一种乙酰腙类化合物及其制备方法
阅读：1018发布：2020-08-15
专利汇可以提供一种乙酰腙类化合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种乙酰腙类化合物及其制备方法，该乙酰腙类化合物通式I所示为2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二 酮 基)的乙酰腙类化合物。本发明这些化合物经体外抗 微 生物 活性检测，发现对 革兰氏阳性菌 (金黄色葡萄球菌、耐甲 氧 西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、 变形 杆菌、 铜 绿假单胞菌)和 真菌 (白色念珠菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物对部分测试菌株的抑制活性接近甚至优于现有药物 硫酸 链霉素 多抗霉素B，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，且制备方法简单，原料易得，成本较低。，下面是一种乙酰腙类化合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种乙酰腙类化合物，其特征在于，该乙酰腙类化合物为2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,
3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物，所述乙酰腙类化合物通式I为：
式中Ar为 R、R1、R2、R3独立的包括氢、烷基、卤素、硝基、羟基、甲氧基或甲硫基中的一种。
2.如权利要求1所述的乙酰腙类化合物，其特征在于，所述R、R1、R2、R3或独立的包括氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基中的一种。
3.如权利要求1所述的乙酰腙类化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3或独立的包括氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基、甲硫基中的一种，R为氢。
4.如权利要求1所述的乙酰腙类化合物，其特征在于，所述R1为羟基，R2为氯，R为氢。
5.如权利要求1所述的乙酰腙类化合物，其特征在于，所述R2为甲氧基，R3为羟基，R为氢。
6.如权利要求1所述的乙酰腙类化合物，其特征在于，所述乙酰腙类化合物为下面化合物中的任一种，具体有：
7.一种如权利要求1所述的乙酰腙类化合物的制备方法，其特征在于，该乙酰腙类化合物的制备方法包括以下步骤：
化合物1与碘甲烷在DMF中，温度10℃～50℃反应制得中间体2；
中间体2在丙酮-水溶剂中，冰水浴下反应制得中间体3；
中间体3在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70℃～90℃反应制得中间体4；
中间体4与尿素在140℃～160℃反应制得中间体5；
中间体5与氯乙酸乙酯在DMF中，碱催化下，温度50℃-60℃反应制得中间体6；
中间体6在无水乙醇中，温度70℃-90℃反应制得中间体7；
中间体7与芳香醛在无水乙醇中，回流反应，即制得通式I所示的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
8.如权利要求7所述的乙酰腙类化合物的制备方法，其特征在于，乙酰腙类化合物的制备方法化学反应式如下：
反应式中芳香醛结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同；
中间体2邻甲氨基苯甲酸甲酯的制备方法为：
在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入原料1邻氨基苯甲酸甲酯50.20g，氢氧化钠26.58g，二甲基甲酰胺DMF100mL，再滴加碘甲烷61.32g与DMF 100mL的混合液，加毕，室温反应1小时，再加热至45℃反应7小时，反应结束后，冷却至室温，加水200mL，用5×100mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，过柱提纯即制得中间体2；
中间体32-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯的制备方法为：
将500mL三颈烧瓶放置在冰水浴中，加入次氯酸钙36.21g，蒸馏水150mL，冰乙酸36mL，冰水浴下反应至溶液呈现淡黄色时，缓慢加入邻甲氨基苯甲酸甲酯28.13g与丙酮100mL混合液，在冰水浴下搅拌2个小时，反应结束后，加入100mL蒸馏水，用100mL×4乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后得到深棕色的液体即中间体3；
中间体42-氨基-5-氯-苯甲酸的制备方法为：
向250mL烧瓶中加入中间体325.00g，蒸馏水60mL，甲醇60mL，氢氧化钠15.07g，在室温搅拌20min后，将反应温度逐渐升高至70℃，回流反应1小时，反应结束后，旋蒸除去甲醇，然后加入50mL蒸馏水，稀释的盐酸溶液调节反应液的pH至6-7，析出大量的固体，抽滤，滤饼用
50mL×3蒸馏水洗涤，干燥，即得中间体4；
中间体51-甲基-6-氯喹唑啉二酮的制备方法为：
在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入尿素39.02g，加热至尿素完全溶解后，再加入中间体412.01g，加热至150℃反应1小时；反应结束后，冷却至100℃，加水150mL，搅拌，抽滤，干燥，即制得中间体5；
中间体62-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酸乙酯的制备方法为：
