季鏻盐涂覆的表面及其制备方法
阅读：699发布：2023-12-23
专利汇可以提供季鏻盐涂覆的表面及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文公开了一种组合物，合成抗感染组合物的方法及其产生的抗菌性能，所述组合物包括具有功能化表面的基底，所述具有功能化表面的基底与抗感染剂共价结合，所述抗感染剂(例如季鏻化合物)对大范围的细菌具有抗菌活性。，下面是季鏻盐涂覆的表面及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其包括：
基底，所述基底包括功能化的表面；和
与所述功能化的表面结合的季鏻化合物，其中所述季鏻化合物具有式I的基团：
其中X1、X2、X3和X4独立地不存在或独立地选自O、S、NR5、＝N-、PR6和＝P-；且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、羟基烷基胺基、(氨基)烷基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、甲酰胺基、(甲酰胺基)烷基、甲基丙烯酸酯基、甲基丙烯酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基烷基、羧基、羧基烷基、脲基、胍基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基组成的组；
其中所述功能化的表面是自然功能化的或采用与其共价结合的功能化试剂功能化；
所述组合物还包括具有近端和远端的连接剂，其中所述连接剂在其近端与自然功能化的表面或所述功能化试剂共价结合，并且其中所述连接剂在其远端与所述季鏻化合物共价结合；
其中所述连接剂具有结构
其中n1在1和100之间，并且R’独立地是氢或季鏻化合物。
2.用于制备组合物的方法，包括：
将季鏻化合物与包括功能化的表面的基底连接，其中所述季鏻化合物是式I的基团：
其中X1、X2、X3和X4独立地不存在或独立地选自O、S、NR5、＝N-、PR6和＝P-；且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、羟基烷基胺基、(氨基)烷基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、甲酰胺基、(甲酰胺基)烷基、甲基丙烯酸酯基、甲基丙烯酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基烷基、羧基、羧基烷基、脲基、胍基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基组成的组，并且通过氧、氮、硫、碳和磷中的任一个与磷连接；
其中将季鏻化合物与功能化的表面连接包括：
将功能化试剂与所述表面共价结合；及
将所述季鏻化合物与所述功能化的表面共价结合；或者，
将功能化试剂与所述表面共价结合；
将所述表面活化；
将单体聚合以形成具有近端和远端的连接剂，以在活化的功能化的表面和所述连接剂的近端之间形成共价键；及
然后将所述连接剂的远端与所述季鏻化合物共价结合；或者，
将单体聚合以形成具有近端和远端的连接剂，以在所述季鏻化合物和连接剂的远端之间形成共价键；及
然后将所述连接剂的近端与所述功能化的表面共价结合；
将单体聚合以形成具有近端和远端的连接剂，以在所述季鏻化合物和所述连接剂的远端之间形成共价键；及
同时将所述连接剂的近端与所述功能化的表面共价结合。
季鏻盐涂覆的表面及其制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
技术领域
[0003] 本发明涉及季鏻化合物的表面连接(surface attachment)，所述季鏻化合物对大范围的细菌具有抗菌活性。特别地，提供了用于将各种基底表面与季鏻化合物连接以获得抗菌活性的方法。
背景技术
[0004] 对于许多人而言，从公共卫生官员、医院管理人员和学校管理人员等到普通公民，控制感染的需要是至关重要。通常，通过将消毒剂、防腐剂、抗菌剂等局部施用于可能被传染物接触的表面可以实现控制感染。常用消毒剂包括活性氯(如次氯酸盐、氯胺、二氯异氰尿酸盐和三氯异氰尿酸盐、湿氯气、二氧化氯等)、活性氧(包括过氧化物，如过氧乙酸、过硫酸钾、过硼酸钠、过碳酸钠和过氧化氢合尿素)、碘化物(如聚碘维酮、碘酊剂、碘化非离子表面活性剂)、浓缩醇(如乙醇、正丙醇和异丙醇及其混合物；2-苯氧基乙醇以及1-苯氧基丙醇和2-苯氧基丙醇)、酚类化合物(甲酚、卤代苯酚(如六氯酚、三氯生、三氯苯酚、三溴苯酚、五氯苯酚、二溴苯酚及其盐))、阳离子表面活性剂(包括季铵盐阳离子，如苯扎氯胺、十六烷基三甲基溴化铵氯化物、双十烷基二甲基氯化铵、氯化十六烷吡啶、苄索氯铵等，以及非季铵化合物，如氯己定、葡萄糖精蛋白(glucoprotamine)、八氢萘啶二盐酸盐等)、强氧化剂(如臭氧和高锰酸盐溶液)、重金属及其盐(如胶体银、硝酸银、氯化汞、苯基汞盐、铜、硫酸铜、氧化铜-氯化物等)以及强酸(磷酸、硝酸、硫酸、氨基磺酸、甲苯磺酸)和碱(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)。然而，这些化合物中的许多化合物对哺乳动物组织有害。此外，这些化合物仅具有短期效果，导致需要不断重新施用。
[0005] 可以施用抗生素以防止个体感染。但是，这种施用并不总是有效的。许多医疗应用(包括整形、创伤、脊柱和普通手术应用，其中可能感染的是严重的问题)并不适合简单应用抗生素或采用抗生素治疗。例如，可能感染的是全关节置换术(TJA)的破坏性并发症。虽然一些感染可以单独用抗生素抑制来治疗，但是通常需要更积极的疗法，例如两级再植入(two-stage re-implantation)。1999年，关节成形术后感染(post-arthroplasty infections)的治疗费用仅在美国就超过了2亿美元(Spangehl,M.J.,et al.,J Bone Joint Surg.Am.,1999,81(5),672-682)。当细菌定植于植入物的表面时会发生TJA感染。这些物种接着在植入物表面形成抗性生物膜，其消除了身体正常的抗体反应。
[0006] 外部固定装置提供临时但必要的刚性约束以促进骨骼愈合。然而，患者在从皮肤-针管界面延伸到骨组织内的部位有被针管感染的风险。这种并发症能够导致败血症和骨髓炎，这可能需要死骨切除术进行矫正。即使最严格的针管处理和后操作方案(post-procedure protocols)也只有有限的效果。研究表明，这些方案并不会降低被感染的机会(Davies,R.,et al.J Bone Joint Surg.Br.,2005,87-B,716-719)。
[0007] 在微创脊柱融合术中，首先将椎弓根螺钉植入椎骨骨骼，然后将连杆固定到螺钉的头部，以固定和稳定受影响的部分。螺钉和连杆通过插管通道穿过患者的皮肤进入脊柱空间。在外部固定中，螺钉和连杆也容易发生针管感染，由于植入物的路径穿过皮肤，接触和/或通过有害细菌的机会大大增加。
[0008] 导管和分流器放置在任何数量的体腔和容器中，以便于注射、排出或更换流体。感染在导管放置中很常见，并且很大程度上取决于患者插入导管的时间。例如，Kass报道了留置的导尿管排入开放系统超过4天的患者的感染率几乎为100％(Kass,E.H.,Trans.Assoc.Am.Physicians,1956,69,56-63)。
[0009] 因此，需要具有抗感染表面的基底和材料，例如包括植入物、螺钉、连杆、针管、导管、支架、手术工具等的医疗设备，其可以通过主动杀死在手术前和手术后试图定植在设备表面的细菌来预防感染。此外，需要抗感染表面，其可以用在特别容易受宿主传染物(hosting infectious agents)影响的位置，例如公共场所、建筑物和固定设备的公共区域等。
发明内容
[0010] 在本发明的一些实施例中，根据合适的功能化方法将目标的表面功能化，并且在功能化的表面上设置抗感染剂。
[0011] 在一些实施例中，本发明涉及包括基底和季鏻化合物的组合物，所述基底包括功能化的表面，所述季鏻化合物与功能化的表面直接共价结合。
