本发明涉及硝化的方法，特别是涉及芳族化合物和杂芳族化合 物的硝化方法。该方法具体用于硝化二苯醚以产生用作除草剂或在 除草剂的合成中作为中间体的化合物。

已知多种用于芳族化合物或杂芳族化合物的硝化方法。最常用 的系统使用硫酸作为溶剂或流化剂以及硝酸或碱金属硝酸盐作为硝 化剂。尽管在许多情况下有效，但是其经常产生大量废硫酸并且这 种酸的回收或处理造成了环境问题。有机溶剂的使用可减少处理问 题并且在某些情况下提高了收率。已有介绍氯化了的溶剂适合于这 个目的，例如涉及下式的除草剂的EP-A-0022610： 式中X和Y可以是H、F、Cl、Br、CF3、OCF2CHZ2(Z=Cl、Br、F)、OCH3、 CN、CO2R(R=低级烷基)、C6H5、O-烷基、NO2或SO2-低级烷基； 描述了通过硝化下式的化合物制备这些化合物的方法： 式中X和Y同上述的定义。建议用于这个反应的硝化剂包括硝酸和 硫酸的混合物并且推荐的反应溶剂为二氯甲烷。该硝化方法据说得 到75.4％的收率，但是没有详细报告产物的纯度或其它硝化异构体 的存在。

US4031131描述了以类似的方式制备与上述相类似的化合物。 建议的硝化剂包括硝酸钾或硝酸和硫酸混合物并且反应在二氯甲烷 中进行。该硝化反应宣称具有极高的收率(＞95％)，但是同样也没有 关于产物纯度的细节。使用硝酸和硫酸混合物的硝化反应也可在醋 酸酐的存在下进行。

EP-A-0003416和EP-A-0274194两者涉及下式除草剂化合物的 合成： 式中R1是任选用氟取代的烷基或任选取代的苯基； R3是H、F、Cl、Br、I、烷基、三氟甲基或CN； R4是H、F、Cl、Br、I或三氟烷基； R5是F、Cl、Br、I或三氟甲基；和 R6是H或C1-C4烷基。

在EP-A-0003416中，这些化合物可通过硝化相应的羧酸或酰 胺，然后转变成磺酰胺来获得或通过硝化磺酰胺本身来获得。硝化 反应在实施例7中说明，其中溶剂是1,2-二氯乙烷以及硝化剂是硝 酸钾和浓硫酸的混合物。

EP-A-0274194描述了硝化下式化合物的方法

该硝化反应使用硝化剂诸如浓硝酸或硝酸钠或它们与硫酸的混 合物来进行。反应溶剂是耐硝化溶剂，这种溶剂的例子包括卤化了 的溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、含氯氟烃和芳族溶剂 诸如硝基苯。

然而，因为所有这些上述方法均具有反应产物为所需产物和其 它硝化异构体的混合物的常见问题，所以对工业规模的使用来说它 们均不能特别令人满意。二苯醚化合物的硝化异构体通常极其难以 相互分离而且对于终产物而言，其它异构体的量太高而不能满足管 理机构对除草剂的要求。如果硝化产物是除草剂合成中的中间体而 不是所需的除草剂本身，那么所述问题将会进一步加重，因为硝化 化合物的混合物意味着如果硝化异构体可被满意地分离那么就必须 使用比需要量大得多的其它试剂。因此确保所述硝化方法生产出含 最高可能比例所需异构体的产物混合物是重要的。

GB-A-2103214认识到由这种硝化方法获取异构体混合物的问 题，所述专利描述了一种方法，其中一种下式的化合物： 式中每个X1、X2和X3为H、F、Cl、Br、CF3、OCF2CHZ2(其中Z是F、 Cl或Br)、OCF3、CN、CO2R(R是低级烷基)、苯基、低级烷氧基、NO2或SO2R(R是低级烷基)，并且X1、X2和X3中的至少一个不是H；和

