之后立即进行纵向混合的包方面（PACKET-WISE）配比
技术领域
[0001] 本
发明涉及
流体供给系统、配置装置、操作流体供给系统的方法以及
软件程序或产品。本发明还涉及一种样品分离系统，特别是在高性能液相色谱应用中。
背景技术
[0002] 在液相色谱中，流体样品和洗脱剂（液体流动相）可以通过
导管和其中发生分离样品组分的柱而被
泵送。柱可以包括能够分离流体分析物不同组分的材料。这样的
包装材料，可以包括
硅胶的所谓固定相或
吸附剂，可以填充到柱管中，柱管可以通过导管连接至其他元件（如控制单元、包括样品和/或缓冲液的容器）。流动相的组分可以通过从具有可变贡献的不同流体组分中组成流动相而得以调整。
[0003] EP1174179公开了一种混合设备，其中流体从入口管前进至出口管。液体的每一个部分通过大量的节流通道一部分一部分地转移至出口通道。节流通道之间的距离确定了用于流动的任何部分的分散模式，从以贮存器通道形式的入口室前进至出口。出口通道被置于彼此越靠近，则在相应
位置至出口收集器的渗透性越高。具有不同流动延迟的流体的延迟局部流动和向局部流动提供不同流量体积导致预定的流量分布函数，从而确定分散模式。
[0004] US4496245公开了一种可用在液相色谱系统中用于以预定比例混合
溶剂的组合比例
阀和混合器，并且包括可旋转地设置在中心室中的磁驱动搅拌器。多条入口管路允许溶剂进入间隔位置的室内。该室还与出口管路连通，并且设置有用于防止气泡被截留在搅拌器中并阻止流过该系统的装置。选择性控制的阀部件控制溶剂流过入口管路，从而实现溶剂混合的预选比值。
[0005] US4155683中公开了一种系统及一种方法，提供由以设定浓度进而随时间变化的浓度或混合比混合的两种不同的液体组成的洗脱剂，其包括用于通过在低脉动下抽吸将两种液体中的每个转移至
开关阀的步骤、用于周期性地控制该开关阀操作的步骤、用于控制在阀操作的每个周期内供给至混合区域的每种液体的量的步骤、用于基本上抽吸在混合区域中通过上述步骤形成的洗脱剂以便在相同低脉动下排出或供给相同液体的步骤。
[0006] US6116869公开了一种以良好控制的比例和流率
混合液体的泵送系统。该泵送系统包括置于泵上游的液体混合装置。液体取自容器，通过开关
电磁阀的交替打开以确定的比例周期性地引入到混合室中。该系统通过使用阻尼装置比如在前室中的
波纹管在输入端得以控制，以避免在阀打开与关闭的时候速度不连续性的影响。泵的输送在输入端以及在排出端得以控制。该系统可用于液相色谱设备。
[0007] WO2010/030720公开了一种减少低压混合泵系统中液体组分错误的方法。代表所需流体混合物的各组分的转换时间的包被提供给混合泵系统的进口。对于每个包来说，与该包中至少一种成分相关联的转换时间被调制。调制的转换时间基于根据该混合泵系统的进口响应的不希望的
频率特性而特别选择的时间偏移。由该包促成因此调制的体积的平均等于达到混合泵系统的输出流中的成分的所期望比例的成分体积。调制的转换时间使得能够减少或消除在混合泵系统的输出流中的组分错误。
[0008] US2005/0224403公开了一种色谱显示器，其包括流动单元的阵列，单独的光
传感器是共同的光电
二极管阵列。来自
光电二极管的输出被多路传输。为了防止丢失信息，在一个入口未通过多路转换器连接至形成吸光显示器的一部分的
信号处理
电路时，光电二极管每个通过存储
能量的多个电路中相应的一个而连接到至多路转换器的多个输入中的不同一个。
[0009] US4475821公开了一种用于液体的混合室，液体以在一段时间上相继交替的计量的量被供给至混合室，特别是用于液相色谱仪，混合室由细孔过滤板分成两个区域。入口管连接至一个区域，出口管连接至这些区域中的另一个。两个区域均从所连接的管的开口朝向过滤板以圆锥状加宽。过滤板最好由
钢或玻璃料构成，孔径尺寸在2至50μm的范围内。
[0010] US2004/042340公开了三种金属板材料，每个具有贯通孔，它们在这样的位置整齐地联合起来作为一组，也就是贯通孔可以穿过三种金属板材料，从而形成混合部分。每个都具有混合部分的多个组在这样的位置集成在一起，也就是所有的贯通孔可以穿过通过相应组的板材料。相应组的混合部分彼此并联连接。
[0011] DE102006058026公开的是，一种高性能液相色谱（HPLC）单元具有用于在洗脱剂管路中产生洗脱剂流的洗脱剂源。注射单元连接至该洗脱剂管路，柱单元连接至该注射单元。检测器连接至该柱单元。混合室与形成混合室单元的共同混合室中的微粒
过滤器被布置并直接且连续地连接至流动。
[0012] 在其中多个流体相结合以形成溶剂组分的常规色谱系统中，在溶剂组分中的假象可能会发生，其对色谱性能产生负面影响。
发明内容
[0013] 有可能需要向加压流体组分供给高度的均匀性。此目的是由独立
权利要求来解决的。进一步的
实施例由
从属权利要求示出。
[0014] 根据本发明的第一方面的示例性实施例，提供了一种流体供给系统，其适合用于计量限定或受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源（特别是相应的贮存器或管路）流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收限定比例的流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；
比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于在泵送单元的流体吸入阶段过程中通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；以及纵向混合单元，其适于纵向混合流体（特别是对于
密度和/或
粘度差异起作用的类型）的后续部分以便在流动方向（因此，纵向方向指的是导管中流体包的序列的流动方向）上
修改其演替。
[0015] 根据本发明的第二方面的示例性实施例，提供了一种流体供给系统，其适合用于计量受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收限定比例的流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于在泵送单元的流体吸入阶段过程中通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；以及混合单元，其适于混合在化学组成、比重或粘度中的至少一个不同的流体的后续部分（比如在流动方向上接续的流体包、流体层或流出流体路径中
盲孔的流体），并且其中，所述混合单元具有不大于溶剂供给管路的数量乘以由比例阀所提供的一个流体部分的体积的内部流体容纳体积（或者，所述混合单元可以具有不大于在连续的时间间隔内由溶剂供给管路中的每个所提供的部分流体体积的总和的内部流体容纳体积，其间比例阀顺序地将溶剂供给管路中的每个一次流体地联接至泵送单元）。在这种情况下，比重参考所得混合物的重
力。流体的某些部分可以轻于或重于引起漂浮或沉积的所生成的混合物的平均密度。
[0016] 根据本发明的第三方面的示例性实施例，提供了一种流体供给系统，其适合用于计量受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收限定比例的流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；以及混合单元，其适于将在比例阀的出口或在比例阀出口下游的一个或多个点所供给的流体分成具有不同内部流体流动延迟特性的多个流体路径，并且适于在一个或多个再结合点（即分割流体再结合的并且可以布置在分割点下游的一个或多个点）合并流体路径，从而以纵向方式（即考虑到各个流体部分需要的以通过流体路径中相应一些的不同延迟时间，各个流体部分将在不同时间到达合并位置，这然后将导致纵向混合）混合流体。