[0012] 在一些实施例中，采用功能化试剂将基底的表面功能化。在其它实施例中，基底的表面可以自然功能化。
[0013] 在一些实施例中，具有近端和远端的连接剂，可以在其近端与基底的功能化的表面共价结合，并且可以在其远端与季鏻化合物共价结合。
[0014] 在一些实施例中，多个连接剂可以在其近端与功能化的表面共价结合或与多个功能化试剂共价结合，且每个连接剂在其远端与多个抗感染剂共价结合。在一些实施例中，抗感染剂可以全部相同，例如是季鏻化合物。在其它实施例中，抗感染剂可以不同，例如，各种季鏻化合物，或季鏻化合物与其它抗感染剂的组合。在一些实施例中，多个功能化试剂独立地相同或不同。在一些实施例中，多个连接剂独立地相同的或不同。
[0015] 在一些实施例中，组合物可以是包括表面和厚度的抗菌聚合物刷的形式。在一些实施例中，不同的抗菌聚合物刷的厚度可以具有不同的的抗菌功效。在一些实施例中，抗菌聚合物刷破坏细菌细胞，从而在不重新施用的情况下长时间维持抗菌活性。
[0016] 在一些实施例中，抗感染剂可以是具有式I基团式的季鏻化合物：
[0017]
[0018] 其中X1、X2、X3和X4独立地不存在或独立地选自O、S、NR5、＝N-、PR6和＝P-，并且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、羟基烷基胺基、(氨基)烷基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基)、甲酰胺基、(甲酰胺基)烷基、甲基丙烯酸酯基、甲基丙烯酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基烷基、羧基、羧基烷基、脲基、胍基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基组成的组。
[0019] 在一些实施例中，R1、R2、R3或R4中的一个可以使季鏻化合物与功能化的表面、功能化试剂直接结合，或与连接剂的远端直接结合。在其它实施例中，R1、R2、R3或R4中的一个以上可以使季鏻化合物与功能化的表面直接结合，与功能化试剂直接结合，或与连接剂的远端直接结合。在一些实施例中，R1、R2、R3或R4可以相同。在其它实施例中，R1、R2、R3或R4中的一些可以相同，而一些可以不同。
[0021] 根据本发明，基底的功能化可以以各种方式实现。例如，通过与功能化试剂反应可以使基底的表面功能化，所述功能化试剂是，例如膦酸、磷酸、羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸盐、膦酸酐、磷酸酯、五氧化二磷、羧酸酯、羧酸酐、磺酸盐、磺酸酐、亚磺酸酯、亚磺酸酐、醇、硫醇、烷烃、烯烃、炔烃和重氮化合物。在一些实施例中，表面可以自然功能化。
[0022] 本文所讨论的抗感染剂可以包括杀菌剂和抑菌剂，所述杀菌剂和抑菌剂包括消毒剂、防腐剂和抗生素。并不是所有的杀菌剂和抑菌剂都可以用作哺乳动物组织的防腐剂，因为它们可能对其有不良影响。本发明的一些实施例可以涉及抗感染表面不与哺乳动物组织接触的用途，例如浴室设备、建筑材料、管道系统、洁净室等的内表面。在这些应用中，可以使用某些抗感染剂，例如消毒剂，其不适合用于预期或可能与哺乳动物组织接触的应用中。
[0023] 在其它实施例中，本发明的抗感染组合物可以涉及与哺乳动物组织接触，并且可以包括季铵化合物，例如胆碱和胆碱衍生物、季铵树枝状大分子、银、铜和阳离子物质、银和铜。在其它实施例中，抗感染剂可以包括季鏻化合物，例如甲基丙烯酸鏻。
[0024] 根据本申请生产的设备提供了许多临床益处。例如，在部分外部设备中，其抗感染表面可以在设备-皮肤界面处杀死细菌物种，从而防止针尖部位感染。包括抗感染表面的设备可以防止植入物表面的感染物种定植，潜在地降低深部感染的发生率，特别是在高危人群中。在具有抗感染表面的导管和分流器中，通过杀死穿过插入通道进入患者的细菌来将感染的可能性最小化。另一个实例是在全髋关节置换术，抗感染性髋关节可以杀死细菌物种并抑制在设备-组织界面处的生物膜的形成，防止髋关节置换的细菌定植，而细菌定植可以导致由感染造成的松动，且这可能需要昂贵和痛苦的髋关节修复手术。抗感染剂在生理条件下高度稳定。抗感染剂不会从其材料主体(material host)中浸出，因此不会有不希望的次级(secondary)结果。由于其纳米尺度，抗感染剂不会干扰所希望的机械表面特征，该特征对设备(如植入物)的功能至关重要。肉眼看不到抗感染剂，并且抗感染剂不会掩盖识别特征或产品标记。
[0025] 根据本申请的设备不限于医疗设备。例如，体现本申请的设备可以包括具有抗感染表面的固定装置、结构、配件、屏障等。
[0026] 在一些实施例中，本发明涉及制备抗感染组合物的方法，该方法包括将抗感染剂与基底的功能化的表面共价结合。
[0027] 在一些实施例中，该方法包括将季鏻化合物与功能化的表面直接共价结合、与功能化试剂直接共价结合，或与连接剂的远端直接共价结合，所述连接剂与功能化的表面共价结合或与功能化试剂共价结合。
[0028] 在一些实施例中，连接剂最初在其近端与功能化的表面共价结合，并且抗感染剂，例如季鏻化合物，随后与连接剂的远端共价结合。在其它实施例中，连接剂最初在其远端与抗感染剂，例如季铵化合物共价结合，并且随后在其近端与功能化的表面共价结合。
[0029] 在一些实施例中，抗感染剂，例如季鏻化合物，可以在其与功能化表面、功能化试剂或连接剂的远端共价结合之前被活化。在一些实施例中，功能化表面可以在其与连接剂的近端或抗感染剂共价结合之前被活化。
[0030] 在一些实施例中，共价结合可以通过表面引发的原子转移自由基聚合进行。
[0031] 在一些实施例中，连接剂在它的一个端部，无论是在它的近端与功能化的表面共价结合还是在它的远端与抗感染剂共价结合后，其根据预定的参数(例如时间和单体的量)聚合，从而获得具有所希望的表面和厚度的聚合物刷结构。在一些实施例中，在连接剂聚合完成后，连接剂未结合的端部(远端或近端)与功能化的表面或抗感染剂共价结合。在一些实施例中，改变聚合物刷的厚度可以导致抗微生物活性改变。附图说明
[0032] 将附图与以下详细说明结合考虑，本申请的上述和其它特征、其性质和各种优点将变得更加明显，其中：
[0033] 图1示出了根据本申请的至少一个实施例将抗感染剂与表面结合的示意图；
[0034] 图2示出了根据本发明的实施例制备抗感染组合物的方法的流程图；
[0035] 图3示出了根据本发明的另一个实施例阐明制备抗感染组合物的方法的流程图；
[0036] 图4示出了根据实例1阐明制备特定的抗感染组合物的方法的示意图；
[0037] 图5示出了根据本发明的一些实施例制备的两种抗感染组合物在制备之后即刻(t＝0)的抗菌功效；
[0038] 图6示出根据本发明的一些实施例制备的两种抗感染组合物在制备一年之后(t＝1年)的抗菌功效。
具体实施方式
[0039] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有1-12个碳原子(即C1-C12烷基)或指定的碳原子数(即，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基等)的直链或支链脂肪烃。在一个实施例中，烷基选自直链C1-10烷基。在另一个实施例中，烷基选自支链C1-10烷基。在另一个实施例中，烷基选自直链C1-6烷基。在另一个实施例中，烷基选自支链C1-6烷基。在另一个实施例中，烷基选自直链C1-4烷基。在另一个实施例中，烷基选自支链C1-4烷基。在另一个实施例中，烷基选自直链或支链C2-4烷基。C1-10烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。C1-4烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