Y是CO2R(R是低级烷基)或羧基； 被硝化成下式的一种产物： 其中个X1、X2、X3和Y如上述所定义。

所述硝化反应使用硝酸和硫酸的混合物在一种有机溶剂诸如二 氯甲烷中进行。强调了通过加入乙酸酐保持反应系统无水的必要 性，GB-A-2103214叙述了这使得可以改善对三氟羧草醚(所需的硝 化产物)的选择性。推荐的原料∶溶剂∶乙酸酐的比例是1∶2.66∶1.4。 所述反应在45℃的温度下进行并保持3小时。然后将反应混合物静 置以使有机相和水相分离并通过蒸馏除去有机溶剂。PCT/GB96/ 01892涉及一种类似的方法，其中优选的溶剂也是一种卤化了的溶 剂，即四氯乙烯(TCE)。

上面所述的现有技术硝化方法因此一般在卤化了的溶剂中进 行。尽管这些溶剂在许多方面是有用的，但是它们确实存在缺点， 最严重地缺点之一是如果它们被释放就会对环境造成威胁。危害环 境的方法越来越少地被接受，因此如果可发现替换溶剂将是十分有 好处的，但是，尽管非氯化溶剂具有潜在的环境益处，但是它们基 本没有用于工业硝化中。

剑桥大学出版社1981年出版的Schofield的“Aromatic Nitration”描述了乙酸、硝基甲烷、四氢噻吩砜、乙腈和醚作为 硝化溶剂的用途。US 4306900公开了乙酸作为二苯醚硝化的溶剂。 但是，在所有这些情况下，所用溶剂均难以处理并且是与水混溶的 使得回收和重新使用成为问题。

Tetrahedron,1989,45(9),2719-2730描述了在包括乙酸乙酯 和卤化了的溶剂诸如二氯甲烷的多种有机溶剂中使用Bu4NNO3和 (CF3CO)2O进行芳族硝化的选择性的研究。

Tetrahedron,1996,52(31),10427-10440描述了在含有约 20％(v/v)乙酸乙酯的乙酸中用硝酸进行3-苯基-异喹啉-1-(2H)-酮 硝化，得到3-苯基-4-硝基-异喹啉-1-(2H)-酮和痕量其它未鉴定的 硝化衍生物。

本发明提供了用包括硝酸或硝酸和硫酸混合物的一种硝化剂进 行芳族化合物或杂芳族化合物的硝化的方法，其特征在于所述硝化 在包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯的一种溶剂中进 行。

在本发明的方法中，正是芳族化合物或杂芳族化合物的一个芳 环碳被硝化。芳族化合物或杂芳族化合物优选用本发明方法选择性 单硝化。

在本专利申请书的方法中用作溶剂的酯是无毒、易回收并且偶 尔泄漏时不会出现对环境的威胁。本预计为了获得使用非卤化了的 溶剂的环境益处会在某种程度上损失所述方法的效率。但是，现已 出乎意料地发现当所述硝化在一种包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸 的C1-C6烷基酯的溶剂中进行时情况并非如此。

在本发明上下文中，术语“芳族化合物”是指包含一个芳环系 统的化合物，所述芳环系统可以是一环、二环或三环。这种环系统 的例子包括苯基、萘基、蒽基和菲基。

术语“杂芳族化合物”是指包括含有至少一个杂原子的芳环系 统的化合物，所述芳环系统可以是一环、二环或三环。优选，单环 最多含四个杂原子，双环系统最多含五个杂原子，且所述杂原子优 选自氮、氧和硫。在所述环中的氮原子可被季铵化或氧化。这种环 系统的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3- 三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5- 噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、 1,2,5-噻二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4- 噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、 1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、 苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、 异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯 并异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、蝶 啶基和中氮茚基。

将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物可任选用一个或 多个取代基取代。取代基的例子包括C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2- C6链炔基，其任何一个均可任选由一个或多个选自下列的取代基取 代：例如卤素和羟基；卤代，如氟代、氯代、溴代或碘代；任选被 卤素取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；芳基，如任选取代 的苯基；芳氧基，如任选取代的苯氧基；氰基；氨基；一或二C1-C6 烷氨基；羟氨基；酰基，如乙酰基或三氟乙酰基；S(O)nC1-C6烷基 或S(O)nC1-C6卤代烷基，其中n为0、1或2，如甲硫基、甲基亚 磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基 磺酰基；SCN；SF5；COOR4；COR6；CONR4R5或CONHSO2R4；其中R4和 R5各自独立为氢或任选由一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，R6 是一个卤原子或一个R4基。

