一种甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备
阅读：918发布：2023-12-09
专利汇可以提供一种甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 综合两种具有杀菌作用的化合物的结构特征，设计合成了一种新型甲 氧 基 丙烯酸 酯类化合物，结构如通式I所示，各取代基的定义见 说明书 。目标物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌ATCC26112、金黄色葡萄球菌SC、 变形 杆菌具备一定的抑菌活性，其中有些化合物对变形杆菌具有较好抑菌活性，有些化合物对金黄色葡萄球菌SC具有较好抑菌活性，有些化合物对大肠杆菌具有较好抑菌活性，扩展了甲氧基丙烯酸酯类化合物作为农用 杀菌剂 的应用范围，有望进一步开发成产品，作为日用 抑菌剂 和杀菌剂使用。。，下面是一种甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备专利的具体信息内容。
一种甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备
背景技术
[0001] 本发明涉及一种具有抑菌活性的甲氧基丙烯酸酯类化合物及其制备。
[0002] 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂来源于具有杀菌活性的天然抗生素strobilurin A(结构如式一):自1996年其首个产品嘧菌酯(结构如式二)上市以来，目前已有多个品种商品化或即将商品化，如醚菌酯、肟菌酯等(结构如式二)。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有独特的作用机制，通过抑制细胞色素b和cl之间的电子传递而阻止细胞ATP的合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用，对l4-脱甲基化酶抑制剂、苯
甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。因此，这类药剂被归为Qols(Quinone outside Inhibitors)杀菌剂。Qols的不同品种之间存在交互抗性，但与其他类型杀菌剂之间无交互抗性。该类药剂具有高效、广谱、低毒等优点，有保护、铲除、渗透和内吸作用，能抑制孢子的萌发和菌丝的生长，对几乎所有的子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类病菌引起的病害均有良好的防治效果，在杀菌剂开发史上树立了继三唑类杀菌剂之后又一个新的里程碑，因此该类药剂已成为国内外众多公司开发的热点。
甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。因此，这类药剂被归为Qols(Quinone outside Inhibitors)杀菌剂。Qols的不同品种之间存在交互抗性，但与其他类型杀菌剂之间无交互抗性。该类药剂具有高效、广谱、低毒等优点，有保护、铲除、渗透和内吸作用，能抑制孢子的萌发和菌丝的生长，对几乎所有的子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类病菌引起的病害均有良好的防治效果，在杀菌剂开发史上树立了继三唑类杀菌剂之后又一个新的里程碑，因此该类药剂已成为国内外众多公司开发的热点。
[0003] 靛红，又名吲哚醌(结构如式三)，存在于很多植物和海洋生物当中，是著名中药青黛中的一种重要成份。在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位也有较高分布，是合成颜料、染料以及医药包括消炎镇痛药二氯芬酸和治疗阿尔茨海默氏病的他克宁等的重要原料。靛红及其衍生物具有多种生物活性，因此目前对靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃。最近研究表明，靛红Schiff碱类化合物(结构如式四所示)，具有较好的抑菌、抗病毒、神经保护活性。
[0004]
[0005] 由于对环境安全性的关注及现有杀菌剂的抗性问题，人类需要不断探寻有新的作用点及新的作用机制的杀菌剂新品种。以天然抗生素为模型来创制新的杀菌剂是寻找新品种的一个重要途径，以现有的杀菌剂为先导进行衍生也是一个很好的途径。本发明试图综合以上两种具有杀菌作用化合物的结构特征，设计合成了一种新型的甲氧基丙烯酸酯类化合物，以筛选出高效、低毒的新型的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,从而扩展该类化合物作为农用杀菌剂的应用范围。本发明的目标物为靛红Schiff碱与具有嘧啶环的甲氧基丙烯酸酯通过醚键连接起来的一类新型的甲氧基丙烯酸酯化合物，目标物的结构通式如式五：
可以用表一来说明本发明的化合物，但不限定本发明。
可以用表一来说明本发明的化合物，但不限定本发明。
[0006] 表一本发明制备目标化合物的合成路线如式六所示：
