专利汇可以提供苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 是苦参素渗透 泵 型 控释 制剂及其制备方法,它具有有效血浓度维持时间长,减少血药浓度的峰谷现象的特点。它由下述重量组份组成:苦参素50~450、稀释剂30~200、渗透促进剂50~300、 润滑剂 2~30、 粘合剂 适量。在上述重量配比范围内选择苦参素、稀释剂、渗透促进剂、润滑剂、粘合剂和95% 乙醇 适量,将药物与稀释剂、渗透促进剂分别 粉碎 后过筛,混合均匀,用95%乙醇为润湿剂制软材,20目筛制粒,湿颗粒干燥,18目筛整粒,干颗粒加润滑剂混匀后压片即得片心,将片心包衣。本发明可以减少服药次数,利于患者 治疗 。,下面是苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1. 苦参素渗透泵控释制剂,其特征在于:它由下述组份组成:
苦参素 50-450重量份,
稀释剂 30-200量份,
渗透促进剂 50-300重量份,
润滑剂 2-30重量份,
粘合剂 适量,
该苦参素渗透泵控释制剂包衣所用的成膜材料为醋酸纤维素;增塑剂为 PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸 酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯或柠檬酸酯;包衣溶剂为丙酮、丙酮与 异丙醇、或者丙酮与氯仿的混合溶剂,
其中所述的稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖或微晶纤维素;
所述的渗透促进剂为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、 尿素、琥珀酸镁或酒石酸;
所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或十二烷基硫酸钠;
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、水、或者水与醇的混合溶液;
在该苦参素渗透泵控释制剂包衣片的一侧打有孔径为0.4-0.6mm的小孔。
2. 根据权利要求1所述的苦参素渗透泵控释制剂,其特征在于:苦参 素的规格为每单位50、75、150、300或450mg。
3. 根据权利要求2所述的苦参素渗透泵控释制剂,其特征在于由以下 组份组成:
片心处方:
苦参素 300.0g
氯化钠 200.0g
乳糖 77.0g
硬脂酸镁 3g,
包衣液处方:
醋酸纤维素 100g
PEG6000 12g
邻苯二甲酸二丁酯 13ml
丙酮 5L。
4. 根据权利要求2所述的苦参素渗透泵控释制剂,其特征在于由以下 组份组成:
片心处方:
苦参素 300.0g
氯化钠 200.0g
预胶化淀粉 77.0g
硬脂酸镁 3g,
包衣液处方:
醋酸纤维素 100g
PEG6000 12g
邻苯二甲酸二丁酯 13ml
丙酮 5L。
5. 根据权利要求2-4任意一项所述的苦参素渗透泵控释制剂,其中所 述的孔径为0.4mm。
6. 制备根据权利要求1所述的苦参素渗透泵控释制剂的方法,其特征 在于将处方量的苦参素与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛,混合均匀 后,加粘合剂制软材,20目筛制粒,50±5℃干燥,18目筛整粒,干颗粒 加润滑剂压制成片心;包衣工艺:包衣液流速为5-10ml/min,压力为 0.8kg/cm2,包衣锅内温度为40℃,包衣锅转速为10-20rpm,打孔直径为 0.4-0.6mm,即得成品。
本发明涉及苦参素的新药物剂型,确切地说它是苦参素渗透泵型 控释制剂及其制备方法。
背景技术:
