专利汇可以提供一种百部生物碱的合成方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种百部 生物 碱 的合成方法,属于化学合成技术领域。该方法的特征在于:在(‑10℃‑0℃)下,将三氟化 硼 乙醚(3:1摩尔当量比)加入到(R,E)‑甲基‑4‑羟基‑7‑(1H‑吡咯‑1‑基)庚基‑2‑烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中,反应混合物升到室温并搅拌(12‑36小时)。得到(3aR,10bR)‑3a,4,5,6‑四氢‑1H‑呋喃[3,2‑c]吡咯烷[1,2‑a]氮杂卓‑2(10bH)‑ 酮 。本发明提供了一种高效合成百部生物碱parvistemonine的合成策略,为该天然产物的进一步药理活性及化学生物学研究奠定了 基础 。,下面是一种百部生物碱的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种百部生物碱的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:2, 5-二甲氧基四氢呋喃与4-氨基丁酸乙酯盐酸盐反应得到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯, 4-(1H-吡咯)丁酸乙酯与甲基甲氧基胺盐酸盐,异丙基格氏试剂反应生成N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺,N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯基-1-基)丁酰胺与乙烯基格氏试剂反应生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮,6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮在硼氢化钠和三氯化铈的作用下生成6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇,6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇在Grubbs二代催化剂作用下,与丙烯酸甲酯反应生成(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯,(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯在三氟化硼乙醚的催化下生成(3a,
10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮,(3a,
10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮在草酰氯及二甲基甲酰胺的作用下生成(3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛,(3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-
2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛与1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应生成(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6,
10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮,(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-
1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮在钯碳和氢气作用下生成(3a,10b)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮,(3a,10b)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮在六甲基二硅基胺基钾及碘甲烷的作用反应生成(1R, 3a,
10b)-8-丁基-1-甲基 -1, 3a, 4, 5, 6, 10b–六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮,(1R, 3a, 10b)-8-丁基-1-甲基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b–六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮在碳酸钾作用下发生差向异构化生成天然产物parvistemonine;所得天然产物parvistemonine的结构式为:
。
2.根据权利要求1所述的百部生物碱的合成方法,其特征在于:(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯制备(3a, 10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮的过程为:在-10 ℃ 0 ℃下,将三氟化硼乙醚加入到(E)-4-~
羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中,二者的摩尔当量比为1:1 ~
5:1,反应混合物升到室温并搅拌12-36 小时,得到(3a, 10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮。
3.根据权利要求2所述的百部生物碱的合成方法,其特征在于:在0 ℃下,将三氟化硼乙醚加入到36 mL(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中,三氟化硼乙醚与(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的摩尔比为1.2:1,反应混合物升到室温并搅拌过夜;反应混合物用三乙胺淬灭,搅拌30 分钟,有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,所得残余物经柱色谱:正己烷:乙酸乙酯 = 4: 1检测,得到产物(3a, 10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮
89.4 mg,产率为45%。
4.根据权利要求1所述的百部生物碱的合成方法,其特征在于:制备(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-
2-酮的过程如下:在氩气保护条件下,将 (3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-
2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑,二者的摩尔当量比为1:1.1 1:5,溶于干燥四氢呋喃中, 然后冷却至-78 ℃,在此温度下缓慢滴~
加六甲基二硅基胺基钾,六甲基二硅基胺基钾与 (3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6,
10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛的比例为1:2 1:5,加毕,在此温~
度下搅拌反应 30 分钟,然后升至室温反应 12 h,在 0 ℃下加入饱和 NH4Cl 溶液以终止反应,用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱:正己烷:乙酸乙酯 = 3: 1,得到(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-
1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮。
5.根据权利要求4所述的百部生物碱的合成方法,其特征在于:在氩气保护条件下,将 (3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-
8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑溶于15 mL 干燥四氢呋喃中,其中(3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑的摩尔比为:1 : 1.3;然后冷却至-78 ℃,在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾,六甲基二硅基胺基钾与 (3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛的比例为1 : 2.2,加毕,在此温度下搅拌反应 30 分钟,然后升至室温反应 12 h,在 0 ℃下加入 5 mL 饱和 NH4Cl 溶液以终止反应,用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱:正己烷:乙酸乙酯 = 3: 1,得到(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮61 mg,产率为54%。