[0040] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的烷基”是指未被取代的或被一个、两个或三个取代基取代的如上文所定义的烷基，取代基独立地选自硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、环烷基等。在一个实施例中，任选地取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选地取代的烷基被一个取代基取代。任选地取代的烷基的非限制性示例包括-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等。
[0041] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(含有一个或两个双键)的环状脂肪烃，该环状脂脂肪烃包括1-3个环，环具有3-12个碳原子(即C3-12环烷基)或指定的碳原子数。在一个实施例中，环烷基具有两个环。在一个实施例中，环烷基具有一个环。在另一个实施例中，环烷基选自C3-8环烷基。在另一个实施例中，环烷基选自C3-6环烷基。环烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基(norbornyl)、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基等。
[0042] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的环烷基”是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的如上文所定义的环烷基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选地取代的环烷基被一个取代基取代。任选地取代的环烷基的非限制性示例包括：
[0043]
[0044] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烯基”是指如上文定义的部分不饱和环烷基。在一个实施例中，环烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施例中，环烯基选自C4-8环烯基。环烯基的示例包括环戊烯基、环己烯基等。
[0045] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的环烯基”是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的如上文所定义的环烯基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、一羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地取代的环烯基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选地取代的环烯基被一个取代基取代。在另一个实施例中，环烯基未被取代。
[0046] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的如上文所定义的烷基。在一个实施例中，烯基选自C2-6烯基。在另一个实施例中，烯基选自C2-4烯基。烯基的非限制性示例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。
[0047] 为了本申请的目的，本文中以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的烯基”是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的如上文所定义的烯基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
[0048] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有1-3个碳-碳三键的如上文所定义的烷基。在一个实施例中，炔基具有1个碳-碳三键。在一个实施例中，炔基选自C2-6炔基。在另一个实施例中，炔基选自C2-4炔基。炔基的非限制性示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0049] 为了本申请的目的，本文中以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的炔基”是指未被取代或被一个、两个或三个取代基取代的如上文所定义的炔基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
[0050] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施例中，烷基被一个、两个或三个氟原子和/或氯原子取代。在另一个实施例中，卤代烷基选自C1-4卤代烷基。卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
[0051] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施例中，羟基烷基是单羟基烷基，即被一个羟基取代。在另一个实施例中，羟基烷基是二羟基烷基，即被两个羟基取代。在另一个实施例中，羟基烷基选自C1-4羟基烷基。羟基烷基的非限制性示例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基，例如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
[0052] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的环烯基、任选地取代的炔基或与末端氧原子连接的任选地地取代的炔基。在一个实施例中，烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一个实施例中，烷氧基选自与末端氧原子连接的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
[0053] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基的非限制性示例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
[0054] 为了本申请的目的，以本身或另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1-10个碳原子和至少两个杂原子的稳定的直链或支链烃基，杂原子可以相同或不同，杂原子选自O、N或S，其中：1)氮原子和硫原子可以任选地被氧化；和/或2)氮原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任意内部位置或位于杂烷基与分子的其余部分连接的位置。在一个实施例中，杂烷基含有两个氧原子。杂烷基的非限制性示例包括-
CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2和-NHCH2CH2N(H)CH3。
CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2和-NHCH2CH2N(H)CH3。
[0055] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指与末端氧原子连接的卤代烷基。卤代烷氧基的非限制性示例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
[0056] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6-14个碳原子(即C6-14芳基)的单环或双环的芳香族环系。芳基的非限制性示例包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施例中，芳基选自苯基或萘基。