苦参素是由中药苦豆子(Sophora alopecuroides L)或苦参 (Sophora flavescens Ait)中提取的有效成分,其中氧化苦参碱 (Oxymatrine)含量在98%以上,药理及临床研究表明它具有抗肿瘤、 抗菌、抗病毒、改善肝功能及防止肝纤维化、降低转氨酶,提高机体 免疫力等作用。目前,苦参素已经被确定为治疗病毒性肝炎重点推广 工程药物,它能够明显抑制乙肝病毒感染,经基因定量检测,使用苦 参素以后,被感染细胞内乙肝病毒复制水平明显下降,这表明该药具 有抑制病毒生长繁殖的作用。大量临床研究结果证实,经苦参素治疗, 慢性乙肝患者谷丙转氨酶和胆红素恢复正常率分别达到81.6%和 69.9%。医院专家应用动物实验模型,进行乙肝病毒全基因组转基因 小鼠试验,1999年率先在国内外使用,苦参素能明显降低药物性肝损 害,证实该药能有效防治肝硬化。由国内9家著名医疗机构合作完成 的国家乙肝治疗“九五”攻关课题:“慢性病素性肝炎药物治疗新方案 研究”证实:苦参素具有良好的抗病毒、提高机体免疫力等作用,课 题组认为,该药在我国现实经济水平下具有广泛的推广价值,市场前 景极为看好,目前苦参素的制剂主要有注射剂、输液、速释胶囊和片 剂,现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要,开发一日一次或两 次的缓释制剂符合医疗市场的需要。
最早的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的,用于牲畜 胃肠给药,称为Rose-Nelson型渗透泵,70年代Theeuwes发表了有 关渗透泵的基本理论,奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位, 并提出了初级单室渗透泵的概念及构造,简化了渗透泵的结构,从而 使之走向工业化生产和临床来越多,渗透泵产品也相应出现。目前制 成渗透泵制剂的药物有沙丁胺醇,硝苯地平,格列吡嗪,地尔硫卓, 多沙唑嗪,吲哚美辛等。由于渗透泵具有:可提供大剂量的药物;可 调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等,以取得所需的释药 速率;释药与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关,甚至与药物的 性质无关,体内外相关性好,故可用体外释药数据预测体内释药情况; 可用于调节血药水平;可按不同速率同时控释多种药物:减少服药次 数,提高顺应性;减少刺激和不良反应等优点,因此使人们对其应用 更为关注。
苦参素水溶性极好,不容易控制释药速率,控制药物长时间平稳 释放是其主要难度,另一方面是产品批与批之间的差异大,不易进行 工业化大生产。
发明内容:
本发明是在考察了苦参素在胃肠道吸收情况的基础上而进行的。 一般情况下,在胃肠道整段或很长部分都能吸收的药物是制备口服控 释制剂的良好的药物。发明人通过大鼠离体肠道吸收实验研究了苦参 素在肠道中不同部位的吸收情况,表明十二指肠、空肠、回肠、结肠 各段之间均无显著性差异,有利于制备本发明的控释制剂(见附图1),
本发明的目的可以通过以下措施来达到:
它由下述组份组成:
苦参素 50~450重量份
稀释剂 30~200重量份
渗透促进剂 50~300重量份
润滑剂 2~30重量份
粘合剂 适量
苦参素的规格为每单位50、75、150、300、450mg。将处方量的 药物与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛,混合均匀后,加粘合剂 制软材,20目筛制粒,50±5℃干燥,18目筛整粒,干颗粒加润滑剂 压制成片心。将片芯置于包衣锅内,吹入热空气,待片芯温度为40℃ 左右时,进行包衣,包衣液流速为5-10mL/min,压力为0.8kg/cm2, 包衣锅内温度约为40℃,包衣锅转速为10-20rpm,至片芯外包衣膜 的厚度达到预定标准时为止,继续吹入热空气0.5h,然后将包衣片在 干燥箱中40℃下干燥48h,取上述干燥完毕的包衣片,用机械方法在 包衣片一侧打成孔径为0.4mm的小孔,即得成品。
上述制备方法中所述的片剂的稀释剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、 糊精、乳糖、微晶纤维素等。
上述制备方法中所述的渗透促进剂的为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、 氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸 镁、酒石酸等。
