一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法
阅读：768发布：2020-05-11
专利汇可以提供一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种4-烷 氧 基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，包括：将化合物I与第一 碱 在第一 溶剂 中反应，得到中间体II；将步骤(1)中所得的中间体II与第二碱在第二溶剂中反应，得到中间体III；将步骤(2)中所得的中间体III在酸的 水 溶液中反应，得到产物IV，即为4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物；其中，X为氯，溴或碘；R为C1～C4的烷基及其衍 生物 。本发明的制备方法步骤简单，条件温和，环境友好，更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。，下面是一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物I与第一碱在第一溶剂中反应，得到中间体II；
(2)将步骤(1)中所得的中间体II与第二碱在第二溶剂中反应，得到中间体III；
(3)将步骤(2)中所得的中间体III在酸的水溶液中反应，得到产物IV，即为4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物；
其中，X为氯，溴或碘；R为C1～C4的烷基及其衍生物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述第一碱包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的钠盐或者钾盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述化合物I与所述第一碱的摩尔比为1:(1.1～4)，所述反应温度为40～120℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述化合物I与所述第一碱的摩尔比为1:2.5，所述反应温度为60～70℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述第二溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、环己烷中的一种或者多种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述中间体II与所述第二碱的摩尔比为1:(1.5～5)，所述反应温度为50～110℃，反应时间为10～24h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述中间体II与所述第二碱的摩尔比为1:2.5，所述反应温度为70～90℃，反应时间为15～18h。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中所述中间体III与所述酸的摩尔比为1:(0.2～1.5)，所述反应温度为50～110℃。
11.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中所述中间体III与所述酸的摩尔比为1:0.8，所述反应温度为90～100℃。
一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机中间体合成技术领域，尤其是涉及一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物是是重要的有机合成中间体。其中，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦是于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病整合酶抑制剂[4]，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比,该药物的安全性提高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。
[0003] 目前，4-烷氧基乙酰乙酸酯主要的合成方法有以下几种：
[0004] 1、公开号为：US4564696A、US4892966，US6403804的美国专利与文献(《化学研究与应用》,2016,28(7):1030-1033)中公开了以4-氯乙酰乙酸酯为原料的制备方法。该路线操作简单，反应条件比较温和，收率较高。但是由于原料4-氯乙酰乙酸甲酯价格贵，而且供应商少，这样导致生产成本高，而且原料供应不稳定。具体反应方程式如下：
[0005]
[0006] 2、文献(Organic and Biomolecular Chemistry；vol.7；nb.23；(2009)；p.4960–4964)中公开了以甲氧基乙酸为原料的制备方法。类似的还有Applied Radiation and Isotopes,70(10),2287-2294；2012所报道的方法。该路线收率不高，而且原料丙二酸单甲酯钾盐和CDI等原料昂贵，成本上不适合大生产。具体反应方程式如下：
[0007]
[0008] 3、又如文献(Journal of the American Chemical Society；vol.76；(1954)；p.5389)中公开了以甲氧基乙酸甲酯为原料的制备方法。该方法原料和试剂便宜，收率没有报道。但是该方法用到大量的锌粉，产生的的无机盐处理困难，回收又不经济。具体反应方程式如下：
[0009]
[0010] 由此可见，上述现有的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法在方法与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般方法又没有适切的方法能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。
[0011] 有鉴于上述现有的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，能够改进一般现有4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。
发明内容
[0012] 本发明的主要目的在于，克服现有的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法存在的缺陷，而提供一种新的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，该制备方法能够有效解决现有的制备方法中存在的设备和反应条件要求高，成本高，难以工业化生产的问题。所公开的制备方法步骤简单，条件温和，环境比较友好；更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。并且制备得到的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物具有纯度高，收率高的优点，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
[0013] 本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
[0014] 依据本发明提出的一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
[0015] 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
[0017] (2)将步骤(1)中所得的中间体II与第二碱在第二溶剂中反应，得到中间体III；
[0018] (3)将步骤(2)中所得的中间体III在酸的水溶液中反应，得到产物IV，即为4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物；