[0017] 根据本发明的第四方面的示例性实施例，提供了一种流体供给系统，其适合用于计量受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，其中，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收限定比例的流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；以及控制单元，其适于分析在产生于流体之间的比重（或密度）差异的混合物中流体的潜在不完全混合，并且适于修改流体供给系统的操作，以至少部分地抑制产生于不完全混合的
波动。
[0018] 根据另一示例性实施例，提供了一种样品分离系统，用于分离流动相中样品流体（特别是样品液体）的成分，所述样品分离系统包括具有上述特征的流体供给系统，所述流体供给系统适于通过样品分离系统来驱动作为流动相的流体；以及分离单元，优选的是色谱柱，适于分离流动相中样品流体的成分。
[0019] 根据本发明的第五方面的示例性实施例，提供了一种适于配置流体供给系统（或具有这种流体供给系统的上述类型的样品分离系统）的配置装置，该流体供给系统适合用于计量受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；以及比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；其中，所述配置装置包括确定单元，其适于确定指示混合物中流体不完全混合的信息；以及混合增强单元，其适于改变流体供给系统的配置，从而增强混合物中流体的混合。
[0020] 根据本发明的第一方面的另一示例性实施例，提供了一种计量受控比例的不同比重的两种或更多种流体且供给所得到的混合物的方法，其中，所述方法包括将多个溶剂供给管路与提供相应流体的流体源流体地连接；控制泵送单元，其包括往复元件，用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元从所选的溶剂供给管路中吸收流体并且在其出口供给流体的加压混合物；通过使用比例阀来调制溶剂组分，所述比例阀介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，其中，所述比例阀顺序地将溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接；以及纵向混合流体的后续部分以便在流动方向上修改其演替。
[0021] 根据本发明的第二方面的另一示例性实施例，提供了一种计量受控比例的两种或更多种流体且供给所得到的混合物的方法，其中，所述方法包括将多个溶剂供给管路与提供相应流体的流体源流体地连接；控制泵送单元，其包括往复元件，用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元从所选的溶剂供给管路中吸收流体并且在其出口供给流体的加压混合物；通过使用比例阀来调制溶剂组分，所述比例阀介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，其中，所述比例阀顺序地将溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接；以及通过混合单元来混合流体的后续部分，所述混合单元具有不大于溶剂供给管路的数量乘以由比例阀所提供的一个流体部分的体积的内部流体容纳体积。
[0022] 根据本发明的第三方面的另一示例性实施例，提供了一种计量受控比例的两种或更多种流体且供给所得到的混合物的方法，其中，所述方法包括将多个溶剂供给管路与提供相应流体的流体源流体地连接；控制泵送单元，其包括往复元件，用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元从所选的溶剂供给管路中吸收流体并且在其出口供给流体的加压混合物；通过使用比例阀来调制溶剂组分，所述比例阀介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，其中，所述比例阀顺序地将溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接；以及通过将在比例阀出口或在比例阀出口下游的一个或多个点所供给的流体分成具有不同内部流体流动延迟特性的多个流体路径，并且通过在分割点下游的一个或多个点合并流体通道，从而沿着流体路径以纵向方式混合流体。
[0023] 根据本发明的第四方面的另一示例性实施例，提供了一种计量受控比例的两种或更多种流体且供给在流体供给系统中所得到的混合物的方法，其中，所述方法包括将多个溶剂供给管路与提供相应流体的流体源流体地连接；控制泵送单元，其包括往复元件，用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元从所选的溶剂供给管路中吸收不同比重的流体并且在其出口供给流体的加压混合物；通过使用比例阀来调制溶剂组分，所述比例阀介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，其中，所述比例阀顺序地将溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接；分析在产生于流体之间的密度差异的混合物中流体的潜在不完全混合，以及修改流体供给系统的操作，以至少部分地抑制不完全混合或至少减少沉积或漂浮。
[0024] 根据本发明的第五方面的另一示例性实施例，提供了一种配置流体供给系统的方法，该流体供给系统适合用于计量受控比例的两种或更多种流体且用于供给所得到的混合物，所述流体供给系统包括多个溶剂供给管路，每个与提供相应流体的流体源流体地连接；泵送单元，其包括往复元件，适合用于吸入在所述泵送单元的入口所供给的流体并且用于供给在泵送单元出口的加压流体，其中，所述泵送单元适合用于从所选的溶剂供给管路中吸收流体并且用于在其出口供给流体的加压混合物；以及比例阀，其介于溶剂供给管路与泵送单元的入口之间，所述比例阀适于通过顺序地将所述溶剂供给管路中所选的与泵送单元的入口联接来调制溶剂组分；其中，所述方法包括确定指示混合物中流体部分的不完全混合甚至沉积的信息；以及改变流体供给系统的配置，从而增强混合物中流体的混合。
[0025] 根据本发明的另一示例性实施例，提供了一种软件程序或产品，优选地存储在数据载体上，用于当在
数据处理系统比如计算机（例如便携式计算机、便携式数据处理器或专用
控制器）上运行时控制或执行具有上述特征的任何方法。
[0026] 本发明的实施例可以由一个或多个合适的软件程序部分地或完全地体现或支持，所述软件程序可存储在任何种类的数据载体上或者以其他方式由其提供，并且可能会在任何合适的数据处理单元中执行或由其执行。软件程序可以优选地应用在流体供给控制的上下文中。根据本发明实施例的流体供给控制方案可以由
计算机程序即由软件执行或协助，或者通过使用一个或多个特殊的
电子最优化电路，即以
硬件，或者以存储在控制硬件中的非易失性
存储器中的程序的形式，其以嵌入式软件的形式，或以混合形式，即通过任何上述部件的组合。换句话说，在软件、
固件（嵌入式软件）和/或硬件（例如，通过ASIC——
专用集成电路）中的任何实施方式都是可能的。
[0027] 在本
申请的上下文中，术语“流体”可具体表示任何液体、任何气体、任选地包括固体颗粒的液体与气体的任何混合物。特别地，在液相色谱中的分析物不一定是液体，但可以是溶解的固体或溶解的气体。
