本发明的目的是提供一种西罗莫司缓控释制剂及其制备方法，其中西罗莫司中间体能增加药物的溶解 度，该西罗莫司缓控释制剂具有良好的缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，降低达峰浓度，减少不良 反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业 化大规模生产，具有显著的经济效益。
本发明的西罗莫司缓控释制剂为：所述西罗莫司缓控释制剂含有水溶性材料为载体的高溶解度的西罗 莫司固体分散体；其中西罗莫司和载体的质量比为1∶1～1∶500；所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙 基甲基纤维素、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯， 糖类或有机酸中的一种或几种。
本发明的含有水溶性材料为载体的高溶解度的西罗莫司固体分散体的西罗莫司缓控释制剂的制备方 法，其特征在于：先采用固体分散技术制备高溶解度的西罗莫司中间体，在制备好的西罗莫司中间体中加 入骨架材料及其他辅料制成骨架型西罗莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型西罗莫司 缓释制剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型西罗莫司控释制剂。
本发明的西罗莫司缓控释制剂：所述西罗莫司缓控释制剂含有以环糊精衍生物为载体的西罗莫司包合 物，按照质量份数：西罗莫司1份；环糊精衍生物1～500份；所述环糊精衍生物为α-环糊精、β-环糊精、 γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲 基-β-环糊精、马来酰—二甲基—β环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或几种。
本发明的含有以环糊精衍生物为载体的西罗莫司包合物的西罗莫司缓控释制剂的制备方法：先采用环 糊精包合技术制备高溶解度的西罗莫司中间体，在制备好的西罗莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制 成骨架型西罗莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型西罗莫司缓释制剂，或者采用渗透材 料制备成渗透泵型西罗莫司控释制剂。
本发明的西罗莫司缓控释制剂：所述西罗莫司缓控释制剂含有西罗莫司与表面活性剂组成的药物组合 物；按照质量份数：西罗莫司1份；表面活性剂1～500份；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷 基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙 姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或几种。
本发明的含有西罗莫司与表面活性剂组成的药物组合物的西罗莫司缓控释制剂的制备方法：先将西罗 莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的西罗莫司中间体，在制备好的西罗莫司中间体中加入骨架材 料及其他辅料制成骨架型西罗莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型西罗莫司缓释制 剂，或者采用渗透材料制备成渗透泵型西罗莫司控释制剂。
本发明的显著优点为：
(1)本发明克服了以往西罗莫司水溶性差，治疗窗窄等问题，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将 药物微粉化后加入一种或多种的表面活性剂等增溶方法，显著提高其溶解度，从而提高其生物利用 度，解决了难溶性药物西罗莫司的缓控释问题，然后采用缓释控制技术，在制得的高溶解度西罗莫 司中间体的基础上加入常规的缓控释材料，使本发明的制剂具有缓控释效果，从而维持平稳的血药 浓度，降低达峰浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单 可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
(2)本发明优选固体分散技术作为西罗莫司的增溶方法。其中，西罗莫司-聚氧乙烯硬脂酸酯、西罗莫司 -泊洛沙姆的溶解度及溶出度要明显优于西罗莫司-聚乙烯吡咯烷酮、西罗莫司-羟丙基甲基纤维素(见 表2)。制备工艺方面，西罗莫司-聚氧乙烯硬脂酸酯、西罗莫司-泊洛沙姆的制备工艺较为简单易行， 且固体分散体得率较高。本发明的特征是，采用聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆制备西罗莫司的固体 分散体具有更好的溶解度及溶出度，制备工艺简单可行。
表2 西罗莫司原料药及各种固体分散体的水中溶解度及溶出度
  药物-载体(1∶10) 溶解度(μg·ml-1) 60min累积溶出度(％) 西罗莫司 0.27 22.46 西罗莫司-聚乙烯吡咯烷酮k30 15.89 88.30 西罗莫司-羟丙基甲基纤维素E5 17.30 89.57 西罗莫司-泊洛沙姆188 37.29 104.1 西罗莫司-聚氧乙烯-40-硬脂酸酯 352.9 108.3
附图说明
图1 为实施例1西罗莫司亲水凝胶骨架片的释放曲线图。
图2 为实施例2西罗莫司膜控型缓释片的释放曲线图。
图3 为实施例3西罗莫司渗透泵片的释放曲线图。
图4 为实施例4西罗莫司缓释胶囊的释放曲线图。
图5 为实施例5西罗莫司缓释胶囊的释放曲线图。
图6 为实施例1西罗莫司亲水凝胶骨架片与市售片平均血药浓度一时问曲线图。

含有水溶性材料为载体的高溶解度的西罗莫司固体分散体的西罗莫司缓控释制剂制造方法：先采用固 体分散技术制备高溶解度的西罗莫司中间体，在制备好的西罗莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成 骨架型西罗莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型西罗莫司缓释制剂，或者采用渗透材料 制备成渗透泵型西罗莫司控释制剂。
制备骨架型西罗莫司缓释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司药物体的原料包括：按照质量份数：西罗 莫司1份；水溶性材料载体1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、 熔融法或溶剂-熔融法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀， 搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司中间体。
