.9,38.0,
34.9,21.0(5×C,OCOCH3)；ESI-MS m/z:687.2[M+Na]+,703.2[M+K]+,653.4[M-H]-；HR-ESI-MS m/z:687.1849[M+Na]+(calcd.for C38H32NaO11,687.1837).
8b),2.29(3H,s,OCOCH3),2.24(6H,s,OCOCH3),2.21(3H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,
125MHz)δ:169.8(OCOCH3),169.6(OCOCH3),169.44(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),154.7,
152.8(2×C),152.0,151.7,150.0,149.7,139.4,137.4,136.7,130.1(2×C),128.4(2×C),126.0,122.9(2×C),122.5(2×C),122.2(2×C),119.5,117.1,116.8,103.9,38.0,
34.9,21.0(5×C,OCOCH3)；ESI-MS m/z:687.2[M+Na]+,703.2[M+K]+,653.4[M-H]-；HR-ESI-MS m/z:687.1849[M+Na]+(calcd.for C38H32NaO11,687.1837).
[0126] 实施例2：
[0127] 5-[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-4-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(2)
[0128] 化合物2的合成路线:
[0129]
[0130] 100mg化合物1(0.154mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入3ml甲醇稀释，再加入1855mg NH4OAc(24.096mmol)，室温搅拌4d。反应完全后加入水和乙酸乙酯萃取，有机相合并，减压浓缩至干得62mg(0.137mmol)黄色固体化合物2，收率为90.4％，m.p.240-242℃。
[0131] 化合物2:UVλmax(MeOH,logε):284.6(4.34),319.2(4.54)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:8.18-8.62(br s,H-OH),7.41(2H,d,J＝8.5Hz,H-2a,6a),6.85 7.31(1H,d,J＝
2.0Hz,H-14b),6.78(2H,d,J＝8.5Hz,H-2b,6b),6.77(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a),6.64(2H,d,J＝8.5Hz,H-3b,5b),6.62(1H,J＝2.0Hz,H-12b),6.51(1H,t,J＝1.5Hz,H-12a),6.49(2H,d,J＝1.5Hz,H-10a,14a),2.68-2.71(2H,m,H2-7b),2.52-2.56(2H,m,H2-8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),158.0,156.22,156.18,155.7,149.9,137.9,137.6,
133.6,130.1(2×C),128.3(2×C),123.6,121.7,117.0,116.1(2×C),115.7(2×C),
114.0,110.0(2×C),103.2,96.1,38.7,36.0；ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,453.2[M-H]-；HR-ESI-MS m/z:477.1314[M+Na]+(calcd.for C28H22NaO6,477.1309).
2.0Hz,H-14b),6.78(2H,d,J＝8.5Hz,H-2b,6b),6.77(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a),6.64(2H,d,J＝8.5Hz,H-3b,5b),6.62(1H,J＝2.0Hz,H-12b),6.51(1H,t,J＝1.5Hz,H-12a),6.49(2H,d,J＝1.5Hz,H-10a,14a),2.68-2.71(2H,m,H2-7b),2.52-2.56(2H,m,H2-8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),158.0,156.22,156.18,155.7,149.9,137.9,137.6,
133.6,130.1(2×C),128.3(2×C),123.6,121.7,117.0,116.1(2×C),115.7(2×C),
114.0,110.0(2×C),103.2,96.1,38.7,36.0；ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,453.2[M-H]-；HR-ESI-MS m/z:477.1314[M+Na]+(calcd.for C28H22NaO6,477.1309).
[0132] 实施例3：
[0133] 3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲氧基苯)乙基]-苯并呋喃(3)
[0134] 化合物3的合成路线：
[0135]
[0136] 250mg化合物2(0.551mmol)以10ml无水丙酮溶解，分批加入761mg K2CO3(5.507mmol)，搅拌30min后滴入1955mg CH3I(13.775mmol)，室温搅拌52h。反应完全后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得231.9mg浅黄色固体化合物3(0.443mmol),收率为80.3％，m.p.57-58℃。
[0137] 化合物3:UVλmax(MeOH,logε):230.6(3.98),284.6(4.00),319.2(4.33),332(sh,1
4.29)nm；H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.46(2H,d,J＝8.5Hz,H-2a,6a),7.03(1H,d,J＝
2.0Hz,H-14b),6.86(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a)，6.79(2H,d,J＝9.0Hz,H-2b,6b),6.74(2H,d,J＝9.0Hz,H-3b,5b),6.72(1H,t,J＝1.5Hz,H-12a),6.68(2H,brs,H-10a,14a),6.67(1H,d,J＝2.0Hz,H-12b),3.86(3H,s,OCH3),3.80(6H,s,OCH3),3.77(3H,s,OCH3),3.73(3H,s,OCH3),2.66-2.69(2H,m,H-8b),2.55-2.59(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),160.4,159.1,158.8,155.7,150.1,137.8,137.5,134.5(C),129.9(2×C),128.1(2×C),124.3,122.4,117.2,114.7(2×C),114.2(2×C),113.7,109.6(2×C),100.7,94.2,
55.9(OCH3),55.8(2×OCH3),55.5(OCH3),55.4(OCH3),38.4,35.6；ESI-MS m/z:525.3[M+H]+,547.3[M+Na]+,563.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:547.2078[M+Na]+(calcd.for C33H32NaO6,
547.2091).