[0028] 在本申请的上下文中，术语“混合单元”可具体表示能够促进流体部分之间的相互作用以提高流体混合物的均匀性的流体构件。混合可以通过各种方式例如通过至少部分地改变流体包序列的顺序和/或通过在流体中产生运动尤其是
湍流来进行，以使得为了流体部分的更加均匀的分布，流体的不同部分得以相互作用。
[0029] 在本申请的上下文中，术语“纵向混合单元”可具体表示混合单元，其能够执行增强不同流体部分的相互作用或者改变在沿着流体路径即沿着流体导管的内腔而不是仅与其垂直的的方向上的一定流体部分的顺序。因此，这样的纵向混合单元的混合性能可以是
各向异性的，流动方向形成优选的方向。
[0030] 在本申请的上下文中，术语“内部流体容纳体积”可具体表示可以填充有要被混合的流体的相应混合单元内的中空空间的体积。在实施例中，在一个批次（batch）（这样的批次包括来自每个活性溶剂供给管路的一个流体包）内的要被混合的流体包可以具有不小于内部流体容纳体积的体积。换句话说，混合器体积不大于一个批次的流体体积。例如，比例阀通过其开关逻辑可以限定来自各个溶剂供给管路中的流体包的各个体积。在一个批次内的这些各个体积的总和，如由比例阀所限定，可以大于（或等于）混合单元的内部流体容纳体积。
[0031] 在本申请的上下文中，术语“内部路径体积”可具体表示可以填充有相应流体的相应流动路径内的中空空间（比如内腔）的体积。
[0032] 在本申请的上下文中，术语“密度差异”或“比重差异”可具体表示产生于不同溶剂容器中的流体的各个部分可以具有不同的物理密度。例如，
水和乙腈（ACN）或其他
有机溶剂可以就其密度来说显著不同，以使得混合流体的各个部分可以因重力或
浮力的不同影响而被无意地分离。
[0033] 在本申请的上下文中，术语“沉积”可具体表示，鉴于密度差异（或比重的差异）和/或关于其他物理参数比如粘度的差异，流体的不同部分可以被无意地分离，并且一小部分可能沉积在另一小部分之下。同样，一小部分可在流体中漂浮。
[0034] 在计量受控比例的两种或更多种流体和供给所得到的混合物方面，如果极端比重的液体的一部分从流动流中分离并处于其在某个以后时间点可从中移动的部分中，则认为是非常令人烦恼的。这样的行为将引入成分变化，具有零的净影响，但发生在所输送流体的不可预知的体积上。这种干扰体积可能跨越多个泵行程，甚至可以接近整个系统体积甚至分离的峰的保留体积。所以自然系统分散绝不具有抑制这种干扰的机会。
[0035] 在本申请的上下文中，术语“内部流体流动延迟特性”可具体表示，在形成流动路径的不同流体通道中，至少一个流动相关的参数可能不同，以使得流体在通过此流动通道时经历的延迟对于不同流动路径来说是不同的。例如，如果相应路径的路径长度或内部体积在不同路径之间不同，则须沿着更长导管或更大体积流动的流体可以延迟成比沿着短或低体积路径流动的另一流体更强。而且，在流过相应流动路径时作用于流体上的流阻（其可能取决于流动路径导管的几何形状、表面光洁度或
温度）可能对延迟具有影响。通过对于不同流体部分调整不同延迟，适当的混合物可在以后的部分可能超越前面的时得以促进。
[0036] 在本申请的上下文中，术语“改变流体供给系统的配置，从而增强混合”可具体表示流体供给系统是以这样的方式被操纵的，也就是不合适或不充分的混合或可疑的沉积或漂浮分别至少部分地被补偿或减少，并且各种流体更有效地混合或重新分配。例如，系统配置可以响应于沿着流体路径的密度波动的影响的分析而得以改变。然后，可以执行配置的改变（例如混合单元的操作），从而改善混合。
[0037] 本发明的示例性实施例基于传统流体供给系统的缺点的详细分析，特别是用于流体分离系统，比如色谱装置。传统上，可能发生在这种系统中的假象已被本领域技术人员错误地解释，本
发明人现已成功地正确理解这种假象的起因。在其中作为不同溶剂组分的连续流体包被引入到流体路径中进行混合以用作样品分离过程的溶剂的情况下，在流体柱中不当混合的部分已经以某些溶剂成分的组分干扰或不规则或峰值的形式被实验性地检测。本发明人还已观察到的是，在某些情况下，这样的假象周期性或准周期性地发生，与分配给泵送单元的一个行程的体积的时间片相比，重复时间可能会很长。重复距离大达例如20至
60个行程的假象以前没有被本领域技术人员理解。本发明人现已系统地发现，这样假象的起因是具有强烈变化的密度和/或粘度的混合物的流体成分的不当混合。本发明人已经确定分层作用或流动路径中相对高和相对低的密度的部分的分层，例如当混合水和经常用于HPLC应用的乙腈（ACN）时。本发明人进一步确定的是，不同流体组分的不同粘度值还可能导致这样成分的不好的混合，这反过来又导致上述假象的刺激或扩增。
[0038] 尽管许多影响可能有助于导致假象的随机或准周期性图形的各个流体组分的不期望的逐层分布，但是根据本发明的第一方面的实施例，本发明人还已经发现假象的强烈抑制可通过促进混合在流体流动的纵向方向上的流体而实现。这样的纵向混合可被执行，以重新分配各个流体包的部分，例如通过迫使具有一定密度和粘度的一定流体包的部分超过具有另一密度和/或粘度的另一流体包的部分，以使得在其密度方面不同的各个流体部分在体积上变得更小且分布得更接近彼此，从而使轴向混合可以在抑制分层中变得高效。
[0039] 根据本发明的第二方面的实施例，已经发现的是，使用具有非常小的内部体积的混合单元（特别是，混合单元的流体容纳体积不大于在泵送单元的一个行程期间位移的流体体积）可以非常有效地提高系统中的混合物均匀性。通过向混合单元提供小的内部体积，可以防止混合物与路径中的历史流体的不期望的形成，改善例如梯度分析的速度。在这种情况下，纵向混合不主要是指在多个吸入行程中混合，而是指防止各个流体部分的沉积或漂浮，其中，如果发生可能会引起不定期的或准周期的扰动，特征性的时间间隔比单一泵循环（行程）的持续时间长得多。
[0040] 根据本发明的第三方面的实施例，已经发现的是，将流体包分成液压平行的通道，具有用于相应的流体包的设计的转变时间和通过在他们已经通过相应的通道之后再次结合流体包，还对抑制假象具有非常有利的影响。
[0041] 根据本发明的第四方面的实施例，已经发现的是，确定流体混合物中不当混合的部分、改变机器相关的参数以及监测这种变化是否减少了假象的顺序可以用于假象形成的系统性抑制。例如，参数，诸如长度、连接流体供给系统不同组件的导管的方向和倾斜，还可能对假象具有显著的影响，并且可能用于促进所供给的混合物的均匀性而得以改变。
[0042] 根据本发明的第五方面的实施例，还可能的是在校准或配置过程中，流体供给系统就由密度波动所造成的混合假象进行分析。在这样的过程中，分层作用等的发生可以被检测，并且流体供给的效率和准确性可以通过采取措施而得到改善，以提高混合。
[0043] 在下文中，将
对流体供给系统的进一步的示例性实施例进行说明。然而，这些实施例还用于样品分离系统、配置装置、方法以及软件程序或产品。
[0044] 在实施例中，所述不同内部流体流动延迟特性是由不同内部流体路径体积提供的。如果流体被分成不同的流体路径体积，则用于穿过这些体积的延迟时间不同，从而当流体在分割路径的终点重新统一时，各个部分被分开且分布于空间中，因此发生改善的混合。
[0045] 在实施例中，所述不同内部流体流动延迟特性是由不同内部流体路径
流动阻力提供的。在这种情况下，流动阻力用作设计参数，以便调节用于通过流动路径的流体部分的不同的延迟时间。例如，即使不同流动路径的体积相同但关于流体导管的直径和长度的流动路径不同，则又长又窄的流体路径将提供比又短又大直径的流动路径更多的摩擦，这将导致不同的流动阻力值以及因此通过各个流动路径的流体的不同的穿越/运输时间。