(2)在制备好的西罗莫司中间体加入润滑剂研磨，过筛后加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用粉 末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓控释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法， 流化床包衣法制备缓控释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：西罗 莫司1份；水溶性材料载体1～500份；润滑剂0.5～300份，骨架材料5～2000份；其它辅料0～ 2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸 乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸 酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、 聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡 或蜂蜡中的一种或几种；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂；
所述膜控型西罗莫司缓释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；水溶性材料载体1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融 法或溶剂-熔融法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀，搅拌， 迅速倒出冷却，喷雾干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司药物体；
(2)制备好的西罗莫司药物体中加入润滑剂研磨，过筛后，与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法 制粒压片或者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制 备载药微丸；或者将制备好的西罗莫司中间体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法 制备载药微丸；按照质量份数：西罗莫司1份；水溶性材料载体1～500份；润滑剂0.5～300份，辅 料0～5000份；所述辅料为粘合剂、稀释剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一 种或几种；
(3)采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型西罗莫司缓释制剂，包衣增重1％～50％；所述包衣成膜材料 为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸 树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或几种； 所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1～50％；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯 仿中的一种或几种；
所述渗透泵型西罗莫司缓控释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗 莫司1份；水溶性材料载体1～500份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、 熔融法或溶剂-熔融法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性材料载体，混合均匀， 搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司中间体；
(2)制备好的西罗莫司中间体中加入润滑剂研磨，过筛后，与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅 料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数： 西罗莫司1份；水溶性材料载体1～500份；润滑剂0.5～300份，渗透活性物质1～2000份，促 渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯 化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或几种；所述促 渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交 联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；
(3)采用包衣材料进行包衣，包衣增重1％～50％，最后在片剂表面打0.6～1.0mm释药小孔，即得渗 透泵型西罗莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋 酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、 聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；所述辅料为粘 合剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或几种；所述包 衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；所述半透膜材料占包衣液总重 的0.1～50％，所述辅料占包衣液总重的0～50％。
制备含有以环糊精衍生物为载体的西罗莫司包合物的西罗莫司缓控释制剂：
先采用环糊精包合技术制备高溶解度的西罗莫司中间体，在制备好的西罗莫司中间体中加入骨架材料 及其他辅料制成骨架型西罗莫司缓释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型西罗莫司缓释制剂，或 者采用渗透材料制备成渗透泵型西罗莫司控释制剂。
所述制备骨架型西罗莫司缓释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；环糊精衍生物1～500份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微 波法或超声波法：将西罗莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪 在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司中间体；