4.29)nm；H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.46(2H,d,J＝8.5Hz,H-2a,6a),7.03(1H,d,J＝
2.0Hz,H-14b),6.86(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a)，6.79(2H,d,J＝9.0Hz,H-2b,6b),6.74(2H,d,J＝9.0Hz,H-3b,5b),6.72(1H,t,J＝1.5Hz,H-12a),6.68(2H,brs,H-10a,14a),6.67(1H,d,J＝2.0Hz,H-12b),3.86(3H,s,OCH3),3.80(6H,s,OCH3),3.77(3H,s,OCH3),3.73(3H,s,OCH3),2.66-2.69(2H,m,H-8b),2.55-2.59(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),160.4,159.1,158.8,155.7,150.1,137.8,137.5,134.5(C),129.9(2×C),128.1(2×C),124.3,122.4,117.2,114.7(2×C),114.2(2×C),113.7,109.6(2×C),100.7,94.2,
55.9(OCH3),55.8(2×OCH3),55.5(OCH3),55.4(OCH3),38.4,35.6；ESI-MS m/z:525.3[M+H]+,547.3[M+Na]+,563.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:547.2078[M+Na]+(calcd.for C33H32NaO6,
547.2091).
[0138] 实施例4：
[0139] 5-[2-[2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3,5-二乙酰氧基苯基)-5-苯并呋喃基]乙基-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(4)
[0140] 化合物4的合成路线：
[0141]
[0142] 238mg化合物2c(0.360mmol)以15ml乙酸乙酯溶解，加入15.3mg Pd/C(10％)，在氢气气氛下室温反应4h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得白色固体化合物4 231mg(0.348mmol)，收率为96.6％，m.p.130-132℃。
[0143] 化合物4:UVλmax((MeOH,logε):311.6(4.39)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.72(2H,d,J＝8.0Hz,H-2a,6a),7.51(1H,d,J＝8.5Hz,H-5b),7.39(1H,brs,H-2b),7.29(1H,dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,H-6b),7.18(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),7.16(1H,d,J＝8.0Hz,H-3a,5a),7.06(1H,t,J＝2.0Hz,H-12b),6.91(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.78(1H,t,J＝
2.0Hz,H-12a),3.01-3.04(2H,m,H-7b),2.95-2.98(2H,m,H-8b),2.27(12H,s,OCOCH3),
2.22(3H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.5(OCOCH3),169.4(2×C,OCOCH3),
169.3(2×C,OCOCH3),153.5,152.9(2×C),152.3,152.2(2×C),151.2,145.1,137.8,
135.1,130.5,128.8(2×C),128.4,127.0,123.1(2×C),121.3(2×C),120.1,120.0(2×C),116.7,116.1,114.2,111.7,38.7,38.1,20.9(5×C,OCOCH3)；ESI-MS m/z:687.2[M+Na+ + +
] ,703.2[M+K]；HR-ESI-MS m/z:665.2022[M+H](cacld.for C38H33O11,665.2017).[0144] 实施例5：
2.0Hz,H-12a),3.01-3.04(2H,m,H-7b),2.95-2.98(2H,m,H-8b),2.27(12H,s,OCOCH3),
2.22(3H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.5(OCOCH3),169.4(2×C,OCOCH3),
169.3(2×C,OCOCH3),153.5,152.9(2×C),152.3,152.2(2×C),151.2,145.1,137.8,
135.1,130.5,128.8(2×C),128.4,127.0,123.1(2×C),121.3(2×C),120.1,120.0(2×C),116.7,116.1,114.2,111.7,38.7,38.1,20.9(5×C,OCOCH3)；ESI-MS m/z:687.2[M+Na+ + +
] ,703.2[M+K]；HR-ESI-MS m/z:665.2022[M+H](cacld.for C38H33O11,665.2017).[0144] 实施例5：
[0145] 5-[2-[3-(3,5-二羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(5)
[0146] 化合物5的合成路线：
[0147]
[0148] 18.5mg化合物化合物4(0.028mmol)以2.5ml二氯甲烷溶解，加入2.5ml甲醇稀释，再加入343mg NH4OAc(4.458mmol)，室温搅拌4d。反应混合物加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相分别以饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得黄色固体化合物5 10.6mg(0.023mmol)，收率为83.7％，m.p.77-79℃。
[0149] 化合物5:黄色固体。UVλmax(MeOH,logε):284.2(4.07),311.4(4.15)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.55(2H,d,J＝8.0Hz,H-2a,6a),7.42(1H,d,J＝8.0Hz,H-5b),7.33(1H,brs,H-2b),7.17(1H,dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,H-6b),6.85(2H,d,J＝8.0Hz,H-3a,5a),6.47(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),6.42(1H,t,J＝2.0Hz,H-12b),6.23(2H,d,J＝2.0Hz,H-
10b,14b),6.1(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),2.93-2.96(2H,m,H-7b),2.76-2.79(2H,m,H-8b)；
13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.9(2×C),159.2(2×C),158.7,153.2,151.8,145.0,
137.6,135.7,131.1,129.4(2×C),125.9,123.0,119.9,116.5,116.2(2×C),111.1,108.8(2×C),107.8(2×C),102.8,101.4,39.3,38.4；ESI-MS m/z:477.2[M+Na]+,493.2[M+K]+；
HR-ESI-MS m/z:455.1501[M+H]+(cacld.for C28H23O6,455.1489).