[0057] 为了本申请的目的，在本文中以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的芳基”是指未被取代或被1-5个取代基取代的如上文所定义的芳基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地取代的芳基是任选地取代的苯基。在一个实施例中，任选地取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施例中，任选地取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地取代的苯基具有一个取代基。取代的芳基的非限制性示例包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选地取代的芳基是指包括具有融合的任选地取代的环烷基和融合的任选地取代的杂环的基团。实例包括：
[0058]
[0059] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”是指与末端氧原子连接的任选地取代的芳基。芳氧基的非限制性示例是PhO-。
[0060] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”是指与末端氧原子连接的芳烷基。芳烷氧基的非限制性示例性PhCH2O-。
[0061] 为了本申请的目的，术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有5-14个环原子(即，C5-14杂芳基)和1、2、3或4个杂原子的单环和双环芳族环系统，杂原子独立地选自氧、氮和硫。在一个实施例中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施例中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施例中，杂芳基具有一个杂原子。在一个实施例中，杂芳基是C5杂芳基。在另一个实施例中，杂芳基是C6杂芳基。杂芳基的非限制性示例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋吖基和吩恶嗪基。在一个实施例中，杂芳基选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-
4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-
2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑啉-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也指包括可能的N-氧化物。N-氧化物的示例包括吡啶N-氧化物等。
4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-
2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑啉-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也指包括可能的N-氧化物。N-氧化物的示例包括吡啶N-氧化物等。
[0062] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的杂芳基”是指未被取代或被1-4个取代基(例如一个或两个取代基)取代的如上文所定义的杂芳基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施例中，任选地取代的杂芳基是任选地取代的吡啶基，即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子都可以被取代。在另一个实施例中，任选地取代的杂芳基是任选地取代的吲哚。
[0063] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一个、两个或三个环的饱和与部分不饱和(例如，含有一个或两个双键)的环基，环具有3-14个环成员(ring members)(即，3-至14-元杂环)和至少一个杂原子。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)、和/或氮原子(氮原子可被季铵化)组成的组合。术语“杂环基”指包括环脲基(例如2-咪唑啉酮)和环酰胺基(例如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺)。术语“杂环基”还指包括具有融合的任选地取代的芳基的基团，例如二氢吲哚基。在一个实施例中，杂环基选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元环基。杂环可以任选地通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。杂环基的非限制性示例包括2-咪唑啉酮基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
[0064] 为了本申请的目的，本文中以本身或另一基团的一部分使用的术语“任选地取代的杂环基”指未被取代或被1-4取代基取代的如上文所定义的杂环基，取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、亚磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基等。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子上，并且可以形成螺环。任选地取代的杂环基的非限制性示例包括：
[0065]
[0066] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。
[0067] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基胺基”是15 15
指-NHR ，其中R 是烷基。
指-NHR ，其中R 是烷基。
[0068] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基胺基”是指-NR16aR16b，其中R16a和R16b各自独立地是烷基，或R16a和R16b一起形成3-至8-元任选地取代的杂环基。
[0069] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基胺基”是指-NHR17，其中R17是羟基烷基。
[0070] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。氨基烷基的非限制性示例包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
[0071] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷基胺基)烷基”是指被烷基胺基取代的烷基。(烷基胺基)烷基的非限制性示例是-CH2CH2N(H)CH3。
[0072] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(二烷基胺基)烷基”是指被二烷基胺基取代的烷基。(二烷基胺基)烷基的非限制性示例是-CH2CH2N(CH3)2。
[0073] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指被一个或多个氰基(例如-CN基团)取代的烷基。(氰基)烷基的非限制性示例包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CH2CN。