6.根据权利要求1所述的百部生物碱的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)制备4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯的过程如下:
将2, 5-二甲氧基四氢呋喃加入到水中,在氩气条件下搅拌回流;将混合物冷却至室温,再加入二氯甲烷、乙酸钠和4-氨基丁酸乙酯盐酸盐,然后混合物避光剧烈搅拌;加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取;用硫酸镁干燥、过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱到吡咯衍生物;
(2)制备N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺的过程如下:
在−20 ℃时,将i-PrMgCl的四氢呋喃溶液逐滴加入到4-(1H-吡咯基)丁酸乙酯和Me(MeO)NH·HCl 的无水THF溶液中;将混合物缓慢升温到0 ℃,在0 ℃下搅拌,然后用饱和氯化铵溶液淬灭;用EA萃取混合物;将有机层合并,用无水硫酸镁干燥、过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺;
(3)制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮的过程如下:
在-20 ℃下,向N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-吡咯-1-基)丁酰胺的四氢呋喃溶液中在20分钟内逐滴加入乙烯基氯化镁,反应混合物在此温度下搅拌;在氩气保护下,在-10 ℃时用水淬灭;用乙醚萃取水层、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗产物,将其直接用于下一反应;
(4)制备6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇的过程如下:
在0 ℃下,将硼氢化钠加入七水三氯化铈的甲醇中,该混合物冷却至-78 ℃,并逐滴加入6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-酮的甲醇溶液;反应液在-78 ℃搅拌,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应并浓缩去除甲醇;水相用乙酸乙酯萃取并合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到 6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇;
(5)制备(E) -4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的过程如下:
6-(1H-吡咯-1-基)己基-1-烯-3-醇溶于二氯甲烷中,室温条件下加入Grubbes二代催化剂和丙烯酸甲酯中;将反应混合物提高到40℃,搅拌24小时;将反应混合物浓缩得到残余物,经柱色谱得到(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯;
(6)制备(3a, 10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮的过程如下:
在0 ℃下,将三氟化硼乙醚加入到(E)-4-羟基-7-(1H-吡咯-1-基)庚基-2-烯酸甲酯的二氯乙烷溶液中,反应混合物升到室温并搅拌过夜;反应混合物用三乙胺淬灭,搅拌,有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到(3a, 10b)-1, 3a,
4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮;
(7)制备(3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,
2-a]氮杂卓-8-甲醛的过程如下:
在-10 ℃, 氩气保护条件下,将草酰氯溶液缓慢滴加到干燥的DMF溶液中,生成白色晶体后,在室温下搅拌15分钟, 随后加入二氯甲烷;将(3a, 10b)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮溶于二氯甲烷后缓慢滴加到反应混合物中, 室温下搅拌后加入醋酸钠溶液,继续在室温搅拌;反应混合物用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到(3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-
8-甲醛;
(8)制备(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮的过程如下:
在氩气保护条件下,将 (3a, 10b)-2-氧代-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,
2-c]吡咯烷[1,2-a]氮杂卓-8-甲醛和1-苯基-5-(丙磺酰基)-1H-四唑溶于干燥四氢呋喃中, 然后冷却至-78 ℃,在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾,加毕,在此温度下搅拌反应 30 分钟,然后升至室温反应 12 h,在 0 ℃下加入饱和 NH4Cl 溶液以终止反应,用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-
2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮;
(9)制备(3a,10b)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1,
2-a]氮杂卓-2-酮的过程如下:
将(3a,10b)-8-((E)-丁基-1-烯-1-基)-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮溶于乙醇中,加入钯/碳,在氢气作用下,室温反应;反应混合物过滤,用硅藻土除去溶液中钯/碳,滤液浓缩得到(3a, 10b)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6,
10b-六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮;
(10)制备(1R, 3a, 10b)-8-丁基-1-甲基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b–六氢-2H-呋喃[3,
2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮的过程如下:
在氩气保护条件下,将(3a, 10b)-8-丁基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b-六氢-2H-呋喃[3,
2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮溶于干燥四氢呋喃中,然后冷却至-78 ℃,在此温度下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾,在此温度下反应后将反应瓶移至0 ℃下反应,然后重新冷却至-78 ℃,加入碘甲烷,在此温度下继续反应;升至室温,加入饱和 NH4Cl 以终止反应,用二氯甲烷萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层、无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到(1R,3a, 10b)-8-丁基-1-甲基 -1, 3a, 4, 5, 6, 10b–六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮;
(11)制备天然产物parvistemonine的过程如下:
将 (1R, 3a, 10b)-8-丁基-1-甲基-1, 3a, 4, 5, 6, 10b–六氢-2H-呋喃[3, 2-c]吡咯烷[1, 2-a]氮杂卓-2-酮溶于乙醇中,加入碳酸钾, 在室温下搅拌;反应混合物用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,过滤,滤液浓缩所得残余物经柱色谱得到天然产物parvistemonine。
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