10b,14b),6.1(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),2.93-2.96(2H,m,H-7b),2.76-2.79(2H,m,H-8b)；
13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.9(2×C),159.2(2×C),158.7,153.2,151.8,145.0,
137.6,135.7,131.1,129.4(2×C),125.9,123.0,119.9,116.5,116.2(2×C),111.1,108.8(2×C),107.8(2×C),102.8,101.4,39.3,38.4；ESI-MS m/z:477.2[M+Na]+,493.2[M+K]+；
HR-ESI-MS m/z:455.1501[M+H]+(cacld.for C28H23O6,455.1489).
[0150] 实施例6：
[0151] 3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(4-甲氧基苯)乙基]苯并呋喃(6)
[0152] 化合物6的合成路线：
[0153]
[0154] 化合物5 125mg(0.275mmol)以20ml无水丙酮溶解，分批加入381mg K2CO3(2.754mmol)，搅拌30min后滴入976mg CH3I(6.875mmol)，室温搅拌52h。反应混合液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得得白色黏稠状化合物6 115.8mg(0.221mmol),收率80.3％。
[0155] 化合物6：UVλmax(MeOH,logε):281.6(4.22),312.4(4.15)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.61(2H,d,J＝9.0Hz,H-2a,6a),7.47(1H,d,J＝8.5Hz,H-5b),7.29(1H,brs,H-
2b),7.24(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,H-6b),6.94(2H,d,J＝9.0Hz,H-3a,5a),6.60(2H,d,J＝
2.5Hz,H-10b,14b),6.56(1H,t,J＝2.5Hz,H-12b),6.39(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.28(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.82(3H,s,OCH3),3.78(6H,s,OCH3),3.71(6H,s,OCH3).2.98-
3.02(2H,m,H-7b),2.85-2.88(2H,m,H-8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),
161.8(2×C),161.0,153.3,151.6,145.0,137.7,135.7,131.0,129.2(2×C),126.1,
123.9,120.1,116.8,114.8(2×C),111.3,108.4(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,55.7+
(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(2×OCH3),39.5,38.4；ESI-MS m/z:547.2[M+Na] ,563.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:525.2272[M+H]+(cacld.for C33H33O6,525.2272).
2b),7.24(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,H-6b),6.94(2H,d,J＝9.0Hz,H-3a,5a),6.60(2H,d,J＝
2.5Hz,H-10b,14b),6.56(1H,t,J＝2.5Hz,H-12b),6.39(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.28(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.82(3H,s,OCH3),3.78(6H,s,OCH3),3.71(6H,s,OCH3).2.98-
3.02(2H,m,H-7b),2.85-2.88(2H,m,H-8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),
161.8(2×C),161.0,153.3,151.6,145.0,137.7,135.7,131.0,129.2(2×C),126.1,
123.9,120.1,116.8,114.8(2×C),111.3,108.4(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,55.7+
(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(2×OCH3),39.5,38.4；ESI-MS m/z:547.2[M+Na] ,563.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:525.2272[M+H]+(cacld.for C33H33O6,525.2272).