[0019] 其中，X为氯，溴或碘；R为C1～C4的烷基及其衍生物。
[0021] 进一步地，所述步骤(1)中所述第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者多种。
[0022] 进一步地，所述步骤(1)中所述化合物I与所述第一碱的摩尔比为1:(1.1～4)，所述反应温度为40～120℃。
[0023] 进一步地，所述步骤(1)中所述化合物I与所述第一碱的摩尔比为1:2.5，所述反应温度为60～70℃。
[0024] 进一步地，所述步骤(2)中所述第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种。
[0025] 进一步地，所述步骤(2)中所述第二溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、环己烷中的一种或者多种。
[0026] 进一步地，所述步骤(2)中所述中间体II与所述第二碱的摩尔比为1:(1.5～5)，所述反应温度为50～110℃，反应时间为10～24h。
[0027] 进一步地，所述步骤(2)中所述中间体II与所述第二碱的摩尔比为1:2.5，所述反应温度为70～90℃，反应时间为15～18h。
[0028] 进一步地，所述步骤(3)中所述中间体III与所述酸的摩尔比为1:(0.2～1.5)，所述反应温度为50～110℃。
[0029] 进一步地，所述步骤(3)中所述中间体III与所述酸的摩尔比为1:0.8，所述反应温度为90～100℃。
[0030] 借由上述技术方案，本发明(名称)至少具有下列优点：本发明是一种步骤简单、条件温和、环境比较友好的4-烷氧基乙酰乙酸酯的合成新方法。更重要是，相比于现有技术，本发明所使用的原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。另外，根据本发明的方法得到的产物纯度高，便于工业化生产。
[0031] 综上所述，本发明特殊的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法，有效解决了现有的合成方法中原料贵、收率低等问题。其具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类方法中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在方法上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法具有增进的多项功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
[0033] 本发明的具体方法步骤由以下实施例详细给出。
具体实施方式
[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0035] 需要注意的是，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0036] 如本文所述的制备方法，是按照如下反应方程式进行的：
[0037]
[0038] 其中，具体步骤如下，
[0039] 1：将化合物I与第一碱在第一溶剂中反应，得到中间体II；第一碱包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的钠盐或者钾盐；第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者多种；化合物I与第一碱的摩尔比为1:(1.1～4)，反应温度为40～120℃；优选地，化合物I与第一碱的摩尔比为1:2.5，反应温度为60～70℃；
[0040] 2：将步骤(1)中所得的中间体II与第二碱在第二溶剂中反应，得到中间体III；第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种；第二溶剂为二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、环己烷中的一种或者多种；中间体II与第二碱的摩尔比为1:(1.5-5)，反应温度为50～110℃，反应时间为10～24h；优选地，中间体II与第二碱的摩尔比为1:2.5，反应温度为70～90℃，反应时间为15～18h；
[0041] 3：将步骤(2)中所得的中间体III在酸的水溶液中反应，得到产物IV，即为4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物；中间体III与酸的摩尔比为1:(0.2～1.5)，反应温度为50～110℃；优选地，中间体III与酸的摩尔比为1:0.8，反应温度为90～100℃。
[0042] 其中，X为氯，溴或碘；R为C1～C4的烷基及其衍生物。
[0043] 具体如下实施例所述。
[0044] 实施例1
[0045] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0046] 在1000ml四口烧瓶中加入50g(1.25mol)氢氧化钠和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入800ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
[0047] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，36％浓盐酸16ml(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量29.2g，收率
40.1％，纯度98.5％。
40.1％，纯度98.5％。
[0048] 实施例2
[0049] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0050] 在1000ml四口烧瓶中加入50g(1.25mol)氢氧化钠和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入800ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
[0051] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，浓硫酸20g(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量38.1g，收率
52.2％，纯度99.2％。
52.2％，纯度99.2％。
[0052] 实施例3
[0053] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0054] 在1000ml四口烧瓶中加入50g(1.25mol)氢氧化钠和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入800ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量40.5g，收率46.1％，纯度97.3％。
[0055] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，甲酸18.5g(0.4mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约60ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量52.6g，收率
72％，纯度99.4％
72％，纯度99.4％
[0056] 实施例4
[0057] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0058] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量47.5g，收率54.1％，纯度
99.3％。
99.3％。
[0059] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，36％浓盐酸16ml(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量29.2g，收率