当取代基多于一个时，它们可以相同或不同。

所述将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物优选包含一 个取代的苯环。

更优选所述将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物包括 二苯醚，其苯环独立地任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链 烯基或C2-C6链炔基(其中任何一个可任选被一个或多个选自卤素和 羟基的基团取代)、卤代、COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4的取 代基取代，其中R4和R5各自独立为氢或任选由一个或多个卤原子 取代的C1-C6烷基，R6是一个卤原子或一个R4基。

按照本发明的方法具体用于用作除草剂或用作除草剂合成中的 中间体的二苯醚化合物的硝化。

所以，接照本发明的另一方面，提供了制备式Ⅰ化合物的方法： 式中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基(其中任何一 个可任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)或COOR4、 COR6、CONR4R5或CONHSO2R4； R2是氢或卤代； R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4链炔基(这些基团可任选被一 个或多个卤原子取代)或卤代； R4和R5独立代表氢或任选由一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基； 和 R6为一个卤原子或R4基； 该方法包括使式Ⅱ的化合物； 式中R1、R2和R3与式Ⅰ的定义相同； 与一种包括硝酸或硝酸和硫酸混合物的硝化剂反应，其特征在于硝 化在一种包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯的溶剂中 进行。

术语“C1-C6烷基”是指含1到6个碳原子的饱和直链或支链烃 链。例子包括甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基和正己基。术 语“C1-C4烷基”是C1-C6烷基的一个子集并且指具有1到4个碳原 子的烷基。

术语“C2-C6链烯基”是指含2到6个碳原子并具有至少一个双 键的直链或支链烃链。例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和己烯基。 术语“C2-C4链烯基”是C2-C6链烯基的一个子集并且指具有2到4 个碳原子的链烯基。

术语“C2-C6链炔基”是指含2到6个碳原子并具有至少一个三 键的直链或支链烃链。例子包括乙炔基、丙炔基和己炔基。“C2-C4 链炔基”是C2-C6链炔基的一个子集并且指具有2到4个碳原子的 链炔基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应的术语“卤代”是指 氟代、氯代、溴代或碘代。

在本发明上下文中，通式Ⅰ的化合物被称为4-硝基异构体。在 硝化反应中可能产生所需的4-硝基异构体以外的各种异构体，它们 包括下列单硝基异构体： 2-硝基异构体： 和6-硝基异构体： 也可能产生至少三种不同的二硝基异构体。

本发明方法是特别适用的，因为它只产生极低水平的二硝化。 确实其二硝化异构体的比例远比在PCT/GB96/01892中被选为特别 适合溶剂的TCE中进行反应时为低。其二硝基异构体的水平也低于 采用其它卤化了的溶剂诸如二氯乙烷(EDC)时的水平。

使用本发明方法不仅其二硝化异构体的水平低于在卤化了的溶 剂中进行的可比方法的水平，而且2-硝基异构体与6-硝基异构体 的比例也远低于使用许多卤化了的溶剂时的情况。在PCT/GB96/ 01892中，因为使用TCE得到了产物混合物中极低的2-硝基异构体 与6-硝基异构体的比例，所以TCE是选择溶剂。现出乎意料地发现 当至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯被用作溶剂时，其2- 硝基异构体与6-硝基异构体的水平可比于当反应在TCE中进行时的 水平并且远低于当反应在其它卤化了的溶剂诸如EDC中进行时的水 平。

最明显的是，使用至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯作 为溶剂能使反应剂和产物的可溶性比使用卤化了的溶剂时能达到的 水平好得多。其因此又提高了反应效率。

