技术领域
[0001] 本
发明涉及一种N-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
[0002] 在新药研发领域里，以哌啶类结构单元药物应用日益增多，且有多种均处于不同临床阶段的用药，例如：以TRPV1为靶点代号V-116517处于临床二期，用于
治疗慢性
疼痛,带状疱疹后遗神经痛,急性疼痛。(参考J.Med.Chem.2014,57,6781-6794和US8575199B2.)[0003] 关于此类结构药物中涉及氮杂六元环烯基硼酸酯的合成，主要有以下几种方法：
[0004] 文献方法中，以N-取代-4-哌啶
酮为原料，超低温下与LiHMDS或LDA以及PhNTf2反应生成烯基三氟甲磺酸酯，柱层析分离后，接着在Pd(dppf)2Cl2催化下与联硼酸频那醇酯偶联后，再次柱层析得到产品(参考TetrahedronLett.2000,41,3705–3708)。该方法需要超低温反应，且通过偶联反应，催化剂价格昂贵，且每步均需柱层析纯化。
[0005] 中国
专利CN109970773A公开了采用4-溴吡啶
盐酸盐与氯
甲酸叔丁酯或二
碳酸二叔丁酯反应制备4-溴-N-Boc-氯化吡啶盐，再经硼氢化钠还原得到N-Boc哌啶-4-烯基溴化合物，最后通过与联硼酸频哪醇酯发生偶联反应得到N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯。该方法需要通过偶联反应，用到价格昂贵的钯催化剂偶联，且
说明书并无收率等相关数据，仅仅为设想阶段，专利公开并不充分。
[0006]
申请人前期专利CN105566367A公开了以N-取代-4-哌啶酮为原料，与
亚磷酸三芳酯、卤素和有机
碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与异丙基氯化镁-氯化锂和烷
氧基硼酸酯反应得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯。该方法相对工艺简单，申请人按照此工艺顺利制备百公斤以上产品，存在缺点是溴素为管制类，使用前需要办理申请，且需要有一定操作经验。
[0007] 中国专利CN101863911A公开了采用4-溴吡啶盐酸盐与溴苄或者采用3-溴吡啶与碘甲烷反应生成季盐，然后与硼氢化钠在甲醇中反应，生成相应的N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴代物或N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-溴代物，两步收率分别为23％和32％，接着在与联硼酸频那醇酯反应得到相应的硼酸酯产品。该方法需要通过偶联反应，用到价格昂贵的钯催化剂偶联，且原料制备收率太低，影响产能。
[0008] 申请人前期专利CN105503924A公开了以N取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-
羧酸/酯为原料，与卤素加成后碱性条件消除形成烯基卤，中间体烯基卤不存在异构体，容易分离。随后金属钯催化下与联硼酯偶联后得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯。该方法需要通过偶联反应，用到价格昂贵的钯催化剂偶联，原料市场供应商量较小。
[0009] 上述方法尽管在某种程度上都可以实现该类产品的合成，但方法缺乏通用性，多数均需要采用价格昂贵的金属钯催化剂进行偶联，合成工艺成本优势并不明显，且都局限于硼酸频那醇酯产品，如需得到相应硼酸，
水解频那醇酯相对麻烦。
发明内容
[0010] 为了克服上述
缺陷，本发明公开了一种N-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法。从吡啶-3/4-硼酸/酯出发，与卤代物反应形成季盐，接着在非质子性
溶剂中，与硼氢化物还原生成N-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯。本发明中采用易于合成或市场易得吡啶-3/4-硼酸/酯为原料，经过连续的两步即可得到产物，且反应选择性高；避免了采用取代哌啶酮为原料，需要钯催化偶联或是超低温的缺陷。
[0011] 本发明所述一种N-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法，包括以下步骤：从吡啶-3/4-硼酸/酯出发，与卤代物反应形成季盐，接着在非质子性溶剂中，与硼氢化物还原生成N-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯。反应方程式表示为：
[0012]
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，吡啶-3/4-硼酸/酯选自吡啶-3-硼酸或其三聚体、吡啶-4-硼酸、吡啶-3-硼酸频那醇酯、吡啶4-硼酸频那醇酯。除此之外，也可以是吡啶3位或4位带有其它
手性或非手性二醇硼酸酯。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，任何可以与吡啶-3/4-硼酸/酯在氮上接取代基形成季胺的卤代物均可，卤代物优选自氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、溴甲酸苄酯、碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷、溴苄、氯苄等。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂为除醇类之外的其它
有机溶剂均可以实现本发明，优选自极性非质子性溶剂，具体更优选自乙腈或四氢呋喃溶剂。采用醇类溶剂时，存在不同程度的掉硼形成烯
烃的副产物。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化
钾、硼氢化铵或四正丁基硼氢化铵等。从反应安全控制
角度，优选硼氢化钾和硼氢化钠。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，吡啶-3/4-硼酸/酯与卤代物摩尔比为1：1-5，优选摩尔比为1：1-1.1，过量氯代物通过低极性溶剂打浆或直接减压
真空下抽走即可，在近等摩尔反应时，粗品可以不经纯化直接进行随后的还原操作。
[0018] 进一步地，在上述技术方案中，吡啶-3/4-硼酸/酯与硼氢化物摩尔比为1：1-5，优选摩尔比为1：1-1.5。
[0019] 进一步地，在上述技术方案中，反应结束后，通过低温下加入醇类溶剂淬灭后，蒸馏反应体系，
硅藻土过滤，采用烷烃类溶剂打浆或低温下析晶后得到产品，必要时辅助烷烃溶剂中辅助加入少量乙酸乙酯或甲基叔丁基醚等打浆纯化。
[0020] 发明的有益效果
[0021] 本发明中采用吡啶-3/4-硼酸/酯原料，市场来源方便，且价格合适，文献报道成熟，自行合成也相对简单。吡啶-3/4-硼酸/酯经过连续的两步即可得到产物，反应选择性高；避免了采用取代哌啶酮为原料，需要钯催化偶联或是超低温的缺陷。该方法在百克规模上进行了验证，为该类化合物的制备提供了一条简洁高效的合成路径。
[0022] 工艺具有潜在成本和路线优势，更适合工业化生产，有利于提高该类产品的市场竞争
力。具体
实施例[0023] 实施例1
[0024]
[0025] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-4-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)、氯苄(12.6g,0.1mol)和氯苯(110mL)，搅拌均匀后，升温至回流反应5小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到浅黄色固体季盐33.2克。将该固体加入四氢呋喃180mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(4.2g,0.11mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持