在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入中间体59.02g，氢氧化钠3.44g，DMF150mL，无水硫酸钠15g，在室温下充分搅拌，缓慢加入氯乙酸乙酯6.81g与DMF40mL混合溶液；在室温下反应1小时后，升高反应温度至60℃，反应4小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液中加入蒸馏水150mL，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂乙酸乙酯，得到黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体即中间体6；
中间体72-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酰肼的制备方法为：
在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入原料中间体68.65g，无水乙醇120mL，之后缓慢地加入水合联氨9.42g，室温下搅拌10min，将反应温度升高至80℃反应5小时，反应结束后，冷却，有白色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，最后得到的白色固体即中间体7；
2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物的制备方法为：
在带有干燥管的100mL烧瓶中，加入中间体70.51g，50mL无水乙醇，加热至80℃，带固体全部溶解后，加入2-甲氧基苯甲醛2.59g，溶液变澄清，在80℃下回流反应12min，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼分别用蒸馏水，无水乙醇洗涤，得到白色固体即2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
9.一种如权利要求1所述的乙酰腙类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的乙酰腙类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌和白色念珠菌中的任一种或多种。
一种乙酰腙类化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学领域，尤其涉及一种乙酰腙类化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 抗菌药物是目前临床应用较广泛的药物之一，但是由于药物的滥用，造成耐药性增加，导致药物的治疗效果下降甚至丧失，因此开发新的抗菌药物就变得有价值和有意义。
[0003] 席夫碱类化合物在医药，农药等方面应用非常广泛并且效果明显，有广泛的生物活性，酰腙类化合物属于席夫碱的一种，并且喹唑啉二酮类化合物在抗菌、除草、杀虫、消炎等方面也有应用，因此，将酰腙和喹唑啉二酮类化合物结合起来以期得到更好的抗菌活性。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种乙酰腙类化合物及其制备方法，旨在解决目前由于药物的滥用，造成耐药性增加，导致药物的治疗效果下降甚至丧失，在抗微生物活性的化合物上相关研究还不深入的问题。
[0005] 本发明是这样实现的，一种乙酰腙类化合物，该乙酰腙类化合物为2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物，所述乙酰腙类化合物通式I为：
[0006]
[0008] 进一步，所述R、R1、R2、R3或独立的包括氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基中的一种。
[0009] 进一步，所述R1、R2、R3或独立的包括氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基、甲硫基中的一种，R为氢。
[0010] 进一步，所述R1为羟基，R2为氯，R为氢。
[0011] 进一步，所述R2为甲氧基，R3为羟基，R为氢。
[0012] 进一步，所述乙酰腙类化合物为下面化合物中的任一种，具体有：
[0013]
[0014]
[0015] 一种乙酰腙类化合物的制备方法具体包括以下步骤：
[0016] 化合物1与碘甲烷在DMF中，温度10℃～50℃反应制得中间体2；
[0018] 中间体3在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70℃～90℃反应制得中间体4；
[0019] 中间体4与尿素在140℃～160℃反应制得中间体5，
[0020] 中间体5与氯乙酸乙酯在DMF中，碱催化下，温度50℃-60℃反应制得中间体6，[0021] 中间体6在无水乙醇中，温度70℃-90℃反应制得中间体7，
[0022] 中间体7与芳香醛在无水乙醇中，回流反应，即制得通式I所示的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
[0023] 方法化学反应式如下：
[0024]
[0025] 反应式中芳香醛结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。
[0027] 在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入原料1邻氨基苯甲酸甲酯50.20g，氢氧化钠26.58g，二甲基甲酰胺DMF100mL，再滴加碘甲烷61.32g与DMF 100mL的混合液，加毕，室温反应1小时，再加热至45℃反应7小时，反应结束后，冷却至室温，加水200mL，用5×100mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，过柱提纯即制得中间体2；
[0028] 中间体32-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯的制备方法为：
[0029] 将500mL三颈烧瓶放置在冰水浴中，加入次氯酸钙36.21g，蒸馏水150mL，冰乙酸36mL，冰水浴下反应至溶液呈现淡黄色时，缓慢加入邻甲氨基苯甲酸甲酯28.13g与丙酮