40.1％，纯度98.5％。
40.1％，纯度98.5％。
[0060] 实施例5
[0061] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0062] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量47.5g，收率54.1％，纯度
99.3％。
99.3％。
[0063] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，浓硫酸20g(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量38.1g，收率
52.2％，纯度99.2％。
52.2％，纯度99.2％。
[0064] 实施例6
[0065] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0066] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量47.5g，收率54.1％，纯度
99.3％。
99.3％。
[0067] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，甲酸18.5g(0.4mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约60ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量52.6g，收率
72％，纯度99.4％。
72％，纯度99.4％。
[0068] 实施例7
[0069] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0070] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml环己烷，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml环己烷。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以环己烷萃取(150mlx1)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量64.7g，收率73.7％，纯度99.1％。
[0071] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，36％浓盐酸16ml(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量29.2g，收率
40.1％，纯度98.5％。
40.1％，纯度98.5％。
[0072] 实施例8
[0073] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0074] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml环己烷，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml环己烷。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以环己烷萃取(150mlx1)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量64.7g，收率73.7％，纯度99.1％。
[0075] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，浓硫酸20g(0.2mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约30ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量38.1g，收率
52.2％，纯度99.2％。
52.2％，纯度99.2％。
[0076] 实施例9
[0077] 在500ml四口烧瓶中加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得中间体II，为无色透明液体，质量31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。
[0078] 在1000ml四口烧瓶中加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml环己烷，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持80-90℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml环己烷。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入200ml水分层。水层以环己烷萃取(150mlx1)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得中间体III，为无色透明液体，质量64.7g，收率73.7％，纯度99.1％。
[0079] 在1000ml四口烧瓶中加入水500ml，甲酸18.5g(0.4mol)，中间体III 88g(0.5mol)，升温至100℃，保温搅拌反应10h。降温至室温，用30％氢氧化钠溶液调节pH＝6-7(约60ml)。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并有机层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得黄色液体。减压蒸馏，收集54-55℃馏分(2torr)，得目标产物IV，为无色透明液体，质量52.6g，收率
72％，纯度99.4％。
72％，纯度99.4％。
[0080] 对比实施例1
[0081] 在500ml四口烧瓶中加入100ml甲醇和72.6g(0.363mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后保持40℃反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得产物1，为无色透明液体，质量31.2g，收率52.8％，纯度94.8％。
[0082] 在1000ml四口烧瓶中，加入135.2g(2.5mol)甲醇钠固体和650ml甲苯，室温搅拌。缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯，保持不超过50℃，约1h滴完。然后保持50-60℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml甲苯。HPLC检测显示有大量沸点较低的杂质。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入100ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。减压蒸馏，收集114-115℃馏分(10torr)，得产物2，为无色透明液体，质量32.5g，收率36.9％，纯度
97.8％。
97.8％。
[0083] 由上述实验结果可以看出，对比实施例1中的粗品收率远低于实施例1-9中的收率，因此，本发明的方法具有显著的效果。综上所述，本发明的是一种步骤简单、条件温和、环境比较友好的4-烷氧基乙酰乙酸酯的合成新方法。更重要是，相比于现有技术，本发明所使用的原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。另外，根据本发明的方法得到的产物纯度高，便于工业化生产。
[0084] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
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