a. 水合氯醛，Na2SO4，HCl，盐酸羟胺； b. H2SO4； c. RBr，K2CO3，DMF，80℃；d. 对氨基酚，EtOH，回流； e. K2CO3，DMF，90℃。
a. 水合氯醛，Na2SO4，HCl，盐酸羟胺； b. H2SO4； c. RBr，K2CO3，DMF，80℃；d. 对氨基酚，EtOH，回流； e. K2CO3，DMF，90℃。
[0007] 式六 目标化合物的合成路线本发明还包括目标物的制备方法。
[0008] 通式I化合物是由通式II所示的甲氧基丙烯酸酯类衍生物与通式III所示的靛红Schiff碱衍生物在碱性条件下反应制得。
[0009] 中间体II可购得或由已知方法合成得到。
[0010] 中间体III可由中间体IV与卤代烃在碱性条件下按照已知方法制得，中间体IV可由取代苯胺通过两步反应按照已知方法制得，具体参见Der Pharma Chemica,2010,2(6),378和Chemistry Central Journal, 2011,5:37.对本发明的目标物进行抑菌测试后发现，它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌ATCC
26112、金黄色葡萄球菌SC、变形杆菌具备一定的抑菌活性，有些已经超过母体丙烯酸甲酯和靛红Schiff碱化合物的抑菌活性。 结果见表二:
表二 目标物抑菌活性结果（数据为抑菌圈直径，单位：毫米）
菌种：A、金黄色葡萄球菌SC B、金黄色葡萄球菌ATCC C、变形杆菌 D、大肠杆菌样品：1-15参见表一 16、5%DMSO无水乙醇（阴性对照）
17、丙烯酸甲酯（阳性对照） 18、靛红Schiff碱类化合物（阳性对照）
实验方法：每种药品称取1mg，加入50μl DMSO和950μl 无水乙醇配成1mg/ml母液。
再由母液吸取50μl于另一Ep管中，加入5%DMSO无水乙醇950μl配成50ppm 的子液。取稀释液0.1毫升于涂有各菌种的平板之上的牛津杯内 ，37℃培养40小时后观察结果。
26112、金黄色葡萄球菌SC、变形杆菌具备一定的抑菌活性，有些已经超过母体丙烯酸甲酯和靛红Schiff碱化合物的抑菌活性。 结果见表二:
表二 目标物抑菌活性结果（数据为抑菌圈直径，单位：毫米）
菌种：A、金黄色葡萄球菌SC B、金黄色葡萄球菌ATCC C、变形杆菌 D、大肠杆菌样品：1-15参见表一 16、5%DMSO无水乙醇（阴性对照）
17、丙烯酸甲酯（阳性对照） 18、靛红Schiff碱类化合物（阳性对照）
实验方法：每种药品称取1mg，加入50μl DMSO和950μl 无水乙醇配成1mg/ml母液。
再由母液吸取50μl于另一Ep管中，加入5%DMSO无水乙醇950μl配成50ppm 的子液。取稀释液0.1毫升于涂有各菌种的平板之上的牛津杯内 ，37℃培养40小时后观察结果。
[0011] 发明效果本发明综合两种具有杀菌活性的化合物的结构特征，设计合成了一种新型的甲氧基丙烯酸酯类化合物，进行抑菌测试后发现，它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌ATCC 26112、金黄色葡萄球菌SC、变形杆菌具备一定的抑菌活性，其中化合物2、3、7、10对变形杆菌具有较好抑菌活性，化合物2、8对金黄色葡萄球菌SC具有较好抑菌活性，化合物13对大肠杆菌具有较好抑菌活性，扩展了该类化合物的应用范围。
[0012] 本发明以下将结合实施例作进一步详述，以R1=CH3，R2=CH2CH3为例：实施例1：2-羟基亚氨基-N-对甲基苯乙酰胺的制备：
在500 ml 单口瓶中加入275 ml H2O，6.58 g (0.040 mol)水合氯醛，125 g (0.880 mol) Na2SO4, 搅拌，升温至40℃，溶液澄清。将4.0 g (0.0375 mol)对甲苯胺溶于含有5 g 浓HCl (36.5%) 的50 ml H2O中，一次性加入反应瓶中，立即析出白色固体。接着将5.21 g (0.075 mol)盐酸羟胺加入反应体系，升温至80℃，反应2 h，有乳黄色絮状沉淀悬浮于溶液上层。TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.7)检测反应终点。待反应液冷至室温，抽滤，得乳黄色固体，水洗至洗液无色，干燥，得2-羟基亚氨基-N-对甲基苯乙酰胺5.77 g，产率
86%。
在500 ml 单口瓶中加入275 ml H2O，6.58 g (0.040 mol)水合氯醛，125 g (0.880 mol) Na2SO4, 搅拌，升温至40℃，溶液澄清。将4.0 g (0.0375 mol)对甲苯胺溶于含有5 g 浓HCl (36.5%) 的50 ml H2O中，一次性加入反应瓶中，立即析出白色固体。接着将5.21 g (0.075 mol)盐酸羟胺加入反应体系，升温至80℃，反应2 h，有乳黄色絮状沉淀悬浮于溶液上层。TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.7)检测反应终点。待反应液冷至室温，抽滤，得乳黄色固体，水洗至洗液无色，干燥，得2-羟基亚氨基-N-对甲基苯乙酰胺5.77 g，产率
86%。