100mL混合液，在冰水浴下搅拌2个小时，反应结束后，加入100mL蒸馏水，用100mL×4乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后得到深棕色的液体即中间体3；
100mL混合液，在冰水浴下搅拌2个小时，反应结束后，加入100mL蒸馏水，用100mL×4乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后得到深棕色的液体即中间体3；
[0030] 中间体42-氨基-5-氯-苯甲酸的制备方法为：
[0031] 向250mL烧瓶中加入中间体325.00g，蒸馏水60mL，甲醇60mL，氢氧化钠15.07g，在室温搅拌20min后，将反应温度逐渐升高至70℃，回流反应1小时，反应结束后，旋蒸除去甲醇，然后加入50mL蒸馏水，稀释的盐酸溶液调节反应液的pH至6-7，析出大量的固体，抽滤，滤饼用50mL×3蒸馏水洗涤，干燥，即得中间体4；
[0032] 中间体51-甲基-6-氯喹唑啉二酮的制备方法为：
[0033] 在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入尿素39.02g，加热至尿素完全溶解后，再加入中间体412.01g，加热至150℃反应1小时；反应结束后，冷却至100℃，加水150mL，搅拌，抽滤，干燥，即制得中间体5；
[0034] 中间体62-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酸乙酯的制备方法为：
[0035] 在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入中间体59.02g，氢氧化钠3.44g，DMF150mL，无水硫酸钠15g，在室温下充分搅拌，缓慢加入氯乙酸乙酯6.81g与DMF40mL混合溶液；在室温下反应1小时后，升高反应温度至60℃，反应4小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液中加入蒸馏水150mL，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂乙酸乙酯，得到黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体即中间体6；
[0036] 中间体72-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酰肼的制备方法为：
[0037] 在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入原料中间体68.65g，无水乙醇120mL。之后缓慢地加入水合联氨9.42g，室温下搅拌10min，将反应温度升高至80℃反应5小时，反应结束后，冷却，有白色固体析出，抽滤。滤饼用石油醚洗涤，干燥，最后得到的白色固体即中间体7；
[0038] 2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物的制备方法为：
[0039] 在带有干燥管的100mL烧瓶中，加入中间体70.51g，50mL无水乙醇，加热至80℃，带固体全部溶解后，加入2-甲氧基苯甲醛2.59g，溶液变澄清，几分钟后有大量固体析出，在80℃下回流反应12min，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼分别用蒸馏水，无水乙醇洗涤，得到白色固体即2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
[0040] 一种乙酰腙类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
[0041] 进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌和白色念珠菌中的任一种或多种。
[0042] 本发明设计合成了一系列结构新颖的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌)和真菌(黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌、白色念珠菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物对部分测试菌株的抑制活性接近甚至优于现有药物硫酸链霉素和多抗霉素B，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗感染治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的细菌耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题；此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。附图说明
具体实施方式
[0044] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0045] 下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
[0046] 本发明实施例的乙酰腙类化合物为2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物，所述乙酰腙类化合物通式I为：
[0047]
[0048] 式中Ar为 R、R1、R2、R3独立的包括氢、烷基、卤素、硝基、羟基、甲氧基或甲硫基中的一种。
[0049] 进一步，所述R、R1、R2、R3或独立的包括氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基中的一种。
[0050] 进一步，所述R1、R2、R3或独立的包括氟、氯、溴、硝基、羟基、甲氧基、甲硫基中的一种，R为氢。
[0051] 进一步，所述R1为羟基，R2为氯，R为氢。