当然不能从现有技术预言本发明的益处，因为所有原有的类似 硝化均是在卤化了的溶剂中进行的。

尽管可使用任何C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯或其混合物，但是优 选较短链的烷基。因此，优选用于本发明的溶剂是C1-C4烷基酯， 例如C1-C4羧酸的乙酯、丙酯或正丁酯。其原因是必需使用具有足 够极性以溶解原料和产物的溶剂，而较短链酯比较长链酯具有更大 的极性。同样，乙酸和丙酸的酯可能比丁酸的酯更适用。

优选的溶剂包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯，特别是乙酸正丁酯。

用于按照本发明方法中的溶剂优选包括至少75％(v/v)的C1-C4 羧酸的C1-C6烷基酯、更优选包括至少90％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6 烷基酯。

现已发现如果本发明方法在乙酸酐的存在下进行将是有益的。 乙酸酐与原料如式Ⅱ化合物的摩尔比优选为约1∶1到约3∶1。

反应温度在决定各种单硝化异构体的比例上起作用，随着反应 温度被降低，生产出较高比例的所需异构体。因此反应温度是一个 折衷方案，因为从所需的冷却量考虑，如果反应温度低于一定水平 那么显然经济上将不可行。对于本发明方法来说，优选的温度范围 为约-15℃到约15℃，优选-10℃到10℃，更优选＜0℃。

也已发现不大于8.5∶1的溶剂与原料如式Ⅱ化合物(包括存在 的任何异构体)的重量比是有利的，并且优选所述比例为1.5∶1到 4∶1。

正如上面所述，用于本发明方法中的硝化剂是硝酸或者是一种 硝酸与硫酸的混合物。硝酸和硫酸的混合物(混合酸)可含有例如约 30-45％的纯硝酸，更通常含有约30-35％的纯硝酸。

当所选的硝化剂为一种混合酸时，它一般用约30分钟到15小 时的时间加入到反应混合物中。但是添加速度则根据所选反应溶剂 而不同，对于许多溶剂来说约1到6小时、优选2到4小时的加入 时间是合适的。

当硝酸和硫酸两者均用于本发明的方法中时，可通过将这些酸 顺序加入到反应混合物中来进一步降低过度硝化的水平。现已发现 特别有利的是先将硫酸加入到原料如式Ⅱ化合物和在所选溶剂中 的乙酸酐的混合物中再接着加入硝酸。当采用硫酸和硝酸的顺序加 入法时，所用硝酸优选具有≥90％的浓度，例如具有90-97％的浓度。 使用≥90％浓度的硝酸具有比使用例如70％浓度硝酸的可比反应需 要反应时间短的优点。在所述反应中硫酸∶原料的摩尔比一般可达 1.5∶1，但是优选其为0.1∶1到0.3∶1。

当本发明方法被用于制备式Ⅰ化合物时，特别优选R2为氯，R3 为三氟甲基。特别优选的式Ⅰ化合物是那些R1为COOH或CONHSO2CH3的式Ⅰ化合物。这些化合物有5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)- 2-硝基苯甲酸(三氟羧草醚)和5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)- N-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰胺(氟磺胺草醚)，两者均是有效的除草 剂。

除了其本身为一种除草剂外，三氟羧草醚也可在氟磺胺草醚的 合成中用作一种中间体。所以，按照本发明的另一方面，提供了一 种如上所述的方法，其中所述式Ⅰ化合物为三氟羧草醚并且其进一 步包括将三氟羧草醚转变成氟磺胺草醚的步骤。三氟羧草醚可转变 成酰氯，然后可与甲磺酰胺反应形成氟磺胺草醚，两个步骤均可通 过例如在EP-A-0003416中所述的常规方法进行。

本发明现通过下列实施例来说明，其中使用了下列缩写词：

pph-百分份数=副产物份数(重量)×100/所需产物的份数(重 量)

“混合酸”-一种含33.4％硝酸和66.6％硫酸的混合物。

收率和质量的结果列于表1中。所述酯溶剂系统改善的溶液特 征说明于表2中。

实施例1

在乙酸酯溶剂中N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基) 苯甲酰胺的常规硝化方法

将N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酰胺 (86％浓度，10g)溶解于乙酸酯溶剂(表1)中。向该溶液中加入乙酸 酐(表1)和硫酸(0.1g)。将反应物料冷却到0-5℃并在有效搅拌下 在该温度用2小时加入混合酸(7.2g)。如需要再加入少量混合酸 直到产物与原料比为100∶1或以下。将水(10g)加入到最终的产物 混合物中并将产生的含水酸相分离。将溶剂层用水(50g)洗涤、干 燥(MgSO4)和蒸发得到N-甲磺酰基2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4- 甲苯氧基)苯甲酰胺(表1)。