[0046] 在实施例中，所述混合单元位于比例阀的下游和泵送单元的上游。将这种混合物结构布置在泵送单元的低压侧已经表明对于促进混合物的均匀性特别有效。已经发现的是，不当混合的起因发生得特别接近比例阀，并且由于泵送单元的操作应该最好与已经适当混合的流体组分来完成，所以将混合单元
定位在比例阀与泵送单元之间是特别合适的。
[0047] 在实施例中，所述混合单元适于至少部分地平衡在整个流体后续部分上的密度梯度，防止沉积/漂浮。因此，混合单元可被控制或可被配置，以使得关于沿着流动路径的不同流体包的比重的差异通过混合单元的性能而至少部分地得以补偿。换句话说，密度波动的平衡可用作静态设计参数或作为用于混合单元的动态控制参数。
[0048] 在实施例中，所述比例阀出口下游的流动路径配置成防止由其比重的差异所产生的流体分布的修改。更具体地，所述比例阀出口下游的流动路径可以配置成防止由其比重的差异所产生的在流体的后续部分内的流体分布的修改，并且所述混合单元可以适于至少部分地平衡在流体的后续部分中的密度波动。因此，该流动路径可以具体配置成抑制可能产生于不同密度值的分层效果。
[0049] 在实施例中，所述混合单元具有不超过约100μl，特别是不超过约50μl，更特别地不超过约10μl的内部流体容纳体积。由于这么小的内部流体容纳体积，所以可以启动非常小数量的包的适当混合。
[0050] 在实施例中，所述混合单元包括打结管或由其构成，特别地，打结的吸入管布置在比例阀与泵送单元之间的流动路径中。打结柔性管已经表明是故意扰乱流动并启动有效混合的简单但非常有效的措施。为了假象抑制而打结管可能在比例阀与泵送单元之间的导管中是特别有效的。
[0051] 在实施例中，所述混合单元包括具有内腔（例如具有圆形横截面）的管或由其构成，所述内腔具有一个或多个混合结构（作为故意流动扰动结构），每个对于在所述腔中的流体的流动阻力提供相应的贡献。例如，圆柱形内腔可以配备有干扰流动且提高混合性能的一个或多个横向延伸。例如，这样的混合结构可以包括
梳状结构、静脉结构、多腔管、
泡沫插入物、一个或多个
喷嘴、漩涡、一个或多个柱、具有矩形横截面的侧体积、具有带有不同体积值的矩形横截面的多个侧体积、沿着不同方向从所述腔延伸的多个侧体积、具有带有不同于直
角的角度的多边形横截面的侧体积、所述腔的锯齿形部分等。当然，也可以实施其他类型的混合结构。
[0052] 在实施例中，所述混合单元包括入口，其配置成用于接收作为入口流动的流体；出口，其配置成用于提供混合的流体作为出口流动；以及多个流动通道，其联接在入口与出口之间；流动分配器，其用于将入口流动分配到多个流动通道中，从而使每个流动通道接收来自所述入口流动的部分流动；以及流动合并器，其用于将来自多个流动通道的部分流动合并至所述出口流动，其中，每个流动通道包括第一流动部分，其具有的流体阻力基本上相当于流动通道的显著流体阻力，流动通道中的一个或多个各包括与相应流动通道的第一流动部分
串联联接的第二流动部分，每个第二流动部分包括通过由相应部分流动所需的时间而由流体流过且延迟流体从第一流动部分传播至流动合并器的体积，以通过相应第二流动部分的体积，以及部分流动分配到流动通道中基本上独立于流体的粘度。由于在这样实施例中的部分流动的分配基本上独立于流体的粘度，所以混合器显示了改进的特性，特别是在这类应用中，其中，所述流体的粘度随时间变化。在HPLC中，具有不同粘度的典型应用是所谓的梯度模式，其中，所述流体的组成通过随时间改变用于多种不同溶剂的混合比而随时间变化。作为示例，两种溶剂水和乙腈（ACN；分子式：CH3CN）可能被混合用于提供流动相。在梯度模式中，水与乙腈之间的混合比随时间变化（例如连续地或阶跃地），例如从百分之百的水开始至百分百的乙腈。混合流体（在此为流动相）的粘度取决于实际的混合比，因此在梯度模式过程中变为随时间的函数。由于独立于部分流动在流体粘度上的分配，所以由混合器所提供的流体的混合同样基本上独立于流体的粘度，以使得混合器变得特别适于且有利于应用，其中，所述流体的粘度随时间变化，比如在HPLC中的上述梯度模式中。另外，具有该混合器实施例的洗脱剂的组成变化以可预测且可重复的方式发生，几乎独立于溶剂的特殊性能。
[0053] 在实施例中，所述混合单元包括入口，其配置成用于接收作为入口流动的流体；出口，其配置成用于提供混合的流体作为出口流动；以及多个流动通道，其联接在所述入口与出口之间；流动分配器，其用于将入口流动分配到多个流动通道中，从而使每个流动通道接收来自所述入口流动的部分流动；以及流动合并器，其用于将来自多个流动通道的部分流动合并至出口流动，其中，每个流动路径包括迫使流体以相对于在所述流动路径的后续子部分中的重力方向的不同角度流动的流动方向的变化。这样的流动方向的变化已经表明有效地增强混合。
[0054] 在实施例中，在往复元件的吸入运动过程中，当流体通过泵送单元的入口吸入时，比例阀执行不同溶剂供给管路之间的切换。因此，流体的混合可以通过在吸入过程中的切换来进行。还有可能的是，在流体通过泵送单元的入口吸入过程中的间隔之间，比例阀执行不同溶剂供给管路之间的切换。因此，切换甚至可以在流体停留期间的时间间隔内进行。
[0055] 在实施例中，所述比例阀具有多个切换阀，切换阀在泵送单元的往复元件的吸入运动过程中被顺序地致动。各个切换阀可以由相对于彼此可以旋转以进行切换的两个切换部件即
定子和
转子形成。
[0056] 在实施例中，所述比例阀配置成用于选择对应于多路转换器方案的溶剂供给管路中所选择的一个。在此上下文中，术语“多路转换器”可以指的是，每次，多个切换阀之一总是联接至所述泵送单元。多路转换器选择多个输入流体流动中的一个，并且将所选择的输入流体流动转送到单一的输出流体流动中。特别地，可以将两个阀与相同溶剂的两个源并联连接，以及同时或以重叠的方式切换阀。这可能是有利的，因为通过两个阀的流动可以具有期望的性能，以使得允许两个阀被同时打开可能是适合的。
[0057] 在实施例中，往复元件的吸入运动的预定部分分配给吸入到泵送单元中的不同溶剂，其中，配比是通过计量体积包、时间片以及往复元件的位置之一而进行的。在本上下文中，体积包可以限定具有确定体积的流体部分。术语“时间片”可以表示某种定义的时间间隔，其限定在往复元件的工作周期内的单一阶段，然后，假设往复元件的限定运动模式，其转换成限定的吸入体积部分。与参考位置相比（例如在泵送室中的反向点），在吸入过程开始的泵送室中的往复元件的位置还可以被用作用于要被计量的流体量的量度。
[0058] 在实施例中，所述控制单元适于至少部分地抑制由于不完全混合的沉积/漂浮，通过调节往复元件的行程、调节由比例阀所提供的流体包的尺寸、通过泵送单元调节流体的吸入速度、调节泵送单元吸入流体的顺序、重叠至控制系统的高频脉动用于控制比例阀与泵送单元中的至少一个、迅速转移泵送单元的泵送室的内容到流体系统的其它部件中、调节溶剂组分、和/或将添加剂添加至促进混合的流体。在其它实施例中，所述控制单元可以改变系统的其他参数，以改善流体的混合。
[0059] 在实施例中，所述泵送单元包括另一往复元件，其适于与往复元件配合使在泵送单元的入口所供给的流体移动，并且用于供给在泵送单元的出口进一步加压的流体。在本实施例中，一个以上的往复元件，例如两个
活塞，可以在同一个泵送室中作往复运动。多个往复式元件都可以如上所述的用于只有单一往复元件的情况那样得到控制。
[0060] 在实施例中，所述流体供给系统包括另一泵送单元，其布置在泵送单元的下游，并且适于通过另一往复元件使在泵送单元的出口和在所述另一泵送单元的入口所供给的流体移动，以及用于供给在所述另一泵送单元的出口进一步加压的流体。在本实施例中，可以提供若干个具有单独往复元件和室的泵送单元。例如，多个泵送单元可以串联地液压联接。多个泵送单元都可以如上所述的用于只有单一泵送单元的情况那样得到控制。