[0156] 实施例7：
[0157] 5-[2-[4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基]-5-[2-[3,5-二乙酰氧基苯基]乙基]-7-甲氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-二乙酸酯(7)
[0158] 化合物7的合成路线：
[0159]
[0160] 102mg化合物3c(0.141mmol)以10ml乙酸乙酯溶解，加入6.0mg Pd/C(10％)，在氢气气氛下室温反应4h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得白色固体化合物7(99mg,0.137mmol)，收率为96.9％，m.p.173-174℃。
[0161] 化合物7:UVλmax(MeOH,logε):281.4(4.18)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.35(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,H-6a),7.16-7.17(3H,m,H-2a,10b,14b),7.10(1H,d,J＝8.5Hz,H-5a),7.05(1H,t,J＝2.5Hz,H-12b),6.900-6.904(3H,m,H-10a,14a,2b),6.87(1H,br s,H-5b),6.77(1H,t,J＝2.5Hz,H-12a),4.00(3H,s,OCH3),3.64(3H,s,OCH3),2.97-2.99(4H,m,H-7b,8b),2.27(6H,s,OCOCH3),2.24(3H,s,OCOCH3),2.23(6H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.5(2×C,OCOCH3),169.4(2×C,OCOCH3),168.8(OCOCH3),152.9(2×C),152.3,152.2(2×C),151.1,145.9,145.1,142.7,141.3,138.9,135.6,132.1,129.5,124.1,121.5(2×C),120.1(2×C),119.8,117.2,116.4,114.2,111.9,111.6,109.7,56.4(OCH3),56.0(OCH3),38.6,38.5,20.9(4×C,OCOCH3),20.5(OCOCH3)；ESI-MS m/z:747.3[M++ + +
Na] ,763.2[M+K]；HR-ESI-MS m/z:725.2238[M+H](calcd.for C40H37O13,725.2229).[0162] 实施例8：
Na] ,763.2[M+K]；HR-ESI-MS m/z:725.2238[M+H](calcd.for C40H37O13,725.2229).[0162] 实施例8：
[0163] 5-[3-(3,5-二羟基苯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(8)
[0164] 化合物8的合成路线：
[0165]
[0166] 16mg化合物7(0.022mmol)以2.5ml二氯甲烷溶解，2.5ml甲醇稀释，加入271mg NH4OAc固体(3.52mmol)，室温搅拌3d。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得灰色固体化合物8(9.3mg,0.018mmol)，收率82.3％，m.p.84-85℃。
[0167] 化合物8:UVλmax(MeOH,logε):221.6(sh,5.32),260.4(4.71),333.4(4.13)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.23-7.24(2H,m,H-2a,6a),6.92(1H,brs,H-2b),6.85(1H,d,9.0Hz,H-5a),6.80(1H,br s,H-6b),6.49(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),6.41(1H,t,J＝
2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),159.3(2×C),151.6,1489.0,145.7,145.1,142.3,
138.8,135.8,132.6,123.2,121.1,117.0,116.0,112.0,111.3(2×C),107.9(2×C),
102.8,101.1,56.4(OCH3),56.0(OCH3),39.2,38.8；ESI-MS m/z:537.2[M+Na]+,553.1[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:515.1703[M+H]+(calcd.for C30H27O8,515.1700).
2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),159.3(2×C),151.6,1489.0,145.7,145.1,142.3,
138.8,135.8,132.6,123.2,121.1,117.0,116.0,112.0,111.3(2×C),107.9(2×C),
102.8,101.1,56.4(OCH3),56.0(OCH3),39.2,38.8；ESI-MS m/z:537.2[M+Na]+,553.1[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:515.1703[M+H]+(calcd.for C30H27O8,515.1700).
[0168] 实施例9：
[0169] 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(9)
[0170] 化合物9的合成路线：
[0171]
[0172] 75.8mg化合物8(0.147mmol)以10ml无水丙酮溶解，分批加入203mg K2CO3(1.47mmol)，搅拌30min后滴入521mg CH3I(3.675mmol)，室温搅拌52h。反应完全后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得浅黄色固体化合物9(73.2mg,0.443mmol),收率85％，m.p.94-96℃。
[0173] 化合物9:UVλmax(MeOH,logε):280(sh,4.49),315.4(4.41)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.28(1H,dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,H-6a),7.19(1H,d,J＝2.0Hz,H-2a),6.96(1H,d,J＝8.5Hz,H-5a),6.87(1H,brs,H-2b),6.95(1H,brs,H-6b),6.61(2H,d,J＝2.5Hz,H-10b,
14b),6.57(1H,t,J＝2.5Hz,H-12b),6.40(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.29(1H,t,J＝
2.0Hz,H-12a),4.02(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),3.79(6H,s,OCH3),3.72(6H,s,OCH3),
3.64(3H,s,OCH3),2.96-2.99(2H,m,H-8b),2.86-2.90(2H,m,H-8b)；13C NMR(CD3COCD3,
125MHz)δ:162.4(2×C),161.8(2×C),151.6,150.9,150.0,145.8,145.0,142.4,138.9,
135.9,132.6,124.0,120.6,117.3,112.5,112.1,111.3,109.1,108.6(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,56.4(OCH3),56.0(OCH3),56.8(2×OCH3),55.7(OCH3),55.4(2×OCH3),
39.4,38.8；ESI-MS m/z:607.3[M+Na]+,623.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:585.2482[M+H]+(calcd.for C35H37O8,585.2483).
14b),6.57(1H,t,J＝2.5Hz,H-12b),6.40(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.29(1H,t,J＝
2.0Hz,H-12a),4.02(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),3.79(6H,s,OCH3),3.72(6H,s,OCH3),
3.64(3H,s,OCH3),2.96-2.99(2H,m,H-8b),2.86-2.90(2H,m,H-8b)；13C NMR(CD3COCD3,
125MHz)δ:162.4(2×C),161.8(2×C),151.6,150.9,150.0,145.8,145.0,142.4,138.9,
135.9,132.6,124.0,120.6,117.3,112.5,112.1,111.3,109.1,108.6(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,56.4(OCH3),56.0(OCH3),56.8(2×OCH3),55.7(OCH3),55.4(2×OCH3),
39.4,38.8；ESI-MS m/z:607.3[M+Na]+,623.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:585.2482[M+H]+(calcd.for C35H37O8,585.2483).