[0013] 实施例2：5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮的制备：在搅拌下，将实施例一制的的中间体5.30 g (0.030 mol)分批加入到40 ℃的 60 g 浓H2SO4中，控制反应液温度不超过70 ℃，加完后，在75℃下继续反应1 h，溶液呈紫黑色。
TLC(石油醚：乙酸乙酯=1:1，Rf=0.5)检测反应终点。待反应液冷至室温,将其倒入400 ml冰水中并剧烈搅拌，有大量橙红色固体析出，冰冻静置1 h，抽滤，水洗，干燥，得5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮4.56 g，产率94%。
TLC(石油醚：乙酸乙酯=1:1，Rf=0.5)检测反应终点。待反应液冷至室温,将其倒入400 ml冰水中并剧烈搅拌，有大量橙红色固体析出，冰冻静置1 h，抽滤，水洗，干燥，得5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮4.56 g，产率94%。
[0014] 实施例3：1-乙基-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮的制备：在50 ml 单口瓶中加入1.61 g(0.010 mol)中间体V，1.66g (0.012 mol) K2CO3，1.31 g(0.012 mol)溴乙烷和35 ml DMF，搅拌，加热至80 ℃，反应 1 h,溶液呈棕褐色。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf=0.6)检测反应终点。待反应液冷至室温，将其倒入70 ml饱和食盐水中，搅拌，有鲜红色固体析出。抽滤，水洗至滤液无色，石油醚淋洗3次，干燥，得1-乙基-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮 1.72 g,产率91%。
[0015] 实施例4：1-乙基-3-（4-羟基苯基）亚氨基-5-甲基二氢吲哚-2-酮的制备：在100 ml 单口瓶中加入1.77 g (0.0094 mol)中间体 IV,1.12 g (0.0103 mol)对氨基苯酚，0.08 g冰醋酸和75 ml 无水乙醇，搅拌，加热至回流，反应1.5 h，溶液呈棕褐色。
TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.3)检测反应终点。减压蒸除溶剂，得黑红色固体粉末，水洗除去少量的冰醋酸，干燥，得1-乙基-3-（4-羟基苯基）亚氨基-5-甲基二氢吲哚-2-酮
2.40 g，产率91%。
TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.3)检测反应终点。减压蒸除溶剂，得黑红色固体粉末，水洗除去少量的冰醋酸，干燥，得1-乙基-3-（4-羟基苯基）亚氨基-5-甲基二氢吲哚-2-酮
2.40 g，产率91%。
[0016] 1-乙基-3-（4-羟基苯基）亚氨基-5-甲基二氢吲哚-2-酮：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS) δ (ppm) 9.60 (s, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 – 6.82 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 -1(s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). IR (KBr, cm ): 3258, 2922, 1680, 1603, _ -
1492, 1362, 1215, 815. HR-MS (ESI): Calcd for C17H16N2O2 [MH]: 279.1134. Found:
279.1128.
实施例5：2-甲基-(2-((6-(4-((1-乙基-5-甲基-2-吲哚-2-酮-3-亚基)氨基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基) -3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备：
在100 ml 三口瓶中加入1.4 g(0.005 mol)中间体III,6.9 g (0.05 mol) K2CO3和
1492, 1362, 1215, 815. HR-MS (ESI): Calcd for C17H16N2O2 [MH]: 279.1134. Found:
279.1128.
实施例5：2-甲基-(2-((6-(4-((1-乙基-5-甲基-2-吲哚-2-酮-3-亚基)氨基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基) -3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备：
在100 ml 三口瓶中加入1.4 g(0.005 mol)中间体III,6.9 g (0.05 mol) K2CO3和
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