实施例2

将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸硝化成2-硝基- 5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(三氟羧草醚)的常规方 法

将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(86％浓度，10g) 溶解于乙酸酯溶剂和乙酸酐的混合物(表1)中，如需要可稍微加热。 加入硫酸(0.1g)并将混合物冷却到0-5℃。在有效搅拌下在该温度 用2小时加入混合酸(6.3g)。在0-5℃下再经过一段时间使反应完 成后，加入少量水并将产生的含水酸相分离。溶剂层用水(14g)洗 涤、干燥(MgSO4)和蒸发得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯 氧基)苯甲酸(表1)。

实施例3

使用硝酸/硫酸分别加入将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基) 苯甲酸硝化得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸 (三氟羧草醚)

在35℃将乙酸酐(37.7g)加入到在乙酸正丁酯(85.8g)中的 3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(86％浓度，45g)中。缓 慢加入硫酸(98％,12.2g)并将混合物冷却到0℃。然后用3小时缓 慢加入硝酸(90％,10.4g)使温度维持在-5℃到0℃。加完硝酸后， 在0℃用水(60g)淬灭反应。将混合物加温到50-60℃后除去水相。 将溶剂层在60℃下用水(2×100g)洗涤并除去水层。通过蒸馏除去 溶剂和乙酸，得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲 酸(85％)、2’-硝基异构体(7.5-8.5pph)和总二硝基物(约0.5 pph)。

表中所用的略缩词

苯甲酰胺：N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯 甲酰胺

苯甲酸：3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸

EtAc：乙酸乙酯

n-BuAc：乙酸正丁酯

DCM：二氯甲烷

EDC:1,2-二氯乙烷

TCE：四氯乙烷

                                        表1 反应剂 溶剂 温度℃ 乙酸酐 mol/mol 收率％ 产物组成pph) 名称 量 (g) 2’-硝基 6’-硝基 过度硝 化物 苯甲酰胺 苯甲酰胺 苯甲酰胺 苯甲酰胺 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 苯甲酸 EtAc EtAc n-BuAc n-BuAc EtAc EtAc EtAc EtAc EtAc n-BuAc n-BuAc n-BuAc EDC TCE 65 *40 86 *40 29 29 23.2 15.6 15.6 38.6 22.6 15.3 30 27 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 -10 0-5 0-5 -10 0-5 0-5 0-5 0-5 0-5 3 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1.7 2 76.1 70.5 75.6 71.0 88.6 87.4 85.6 83.2 85.4 84.9 88.4 86.3 84.0 85.3 8.1 8.3 8.2 7.9 7.6 7.8 8.4 8.3 7.5 7.4 7.1 7.2 9.5 7.0 8.0 6.8 8.7 6.6 4.3 4.3 4.9 4.9 4.3 4.3 4.3 4.2 4.8 3.6 1.1 0.1 0.4 0.4 0.7 0.4 0.5 1.8 1.2 0.2 1.1 1.8 2.3 6.0 *在处理时加入的另外的溶剂

                                        表2 反应剂 溶剂 温度℃ 乙酸酐 mol/mol 反应物料的物理形态 名称 量(g) 苯甲酰胺 EtAc n-BuAc *40 *40 0-5 0-5 2 2 稀可流动淤浆 稀可流动淤浆 DCM TCE 50 50 0-5 0-5 2 2 }反应剂和产物两者 }不溶得到一种难以 搅拌的淤浆 苯甲酸 EtAc n-BuAc  15.6 15.6 0-5 0-5 2 2 }均匀的溶液 }完全均匀的溶液 EDC 31 0-5 1.7 产物部分沉积 TCE 27 0-5 2 产物形成时就沉积 *在处理时加入的另外的溶剂