[0174] 实施例10：
[0175] 5-[2-[4-(乙酰氧基苯基]-5-[2-[3,4-二乙酰氧基苯基]乙基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(10)
[0176] 化合物10的合成路线:
[0177]
[0178] 514mg化合物2b(0.774mmol)溶于30ml乙酸乙酯中，加入31.0mg Pd/C(10％)，通入氢气，室温搅拌4h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得白色固体化合物10(509.8mg,0.765mmol)，收率98.9％，m.p.77-78℃。
[0179] 化合物10:UVλmax(MeOH,logε):284.4(4.18),349.4(4.12)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.40(2H,d,J＝8.0Hz,H-2a,6a),7.13(2H,d,J＝8.0Hz,H-3a,5a),7.12(1H,dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,H-6b),6.93(1H,t,J＝2.0Hz,H-12b),6.91(1H,brs,H-2b),6.90(2H,d,J＝
2.0Hz,H-10b,14b),6.87(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.85(1H,d,J＝8.5Hz,H-5b),6.75(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),5.60(1H,d,J＝8.0Hz,H-7a),4.65(1H,d,J＝8.0Hz,H-8a),2.81-
2.86(4H,m,H-7b,8b),2.25(3H,s,OCOCH3),2.23(6H,s,OCOCH3),2.22(6H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.6(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),169.30(2×C,OCOCH3),
158.9,152.5(2×C),152.1(2×C),151.8,145.3,145.1,139.0,135.5,130.5,130.0,127.8(2×C),126.1,122.8(2×C),119.9(2×C),119.6(2×C),115.6,114.1,110.0,92.5,57.8,+ +
38.7,37.6,20.9(5×C,COCOCH3)；ESI-MS m/z:689.2[M+Na] ,705.2[M+K] ；HR-ESI-MS m/z:667.2180[M+H]+(cacld.for C38H35O11,667.2174).
2.0Hz,H-10b,14b),6.87(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.85(1H,d,J＝8.5Hz,H-5b),6.75(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),5.60(1H,d,J＝8.0Hz,H-7a),4.65(1H,d,J＝8.0Hz,H-8a),2.81-
2.86(4H,m,H-7b,8b),2.25(3H,s,OCOCH3),2.23(6H,s,OCOCH3),2.22(6H,s,OCOCH3)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.6(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),169.30(2×C,OCOCH3),
158.9,152.5(2×C),152.1(2×C),151.8,145.3,145.1,139.0,135.5,130.5,130.0,127.8(2×C),126.1,122.8(2×C),119.9(2×C),119.6(2×C),115.6,114.1,110.0,92.5,57.8,+ +
38.7,37.6,20.9(5×C,COCOCH3)；ESI-MS m/z:689.2[M+Na] ,705.2[M+K] ；HR-ESI-MS m/z:667.2180[M+H]+(cacld.for C38H35O11,667.2174).
[0180] 实施例11：
[0181] 5-[2,3-二氢-2-(4-羟基苯基)-4-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(11)
[0182] 化合物11的合成路线:
[0183]
[0184] 56mg化合物10(0.084mmol)以5ml二氯甲烷溶解，5ml甲醇稀释，加入1035mg NH4OAc固体(13.44mmol)，室温搅拌3d。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得淡黄色固体化合物11(32.1mg,0.071mmol)，收率为84.5％，m.p.77-79℃。
[0185] 化合物11：UVλmax(MeOH,logε):230.2(sh,4.52),279.8(4.21),315.4(3.92)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.21(2H,d,J＝8.5Hz,H-2a,6a),7.06(1H,brd,J＝9.0Hz,H-6b),6.87(1H,brs,H-2b),6.83(2H,d,J＝8.5Hz,H-3a,5a),8.76(1H,d,J＝9.0Hz,H-5b),6.26(1H,t,J＝1.5Hz,H-12b),6.26(2H,d,J＝1.5Hz),6.17(3H,d,J＝2.0Hz,H-10a,12a,14a),
5.37(1H,d,J＝8.5Hz,H-7a),4.40(1H,d,J＝8.5Hz,H-8a),2.76-2.79(2H,m,H-8b),2.67-
2.71(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),159.1(2×C),159.0,158.3,
145.4,145.1,135.3,132.8,131.2,129.4,128.5(2×C),126.0,116.1(2×C),109.6,107.8(2×C),107.4(2×C),102.2,101.1,93.6,58.2,39.2,38.0；ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,- +
491.8[M+Cl]；HR-ESI-MS m/z:457.1649[M+H](calcd.for C28H25O6,457.1646).