[0052] 进一步，所述R2为甲氧基，R3为羟基，R为氢。
[0053] 进一步，所述乙酰腙类化合物为下面化合物中的任一种，具体有：
[0054]
[0055]
[0056]
[0057] 反应式中芳香醛结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。
[0058] 如图1所示：本发明实施例的乙酰腙类化合物的制备方法具体包括以下步骤：
[0059] S101：化合物1与碘甲烷在DMF中，温度10℃～50℃反应制得中间体2；
[0060] S102：中间体2在丙酮-水溶剂中，冰水浴下反应制得中间体3；
[0061] S103：中间体3在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70℃～90℃反应制得中间体4；
[0062] S104：中间体4与尿素在140℃～160℃反应制得中间体5，
[0063] S105：中间体5与氯乙酸乙酯在DMF中，碱催化下，温度50℃-60℃反应制得中间体6，
[0064] S106：中间体6在无水乙醇中，温度70℃-90℃反应制得中间体7，
[0065] S107：中间体7与芳香醛在无水乙醇中，回流反应，即制得通式I所示的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
[0066] 方法化学反应式如下：
[0067]
[0068] 反应式中芳香醛结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。
[0069] 一种乙酰腙类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
[0070] 进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为黄曲霉菌、烟曲霉菌、新型隐球菌和白色念珠菌中的任一种或多种。
[0071] 下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
[0072] 实施例1、通式I所示2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物的制备
[0073] 1、中间体2(邻甲氨基苯甲酸甲酯)的制备
[0074]
[0075] 在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入原料1(邻氨基苯甲酸甲酯)50.20g(0.33mol)，氢氧化钠26.58g(0.66mol)，二甲基甲酰胺(DMF)100mL，再滴加碘甲烷61.32g(0.43mol)与DMF 100mL的混合液，加毕室温反应1小时，再加热至45℃反应7小时，反应结束后，冷却至室温，加水200mL，用乙酸乙酯萃取(5×100mL)，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，过柱提纯即制得中间体2(淡黄色液体)29.50g，收率54％。
[0076] 2、中间体3(2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯)的制备
[0077]
[0078] 将500mL三颈烧瓶放置在冰水浴中，加入次氯酸钙36.21g(0.25mol)，蒸馏水150mL，冰乙酸(36mL)，冰水浴下反应至溶液呈现淡黄色时，缓慢加入邻甲氨基苯甲酸甲酯
28.13g(0.17mol)与丙酮(100mL)混合液，在冰水浴下搅拌2个小时。反应结束后，加入100mL蒸馏水，用乙酸乙酯进行萃取(100mL×4)，合并萃取液，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后得到深棕色的液体25.43g，无需提纯，直接用于下一步反应。
28.13g(0.17mol)与丙酮(100mL)混合液，在冰水浴下搅拌2个小时。反应结束后，加入100mL蒸馏水，用乙酸乙酯进行萃取(100mL×4)，合并萃取液，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩后得到深棕色的液体25.43g，无需提纯，直接用于下一步反应。
[0079] 3、中间体4(2-氨基-5-氯-苯甲酸)的制备
[0080]
[0081] 向250mL烧瓶中加入中间体325.00g(0.12mol)，蒸馏水60mL，甲醇60mL，氢氧化钠15.07g(0.37mol)，在室温搅拌20min后，将反应温度逐渐升高至70℃，回流反应1小时。反应结束后，旋蒸除去甲醇，然后加入50mL蒸馏水，稀释的盐酸溶液调节反应液的pH至6-7，此时析出大量的固体，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤(50mL×3)，干燥，即得中间体4(黄色固体)
12.31g，收率53％。
12.31g，收率53％。
[0082] 4、中间体5(1-甲基-6-氯喹唑啉二酮)的制备
[0083]
[0084] 在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入尿素39.02g(0.65mol)，加热至尿素完全溶解后，再加入中间体412.01g(0.06mol)，加热至150℃反应1小时。反应结束后，冷却至100℃，加水150mL，搅拌，抽滤，干燥，即制得中间体5(粉白色固体)9.27g，收率68％。
[0085] 5、中间体62-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酸乙酯的制备
[0086]
[0087] 在带有干燥管的500mL烧瓶中，加入中间体59.02g(0.04mol)，氢氧化钠3.44g(0.08mol)，DMF150mL，无水硫酸钠15g。在室温下充分搅拌，缓慢加入氯乙酸乙酯6.81g(0.05mol)与DMF40mL混合溶液。在室温下反应1小时后，升高反应温度至60℃，反应4小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液中加入蒸馏水150mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂乙酸乙酯，得到黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体9.03g收率71％。