[0061] 在实施例中，所述往复元件包括活塞、隔膜，或可适于作为压力室。然而，往复元件的其它实施例也是可能的，前提是只要往复元件能够在导致对于室内流体可用的体积的往复变化的泵送室内作往复运动。
[0062] 在下文中，将对配置装置的进一步的示例性实施例进行说明。然而，这些实施例同样适用于样品分离系统、流体供给系统、方法及软件程序或产品。
[0063] 在实施例中，所述确定单元适于分析通过使用不完全混合的流体混合物所进行的样品分离方面的假象。然后，所述混合增强单元可适于改变流体供给系统的配置，从而增强样品分离性能。在这种实施例中，溶剂组分的不当混合的不期望的效果可通过其在色谱分离性能上的影响而被间接地检测。该信息然后可以通过用于改善混合物的混合增强单元而得以具体处理。
[0064] 在实施例中，所述确定单元适于确定指示具有不同密度和/或不同粘度的流体之间的层形成的信息。例如，可以通过考虑作用力（比如重力）和/或流体部分之间的相互作用而模拟层形成。
[0065] 在实施例中，所述确定单元适于识别在混合物中的至少一个历史流体部分，其在溶剂供给管路与泵送单元之间的流动路径中阻塞或向后运动。然后，所述混合增强单元可以适于迫使历史流体部分在流动路径中向前。历史流体部分，即显著地长于正常或期望的残留在流体供给系统的导管或流体部件中的流体部分，并且就其相应的具体大或小的密度值来说其例如可被截留在流体部件的特定部分中，已被本发明人确定为假象的起因。配置流体供给系统的流动路径或操作以使得填充有历史流体部分的包的产生可以得到防止，允许进一步改善属性混合流体的提供。
[0066] 在实施例中，所述确定单元适于定位流动路径中发生混合物中流体不完全混合的位置。所述混合增强单元然后可适于改变流体供给系统的配置（特别是在所检测到的一个或多个位置），从而增强在定位位置的流体的混合。例如，这可以通过设置在允许识别流体的不当混合部分的某些位置的一个或多个传感器而进行。例如，
荧光计量等可以在允许估计不同流体未正确混合的位置的某些位置沿着流动路径而进行。
[0067] 在实施例中，所述混合增强单元适于控制流体供给系统的混合单元，用于混合流体的后续部分，从而增强混合物中流体的混合。例如，所述混合单元可以具有对流体组分的混合物的特性产生影响的一个或多个可调参数。
[0068] 在实施例中，所述混合增强单元适于通过改变限定流体供给系统操作模式的一组参数中的至少一个参数值、改变流体供给系统中的至少一种流体、改变流体供给系统中的至少一种成分和/或改变流体供给系统中的至少一个几何条件来改变流体供给系统的配置。这样的参数可以对应于所期望的混合属性而得到改变。
[0069] 在实施例中，所述确定单元适于确定指示在流体供给单元中具体流动路径位置的混合物中流体的不完全混合的信息。本发明人已将比例阀和泵送单元以及泵送单元的泵送室之间的导管确定为特别倾向于便于这种分层或流体的不期望的重新分配的流动路径位置。比例阀与泵送单元之间的连接毛细管已经明确确定为沿着可能会产生假象的流体路径的关键部分。此外，具有泵送室的体积通过流体的各个部分易于出现层形成。
[0070] 在实施例中，所述混合增强单元适于控制泵送单元，从而使往复元件在具有由流体供给导管所供给的流体中最大密度的流体位于泵送室的底部时定位于泵送室内的下部换向点。当具有最大密度的流体位于泵送室的底部时，控制活塞在其最低位置可以有效地防止该流体产生假象。
[0071] 在下文中，将对样品分离系统的进一步的示例性实施例进行说明。然而，这些实施例同样适用于流体供给系统、配置装置、方法以及软件程序或产品。
[0072] 根据本发明的实施例，所述样品分离系统还包括至少一个：进样器，其适于将样品引入到流动相中；检测器，其适于检测样品的所分离的成分；收集单元，其适于收集样品的所分离的成分；数据处理单元，其适于处理从样品分离系统所接收的数据；脱气设备，用于对流动相脱气；分离单元，比如用于分离样品成分的色谱柱。
[0073] 本发明的实施例可以基于最传统可用的HPLC系统，比如Agilent1290系列无限系统、Agilent1200系列快速高分离LC系统或Agilent1100HPLC系列（所有这些均由
申请人Agilent Technologies提供——参见www.aqilent.com——其通过引用并入本文）而得以体现。
[0074] HPLC系统的一实施例包括泵送设备，其具有活塞，用于在泵工作室中往复运动来压缩在泵工作室中的液体至液体的可压缩性变得非常显著的高压，并且在高压下输送所述液体。
[0075] HPLC系统的一实施例包括两个泵送设备，以或串行或并行的方式联接。如在EP309596A1中所公开，在串行方式中，第一泵送设备的出口联接至第二泵送设备的入口，第二泵送设备的出口提供了泵的出口。在并行方式中，第一泵送设备的入口联接至第二泵送设备的入口，第一泵送设备的出口联接至第二泵送设备的出口，从而提供了泵的出口。在任一情况下，相对于第二泵送设备的液体出口，第一泵送设备的液体出口是
相移的，优选的是基本上为180度，以使得只有一个泵送设备供给到系统中，而另一泵送设备在吸入液体（例如来自供给），从而允许在输出提供连续的流动。然而，很明显的是，两个泵送设备可以并行（即同时）操作，至少在某些过渡阶段，例如提供在这些泵送设备之间的泵送循环的（更加）平滑的过渡。相移可能是变化的，以便补偿因产生于液体可压缩性的液体流动中的脉动。同样公知的是使用具有约120度相移三个
活塞泵。
[0076] 优选地，所述分离装置包括提供固定相的色谱柱。该柱可以是玻璃管或钢管（例如直径为10μm至10mm且长度为1cm至1m）或微流体柱（例如公开在EP1577012或由申请人Agilent Technologies提供的Agilent1200系列HPLC-Chip/MS系统中，例如参见http://www.chem.agilent.com/Scripts/PDS.asp?IPage=38308）。各个组分由固定相不同地保留，并且彼此分开，同时它们以不同的速度传播通过具有洗脱剂的柱。在柱的末端，它们分别洗脱，一次或多或少一个。在整个色谱过程中或者在其中的某些阶段中，洗脱剂也可能会以一系列的级分被收集。在柱色谱法中的固定相或吸附剂通常是固体材料。用于柱色谱法的最常见的固定相是表面改性的硅胶，然后是硅胶和
氧化
铝。过去常用的是
纤维素粉末。公知的是离子交换色谱法、反相色谱法（RP）、正相色谱法、亲水作用色谱法、尺寸排阻色谱法、亲和色谱法等。固定相通常是精细
研磨的粉末或凝胶，而颗粒可以部分或完全是提供扩展的表面积的中孔和或微孔。此外，还存在包括用于快速高效液相色谱分离的连续多孔固定相体的整体柱。
[0077] 流动相（或洗脱剂）可以是纯溶剂或不同溶剂的混合物。例如，其可以被选择，以调节有益成分的保留和/或尽量减少流动相的量以运行色谱。流动相可以选择成使得可以有效地分离和/或隔离不同的成分。流动相可以包括有机溶剂，比如例如甲醇或乙腈，优选地用水稀释。为了梯度操作，水与有机物可以从单独的供给管路或贮存器中输送，梯度泵从其中输送所编程的共混物至系统。其它常用的溶剂可以是异丙醇、THF、己烷、
乙醇或其它有机或无机液体成分和/或其中的任何组合或具有上述溶剂或含有包括水的任何上述溶剂的预混合的混合物的这些的任意组合。
[0078] 流体样品可以包括任何类型的处理液、比如果汁的天然样品、比如
血浆的体液，或者其可以是比如来自
发酵液中的反应的结果。
[0079] 优选地，所述流体是液体，但也可以是或包括气体和/或
超临界流体（例如，如在US4982597A中所公开的在
超临界流体色谱法（SFS）中所使用的）。
[0080] 在流动相中的压力可在2-200MPa（20至2000bar）的范围内变化，特别是10-150MPa（100至1500bar），更特别的是50-120Mpa（500至1200bar）。