5.37(1H,d,J＝8.5Hz,H-7a),4.40(1H,d,J＝8.5Hz,H-8a),2.76-2.79(2H,m,H-8b),2.67-
2.71(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),159.1(2×C),159.0,158.3,
145.4,145.1,135.3,132.8,131.2,129.4,128.5(2×C),126.0,116.1(2×C),109.6,107.8(2×C),107.4(2×C),102.2,101.1,93.6,58.2,39.2,38.0；ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,- +
491.8[M+Cl]；HR-ESI-MS m/z:457.1649[M+H](calcd.for C28H25O6,457.1646).
[0186] 实施例12：
[0187] 3-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(12)
[0188] 化合物12的合成路线:
[0189]
[0190] 100mg化合物11(0.220mmol)以10ml无水丙酮溶解，分批加入304mg K2CO3(2.20mmol)，搅拌30min后滴入780mg CH3I(5.50mmol)，室温搅拌52h。反应完全后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得浅黄色固体化合物12(94.6mg,0.1798mmol),收率为82％。
[0191] 化合物12：UVλmax(MeOH,logε):229(4.63,279.4(4.20),355.2(4.90)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.30(2H,d,J＝9.0Hz,H-2a,6a),7.07(1h,brd,J＝8.0Hz,H-6b),6.92(2H,d,J＝9.0Hz,H-3a,5a),6.88(1H,br s,H-2b),6.79(1h,d,J＝8.0Hz,H-5b),6.42(1H,t,J＝2.0Hz,H-12b),6.37(4H,br s,H-10a,14a,10b,14b),5.52(1H,d,J＝8.5Hz,H-7a),4.50(1H,d,J＝8.5Hz,H-8a),3.79(3H,s,OCH3),3.73(6H,s,OCH3),3.71(6H,s,OCH3),3.77-
3.83(4H,m,H-7b,8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.7(2×C),160.6,
158.9,145.14,145.05,135.4,133.8,131.3,129.6,128.3(2×C),125.8,114.7(2×C),
109.7,107.2(2×C),107.1(2×C),99.4,98.6,93.1,58.4,55.5(3C,OCH3),55.4(2×OCH3),
39.4,37.9；ESI-MS m/z:549.2[M+Na]+,565.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:527.2432[M+H]+(cacld.for C33H35O6,527.2428).
3.83(4H,m,H-7b,8b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.7(2×C),160.6,
158.9,145.14,145.05,135.4,133.8,131.3,129.6,128.3(2×C),125.8,114.7(2×C),
109.7,107.2(2×C),107.1(2×C),99.4,98.6,93.1,58.4,55.5(3C,OCH3),55.4(2×OCH3),
39.4,37.9；ESI-MS m/z:549.2[M+Na]+,565.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:527.2432[M+H]+(cacld.for C33H35O6,527.2428).
[0192] 实施例13：
[0193] 5-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基)]-5-[2-[3,5-而乙酰氧基苯基]乙基]-2,3-二氢-7-甲氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酯(13)
[0194] 化合物13的合成路线:
[0195]
[0196] 132mg化合物3b(0.182mmol)溶于15ml乙酸乙酯中，加入8.23mg Pd/C(10％)，通入氢气，室温搅拌4h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得浅白色固体化合物13(130.2mg,0.179mmol)，收率为98.5％，m.p.83-85℃。
[0197] 化合物13：UVλmax(MeOH,logε):256(4.88)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.12(1H,d,J＝1.5Hz,H-2a),7.04(1H,d,J＝8.0Hz,H-5a),6.94(1H,dd,J＝8.0Hz,1.5Hz,H-6a),6.93(3H,brs,H-10b,12b,14b),6.87(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.81(1H,br s,H-
2b),6.75(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),6.49(1H,brs,H-6b),5.58(1H,d,J＝8.0Hz,H-7a),6.68(1H,d,J＝8.0Hz,H-8a),3.85(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),2.80-2.86(4H,m,H-7b,8b),
2.233(6H,s,OCOCH3),2.225(9H,s,OCOCH3)；169.4(2×C,OCOCH3),169.3(2×C,OCOCH3),
168.9(OCOCH3),152.5(2×C),152.4,152.1(2×C),147.3,145.2,145.1,140.8,140.1,
136.5(2×C),131.6,123.7,120.0(2×C),119.7(2×C),118.7,117.6,115.6,114.2,
114.1,111.1,93.0,58.1,56.4(OCH3),56.2(OCH3),38.6,37.9,20.9(4×C,OCOCH3),20.5+ + +
(OCOCH3)；ESI-MS m/z:749.2[M+Na] ,765.2[M+K] ；HR-ESI-MS m/z:727.2391[M+H](calcd for C40H39O13,727.2385).