[0088] 6、中间体72-(1-甲基-6-氯喹唑啉酮基)乙酰肼的制备
[0089]
[0090] 在带有干燥管的250mL烧瓶中，加入原料中间体68.65g(0.03mol)，无水乙醇120mL。之后缓慢地加入水合联氨9.42g(0.15mol)，室温下搅拌10min，将反应温度升高至80℃反应5小时。反应结束后，冷却，有白色固体析出，抽滤。滤饼用石油醚洗涤，干燥，最后得到的白色固体4.67g，收率57％。
[0091] 7、目标化合物9a-t的制备
[0092]
[0093] 在带有干燥管的100mL烧瓶中，加入中间体70.51g(0.0019mol)，50mL无水乙醇，加热至80℃，带固体全部溶解后，加入2-甲氧基苯甲醛2.59g，(0.0190mol)，溶液变澄清，几分钟后有大量固体析出，在此温度下回流反应12min，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼分别用蒸馏水，无水乙醇洗涤，得到白色固体0.63g，收率42.00％。
[0094] 参照上述方法，分别将原料8b～t与中间体7在无水乙醇中回流搅拌反应，可以分别制得目标化合物9b～t，收率分别为：9b 43.9％；9c 27.9％；9d 34.1％；9e 23.6％；9f 16.7％；9g 35.1％；9h 50.7％；9i 72.9％；9j 27.7％；9k 38.4％；9l52.1％；9m 45.0％，
9n 22.7％，9o 19.4％，9p 18.1％，9q 27.5％，9r 55.8％，9s 54.8％，9t 27.1％。
9n 22.7％，9o 19.4％，9p 18.1％，9q 27.5％，9r 55.8％，9s 54.8％，9t 27.1％。
[0095]
[0096]
[0097] 下面结合测定对本发明的应用效果作详细的描述。
[0098] 所得化合物9b～t分别用X-6精密显微熔点测定仪测定熔点(未校正)、BrukerAv-600型傅立叶变换核磁共振仪测定氢谱1HNMR(600MHz)，HTC液相色谱质谱联用仪测定质谱ESI-MS(m/z)，结果如下：
[0099] 化合物9a：287.0～288.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.64(s,1H,N＝CH),8.38(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(s,1H,CONH),7.73～7.83(m,2H,quinazolone-8-H,benzene-
6-H),7.36-7.50(m,2H,benzene-4,5-H),7.05(d,J＝56.1Hz,2H,benzene-3-H,
quinazolone-7-H),4.98(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):
399[M-H+].
6-H),7.36-7.50(m,2H,benzene-4,5-H),7.05(d,J＝56.1Hz,2H,benzene-3-H,
quinazolone-7-H),4.98(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):
399[M-H+].
[0100] 化合物9b：319.6～321.2℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H,N＝CH),8.44(s,1H,quinazolone-5-H),8.15(d,J＝6.1Hz,1H,quinazolone-8-H),8.04(s,1H,CONH),8.00(d,J＝7.0Hz,1H,benzene-6-H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.29～7.41(m,
3H,benzene-3,4,5-H),5.22(s,2H,CH2),3.61(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+][0101] 化合物9c：237.5～238.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H,N＝CH),8.36(s,
1H,quinazolone-5-H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H,quinazolone-8-H),8.10(s,1H,CONH),7.97(d,J＝7.1Hz,1H,benzene-6-H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H,quinazolone-7-H),7.38～7.46(m,
3H,benzene-3,4,5-H),5.31(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+].[0102] 化合物9d：319.6～321.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H,N＝CH),10.05(s,1H,OH),8.35(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H,benzene-4-H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.51(d,J＝
6.1Hz,1H,benzene-6-H),6.88～6.92(m,2H,benzene-3,5-H),5.06(s,2H,CH2),3.55(s,
3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):385.1[M-H+].