[0081] 本发明的实施例可以部分地或完全地由一个或多个合适的软件程序实施或支持，该软件程序可以存储在任何种类的数据载体上或以其他方式由其提供，并且其可能在任何合适的数据处理单元中被执行或由其执行。优选地，软件程序可以用于控制单元中或由其应用。
附图说明
[0082] 结合附图，参照实施例的以下更详细的说明，本发明的其它目的及实施例的许多附带的优点将很容易理解且变得更好明白。基本上或功能上相同或类似的特征采用相同的附图标记。附图中的图示是示意性的。
[0083] 图1示出了根据本发明示例性实施例的流体供给系统。
[0084] 图2示意性地示出了采用图1的流体供给系统注射的流体包序列，并且示出了流体包的顺序可以改变。
[0085] 图3示出了根据本发明示例性实施例中的色谱样品分离系统。
[0086] 图4示出了根据本发明另一示例性实施例的流体供给系统。
[0087] 图5示出了一种流体供给系统，其示出有根据本发明示例性实施例的附加的配置装置。
[0088] 图6示出了根据本发明示例性实施例的混合单元，其能够将流体包序列的部分分成若干流动路径并且能够将它们统一用于混合的目的。
[0089] 图7示意性地示出了根据本发明示例性实施例的混合单元，其具有中空圆筒形导管，各种混合促进结构位于沿着管状流动路径。
[0090] 图8示出了根据本发明示例性实施例的混合单元，其由打结的中空塑料管形成。
[0091] 图9示出了由表示显著假象的传统流体供给系统而得到的溶剂组分的时间相关性。
[0092] 图10示出了与图9相关的传统流体供给系统。
[0093] 图11示出了根据本发明示例性实施例的流体供给系统。
[0094] 图12示出了采用图11的流体供给系统得到的且基本上没有假象的流动组分的时间相关性。
[0095] 图13示出了U形下垂管的沉积效果。
[0096] 图14示出了根据本发明示例性实施例的具有非常小的内部流体容纳体积的混合单元。
[0097] 附图中的图示是示意性的。
具体实施方式
[0098] 在实施例中，提供了一种低压混合技术，通过之后立即纵向混合的包方面配比而处理密度影响，比如沉积。
[0099] 在高性能液相色谱（HPLC）系统中，通常，更具有成本效益的实施方式基于在吸入阶段期间的低压溶剂配比，随后泵产生高压。因为相关的经济优势，通常使用4通道比例阀，其是所谓的“四元体系”的特征部分。虽然四元体系因为其在多达四个不同的溶剂成分上的梯度功能而是廉价和灵活的，但还是在性能方面，它们排名落后于二元泵送性能。这种常规系统的缺点之一是在梯度延迟方面，而另一缺点是在梯度
精度方面。尽管梯度精度，通常限定为由泵所产生的混合物的组分
稳定性，可以通过增加泵下游的混合体积而得到改善，然而这显著增加了在梯度延迟方面的缺点。
[0100] 现在已经发现，溶剂混合物的组分的定期和不定期的波动可以通过允许在比例阀下游更具体地在4通道比例阀下游（进一步在通常被称为多通道比例阀或多通道梯度阀MCGV上）的系统部分中溶剂分层的条件而产生。进一步在其上发现的是，这些波动可以由于置于泵上游的混合体积的有限量而基本上减少，而从泵下游添加少许混合将不会有很大的帮助（这对于液相色谱领域的技术人员来说是意想不到的）。
[0101] 在实验室中的实际计量表明，显著的组分干扰往往跨越漫长系列的行程（很容易地一组50个行程）。还有这种干扰可能以常规模式（稳定的频率）出现。所以通常认为在系统中有元件，其可以保持
跟踪历史，达比系统的全部液体体积的输送时间更长。例如，尽管系统体积约为1毫升，但是这些干扰可能会显示，相当可重复地，分别2.5毫升。这样的假象在很长时间内还没有被理解。
[0102] 本发明人现在已经在很长系列的复杂测试中发现，这样的效果涉及所使用的溶剂类型。当混合在密度方面显著不同的液体时，表示前述的组分干扰的模式更加明显。此外，可以观察到在行程体积设定上的这种模式的很强的相关性。
[0103] 在这样的低压配比体制中，可能发生的是，在吸入行程的末尾，实际上，位于入口阀（主缸的底部）的液体部分或是水或是乙腈。
[0104] 在乙腈是在主要输送行程循环过程中填充泵缸的入口部分的液体的情况下，尚未与泵缸的内容完全混合的乙腈可以漂浮在泵头中的液体混合物中。此漂浮液体塞现在可以积聚，最终在活塞
密封件凹部，这是在泵室中的最上面部分之一。
[0105] 不论何时当漂浮液体的积聚量足够且流动的流将有机会移动其至少一部分时，那么较高有机组分的意想不到的、不受控制的且不想要的塞将移动通过该系统。
[0106] 同样的效果可以发生在入口管，其从多通道梯度阀连接至泵送单元的入口阀，以及在可以进行液体密度驱动分离的流动路径的任何部分中。例如水可以沉积在该管的最低点。通常，可以产生有机物含量微量中的浸泡，通过只在入口管上勾选（干扰较高密度溶剂的其他相对的平静塞）。
[0107] 鉴于这一发现，本发明人提出了对策，以抑制相应的假象。
[0108] 一个对策涉及产生正确结果的包方面的比例溶剂塞的强烈混合（无需浪费太多体积）。
[0109] 另一对策涉及最小化或防止任何体积，其中历史溶剂（漂浮或沉积）可以被存储并且最终（零星事件）渗回到流动流中。可以添加特殊的插入件或几何形状，以支持均匀冲洗。
[0110] 图1示出了适于计量受控比例的液体且用于供给所得的混合物的液体供给系统。该液体供给系统包括四个贮存器100、101、102、103，这些贮存器中的每个含有相应的溶剂A、B、C、D。贮存器100至103中的每个通过相应的液体供给管路104、105、106、107而与比例阀108流体地连接。比例阀108适于将四个液体供给管路104至107中所选的一个与供给管路109连接，并且在不同的液体供给管路之间进行切换。供给管路109与泵送单元110的入口相连。因此，溶剂计量在泵送单元110的低压侧进行。
[0111] 在图1所示的示例中，泵送单元110包括第一活塞泵111，其串联地与
第二活塞泵112流体地连接。第一活塞泵111配备有入口阀113且配备有出口阀114。第一活塞115由第一
电机116驱动，且在第一泵室117内作往复运动。第二活塞118由第二电机119驱动且在第二泵室120内作往复运动。可替代地，活塞115、118都可以通过共同的驱动系统，例如差分
驱动器或
齿轮来操作。
[0112] 在第一活塞泵111的吸入阶段，入口阀113是打开的，出口阀114是关闭的，并且第一活塞115在向下的方向上移动。因此，经由供给管路109所供给的溶剂被吸入到第一泵室117中。在第一活塞115的向下行程中，比例阀108可以在不同液体供给管路且因此在不同溶剂之间进行切换。因此，在第一活塞115的向下行程中，不同的溶剂可以相继地被吸入到第一泵室117中。在另一结构中，可能有用于每个液体供给管路104至107的各个入口阀，其然后得以控制，比如且不是比例阀108。
[0113] 混合单元152相互连接在比例阀108与泵送单元110之间的流动路径中。混合单元152被提供用于混合在比例阀108的出口所供给的且被潜在不当混合的各种流体包。在本发明的不同实施例中，混合单元152可以以不同的方式进行配置，从而实现改进的混合和最终在导管121抑制假象，其中假象产生于导管121上游的组分干扰，特别是产生于在如上所述的供给管路109或缸室117中的液体分配不规则。在一实施例，混合单元152配置为纵向混合单元，用于纵向混合流体的后续部分，以便在流动方向上修改其演替。因此，当在流体包序列中的流体包的部分被不同地延迟时，他们被分配在其他流体包上，且因此这些包将自动通过沿着包的演替分配其部分而被混合。包的部分的此再分配自动使这些流体包相互作用，并且因此在纵向方向上即沿着流动路径促进有效的混合物。