2b),6.75(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),6.49(1H,brs,H-6b),5.58(1H,d,J＝8.0Hz,H-7a),6.68(1H,d,J＝8.0Hz,H-8a),3.85(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),2.80-2.86(4H,m,H-7b,8b),
2.233(6H,s,OCOCH3),2.225(9H,s,OCOCH3)；169.4(2×C,OCOCH3),169.3(2×C,OCOCH3),
168.9(OCOCH3),152.5(2×C),152.4,152.1(2×C),147.3,145.2,145.1,140.8,140.1,
136.5(2×C),131.6,123.7,120.0(2×C),119.7(2×C),118.7,117.6,115.6,114.2,
114.1,111.1,93.0,58.1,56.4(OCH3),56.2(OCH3),38.6,37.9,20.9(4×C,OCOCH3),20.5+ + +
(OCOCH3)；ESI-MS m/z:749.2[M+Na] ,765.2[M+K] ；HR-ESI-MS m/z:727.2391[M+H](calcd for C40H39O13,727.2385).
[0198] 实施例14：
[0199] 5-[3-(3,5-二羟基苯基)-2,3-二氢-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(14)
[0200] 化合物14的合成路线：
[0201]
[0202] 30.6mg化合物3a(0.060mmol)溶于5ml乙酸乙酯中，加入2.4mg Pd/C(10％)，通入氢气，常压室温搅拌4h，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得淡黄色固体化合物14(30.1mg,0.058mmol)，收率为98.0％，m.p.111-112℃。
[0203] 化合物14:UVλmax(MeOH,logε):220.6(sh,5.3),272(4.47)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:8.14(2H,s,OH),8.03(2H,s,OH),7.62(1H,s,OH),7.02(1H,brs,H-2b),6.80-
6.81(2H,m,H-5a,6a),6.77(1H,brs,H-2a),6.46(1H,brs,H-6b),6.26(1H,t,J＝2.0Hz,H-
12b),6.21(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),6.18-6.21(3H,m,H-10a,12a,14a),5.37(1H,d,J＝9.0Hz,H-7a),4.45(1H,d,J＝9.0Hz,H-8a),3.84(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),2.76-
2.84(2H,m,H-8b),2.69-2.72(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),
159.2(2×C),148.3,147.51,147.45,145.1(2×C),144.9,136.3,132.9,132.2,120.2,
117.8,115.6,113.7,110.8,107.8(2×C),107.6(2×C),102.3,101.1,94.2,58.5,56.34(3×OCH3),56.25(2×OCH3),39.1,38.2；ESI-MS m/z:539.2[M+Na]+,555.1[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:517.1866[M+H]+(calcd.for C28H22O6,517.1857).
6.81(2H,m,H-5a,6a),6.77(1H,brs,H-2a),6.46(1H,brs,H-6b),6.26(1H,t,J＝2.0Hz,H-
12b),6.21(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),6.18-6.21(3H,m,H-10a,12a,14a),5.37(1H,d,J＝9.0Hz,H-7a),4.45(1H,d,J＝9.0Hz,H-8a),3.84(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),2.76-
2.84(2H,m,H-8b),2.69-2.72(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),
159.2(2×C),148.3,147.51,147.45,145.1(2×C),144.9,136.3,132.9,132.2,120.2,
117.8,115.6,113.7,110.8,107.8(2×C),107.6(2×C),102.3,101.1,94.2,58.5,56.34(3×OCH3),56.25(2×OCH3),39.1,38.2；ESI-MS m/z:539.2[M+Na]+,555.1[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:517.1866[M+H]+(calcd.for C28H22O6,517.1857).
[0204] 实施例15：
[0205] 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-7-甲氧基-5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(15)
[0206] 化合物15的合成路线：
[0207]
[0208] 50mg化合物14(0.0969mmol)以10ml无水丙酮溶解，分批加入134mg K2CO3(0.969mmol)，搅拌30min后滴入345mg CH3I(2.43mmol)，室温搅拌52h。反应完全后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得浅黄色固体化合物15(47.30mg,0.081mmol)，收率为83.3％，m.p.121-123℃。
[0209] 化合物15:UVλmax(MeOH,logε):231.4(sh,4.48),280.4(4.28),352(4.02)nm；1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.23-7.24(2H,m,H-2a,6a),6.92(1H,brs,H-2b),6.85(1H,d,9.0Hz,H-5a),6.80(1H,br s,H-6b),6.49(2H,d,J＝2.0Hz,H-10b,14b),6.41(1H,t,J＝
2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.8(2×C),150.4(2C),147.4,145.1,145.01,
144.97,136.4,134.0,132.3,119.6,117.6,113.9,112.5,110.9,107.3(2×C),107.2(2×C),99.5,98.6,93.7,58.7,56.4(OCH3),56.1(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(3×OCH3),38.3,
38.2；ESI-MS m/z:609.3[M+Na]+,625.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:587.2648[M+H]+(calcd.for C35H39O8,587.2639).
2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J＝2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J＝2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b)；13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.8(2×C),150.4(2C),147.4,145.1,145.01,
144.97,136.4,134.0,132.3,119.6,117.6,113.9,112.5,110.9,107.3(2×C),107.2(2×C),99.5,98.6,93.7,58.7,56.4(OCH3),56.1(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(3×OCH3),38.3,
38.2；ESI-MS m/z:609.3[M+Na]+,625.2[M+K]+；HR-ESI-MS m/z:587.2648[M+H]+(calcd.for C35H39O8,587.2639).