[0074] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR24aR24b的基团，其中R24a和R24b各自独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代24a 24b
的芳基或任选地取代的杂芳基，或者R 和R 与它们所连接的氮一起选自3-至8-元杂环基。在一个实施例中，R24a和R24b各自独立地是氢或任选地取代的烷基。甲酰胺基的非限制性示例包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。
的芳基或任选地取代的杂芳基，或者R 和R 与它们所连接的氮一起选自3-至8-元杂环基。在一个实施例中，R24a和R24b各自独立地是氢或任选地取代的烷基。甲酰胺基的非限制性示例包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。
[0075] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(甲酰胺基)烷基”是指具有甲酰胺基的烷基。(甲酰胺基)烷基的非限制性示例包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
[0076] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“甲基丙烯酸酯基”是指下式的基团
[0077]
[0078] 其中R28独立地为氢、或烷基、或取代的烷基、或环烷基、或取代的环烷基、环烯基、或取代的环烯基、或烯基、或取代的环烯基、或炔基，取代的炔基、或卤代烷基、或羟基烷基、或烷氧基、或烷氧基烷基、或杂烷基、或卤代烷氧基、或芳基、或取代的芳基、或芳氧基、或芳烷氧基、或杂芳基、或取代的杂芳基、或杂环基、或取代的杂环基、或氨基、或烷基胺基、或二烷基胺基、或羟基烷基胺基、或(氨基)烷基、或(烷基胺基)烷基、或(二烷基胺基)烷基、或(氰基)烷基)、或甲酰胺基、或(甲酰胺基)烷基、或磺酰胺基、或烷基羰基、或芳基羰基、或烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或巯基烷基、或羧基、或羧基烷基、或脲基、或胍基、或(杂环基)烷基、或(杂芳基)烷基。
[0079] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“甲基丙烯酰胺基”是指下式的基团：
[0080]
[0081] 其中R27a和R27b独立地是氢、或烷基、或取代的烷基、或环烷基、或取代的环烷基、环烯基、或取代的环烯基、或烯基、或取代的环烯基、或炔基、取代的炔基、或卤代烷基、或羟基烷基、或烷氧基、或烷氧基烷基、或杂烷基、或卤代烷氧基、或芳基、或取代的芳基、或芳氧基、或芳烷氧基、或杂芳基、或取代的杂芳基、或杂环基、或取代的杂环基、或氨基、或烷基胺基、或二烷基胺基、或羟基烷基胺基、或(氨基)烷基、或(烷基胺基)烷基、或(二烷基胺基)烷基、或(氰基)烷基)、或甲酰胺基，或(甲酰胺基)烷基、或磺酰胺基、或烷基羰基、或芳基羰基、或烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或巯基烷基、或羧基、或羧基烷基、或脲基、或胍基、或(杂环基)烷基、或(杂芳基)烷基。
[0082] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR23aR23b的基团，其中R23a和R23b各自独立地为氢、任选地取代的烷基、或任选地取代的芳基，或R23a和R23b与它们所连接的氮一起选自3-至8-元杂环基。磺酰胺基的非限制性示例包括-SO2NH2、-SON(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
[0083] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基(即-C(＝O)-)。烷基羰基的非限制性示例是-COCH3。
[0084] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选地取代的芳基取代的羰基(即-C(＝O)-)。芳基羰基的非限制性示例是-COPh。
[0085] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选地取代的烷基取代的磺酰基(即-SO2-)。烷基磺酰基的非限制性示例是-SO2CH3。
[0086] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选地取代的芳基取代的磺酰基(即-SO2-)。芳基磺酰基的非限制性示例是-SO2Ph。
[0087] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的任何上述的烷基。
[0088] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-COOH的基团。
[0089] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指被-COOH取代的任何上述的烷基。羧基烷基的非限制性示例是-CH2CO2H。
[0090] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”是指被一个、两个或三个任选地取代的芳基取代的烷基。在一个实施例中，芳烷基是被一个任选地取代的芳基取代的C1-4烷基。芳烷基的非限制性示例包括苄基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-FPh)2。
[0091] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“脲基”是指式-22a 22b 22c 22a 22b 22c
NR C(＝O)NR R 的基团，其中R 是氢、烷基、或任选地取代的芳基，R 和R 各自独立地为氢、烷基、或任选地取代的芳基，或者R22b和R22c与它们所连接的氮一起选自4-至8-元杂环基。脲基的非限制性示例包括-NHC(C＝O)NH2和-NHC(C＝O)NHCH3。
NR C(＝O)NR R 的基团，其中R 是氢、烷基、或任选地取代的芳基，R 和R 各自独立地为氢、烷基、或任选地取代的芳基，或者R22b和R22c与它们所连接的氮一起选自4-至8-元杂环基。脲基的非限制性示例包括-NHC(C＝O)NH2和-NHC(C＝O)NHCH3。
[0092] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“胍基”是指式-NR25aC(＝NR26)NR25bR25c的基团，其中R25a、R25b和R25c各自独立地是氢、烷基、或任选地取代的芳基，并且R26是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰胺基或磺酰胺基。胍基的非限制性示例包括-NHC(C＝NH)NH2、-NHC(C＝NCN)NH2、-NHC(C＝NH)NHCH3等。
[0093] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被一个、两个或三个任选地取代的杂环基取代的烷基。在一个实施例中，(杂环基)烷基是被一个任选地取代的杂环基取代的(C1-4)烷基。(杂环基)烷基的非限制性示例包括：
[0094]
[0095] 为了本申请的目的，以本身或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指被一个、两个或三个任选地取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施例中，(杂芳基)烷基是被一个任选地取代的杂芳基取代的(C1-4)烷基。(杂芳基)烷基的非限制性示例包括：
[0096]