(2)将制备好的西罗莫司中间体研磨、过筛后加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用粉末直接压片、 干法制粒压片、湿法制粒压片得到缓释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备 缓释微丸后，装胶囊，或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：西罗莫司1份；环糊精衍生 物1～500份；骨架材料5～2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素 钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、 乙基纤维素、乙酸纤维素、甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 十八醇、十六醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或几种；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂；
所述膜控型西罗莫司缓释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；环糊精衍生物1～500份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微 波法或超声波法：将西罗莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪 在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司药物体；
(2)将制备好的西罗莫司中间体研磨，过筛后，与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或 者湿法制粒压片制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸； 或者将制备好的西罗莫司药物体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸； 按照质量份数：西罗莫司1份；环糊精衍生物1～500份；辅料0～5000份；所述辅料为粘合剂、抗 粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或几种；
(3)采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型西罗莫司缓释制剂，包衣增重1％～50％；所述包衣成膜材料 为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸 树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或几种； 所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1～50％；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯 仿中的一种或几种；
所述渗透泵型西罗莫司控释制剂：
(I)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；环糊精衍生物1～500份；(采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、 微波法或超声波法：将西罗莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发 仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的西罗莫司药物体；
(2)将制备好的西罗莫司中间体研磨、过筛后，与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀， 采用粉末直接压片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：西罗莫司1份； 环糊精衍生物1～500份；渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000 份；所述渗透压活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿 素、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种或几种；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几 种；所述其他辅料为粘合剂或稀释剂；
(3)采用包衣材料进行包衣，包衣增重1％～50％，最后在片剂表面打0.6～1.0mm释药小孔，即得渗透 泵型西罗莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤 维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙 烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；所述辅料为粘合剂、 增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或几种；所述包衣溶剂为 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；所述半透膜材料占包衣液总重的0.1～50％， 所述辅料占包衣液总重的0～50％；
含有西罗莫司与表面活性剂组成的药物组合物的西罗莫司缓控释制剂制备方法：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂 混合均匀，制备成高溶解度的西罗莫司中间体；
(2)将制备好的西罗莫司加入骨架材料及其它辅料混合均匀，采用直接压片、用干法制粒压片、湿法制 粒压片得到缓释片；或者通过挤出滚圆法，离心造粒法，流化床包衣法制备缓释微丸后，装胶囊， 或者直接将其制备成缓释制剂；按照质量份数：西罗莫司1份；表面活性剂1～500份；骨架材料5～ 2000份；其它辅料0～2000份；所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸 共聚物、马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙酸纤维素、甲 基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、硬脂酸、 巴西棕榈蜡或蜂蜡中的一种或几种；所述其它辅料为稀释剂或粘合剂。
所述膜控型西罗莫司缓释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂 混合均匀，制备成高溶解度的西罗莫司中间体；
(2)将制备好的西罗莫司中间体与辅料混合均匀，采用粉末直接压片、干法制粒压片或者湿法制粒压片 制备含药片芯；或者通过挤出滚圆法、离心造粒法或者流化床包衣法制备载药微丸；或者将制备好 的西罗莫司药物体直接溶解在水或醇的混合溶液中，通过流化床包衣法制备载药微丸；按照质量份 数：西罗莫司1份；表面活性剂1～500份；辅料0～2000份；所述辅料为粘合剂、增塑剂、致孔剂、 抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或几种；