[0210] 药理实验
[0211] 本发明提供了一类Amurensin H衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与肝脏相关疾病药物中的应用，下面列举实验例进一步对本发明予以说明，但不以任何方式限制本发明。
[0212] 本发明化合物的肝保护活性药理试验方法与结果如下(药理实验部分的化合物代号对应于实验例中的化合物代号)：
[0213] 实验例1：Amurensin H衍生物对扑热息痛(APAP)引起体外肝细胞损伤保护作用评价
[0214] 一、实验方法：
[0215] 1)化合物对人肝细胞HepG2细胞的细胞毒性
[0216] 采用MTT方法。HepG2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度的待测化合物，同时设溶剂对照组，每个药物浓度设3个平行孔。药物作用细胞48h后，弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝(给药细胞OD平均值/溶剂对照细胞OD平均值)×100％。
[0217] 2)化合物对扑热息痛(APAP)引起体外肝细胞损伤的保护作用
[0218] 采用MTT方法。HepG2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入无毒浓度的待测化合物及扑热息痛(APAP，终浓度8mM)，同时设阳性药物对照组(双环醇，bicyclol)、溶剂空白对照组及模型组。继续作用细胞48h。弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝100×给药组OD平均值/空白对照组OD平均值，细胞存活提高百分率(％)＝100×(给药组细胞存活率-模型组细胞存活率)/模型组细胞存活率。
[0219] 二、实验结果：
[0220] 1)细胞毒性：Amurenin H衍生物在10μM浓度作用HepG2细胞48h，在该浓度下对HepG2细胞均无明显毒性，细胞存活率大于90％(数据未显示)。选择待测化合物10μM浓度用于后续实验。
[0221] 2)对APAP引起人肝细胞损伤的保护作用：结果见表1，APAP 8mM作用HepG2细胞48h，对HepG2细胞产生显著损伤，细胞存活率为43.84％。在目前实验方案下，Amurensin H衍生物2，3，4，5，11和13在10μM浓度与APAP合用，对后者引起的HepG2细胞损伤有显著保护作用，与模型组比较有统计学差异，细胞存活率分别提高20.59％，12.66％，14.15％，
17.11％，13.36％和15.24％。阳性对照药双环醇(bicyclol)10μM浓度对APAP引起的肝细胞损伤亦有显著保护作用。
17.11％，13.36％和15.24％。阳性对照药双环醇(bicyclol)10μM浓度对APAP引起的肝细胞损伤亦有显著保护作用。
[0222] 表1.Amurensin H衍生物对APAP引起HepG2细胞损伤的保护作用.
[0223]
[0224] ****P＜0.001，与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与APAP模型组[0225] 比较；浓度10μM。
[0226] 实验例2：Amurensin H衍生物对四氯化碳(CCl4)引起的小鼠急性中毒性肝损伤的影响
[0227] 一、实验方法
[0228] SPF级雄性ICR小鼠(20～22g)，适应环境后随机分为6组，空白对照组，0.15％CCl4模型组，双环醇200 mg/kg组，化合物2 50 mg/kg组，化合物5 50 mg/kg组及化合物11 50 mg/kg组。各化合物剂量组及双环醇200 mg/kg组于造模前一天的下午，当天的上、下午各灌胃给药一次，空白对照组及模型组动物给予同等剂量的生理盐水。末次给药2h后，除空白对照组，各组小鼠腹腔注射0.15％CCl410ml/kg一次，空白对照组腹腔注射同等剂量花生油。小鼠禁食不禁水16h后，处死小鼠，取血制备血清，全自动生化分析仪检测检测ALT、AST、LDH含量。
[0229] 二、实验结果
[0230] 分组及动物的初始体重、终末体重见Table 2，各给药组连续给药3次，动物体重与模型组和空白组比较无明显降低，提示动物对化合物2，5和11 50 mg/kg在所用剂量下均耐受良好。
[0231] 化合物对CCl4引起小鼠急性肝损伤保护作用的结果见Table 3。0.15％CCl4能引起小鼠显著肝损伤，模型组动物血清ALT、AST、LDH含量较空白对照组显著升高。3个化合物对CCl4引起的小鼠急性肝损伤均表现一定的抑制活性，其中化合物2在50 mg/kg剂量时能显著减低血清转氨酶和LDH含量，血清ALT、AST、LDH含量与模型组比较均有统计学差异，化合物2对AST和LDH的降低作用优于双环醇。化合物11在50 mg/kg表现一定的肝损伤保护活性，但活性不及化合物2。阳性对照药双环醇对CCl4引起的血清ALT升高有显著降低作用。
[0232] 表2.分组及动物初始体重、终末体重(n＝9-12)
[0233]
[0234] 表3.化合物对0.15％CCl4引起肝损伤后小鼠血清中ALT、AST、LDH含量变化(n＝9-12)
[0235]
[0236] *P＜0.05，**P＜0.01，与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01与模型组比较；给药方式：ig.；剂量：mg/kg。
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