上述制备方法中所述的片剂的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液。
上述制备方法中所述的片剂的润滑剂为可药用的具有润滑作用的 辅料,包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
利用本发明制备的苦参素控释片,口服后体内血药浓度平稳,副 作用减小,给药次数少,药效持续时间长。苦参素在胃肠道内释药缓 慢,药物与胃肠粘膜接触的浓度小,也减轻了药物对胃肠道造成的刺 激。
利用本发明制备的苦参素控释片,一日一次,每次2~3片,适用 于不同程度的疾病患者。
实验表明,苦参素的普通制剂服药初期一段时间内,血药浓度很 低,此后快速释放,血药浓度突然升高,出现一个明显的峰值:渗透 泵型控释片的溶出介质中释放较平稳、缓慢,24小时基本释放完全。 不同制剂体外释入度情况见表1、表2。
表1苦参素胶囊的水中的释放度
从理论上讲,控释制剂较普通制剂,具有体内血药浓度平稳,有 效血药浓度维持时间长;减少血药浓度“峰谷”现象,从而减轻药物 的毒副反应;减少给药次数,方便给药和服用等特点。
从治疗学的顺应上讲,原制剂一日三次服药,患者白天经常容易 忘记服药,一日三次服药,理论上讲应是每分钟小时给药一次,但实 际上很困难,白天服药三次的时间间隔较短,晚上服药后到早上时间 长,造成清晨和早起时血浓度低。控释片一日服药一次,减少服药次 数,容易按时服药,维持24小时血药浓度的平稳,所以可以克服上述 矛盾,利于患者治疗。
本发明的优点是:苦参素渗透泵型控释制剂,一日一次,体内血 药浓度平稳,有效血浓度维持时间达24小时,减少了血药浓度的峰谷 现象,减轻了药物的毒副反应,减少了给药次数,提高了患者的顺应 性,适应临床发展的需要。
附图说明:
图1为本发明在不同肠段累积药物吸收量曲线
图中-◆-十二指肠、-■-空肠、▲结肠、×回肠
具体实施方式:
下述实施例中的处方范围可在上述重量比的范围内选择,实施例 并不限制选择范围。
实施例1:
片心处方:
苦参素 300.0g
氯化钠 200.0g
乳糖 77.0g
硬脂酸镁 3g
片心制备:将处方量的药物与氯化钠、乳糖分别粉碎后过筛,混 合均匀,用95%乙醇为润湿剂制软材,20目筛制粒,湿颗粒50±5℃ 干燥,18目筛整粒,干颗粒加润滑剂混匀后压片即得1000片片心。
包衣液处方:
醋酸纤维素 100g
PEG6000 12g
邻苯二甲酸二丁酯 13mL
丙酮 5L
包衣工艺:将片芯置于包衣锅内,吹入热空气,待片芯温度为40 ℃左右时,进行包衣,包衣液流速为5-10mL/min,压力为0.8kg/cm2, 包衣锅内温度约为40,至片芯外包衣膜的厚度达到增重4.0~4.5%,继 续吹入热空气0.5h,然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h,取上 述干燥完毕的包衣片,用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0.4mm的 小孔,即得成品。
实施例2:
片心处方:
苦参素 300.0g
蔗糖 100.0g
乳糖 177.0g
硬脂酸镁 3g
片心制备,同实施例1:
包衣液处方:
醋酸纤维素 100g
PEG6000 12g
邻苯二甲酸二丁酯 5mL
丙酮 5L
包衣工艺,同实施例1。
实施例3:
片心处方:
苦参素 300.0g
氯化钠 200.0g
预胶化淀粉 77.0g
硬脂酸镁 3g
片心制备:同实施例1。
包衣液处方:同实施例1。
包衣工艺:同实施例1。
本发明苦参素渗透泵型控释制剂,其特征在于:成膜材料为 醋酸纤维素、增塑剂为PEG1500、PEG4000、PEG6000、邻苯二 甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒 石酸酯、柠檬酸酯等,包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与 氯仿等混合溶剂,包衣工艺:包衣液流速为5-10mL/min,压力 为0.8kg/cm2,包衣锅内温度约为40℃,包衣锅转速为10-20rpm, 打孔直径为0.4-0.6mm。
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