温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌2小时，TLC检测反应完毕。饱和
氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，正庚烷打浆后，得到浅黄色固体26.3克，收率88％，GC：97.9％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0026] 实施例2
[0027]
[0028] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-3-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)、氯苄(12.6g,0.1mol)和氯苯(110mL)，搅拌均匀后，升温至回流反应5小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到浅黄色固体季盐33.5克。将该固体加入四氢呋喃180mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(4.2g,0.11mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌3小时，TLC检测反应完毕。饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，正庚烷打浆后，得到浅黄色固体27.2克，收率91％，GC：97.7％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0029] 实施例3
[0030]
[0031] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-3-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)和二氯甲烷120mL，搅拌均匀后，降温至0℃，开始滴加MeI(14.9g,0.105mol)，滴加完毕，继续保温反应1小时，然后升温至回流反应5小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到浅粉色固体季盐34.9克。将该固体加入乙腈240mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(4.2g,0.11mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌5小时，TLC检测反应完毕。减压蒸干溶剂，饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，正庚烷打浆后，得到类白色固体17.4克，收率78％，GC：98.3％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0032] 实施例4
[0033]
[0034] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-4-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)和1,2-二氯乙烷160mL，搅拌均匀后，降温至0℃，开始滴氯甲酸叔丁酯(13.6g,0.1mol)，滴加完毕，继续保温反应1小时，然后升温至回流反应5小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到灰白色固体季盐34.2克。将该固体加入乙腈240mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(4.2g,0.11mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌5小时，TLC检测反应完毕。减压蒸干溶剂，饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，正庚烷打浆后，得到白色晶状固体25.4克，收率82％，GC：99.2％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0035] 实施例5
[0036]
[0037] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-4-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)、溴乙烷(27.2g,0.25mol)和乙腈(110mL)，搅拌均匀后，置于压力釜内密封，升温至80℃反应过夜，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到类白色固体季盐31.5克。将该固体加入乙腈180mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钾(6.5g,0.12mol)，加入过程中有明显气泡产生，并伴随有放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，环己烷打浆后，得到浅黄色固体20.4克，收率
86％，GC：98.5％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0038] 实施例6
[0039]
[0040] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-4-硼酸频那醇酯(20.5g,0.1mol)和二氯甲烷120mL，搅拌均匀后，降温至0℃，开始滴加MeI(14.9g,0.105mol)，滴加完毕，继续保温反应1小时，然后升温至回流反应5小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到浅粉色固体季盐34.9克。将该固体加入乙腈240mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(4.2g,0.11mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌过夜，TLC检测反应完毕。减压蒸干溶剂，饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，乙酸乙酯溶解过滤，再次旋蒸至干，正庚烷打浆后，得到类白色固体18.5克，收率83％，GC：98.2％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0041] 实施例7
[0042]
[0043] 在500mL三口瓶内，依次加入吡啶-3-硼酸三聚体(3.15g,0.01mol)和二氯甲烷45mL，搅拌均匀后，降温至0℃，开始滴氯甲酸叔丁酯(4.08g,0.03mol)，滴加完毕，继续保温反应1小时，然后升温至回流反应2小时，检测原料反应完毕。将溶剂减压蒸干后，得到灰白色固体季盐6.14克。将该固体加入乙腈80mL，形成悬浮状，冷却至-10℃，开始分批加入硼氢化钠(1.7g,0.045mol)，加入过程中有明显气泡产生，并剧烈放热，每次加入时保持温度不超过0℃。加入完毕，自然恢复至室温继续搅拌5小时，TLC检测反应完毕。减压蒸干溶剂，饱和氯化铵溶液小心淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层后蒸干，加入乙酸乙酯35mL和频那醇(3.9g,0.033mol)，室温搅拌1小时，再次旋蒸至干，并升温至40-50℃抽真空1.5小时，正庚烷打浆后，得到白色固体7.32克，收率79％，GC：99.9％，HNMR与文献标准核磁谱图一致，确认结构正确。
[0044] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