[0114] 另外，还可以的是，图1的混合单元图152特别适于混合流体的后续部分，并且具有不大于溶剂供给管路104至107的数量（即四个）乘以由比例阀108所提供的一流体部分的体积的内部流体容纳体积。在所示的实施例中，有四个溶剂供给管路104至107。一个部分的体积可从图2中采取，由于在流体容器100至103之一连接至导管109过程中的时间片根据所用的计量方案还（接合流动速度）限定了体积。通过对具有基本上只足以容纳全套流体包的非常小的内部体积的混合单元152相应地确定尺寸，来自每个容器100至103中的一个可以同时容纳在混合单元152内，这导致改善的混合。
[0115] 在另一实施例中，图1的混合单元152适于将在比例阀108出口下游的一个或多个点的比例阀108的出口所供给的流体分成具有不同内部流体流动延迟特性的多个流动路径。在这种情况下，混合单元152还可以适于在分束点下游的一个或多个点合并流动路径，从而以纵向的方式混合流体。通过将流体分成具有不同内部体积和/或不同流动阻力值的不同路径，并且通过在流过各个流动路径后将它们合并，与各个流体路径相关的不同延迟可能会导致有效的混合，且因此抑制由密度差异或梯度所驱动的不期望的液体再分配所引起的组分波动。
[0116] 图2示出了根据给定的计量方案在第一活塞的向下行程中被吸入到第一泵室117中的三种不同溶剂A、B、C的示例。最初，第一液体供给管路104连接至泵送单元的入口，溶剂A被吸入到第一泵室117中。在第一活塞115已吸入一定量的溶剂A之后，比例阀108在时间点200从溶剂A切换至溶剂B。接着，一定量的溶剂B通过第二液体供给管路105而被吸入。在时间点201，比例阀108从溶剂B切换至溶剂C。然后，一定量的溶剂C被吸入到第一泵室117中直到时间点203。然后，一定量的溶剂D被吸入到第一泵室117中。时间点203表示第一活塞向下行程的末端。
[0117] 在第一活塞115的向下行程期间，第二活塞118执行向上行程并输送流体的流动，并且在泵送单元的出口121，提供了高压下组合溶剂的流动。
[0118] 在相应量的不同溶剂已被吸入到第一泵室117之后，入口阀113关闭，第一活塞115开始在向上的方向上移动并且压缩包含在第一泵室117中的液体至系统压力。在另一结构中，当比例阀108能够承受高压时，额外的入口阀113可被省略。出口阀114打开，并且在随后的溶剂传送阶段过程中，第一活塞115在向上的方向上移动，第二活塞118在向下的方向上移动，并且复合溶剂从第一泵室117转移至第二泵室120。在溶剂转移阶段期间，由第一活塞泵111所供给的复合溶剂的量超过由第二活塞泵112所吸入的复合溶剂的量，且因此，在出口125，复合溶剂的连续流动得以保持。
[0119] 在良好限定的量的复合溶剂已被从第一活塞泵111供给至第二活塞泵112之后，出口阀114关闭，第二活塞118在向上的方向上移动，因而复合溶剂的连续流动得以保持，同时第一活塞115开始在向下的方向上移动，入口阀113打开，并且不同的溶剂再次被吸入到第一泵室117中。
[0120] 图1所示的流体供给系统150例如可用于将复合溶剂的流动供给至适于分离样品液体成分的分离装置。图3示出了这种样品分离系统的布置。所述样品分离系统包括含有四个不同溶剂A、B、C、D的四个贮存器300至303，其与比例阀304流体地联接。比例阀304用于在不同的溶剂之间切换，并且用于提供相应的溶剂至在泵送单元低压侧的泵送单元306的入口305。因此，不同的溶剂汇集在泵送单元306的低压侧。泵送单元306适于将复合溶剂的流动供给至分离装置307，其例如可以是色谱柱。进样器308位于泵送单元306与分离装置307之间。通过进样器308，样品液体309可被引入到分离流动路径中。由泵送单元306所供给的复合溶剂的流动驱动样品通过分离装置307。在通过分离装置307期间，样品的组分得以分离。位于分离装置307下游的检测单元310适于在样品的各个成分出现在分离装置307的出口时对其进行检测。
[0121] 如已参照图1所述，混合单元152位于比例阀304下游和泵送单元306上游。
[0122] 在图1、图2中所示的流体供给系统非常适于用在液体分离系统中，例如在液相色谱系统中。但是要指出的是，图3所示的流体供给系统也可以用在其他领域中。
[0123] 图4示出了根据本发明另一示例性实施例的流体供给系统150。
[0124] 在本实施例中，传感器402，例如光学或紫外光检测器，或另一种类型的检测器，比如热导、流速传感器、声学传感器、
接触式或非接触式传导传感器、折射率传感器等，布置在泵送单元110的下游，并且可以检测混合物及其流过导管121的组分。在传感器402上游的不当混合被传感器402检测的情况下，可以导出的是混合性能须被采用或调整。在传感器402位置的显著组成偏差的情况下，传感器402可以输送相应的信息至控制单元400。控制单元400可以是
微处理器或中央处理单元。基于由传感器402提供的数据，控制单元400适于分析混合物中流体的潜在混合假象，这源于流体之间的密度差异，且适于修改流体供给系统150的操作，以至少部分地抑制不足或不当的混合。换句话说，当不当混合被传感器402检测到时，控制单元400改变流体供给系统150的操作，以改善混合。为了这个目的，例如可能的是，控制单元400改变比例阀108的操作，例如改变切换周期或切换顺序。另外或可替代地，还可能的是，活塞116、119的操作被改变，以进一步提高混合均匀性。由于反馈系统，如果改变导致混合性能的改进或恶化，其可在传感器402的位置被检测到。改进将被接受且恶化将被拒绝，直到例如采用反复试验的
算法，获得充分适当甚至最佳的混合。
[0125] 应当注意的是，在图4的实施例中，还可以的是，控制单元400，另外或可替代地，控制混合单元，比如上述的混合单元152。
[0126] 图5示出了本发明的另一实施例，并且示出了集成在图1所示的流体供给系统150中的配置装置500。然而还可以的是，配置装置500布置成与流体供给系统150分开，例如可以可拆卸地连接至流体供给系统150，用于校准目的（例如在工厂中），然后可用于校准另一流体供给系统150。
[0127] 在图5的实施例中，传感器402再次设置在泵送单元110的出口，以提供关于来自容器100至103的溶剂的潜在不当混合的信息。此信息被供给至配置装置500的确定单元502，其适于确定指示混合物中流体不当混合的信息。确定单元502将该信息转发至配置装置500的混合增强单元504，其反过来又适于改变流体供给系统150的配置，从而增强混合物中流体的混合。在所示的实施例中，混合增强单元504可以相应地控制混合单元152，从而改善混合。然而，还可以的是，混合增强单元502的输出被用来改变比例阀108和/或泵送单元110的控制。在另一示例性实施例中，混合增强单元504建议操作员手动修改流体供给系统150，例如修改连接毛细管的长度，修改流体供给系统150的组件的几何形状（比如使泵送单元110枢转）等。
[0128] 图6示出了根据本发明的混合单元600的实施例，其可以在流体供给系统150中实施，如在本文中描述为混合单元152。混合单元600用于混合在性质方面不同的流体，比如沿着流体流动方向的组成、粘度、洗脱强度或温度。
[0129] 在图6的实施例中，混合器600包括接收要被混合的流体的入口流动的入口610。流量分配器620接收来自入口610的流动并将其分配——平行流体地——到多个流动通道
630中。因此，流量分配器620将多个平行部分流动提供到多个（平行）流动通道630中。
[0130] 图6的流量分配器被设计成使得其基本上同时将流体分配到流动通道630中和/或使流体属性的变化基本上同时到达流动通道630的第一部分660。