(3)采用包衣成膜材料进行包衣，得膜控型西罗莫司缓释制剂，包衣增重1％～50％；所述包衣成膜材料 为醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素及其水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸 树脂类及其水分散体、硅酮弹性体、聚乙烯吡咯烷酮、交联海藻酸盐或聚乙二醇类中的一种或几种； 所述包衣成膜材料占包衣液总重的0.1～50％；所述包衣溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯 仿中的一种或几种。
所述渗透泵型西罗莫司控释制剂：
(1)先制备高溶解度的西罗莫司中间体：所述制备西罗莫司中间体的原料包括：按照质量份数：西罗莫 司1份；表面活性剂1～500份；采用等量递加法：将西罗莫司溶解于适量的乙醇，加入表面活性剂 混合均匀，制备成高溶解度的西罗莫司中间体；
(2)将制备好的西罗莫司中间体与渗透活性物质、促渗透聚合物及其他辅料混合均匀，采用粉末直接压 片、干法制粒压片、湿法制粒压片制备含药片芯；按照质量份数：西罗莫司1份；表面活性剂1～ 500份；渗透活性物质1～2000份，促渗透聚合物1～2000份，其他辅料0～2000份；所述渗透压 活性物质为低分子糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠 或碳酸钠中的一种或几种；所述促渗透聚合物为聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、 羟丙基甲基纤维素、卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述其他辅 料为粘合剂或稀释剂；
(3)采用包衣材料进行包衣，包衣增重1％～50％，最后在片剂表面打0.6～1.0mm释药小孔，即得渗透 泵型西罗莫司控释制剂；所述包衣材料为半透膜材料、辅料和包衣溶剂；所述半透膜材料为醋酸纤 维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙 烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；所述辅料为粘合剂、 增塑剂、致孔剂、抗粘剂、消泡剂、抗静电剂、着色剂或避光剂中的一种或几种；所述包衣溶剂为 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种所述半透膜材料占包衣液总重的0.1～50％， 所述辅料占包衣液总重的0～50％。
本发明的西罗莫司缓控释制剂制备成各种常规形态，用于口服，如亲水凝胶骨架片、蜡质类骨架片、 不溶性骨架片、缓释颗粒、胃漂浮片、生物黏附片以及骨架微丸、微孔膜控释片、膜控释片、膜控释微丸、 膜控释颗粒、口服缓释、控释片剂，其中这些片剂是骨架片、胃内滞留片、膜控释片、渗透泵片等等。
下面提供了本发明制剂的有代表性的实施例，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不对保护范围造成 限制。
实施例
实施例1  西罗莫司亲水凝胶骨架片的制备
  西罗莫司 1g 聚氧乙烯-40-硬脂酸酯 10g 微粉硅胶 0.7g 羟丙基甲基纤维素K4M 42g 微晶纤维素 84g 乳糖 2.8g 硬脂酸镁 0.7g 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待聚氧乙烯-40-硬脂酸酯于60～70℃水浴中加热至熔融后，混 匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃ 真空干燥箱内24h，取出，加入少量微粉硅胶研磨(微粉硅胶作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过 程中的损失)，过80目筛后，与羟丙基甲基纤维素K4M、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁，采用等量递加法 混合均匀，粉末直接压片后，包一层有色防潮薄膜衣，即得。
缓释片的释放度测定：
按《中国药典》2005版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取西罗莫 司缓释片，以500ml 0.4％SDS溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于1，2，4，6，8，10，12h 取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相色谱法 进行测定，取对照品适量，按外标法计算释放度。
实施例2 西罗莫司膜控型缓释片的制备
  片芯 西罗莫司 1g 泊洛沙姆188 15g 微粉硅胶 0.7g 乳糖 130g 硬脂酸镁 0.7g 1％聚氧乙烯吡咯烷酮水溶液 适量
  包衣材料 乙基纤维素 15g 聚乙二醇400 1.5g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5g 丙酮 适量 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待泊洛沙姆188于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈 搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥 箱内24h，取出，加入少量微粉硅胶研磨(微粉硅胶作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损 失)，过80目筛后，与乳糖混合均匀，加入1％聚氧乙烯吡咯烷酮水溶液适量，制软材，制粒，干燥，过 筛，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。
上述制剂可以直接压片，用缓释材料进行包衣，得到常见的缓释包衣片。也可以采用挤出滚圆法制备 微丸后，进行包衣，得缓释微丸，直接装入胶囊。
实施例3 西罗莫司渗透泵片的制备
  片芯 西罗莫司 1g 羟丙基-β-环糊精 20g 聚氧乙烯 30g 氯化钠 70g 硬脂酸镁 0.7g 包衣材料 醋酸纤维素 12g 聚乙二醇400 1.5g 丙酮：水(100∶1，v∶v) 适量 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司和羟丙基-β-环糊精用适量无水乙醇溶解后，于超声仪中超声20min后，将其转移到旋转蒸 发仪蒸干溶剂，温度为30～40℃，析出物置于25～40℃真空干燥箱内24h，取出，研磨，过80目筛后，与 聚氧乙烯、氯化钠、硬脂酸镁，采用等量递加法混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣 片上打一小孔(0.6～1mm)。得到渗透泵片。
实施例4 西罗莫司缓释胶囊的制备
  载药微丸 西罗莫司 1g
  聚氧乙稀吡咯烷酮k30 10g 乳糖 100g 微晶纤维素 140g 包衣材料 Eudragit RS 30D 30g Eudragit RL 30D 6g 柠檬酸三乙酯 1.5g 滑石粉 3g 消泡剂 1.5g 水 适量 共制1000粒
制备工艺：