3H,benzene-3,4,5-H),5.22(s,2H,CH2),3.61(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+][0101] 化合物9c：237.5～238.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H,N＝CH),8.36(s,
1H,quinazolone-5-H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H,quinazolone-8-H),8.10(s,1H,CONH),7.97(d,J＝7.1Hz,1H,benzene-6-H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H,quinazolone-7-H),7.38～7.46(m,
3H,benzene-3,4,5-H),5.31(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+].[0102] 化合物9d：319.6～321.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H,N＝CH),10.05(s,1H,OH),8.35(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H,benzene-4-H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.51(d,J＝
6.1Hz,1H,benzene-6-H),6.88～6.92(m,2H,benzene-3,5-H),5.06(s,2H,CH2),3.55(s,
3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):385.1[M-H+].
[0103] 化合物9e：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H,N＝CH),8.53(s,1H,quinazolone-5-H),8.23(s,1H,quinazolone-8-H),8.04(s,1H,CONH),8.01(d,J＝7.0Hz,1H,benzene-6-H),7.79(d,J＝36.1Hz,1H,quinazolone-7-H),7.37～7.57(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.36(s,2H,CH2),3.63(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):389[M+H+].
[0104] 化合物9f：323.6～324.1℃；11.97(s,1H,C＝CH),8.61(s,1H,quinazolone-5-H),8.04～8.11(m,quinazolone-8-H,benzene-3,5,6-H),7.81(d,J＝14.0Hz,1H,
quinazolone-7-H),7.67(t,J＝7.7Hz,2H,benzene-3,5-H),5.08(s,2H,CH2),3.56(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+].
quinazolone-7-H),7.67(t,J＝7.7Hz,2H,benzene-3,5-H),5.08(s,2H,CH2),3.56(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+].
[0105] 化合物9g：304.8～305.7℃；9.97(s,1H,C＝CH),8.62(s,1H,quinazolone-5-H),8.22(d,J＝20.9Hz,1H,quinazolone-8-H),8.20(s,1H,CONH),7.91(d,J＝22.3Hz,2H,bezene-2,6-H),7.69(d,J＝18.6Hz,1H,quinazolone-7-H),7.11(d,J＝18.6Hz,2H,benzene-3,5-H),5.34(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)ESI-MS(m/z):389[M+H+].
[0106] 化合物9h：311.2～312.1℃；9.99(s,1H,C＝CH),8.59(s,1H,quinazolone-5-H),8.25(d,J＝18.6Hz,1H,quinazolone-8-H),7.82(d,J＝22.3Hz,2H,bezene-2,6-H),7.69(d,J＝18.9Hz,1H,quinazolone-7-H),7.52(d,J＝20.3Hz,2H,benzene-3,5-H),5.34(s,
2H,CH2),3.63(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+]
2H,CH2),3.63(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):405.1[M+H+]
[0107] 化合物9i：324.2～325.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H,N＝CH),8.20(s,1H,CONH),8.08(s,1H,quinazolone-5-H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.64～7.67(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-2,6-H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H,benzene-3,5-H),
5.09(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+]
5.09(s,2H,CH2),3.62(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):450.9[M+H+]