[0097] 本申请涵盖了在本文中公开的任何化合物，所述化合物通过将具有不同原子质量或质量数的原子替代一个或多个原子而被同位素标记(即，放射性标记)。可以并入所公开的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、P、F和Cl的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15 18 17 31 32 35 18 36 3 11 14
N、O、O、P、P、S、F和 C1，即，H、C和 C。同位素标记的化合物可以通过本领域已知的方法制备。
N、O、O、P、P、S、F和 C1，即，H、C和 C。同位素标记的化合物可以通过本领域已知的方法制备。
[0098] 本文公开的一些化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映体和其它立体异构形式。本申请旨在涵盖所有这些可能的形式的用途，以及它们的外消旋和分离形式及其混合物。基于本申请的内容，可以根据本领域已知的方法分离各个对映异构体。当本文所述的化合物包括烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其是指它们包括E和Z几何异构体。本申请也旨在涵盖所有互变异构体。
[0099] 如本文所使用的，术语“立体异构体”是仅在空间中的原子取向不同的各个分子的所有异构体的通用术语。它包括具有多于一个手性中心的化合物的对映体和异构体，手心中性不是彼此的镜像(非对映异构体)。
[0100] 术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
[0101] 术语“对映异构体”和“对映体”是指在其镜像上不能叠加的分子，因此其是旋光的，其中对映异构体在一个方向上使偏振光的平面旋转，而其镜像化合物在相反的方向使偏振光的平面旋转。
[0102] 术语“外消旋”是指等份对映异构体的混合物，该混合物是不旋光的。
[0103] 术语“分辨率”是指分子两种对映体形式之一的分离或浓缩或消耗。
[0105] 本文所用的术语“远端”是指基底表面的方向。
[0106] 本文所用的术语“近端”是指抗感染剂的方向。
[0107] 本文中关于基团、分子、原子或任何其它用途中所使用的术语“独立地”不依赖于任何其它事物。非限制性示例是“X1、X2、X3和X4独立地不存在或独立地选自”，其是指X1可以存在、不存在或选自任何列出的分子，而不论X2、X3和X4存在或不存在、或选自任何列出的分子，不论X1、X2、X3和X4是否可以全部相同，还是X1、X2、X3和X4是否可以全部不同，或者是否X1、X2、X3和X4的一些可以相同而一些可以不同。
[0108] 本文所用的术语“基团”是指所呈现的分子不存在氢，从而使分子可用与另一个分子共价结合，例如形成聚合物刷(其中分子结构表示用于聚合物的刷单体单元)。
[0109] 一般而言，在一个或多个实施例中，本发明涉及包括基底的功能化表面的组合物，基底的功能化表面与持久的抗感染剂，如季鏻化合物共价结合。在其它实施例中，本发明涉及通过将持久的抗感染剂(如季鏻化合物)与功能化的表面连接制备抗感染组合物的方法。
[0110] 抗感染组合物
[0111] 现在参考图1，根据本申请，采用功能化层20和抗感染剂30对基底的表面10进行功能化，功能化在表面自然的发生或通过功能化试剂获得。
[0112] 根据本发明的基底包括但不限于由矫形外科、心血管、整形、皮肤病学、综合(general)、颌面或神经外科的医生或医师应用的任何设备，包括但不限于心血管或血管植入设备，例如支架、置换心脏瓣膜、置换心脏瓣膜部件、叶状器官、缝合口(sewing cuffs)、孔、瓣环成形术环、心脏起搏器、起搏器聚合物网袋、起搏器引线、起搏线、心内贴片/药片(intracardiac patches/pledgets)、血管贴片、人造血管、血管内导管和除颤器；组织支架；无纺布网、梭网和泡沫；骨科植入设备，包括矫形外伤植入物、关节植入物、脊柱植入物、板、螺钉、连杆、塞子、保持架(cages)、针、钉、线、缆线、锚、支架、选自手关节、腕关节、肘关节、肩关节、脊柱关节、髋关节、膝关节和踝关节的人工关节；骨骼代替物、骨骼固定环和牙齿固定环和颌面植入物；脊柱植入设备，包括椎间盘、椎弓根螺钉、连杆、连接器、交叉连接物、缆线、间隔件、小面置换设备、小面增大设备、椎间过程减压设备、椎间间隔件、脊椎增大设备、线、板、脊柱关节置换设备、小面固定设备、骨骼锚、软组织锚、钩、间隔保持架和粘结限制保持架；诊断植入物、生物传感器、葡萄糖监测设备、外部固定设备、外部固定植入物、牙种植入物、颌面植入物、外部面部骨折固定设备和植入物、隐形眼镜、眼内植入物、人工角膜移植；选自分流器和线圈的神经外科设备和植入物；选自导液管、分流器、胶带、网、绳、缆线、线(wires)、缝合线、皮肤和组织缝钉、骨锚、软组织锚固件、骨贴片(bum sheets)和血管贴片的一般手术设备和植入物；和临时/非永久植入物。具体地，这样的设备包括用于对抗感染剂的抗感染剂。
[0113] 表面10实际上可以是适于被自然功能化或与功能化试剂反应以形成功能化层20的任何材料。这种材料的实例包括金属、合金、聚合物、塑料、陶瓷、硅、玻璃、复合材料、织物和具有酸性质子(如-OH或-NH基团)的表面。
[0115] 可以使用的聚合物表面包括但不限于合成的和/或天然的聚合物分子，例如：聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚酮、聚酰亚胺、聚硫化物、聚亚砜、聚砜、聚噻吩、聚吡啶、聚吡咯、聚醚、聚硅氧烷、多糖、含氟聚合物、酰胺、酰亚胺、多肽、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、液晶聚合物、热塑性塑料、双马来酰亚胺(BT)树脂、苯并环丁烯聚合物、味之素累积薄膜(ABF)(Ajinomoto Buildup Films)、玻璃和环氧树脂低热膨胀系数(CTE)膜、芳香族聚酰胺(aramides)、聚氟烯烃、环氧树脂、硅酮或含有这些聚合物的复合材料。
[0116] 功能化层20可以是适于特定应用的任何层。在一些实施例中，功能化层20可以是表面自然功能化。在其它实施例中，可以通过一功能化试剂或多个功能化试剂获得功能化层20。在其它实施例中，功能化层20可以通过自然功能化和由于一功能化试剂或多个功能化试剂的组合获得。在一些实施例中，多个功能化试剂可以全部相同、全部不同、或者一些相同而一些不同。这样的功能化的表面可以用于与后续的材料共价结合，例如连接剂、多个连接剂、抗感染剂层或多个抗感染剂。
[0117] 根据本发明，基底表面的功能化可以通过各种方式实现。例如，可以使用醇盐前体将具有氧化物、醇盐或混合的氧化物-醇盐层的聚合物的表面功能化。在一个实施例中，聚合物表面可以涂覆有连续的氧化物粘合层，即由彼此化学键合和连接的各个铺开的分子的基质形成的层，而不是各个分子稀疏地覆盖在表面。在该实施例中，金属醇盐分子在聚合物表面的至少一部分上结合在一起以形成连续层，然后转化为氧化功能化层。在一些实施例中，功能化的表面涂覆有功能化试剂的自组装单层(SAM)，功能化试剂与功能化的表面共价结合。
[0118] 进一步可能形成粘合涂层，所述粘合涂层可以通过加热位于基底的自然氧化表面上的功能化的膦酸的自组装层，用粘合物进一步功能化。该方法在美国专利申请公开2004/0023048中有详细描述，其全部内容通过引用并入本文，在材料的自然氧化表面上提供了多段磷基涂层，多段磷基涂层具有与材料的自然氧化表面结合的双官能有机膦酸基分段，以及与有机膦酸基分段结合的连接分段。根据该方法，可以提供了磷基涂层，其具有多个功能化的有机膦酸酯部分，所述有机膦酸酯部分通过膦酸酯键和多个一个或多个抗感染涂层部分与基底的自然氧化表面结合，每个涂层部分与至少一个功能化的有机膦酸酯部分的官能团结合。当借助金属配合物结合时，金属配合物的特征还在于源自与金属试剂，优选是金属醇盐试剂。
[0119] 通过与功能化试剂(如膦酸、磷酸、羧酸、磺酸、亚磺酸、膦酸盐、膦酸酐、磷酸酯、五氧化二磷、羧酸酯、羧酸酐、磺酸盐、磺酸酐、亚磺酸酯、亚磺酸酐、醇、硫醇、烷烃、烯烃、炔烃和重氮化合物)反应，基底的表面可以进一步被功能化。在一些实施例中，使单一功能化试剂反应以使表面功能化。在其它实施例中，使多个功能化试剂反应以使表面功能化。