将西罗莫司和聚乙稀吡咯烷酮k30用适量无水乙醇溶解后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为 40～70℃，析出物置于25～40℃真空干燥箱内24h，取出，研磨，过80目筛后，与乳糖、微晶纤维素，采 用等量递加法混合均匀，挤出滚圆法制备载药微丸。也可采用离心造粒法制备载药微丸。再用上述包衣材 料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。
实施例5 西罗莫司缓释胶囊的制备
  载药微丸 西罗莫司 1g 泊洛沙姆188 15g 微晶纤维素 240g 粘合剂 适量 包衣材料 乙基纤维素水分散体 100ml 水 适量 共制1000粒
制备工艺：
将微晶纤维素加入粘合剂适量，制软材，采用挤出滚圆法，制备空白丸芯(或直接采用市售的空白丸 芯)；将西罗莫司用适量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188的水溶液中，搅拌均匀，采用流化床包衣法， 将药液喷于空白丸芯表面，制备载药微丸；干燥后，再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放 度。即得缓释微丸，直接装入胶囊。
实施例6  西罗莫司亲水凝胶骨架片的制备
  西罗莫司 1g
  聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素E5、泊 落沙姆188或聚乙二醇6000 1g 微粉硅胶或滑石粉 0.5g 羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素、甲基丙 烯酸共聚物或单硬脂酸甘油酯 5g 微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精 1000g 乳糖 3g 硬脂酸镁 10g 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素E5、泊落沙姆 188或聚乙二醇6000于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成 薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥箱内24h，取出，加入少量微粉硅胶或 滑石粉研磨(微粉硅胶或滑石粉作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失)，过80目筛后， 与处方中其他辅料采用等量递加法混合均匀，粉末直接压片后，包一层有色防潮薄膜衣，即得。
实施例7  西罗莫司亲水凝胶骨架片的制备
  西罗莫司 1g 聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素E5、泊 落沙姆188或聚乙二醇6000 500g 微粉硅胶或滑石粉 200g 羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素、甲基丙 烯酸共聚物或单硬脂酸甘油酯 1000g 乳糖 5g 硬脂酸镁 15g 共制1000片
制备工艺：同上。
实施例8  西罗莫司膜控型缓释片的制备
  片芯 西罗莫司 1g 泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙烯吡 罗咯酮或羟丙基甲基纤维素 1g 微粉硅胶或滑石粉 0.5g 乳糖、微晶纤维素或淀粉 1000g 硬脂酸镁 10g 1％聚氧乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素水 或醇溶液 适量 包衣材料
  乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素 及其水分散体、 15g 聚乙二醇400或丙二醇 1.5g 邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯或聚乙二醇 1.5g 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿 适量 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司溶解于适量的乙醇溶液中，待泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧(40)酯、十二烷基磺酸钠或 聚乙二醇酯于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使 之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥箱内24h，取出，加入少量微粉硅胶或滑石粉研 磨(微粉硅胶或滑石粉作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失)，过80目筛后，与乳糖、 微晶纤维素或淀粉混合均匀，加入1％聚氧乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素水或醇溶液适量，制软材， 制粒，干燥，过筛，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其 释放度。
上述制剂可以直接压片，用缓释材料进行包衣，得到常见的缓释包衣片。也可以采用挤出滚圆法制备微丸 后，进行包衣，得缓释微丸，直接装入胶囊。
实施例9  西罗莫司膜控型缓释片的制备
  片芯 西罗莫司 1g 泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧(40)酯、十二烷基 磺酸钠或聚乙二醇酯 500g 微粉硅胶或滑石粉 200g 乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉 5g 硬脂酸镁 7g 1％聚氧乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素水 或醇溶液 适量 包衣材料 乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂类及其水分散 体、交联海藻酸盐或乙基纤维素及其水分散体、 300g 聚乙二醇400或丙二醇 30g 邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯或甘油三酯 30g 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿 适量 共制1000片
制备工艺：同实施例8。
实施例10  西罗莫司渗透泵片的制备
  片芯
  西罗莫司 1g 甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基 -β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或磺烷基环糊精 1g 聚氧乙烯、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或 羟丙基甲基纤维素 1g 糖类、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠或硫 酸镁 1g 微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精或乳糖 1000 硬脂酸镁 15g 包衣材料 醋酸纤维素醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤 维素、丙烯酸树脂或醋酸纤维素酞酸酯 12g 聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油、丙二醇、 1.5g 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿：水(100∶ 1，v∶v) 适量 共制1000片