[0108] 化合物9j：323.9～325.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ：11.47(s,1H,N＝CH),9.89(s,1H,OH),8.10(s,1H,CONH),7.93(s,1H,quinazolone-5-H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H,quinazolone-8-H),7.48～7.55(m,2H,benzene-2,6-H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H,quinazolone-7-H),6.82(t,J＝7.6Hz,2H,benzene-3,5-H),5.05(s,2H,CH2),3.54(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):385.1[M-H+]
[0109] 化合物9k：319.5～321.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.01(s,1H,N＝CH),8.29(d,J＝12.5Hz,2H,benzene-3,5-H),8.17(d,J＝8.1,2H,benzene-2,6-H),8.02(s,1H,quinazolone-5-H),7.87(d,J＝7.1,1H,quinazolone-8-H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H,+quinazolone-7-H),5.15(s,2H,CH2),3.58(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H ][0110] 化合物9l：253.3～254.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H,N＝CH),8.21(s,
1H,quinazolone-5-H),8.14(s,1H,CONH),7.95(d,J＝7.1,1H,quinazolone-8-H),7.75(d,J＝15.4Hz,1H,quinazolone-7-H),7.62(d,J＝11.4,2H,benzene-2,6-H),7.31(d,J＝
8.8Hz,2H,benzene-3,5-H),5.27(s,2H,CH2),3.64(s,3H,NCH3),2.53(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):417[M+H+]
1H,quinazolone-5-H),8.14(s,1H,CONH),7.95(d,J＝7.1,1H,quinazolone-8-H),7.75(d,J＝15.4Hz,1H,quinazolone-7-H),7.62(d,J＝11.4,2H,benzene-2,6-H),7.31(d,J＝
8.8Hz,2H,benzene-3,5-H),5.27(s,2H,CH2),3.64(s,3H,NCH3),2.53(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):417[M+H+]
[0111] 化合物9m：303.7～304.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ：11.52(s,1H,N＝CH),9.50(s,1H,OH),8.06(s,1H,CONH),7.92(s,1H,quinazolone-5-H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-8-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-7-H),7.31(s,1H,benzene-2-H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H,benzene-6-H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H,benzene-5-H),5.08(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):415[M-H+]
[0112] 化合物9n：245.4～246.7℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：8.68(s,1H,quinazolone-5-H),8.20(s,1H,CONH),7.60～7.66(m,3H,quinazolone-8-H,benzene-2,6-H),7.14～7.21(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-3,5-H)),5.33(s,2H,CH2),3.58(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):399.1[M+H+]
[0113] 化合物9o：213.7～215.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H,quinazolone-5-H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H,quinazolone-8-H),8.07(s,1H,CONH),7.55～7.63(m,3H,quinazolone-7-H,benzene-2,6-H),7.09～7.15(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.25(s,2H,CH2),3.49(s,3H,NCH3),2.08(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):385[M+H+]
[0114] 化合物9p：243.8～246.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H,quinazolone-5-H),8.15(s,1H,CONH)7.96(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-8-H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H,quinazolone-7-H),7.68(d,J＝6.0,2H,benzene-2,6-H),7.19～7.22(m,3H,benzene-3,4,5-H),5.28(s,2H,CH2),3.61(s,3H,NCH3),1.19～1.24(m,2H,CH2),1.14(t,J＝6.0Hz,3H,CH2)；ESI-MS(m/z):399.1[M+H+].