[0120] 在将所述功能化抗感染剂与自然功能化的表面、与表面结合的功能化试剂或连接剂的远端共价结合之前，还进一步可以将抗感染剂与功能化试剂共价结合。在一些实施例中，在将所述多个抗感染剂与自然功能化的表面、与表面结合的多个功能化试剂或多个连接剂的远端共价结合之前，可以将多个抗感染剂与多个功能化试剂共价结合。在一些实施例中，多个抗感染剂(例如季鏻化合物)可以全部相同、全部不同、或一些相同而一些不同。
[0121] 这种功能化的表面可以用于与表面上的后续材料或后续材料的层共价结合，在本发明中，后续材料包括抗感染剂或与抗感染剂结合的连接剂。多个一种或多种抗感染剂可以与功能化的表面、表面上的功能化试剂(其可以变化)和与表面共价结合的连接剂(其可以变化)共价结合。
[0122] 可以使用的抗感染剂30可以包括杀菌剂和抑菌剂，所述杀菌剂和抑菌剂包括消毒剂、防腐剂和抗生素。消毒剂包括活性氯(如次氯酸盐、氯胺、二氯异氰尿酸盐和三氯异氰尿酸盐、湿氯气、二氧化氯等)、活性氧(包括过氧化物，如过氧乙酸、过硫酸钾、过硼酸钠、过碳酸钠和过氧化氢合尿素)、碘化物(如聚碘维酮、碘酊剂、碘化非离子表面活性剂)、浓缩醇(如乙醇、正丙醇和异丙醇及其混合物；2-苯氧基乙醇以及1-苯氧基丙醇和2-苯氧基丙醇)、酚类化合物(甲酚、卤代苯酚(如六氯酚、三氯生、三氯苯酚、三溴苯酚、五氯苯酚、二溴酚及其盐))、阳离子表面活性剂(包括季铵盐阳离子，如苯扎氯胺、十六烷基三甲基溴化铵氯化物、双十烷基二甲基氯化铵、氯化十六烷吡啶、苄索氯铵等，以及非季铵化合物，如氯己定、葡萄鱼精蛋白、八氢萘啶二盐酸盐等)、强氧化剂(如臭氧和高锰酸盐溶液)、重金属及其盐(如胶体银、硝酸银、氯化汞、苯基汞盐、铜、硫酸铜、氧化铜-氯化物等)以及强酸(磷酸、硝酸、硫酸、酰胺磺酸、甲苯磺酸)和碱(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)。
[0123] 可以加入功能化层的有机抗感染部分包括季铵烷基胺、季铵烷醇、松萝酸、阳离子肽(如天蚕素中性粒细胞防御素、聚乙二胺(polyphemusin)、短杆菌肽、硫素、组蛋白衍生化合物、β-发夹、血红蛋白、乳铁蛋白)、阴离子肽(如神经肽前体、芳香二肽、血蓝蛋白衍生物)、其他抗微生物肽(如细菌素、抗菌肽、血小板抑制素(thrombocidin)和胡司汀(histanins))、抗体、抗生素(包括四环素、苯氨酚、青霉素、头孢菌素、单核内酰胺、碳青霉烯类、磺胺类、甲氧苄氨嘧啶、大环内酯类、链霉素、喹诺酮类、糖肽类、多粘菌素、林可素类、链霉素类、咪唑类衍生物、硝基呋喃衍生物、类固醇、氯己定)、苯酚化合物(包括三氯生)、环氧化物、具有抗感染性质的聚合物和/或多肽。
[0125] 其它抗感染部分包括季鏻化合物(例如三乙基(12-(甲基丙烯酰氧基)十二烷基)溴化鏻、季铵化合物(如苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、西曲氯(cetrimonium chloride)、氯化二甲基十八烷基铵、四甲基氢氧化铵、季铵烷基树枝状大分子)、银、铜、阳离子物质(如苯扎氯铵、Bronidox和烷基化胆碱)。
[0126] 在一些实施例中，所使用的抗感染剂是包括式I的基团的季鏻盐化合物：
[0127]
[0128] 其中X1、X2、X3和X4独立地不存在或独立地选自O、S、NR5、＝N-、PR6和＝P-，并且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、氨基、烷基胺、二烷基胺、羟基烷基胺、(氨基)烷基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基)、甲酰胺基、(甲酰胺基)烷基、甲基丙烯酸酯基、甲基丙烯酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基烷基、羧基、羧基烷基、脲基、胍基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基组成的组。
[0129] 在一些实施例中，R1、R2、R3或R4中的一个可以使季鏻化合物与功能化的表面、功能化试剂直接结合，或与连接剂的远端直接结合。在其它实施例中，R1、R2、R3或R4中的一个以上可以使季鏻化合物与功能化的表面直接结合，与功能化试剂直接结合，或与连接剂的远端直接结合。在一些实施例中，R1、R2、R3或R4可以相同。在其它实施例中，R1、R2、R3或R4中的一些可以相同，而一些可以不同。
[0130] 在一些实施例中，所用的抗感染剂是以下结构的基团或以下结构的单体：
[0131]
[0132] 其中n2在1和50之间。
[0133] 在一个实施例中，所用的抗感染剂是以下结构的基团或以下结构的单体：
[0134]
[0135] 在一些实施例中，所用的抗感染剂是以下结构的基团或以下结构的单体：
[0136]
[0137] 其中n3在1和50之间。
[0138] 在一个实施例中，所用的抗感染剂是以下结构的基团或以下结构的单体：
[0139]
[0140] 并不是所有的杀菌剂和抑菌剂都可以用作哺乳动物组织的防腐剂，因为它们可能对其有不利影响。对于本领域技术人员而言，显而易见的是，本发明的一些实施例可以应用于不涉及抗感染表面与哺乳动物组织接触的用途，例如用于手术屏障的织物和浴室设备、建筑材料、管道系统、洁净室等的内表面。在这些应用中，可以使用某些抗感染剂，例如消毒剂，其不适合用于预期或可能与哺乳动物组织接触的应用中。
[0141] 在一些实施例中，在涉及可能与哺乳动物组织接触的应用中使用的抗感染剂包括但不限于季鏻化合物(如鏻丙烯酸甲酯)、季铵化合物(如胆碱和胆碱衍生物)、季铵树枝状聚合物、银、铜和阳离子物质。具有长烷基链的季铵化合物(“季铵化合物(quats)”)通过破坏细胞壁显示出证实的杀生物性质。Nakagawa,Y.,et al.,Appl.Environ.Microbial.,1984,47:3,513-518，其通过引用整体并入本文。
[0142] 在某些实施例中，具有近端和远端的连接剂可以存在于抗感染剂和功能化的表面之间。在一些实施例中，连接剂在其远端可以与抗感染剂共价结合。在一些实施例中，连接剂在其近端可以与功能化的表面或功能化试剂共价结合。
[0143] 在一些实施例中，多个连接剂，每个都具有远端和近端，在它们的近端可以与多个功能化试剂共价结合，或与自然功能化的表面直接共价结合。在一些实施例中，第二数量的多个功能化试剂可以保持不与多个连接剂结合。
[0144] 在一些实施例中，多个抗感染剂(例如季鏻化合物)可以与多个连接剂(其与功能化的表面直接结合或与功能化试剂结合)共价结合。在一些实施例中，第二多个抗感染剂(例如季鏻化合物)可以与第二多个功能化试剂(其先前未与多个连接剂结合)共价结合。
[0145] 在某些实施例中，多个连接剂可以全部相同、全部不同、或者一些相同而一些不同。在某些实施例中，多个功能化试剂可以全部相同、全部不同、或者一些相同而一些不同。在某些实施例中，多个抗感染剂可以全部相同、全部不同、或者一些相同而一些不同。
[0146] 在一些实施例中，连接剂可以是以下的基团：
[0147]
[0148] 其中n1在1和100之间并且R'独立地是氢或抗感染剂(例如季鏻化合物)。
[0149] 在某些实施例中，本发明的组合物具有结构：
[0150]
[0151] 其中n1在1和100之间。
[0152] 在某些实施例中，抗感染材料可以与连接剂的远端结合或与图案或微图案的功能化的表面结合。
[0153] 制备抗感染组合物的方法
[0154] 现在参考图2，其示出了用于制备根据本发明的实施例的抗感染组合物的方法200。在一个实施例中，该方法包括将抗感染剂，例如季鏻化合物，与功能化的表面连接，根据上述的方法，该功能化的表面自然功能化或采用功能化试剂功能化。
[0155] 在一些实施例中，将季鏻化合物与功能化的表面连接包括：根据框202引入功能化的表面(根据上文描述方法，自然功能化或采用功能化试剂功能化)，任选地将功能化的表面活化(未示出)，根据框204，将具有近端和远端的连接剂聚合，以在活化的功能化表面和连接剂的近端之间形成共价键，随后根据框206将连接剂的远端与季鏻化合物抗感染剂(其可以功能化和/或活化)共价结合。