[0131] 在图6的实施例中，流量分配器620包括多级配置，其提供几乎同时到达的给定部分流体体积的部分至结合低分配器体积的所有节流通道。其他实施例也是可能的，以便实现分配器的最低总体积。
[0132] 多个流动通道630最终联接至流动合并器640，其合并来自多个流动通道630的部分流动，并且将它们提供给出口流动。出口流动通过出口650输出。流动合并器640优选地设计成提供最小体积，因为流动合并器640的这样的体积通常主要有助于延迟且对混合性能影响较少。
[0133] 多个流动通道630中的每个包括第一流动部分660，并且一些流动通道630还包括串联联接至相应第一流动部分660的第二流动部分670。在图6的实施例中，第一流动通道630A（仅）包括直接联接在流量分配器620与流动合并器640之间的第一流动部分660A。
第二流动通道630B包括联接至第二流动部分670B的第一流动部分660B，然后还联接到流动合并器640中。因此，第三流动通道630C包括联接到第二流动部分670C中的第一流动部分660C，然后联接至流动合并器640。因此，这继续用于进一步的流动通道。在图6中，还示出了第一流动部分660D-660L和第二流动部分670D-670L，每个串联联接并且最终联接至流动合并器640。
[0134] 第一流动部分660A-660L设计成提供比相应第二流动部分670B-670L显著更大的流体阻力，从而使每个流动通道630的总流体阻力由相应第一流动部分660的流体阻力支配。此外，在图6的具体实施例中，所有的第一流动部分660A-660L设计成具有基本相同的长度和横截面，以使得每个第一流动部分660基本上具有相同的流体阻力。考虑到每个流动通道630的流体阻力由其相应的第一流动部分660支配，可以假定的是，每个流动通道630可被视为在流体被引入到在流量分配器620的流动通道630中时提供基本上相同的流体阻力至流体。当将流量分配器620设计成基本上均匀地分配入口流动到流动通道630中时，可以假定的是，在每个流动通道中的部分流动是基本相等的。在这样实施例中的分配到流动通道630中的部分流动基本上独立于流体的粘度，因为任何粘度变化同时到达第一部分630A-L，和分配比率，如果部分流动独立于所提供的溶剂的粘度从而得以保持恒定。
[0135] 虽然每个流动通道630的流体阻力由其相应的第一流动部分660支配，但是通过由相应的部分流动所需的以经过相应第二流动部分670的体积的时间，每个第二流动部分670具有延迟流体传播（从相应的第一部分660至流动合并器640）的体积。在每个流动通道
630中，第二流动部分670的体积设计成比相应的第一流动部分660的体积显著更大。在这样的实施例中，每个部分流动的传播时间将主要受到相应第二流动部分的体积的影响。通过提供相应第二流动部分670的不同体积，可以获得（期望的）流动特征。通过具有至少一个流动通道630而没有第二流动部分，混合器600的总的产生的流动特征可被设计成具有因仅产生于第一流动部分660的最小延迟。
[0136] 图7示出了另一结构，可实施为流体供给系统150的上述实施例的混合单元152，表示为图7中的混合单元750。混合单元750包括包围内腔（未示出）的管710，其用作用于流体包的流体导管。沿着此流体导管，布置有许多混合结构。第一混合结构700是管710的侧体积（具有矩形横截面）。第二混合结构702是管710的另一侧体积（具有矩形横截面），但是与第一混合结构700相比，其在相对于流体导管710的相反方向上。在第二混合结构702的更下游是第三混合结构704，（在图7的横截面视图中）带有多边形形状的侧体积，其相对于管710的延伸方向具有锐角，从而形成某种切部720。再往下游布置的是在导管710的相反位置上的两个三角形形状的侧体积，形成第四混合结构706。
[0137] 由于混合单元750，可能的是，沿着对应于图7所示箭头的方向流动的流体在每个混合结构700、702、704、706中被有意且以限定的方式干扰，以便促进后续流体包的混合。
[0138] 图8示出了另一混合单元850，其可用作如上述实施例所示的混合单元152。混合单元850由打结柔性塑料管802形成，从而形成打结的管部800。打结的管部800布置在用于连接至流体构件的第一接头804与用于连接至另一流体构件的第二接头806之间。打结的管800可布置在比例阀108与泵送单元110之间的流动路径中，即作为吸入导管的一部分。对管102打结是改善混合性能的一种非常简单而有效的措施。
[0139] 在下文中，传统的流体供给系统1000将就流体混合性能而与根据本发明实施例的流体供给系统150相比。如可从图9和图10中看出，传统的流体供给系统1000示出了差的性能，而根据本发明实施例的流体供给系统150提供了好得多的混合性能。
[0140] 图9示出了具有横坐标902的图900，沿着该横坐标绘制的是以分钟的计量时间。沿着纵坐标904，绘制的是计量信号，其表示按比例计量且由如前述操作的系统1000输送的溶剂组分的某流体成分的浓度。图9所示的计量信号906可以通过传感器比如图4和图
5所示的传感器402来获得。如可从图9中看出，假象908非常明显，表明不正确的混合。
[0141] 图10示出了获得图9性能而采用的传统的流体供给系统1000。毛细管1002将比例阀1004（四个溶剂供给在位置A、B、C、D连接至其）与泵1006流体地联接。此外，可以提供阻尼单元1008（例如弹性室）。比例阀1004具有四个螺线管1010，每个配置成用于启动相应的
球阀1012，以便将来自瓶子的流体包供给至导管1002。HPLC系统的另一导管1014的其他组件的下游可以被连接，比如进样器、分离柱等。
[0142] 泵1006包括吸入缸1016以及输送流体进入系统的第二缸1018。被动入口阀1020以及出口阀1022被示出。例如，在重力g作用下下垂的导管102可能造成在其最低部分的溶剂组分的高密度组分的沉积，以及较轻组分朝向入口阀1020的漂浮或其向后运动返回至比例阀1004。
[0143] 图11示出了根据示例性实施例的流体供给系统150，其除了图10中的流体供给系统1000之外还具有混合单元600。通过在比例阀1004与泵1006之间的导管1002中的适当混合，假象908可以基本上得到抑制甚至消除，如图12的图1200所示。这可从基本上无波纹的曲线1202中看出。
[0144] 图13示出了溶剂组分通过其而得以引导的下垂管1002。比较图13中的箭头。图13示出了具有相对高密度的第一溶剂组分1300比如H2O可沉积在管1002的下垂部分。与水相比具有较低密度的另一流体沉积在水1300上且指示有标号1302。非常低密度的流体
1304在较高密度的流体1302、1300上流动。因此，流体1300、1302可能在管1002的下垂部分无意且不期望地长期保持，并因此可能成为历史流体，这可能会恶化系统的色谱分离性能，因为它们变得断断续续干扰且不受控制混合至实际的流动。图13中进一步示出的是不同溶剂或不同溶剂组分的后续供给的流体包1306。通过结合图11的实施例中的混合单元
600，所描述的沉积或分层效果可以得到抑制甚至消除。
[0145] 图14示出了混合单元1450，其可根据本发明的另一实施例实施并且具有50μl的非常低的内部体积V1。第一旋转元件1402和第二旋转元件1404布置在该室中，并且可以旋转用于添加湍流至其中所含的流体。因此，通过该系统而被泵送的流体包1306将在泵送室内得以混合。例如，当5μl的十个成分每个得以混合时，混合单元1450的50μl的内部体积V1被完全填充。
[0146] 应当指出的是，术语“包括”不排除其它元件或特征，“一”或“一个”不排除多个。此外，结合不同实施例所描述的元件可以组合。还应当指出的是，在权利要求中的附图标记不应理解为限制权利要求的范围。