[0115] 化合物9q：258.0～259.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.07(s,1H,CONH),7.76～7.83(m,3H,benzene-2,6-H,quinazolone-5-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-8-H),
7.34(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-7-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,benzene-3,5-H),5.10(s,
2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):415[M+H+][0116] 化合物9r：318.5～320.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.93(s,1H,N＝CH),8.52(s,
1H,benzene-2-H),8.35(s,1H,CONH),8.24(d,J＝6.1Hz,1H,benzene-6-H),8.17～8.19(m,
2H,quinazolone-5-H,benzene-4-H),8.07(d,J＝6.1,1H,quinazolone-8-H),7.83(s,1H,benzene-5-H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-7-H),5.13(s,2H,CH2),3.56(s,3H,N CH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+]
7.34(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-7-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,benzene-3,5-H),5.10(s,
2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,CH3)；ESI-MS(m/z):415[M+H+][0116] 化合物9r：318.5～320.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.93(s,1H,N＝CH),8.52(s,
1H,benzene-2-H),8.35(s,1H,CONH),8.24(d,J＝6.1Hz,1H,benzene-6-H),8.17～8.19(m,
2H,quinazolone-5-H,benzene-4-H),8.07(d,J＝6.1,1H,quinazolone-8-H),7.83(s,1H,benzene-5-H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-7-H),5.13(s,2H,CH2),3.56(s,3H,N CH3)；ESI-MS(m/z):416[M+H+]
[0117] 化合物9s：275.3～276.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.69(s,1H,N＝CH),10.38(s,1H,OH),8.28(s,1H,quinazolone-5-H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolone-8-H),7.83(s,1H,CONH),7.73(d,J＝6.1Hz,1H,quinazolone-7-H),7.62(s,1H,benzene-6-H),7.35(d,J＝18.0Hz,1H,benzene-4-H),6.92(d,J＝3.0Hz,1H,benzene-3-H),5.08(s,2H,CH2),3.55(s,3H,NCH3)；ESI-MS(m/z):421[M+H+]
[0118] 化合物9t：234.2～236.0℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.63(s,1H,N＝CH),8.07(s,1H,CONH),7.76～7.83(m,3H,benzene-2,6-H,quinazolone-5-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolone-8-H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H,quinazolone-7-H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,benzene-3,5-H),5.10(s,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,CH3)；
ESI-MS(m/z):399[M-H+]
ESI-MS(m/z):399[M-H+]
[0119] 参照上述实施例所述方法，结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物。
[0120] 通式I所示2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物的抗微生物活性根据国家委员会临床实验室标准，用倍半稀释法，在96孔板上对所有的目标化合物9a-t进行抗微生物培养实验，通过测定MIC(minimum inhibitory concentration)值的大小，得到测试化合物抗微生物活性能力强弱。MIC是测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标，指在特定环境下孵育18-24h，抑制微生物生长所需的最小药物浓度。在体外抗真菌活性测试中，选取多抗霉素B为参照药；体外抗细菌活性测试中，选取链霉素为参照药。所有的真菌和细菌菌株浓度均通过分光光度计检测。抗真菌活性测试结果见表1，抗细菌活性测试结果见表2：
[0121] 表1 2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物9a～t的抗真菌活性(MIC，μg/ml)
[0122]化合物 白色念珠菌 黄曲霉菌 烟曲霉菌 新型隐球菌
9a 32 256 64 128
9b 256 512 512 512
9c 128 256 256 512
9d 256 128 512 512
9e 64 64 32 8
9f 64 64 128 512
9g 128 128 256 64
9h 512 256 256> 512
9i 128 128 256 8
9j 512 32 128 512
9k 64 64 64 512
9l 512 512 512 512
9m 64 512 128 64
9n 256 256 512 32
9o 256 256 512 512
9p 256 64 256 128
9q 512 64 256 64
9r 128 256 256 32
9s 512 128 128 128
9t 128 128 128 64
多抗霉素B 32 64 16 32
9a 32 256 64 128
9b 256 512 512 512
9c 128 256 256 512
9d 256 128 512 512
9e 64 64 32 8
9f 64 64 128 512
9g 128 128 256 64
9h 512 256 256> 512
9i 128 128 256 8
9j 512 32 128 512
9k 64 64 64 512
9l 512 512 512 512
9m 64 512 128 64
9n 256 256 512 32
9o 256 256 512 512
9p 256 64 256 128
9q 512 64 256 64
9r 128 256 256 32
9s 512 128 128 128
9t 128 128 128 64
多抗霉素B 32 64 16 32
[0123] 由表1可知，化合物9a～t无论是对细菌还是对真菌都有一定抑制活性，部分化合物对部分测试菌株的抑制活性优于现有的抗真菌药物多抗霉素B。
[0124] 表2 2-(1-甲基-6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮基)乙酰腙类化合物9a～t的抗细菌活性(MIC，μg/ml)
[0125]
[0126] 由表2可知，化合物9a～t无论是对所测细菌都有一定抑制活性，对部分测试菌株的抑制活性甚至优于现有的抗细菌药物硫酸链霉素。
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