[0156] 在其它实施例中，如图3中所示的方法300，顺序可以变化。例如，将季鏻化合物与功能化的表面连接可以包括：根据框302，将具有近端和远端的连接剂聚合，以在抗感染剂(例如季鏻化合物)和连接剂的远端之间形成共价键，根据框304，引入功能化的表面(根据上文描述方法，自然功能化或采用功能化试剂功能化)，任选地将功能化的表面活化(未显示)，根据框306，随后将连接剂的近端与功能化的表面共价结合。
[0157] 在其它实施例中，将季鏻化合物与功能化的表面连接可以包括：将具有近端和远端的连接剂聚合，以在季鏻化合物和连接剂的远端之间形成共价键，并且同时将连接剂的近端与功能化的表面共价结合。
[0158] 在一些实施例中，将连接剂共价结合可以包括使用表面引发的原子转移自由基聚合(SI ATRP)。在一些实施例中，通过SI ATRP的聚合包括：引入抗感染剂(例如季鏻化合物)，引入引发剂(例如卤代烷引发剂)，引入过渡金属络合物(例如CuBr)，引入配体(例如N,N,N’,N”,N”-五甲基二亚乙基三胺)，并聚合预定时间以获得所希望的聚合物刷厚度。
[0159] 在一些实施例中，聚合步骤中组分的比例为，单体:金属络合物:配体为2:1:1.4。在一些实施例中，聚合物刷厚度影响抗菌功效。在一些实施例中，本文公开的组合物在长时间内对多种细菌显示出大于99％的减少。
[0160] 使用前述描述和以下说明性实例，相信本领域的普通技术人员可以制备和利用本发明的化合物和制品并且实践所要求保护的方法。提供的以下实例用来说明本发明。应当理解的是，本发明不限于这些实例中描述的具体条件或细节。
[0161] 实施例1：通过表面引发的原子转移自由基聚合(SI-ATRP)合成抗菌聚合物刷[0162] 参考图4，清洗玻璃珠喷镀的Ti合金(Ti6VaAl)试样1，并将其与15mM PUL的乙醇溶液中的磷酸十一烷醇(PUL)接触，从而使PUL与钛合金共价结合，且在钛合金表面上形成PUL的自组装单层(SAM)(如数字2所示)。在本发明的一些实施例中，步骤a也称为将功能化试剂与表面共价结合，其中在这个例子中的功能化试剂是PUL。
[0163] 在二氯甲烷中，采用α-溴代异丁酰溴将功能化试剂2(PUL)的末端羟基酯化，以形成由数字3表示的组合物。在本发明的一些实施例中，步骤b也称为将表面活化，从而制备其用于连接剂随后的SI-ATRP(即在连接剂的近端将连接剂与表面共价结合)和最终的抗感染性(即在连接剂的远端将连接剂与抗感染剂共价结合)。
[0164] 在CuBr和配体N,N,N’,N”,N”-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)的存在下，在水中进行以数字4表示的抗感染剂和季鏻盐化合物甲基丙烯酸酯的SI-ATRP。所用比例为[单体]：[Cu]：[PMDETA]＝2：1.0：1.4。然而，其中一个本领域普通技术人员将理解，聚合时间和使用的单体的量可以变化，以控制聚合物刷的厚度和所得的聚合物刷表面的抗菌性能。在本发明的一些实施例中，步骤c也被称为将连接剂聚合到活化的功能化的表面并将季鏻化合物与连接剂共价结合。
[0165] 图5示出了根据本发明的实施例制备的组合物延长的抗菌性能。组合物包括如下结构的季鏻化合物基团：
[0166]
[0167] 其显示出金黄色葡萄球菌的99.5％杀死率和大肠杆菌的98％杀死率。另外，组合物包括如下结构的季鏻化合物基团：
[0168]
[0169] 其显示出金黄色葡萄球菌的98.9％杀死率和的大肠杆菌的99％杀死率。
[0170] 如图6(如6)所示，即使将组合物储存一年后，组合物仍保持抗菌活性和功效。使用接种量为106菌落形成单位(CFU)/ml的金黄色葡萄球菌(ATCC#29213)，将试样放置于经过改进的ASTM E2149功效研究中。暴露24小时后，从直接从样品表面回收的细菌中，评估试样CFU/ml的减少(相对于未处理的样品)，并且在表面上对两种处理显示出>95％杀死率。具体来说，在使用如下结构的季有机膦酸酯(quaternary organophosphonate)化合物处理的钛表面观察到95.2％的杀死率：
[0171]
[0172] 在实验误差范围之外，没有观察到抗菌功效降低。抗菌功效的变化很可能是由于治疗和试验中的变化，而不是随着时间的推移，功效实际降低。另外，在使用以下结构的季有机膦酸酯化合物处理的钛表面上观察到99.8％的杀死率：
[0173]
[0174] 与之前的化合物类似，在实验的误差范围之外，没有观察到抗菌功效降低。抗菌功效的变化很可能是由于治疗和试验中的变化，而不是随着时间的推移，功效实际降低。
[0175] 实施例2：季鏻化合物鏻甲基丙烯酸酯的合成
[0176] 在100mL压力管中依次加入乙腈(18mL)、三乙基膦(2.05mL，17.3mmol)和12-溴-1-十二烷醇(4.00g，15.1mmol)。将混合物在90℃加热2天并在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。在搅拌下，将溶液逐滴加入到乙醚(150mL)中以沉淀产物。再搅拌1小时后，通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，并空气干燥以得到目标化合物，即三乙基(12-羟基十二烷基)溴化鏻(4.4g，65％)。
[0177] 在0℃下，向三乙基(12-羟基十二烷基)溴化鏻(4.00g，10.4mmol)的氯仿(50mL)溶液中缓慢加入甲基丙烯酰氯(1.07mL，11.0mmol)，将混合物在室温下搅拌三天。完成后，用二氯甲烷稀释混合物。向混合物中加入碳酸钠(5g)。搅拌30分钟后，将混合物过滤并在真空下浓缩。然后将残留的油通过多孔玻璃过滤器，得到产物，即三乙基(12-(甲基丙烯酰氧基)十二烷基)溴化鏻(4.7g，定量)。
[0178] 为了简化说明，本申请的方法的实施例被描绘和描述为一系列行为。然而，根据本申请的行为可以以各种顺序发生，和/或与本文中未呈现和描述的其他行为同时发生。此外，根据所公开的主题，可能不需要所有示出的行为来实现方法。此外，本领域的技术人员将理解和领会的是，所述方法可以选择地通过状态图或事件表示为一系列相互关联的状态。
[0179] 在前面的描述中，阐述了许多具体细节，例如具体的材料、大小、工艺参数等，以提供对本发明透彻的理解。特定的特征、结构、材料或特性在一个或多个实施例中可以以任何合适的方式结合。词语“实施例”或“示例”在本文中用于表示用作实施例、实例或说明。在本文中以“实施例”或“示例”所述的任何方面或设计不一定被解释为比其他方面或设计优选或有利。相反地，使用词语“实施例”或“示例”旨在以具体的方式呈现概念。如本申请中所使用的，术语“或”是指包容性的“或”，而不是排他性的“或”。即，除非另有说明，或在上下文中清楚，“X包含A或B”旨在表示任何自然的包容性排列。即，如果X包括A，X包括B，或X包括A和B，则在任何上述情况下，“X包括A或B”都满足。此外，在本申请和所附的权利要求中使用的冠词“a(一)”和“an(一)”通常应被解释为指“一个或多个”，除非另有说明或在上下文中清楚地指向单数形式。在本说明书中对“实施例”、“某些实施例”或“一个实施例”的引用是指结合实施例描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书的各个地方的短语“一个实施例”、“某些实施例”或“一个实施例”的出现不一定都指相同的实施例。
[0180] 尽管本文已经具体描述了本发明目前的某些优选的实施例，但是对于本发明所属领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围下，可以对本文所示和描述的各种实施例进行各种改变和修改。因此，本发明旨在仅限于所附权利要求和适用的法律规则所要求的程度。本文引用的所有参考文献通过引用完全并入本文。
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