制备工艺：
将西罗莫司和甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或磺烷基环糊 精用适量无水乙醇溶解后，于超声仪中超声20min后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为30～40℃， 析出物置于25～40℃真空干燥箱内24h，取出，研磨，过80目筛后，与处方量的其他辅料采用等量递加法 混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣片上打一小孔(0.6～1mm)。得到渗透泵片。
实施例11  西罗莫司渗透泵片的制备
  片芯 西罗莫司 1g 羟丙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊 精、马来酰—二甲基—β环糊精或羧甲基环糊精 200g 卡波姆、交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮 700g 氯化钠、氯化镁、尿素、磷酸氢二钠或碳酸钠 350g 硬脂酸镁 10g 包衣材料 羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、 聚乙烯或聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物 100g 聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、甘油三酯或 邻苯二甲酸酯 13g 丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿：水(100∶ 1，v∶v) 适量 共制1000片
制备工艺：同实施例10
实施例12  西罗莫司缓释胶囊的制备
  载药微丸 西罗莫司 1g 泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧(40)酯、十二烷基磺 酸钠或羟丙基甲基纤维素 300g 微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精 500g 粘合剂 适量 包衣材料 乙基纤维素水分散体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸 树脂类及其水分散体 600ml 水 适量 共制1000粒
制备工艺：
将微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精加入粘合剂适量，制软材，采用挤出滚圆法，制备空白丸芯(或直 接采用市售的空白丸芯)；将西罗莫司用适量乙醇溶解后，加至含泊洛沙姆188、硬脂酸聚烃氧(40)酯、 十二烷基磺酸钠或羟丙基甲基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，采用流化床包衣法，将药液喷于空白丸芯表 面，制备载药微丸；干燥后，再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓释微丸，直 接装入胶囊。
实施例13  西罗莫司缓释胶囊的制备
  载药微丸 西罗莫司 1g 羟丙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊 精、二羟丙基-β-环糊精或羟乙基-β-环糊精 100g 乳糖 300g 微晶纤维素或预胶化淀粉 200g 包衣材料 Eudragit RS 30D 50g Eudragit RL 30D 10g 柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸酯 3g 滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶 6g 消泡剂 2g 水 适量 共制1000粒
制备工艺：
将西罗莫司和羟丙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精或羟乙基-β-环糊精用适量 无水乙醇溶解后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为40～70℃，析出物置于25～40℃真空干燥箱内 24h，取出，研磨，过80目筛后，与处方中的其他辅料采用等量递加法混合均匀，挤出滚圆法制备载药微 丸。也可采用离心造粒法制备载药微丸。再用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度。即得缓 释微丸，直接装入胶囊。
西罗莫司缓控释制剂Beagle犬体内药动学实验：
本发明以市售西罗莫司纳米结晶片为对照，对西罗莫司亲水凝胶骨架片(实施例1)进行了相对生物 利用度及药动学研究，采用微粒子酶联免疫吸附法(microparticle enzyme immuno assay，MEIA)进行测定， 并通过血药浓度—时间反馈信息得到的药动学参数和体内外相关性等指标对缓释片质量进行了体内评价。
实验方案如下：
①受试制剂和参比制剂：受试制剂为西罗莫司亲水凝胶骨架片(实施例1，1mg片-1，T)，参比制剂为市 售SRL纳米结晶片(1mg·片-1，R)。
②实验动物：6条健康成年Beagle犬，在试验前两周及试验期间不得服用其它药物，试验禁食12h，给药 4h后统一进低脂肪标准餐。
③给药方法及采样时间：将6只Beagle犬随机分成两组，于前肢小隐静脉埋置留针。采用单次给药双周期 交叉实验设计方案，吞服纳米结晶片和亲水凝胶骨架片，间隔时间为两周。试验前禁食12h，服药4h后统 —给予饮用水。服药前取空白血，服药后市售片于0.25，0.5，0.45，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12， 14，18，24，48h；亲水凝胶骨架片于1，2，4，6，8，10，12，14，18，20，22，24，36，48，72h分别 采血2ml于抗凝管中，于4℃冰箱中冷藏备用，7天内测定完毕。
Beagle犬口服受试制剂和参比制剂的平均血药浓度—时间曲线见图10。非隔室模型药动学参数见表3。
表3  非隔室模型的药动学参数

结果表明，与市售片相比，实施例1亲水凝胶骨架片，Cmax降低，Tmax延长，具有良好的缓控释效果， 相对生物利用度为102.1％。采用方差分析法、双单侧检验法和(1-2α)置信区间法比较二者的生物等效性， 表明两制剂生物等效，AUC0-t有90％可信限落在市售片AUC0-t的96.3％～101.8％区间内。将实施例1亲水 凝胶骨架片的体内吸收百分数与相应时间体外释药百分数进行回归分析，表明体内外相关性良好(r ＝0.9836)，可以通过体外释放曲线预测体内情况。