在下胃腸道內藥物釋出受限制的胃部滯留性口服藥劑型 GASTRIC RETENTIVE ORAL DOSAGE FORM WITH RESTRICTED DRUG RELEASE IN THE LOWER GASTROINTESTINAL TRACT
专利汇可以提供在下胃腸道內藥物釋出受限制的胃部滯留性口服藥劑型 GASTRIC RETENTIVE ORAL DOSAGE FORM WITH RESTRICTED DRUG RELEASE IN THE LOWER GASTROINTESTINAL TRACT专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本發明係對已誘發飽食模式的病患提供可在上胃腸道連續、長效投用藥理活性劑之控制釋放口服藥劑型。多數藥劑係以延長釋放方式運送至胃、十二指腸以及上小腸道區域，而藥物在下胃腸道內及大腸之遞送則受到實質限制。此劑型包含併入活性劑之 生物 相容的、親 水 性的、侵蝕性的 聚合物 基質，其中此聚合物可在水存在下膨脹並在數小時內逐步地受侵蝕，一旦接觸胃液後就開始膨脹及侵蝕，且藥物之釋出速率主要是受到此侵蝕速率之控制。 Controlled release oral dosage forms are provided for the continuous, sustained administration of a pharmacologically active agent to the upper gastrointestinal tract of a patient in whom the fed mode as been induced. The majority of the agent is delivered, on an extended release basis, to the stomach, duodenum and upper regions of the small intestine, with drug delivery in the lower gastrointestinal tract and colon substantially restricted. The dosage form comprises a matrix of a biocompatible, hydrophilic, erodible polymer with an active agent incorporated therein, wherein the polymer is one that both swells in the presence of water and gradually erodes over a time period of hours, with swelling and erosion commencing upon contact with gastric fluid, and drug release rate primarily controlled by erosion rate. 【創作特點】 本發明係關於技藝中的上述需求，並對誘發飽食模式之病患在上G.I.道提供連續、長效投用藥理活性劑之控制釋放口服藥劑型。多數藥劑係以延長釋放的方式運送至胃、十二指腸以及上小腸道區域，使藥物在下胃腸道內及大腸之遞送受到實質上的限制。此劑型包含併入活性劑之生物相容的、親水性的、可蝕性的聚合物基質，較佳之活性劑占有至少約60%劑型體積，其中聚合物可在水存在下膨脹並在數小時內逐步地蝕化，劑型一旦與胃液接觸之後即開始膨脹及蝕化。
為了運送多數的藥物劑量至胃和上G.I.道，且避免或至少使遞送至下小腸及大腸道之藥物減到最少，藥物釋出期應短於平均胃傾空時間與小腸滯留時間之總和。對於具有低 水溶性 溶解度 之藥物而言，此係指蝕化之持續期間-約相當於藥物釋出該活性劑之期間-應短於平均胃傾空時間及小腸滯留時間之總和。本發明之劑型尤其適於遞送在pH值增加時溶解度會減少之活性劑，例如環丙沙星和其它氟喹啉 酮 抗生素，因此任何通過胃及上G.I.道的酸性區域後殘留在劑型中之活性劑，在更具鹼性的下G.I.道中將不會溶解，因而不會被吸收。
進一步的，為了使病患之間的吸收速率(Cmax及tmax)差異性減到最少，則必須使胃部滯留性劑型藥物釋出速率的差異性減到最少。在本劑型中活體外使用崩解測試法得到的蝕化速率"ER"(即劑型蝕化或崩解之結果造成藥物釋出之速率)與活體外使用溶解測試法得到之溶解速度"DR"(即膨脹、溶解、及自基質擴散的結果造成之藥物釋出速率)之比例是可加以調整，在此調整下不僅可最適化藥物遞送位點，且亦可提供將機械及流體 力 依存之釋放輪廓減至最低之劑型，從而將藥物釋出速率之差異性最小化。活體外得到的上述ER與DR值比例一般而言應介於約1.2：1至5：1，較佳者約1.2：1至3：1，更佳者約1.3：1至2：1，及最佳者約1.5：1至2：1。經由選擇具有特定膨脹及蝕化速率之基質聚合物、增加或降低藥物荷載、以及使用添加劑，例如：崩解劑及溶解劑，對劑型之大小及/或形狀予以調整，可控制最適化之ER與DR比率。例如，增加藥物體積比例及選擇蝕化快於膨脹之聚合物，可透過聚合物蝕化率(ER)相對的降低基質溶解出之活性劑的擴散速率(DR)。
經由此類劑型運送大量藥物劑量至上G.I.道並允許少量或不允許藥物到達下G.I.道或大腸，可使例如起因於藥物毒殺正常的腸菌相而造成有害的腸菌相之過度生長所產生的問題減到最少或甚至排除。此類劑型亦可預防藥物被上述之腸酵素進行的化學降解、在胃之酸性環境下喪失藥物的生物效性、及胃腸道之中性至鹼性的環境對藥物產生的化學降解。最後，本劑型可延伸藥物遞送期，所以可降低投藥頻率。例如，本發明能夠製備出每日投用一次氟喹啉酮抗生素(例如環丙沙星)的劑型，而目前之劑型則每日至少要投用兩次。
當投用在酸性水溶液中有高溶解度之藥物時，可將活性劑內含於小泡內以防止藥物在上G.I.道的酸性環境下的釋放速率太快。適當的小泡包括(但非限於)：脂球體以及奈米顆粒，奈米顆粒包括奈米結晶、奈米球體以及奈米膠囊。
在本發明進一步的具體實施例中，劑型可為雙層藥片、三層藥片、或殼-與-核心之藥片，較佳者為雙層及三層的藥片。在雙層藥片中，一層可含有藥物，主要是由可蝕性的聚合物組成，以及第二層之可膨脹層可含有相同的藥物、不同的藥物、或不含藥物。膨脹層的功能是在整個遞送藥物期間內提供充分的粒度，以便在飽食模式下促進藥物在胃部之滯留。在三層藥片中，外層(主要是由可蝕性的聚合物組成)可含有藥物，而中層是可膨脹層。
本發明額外地提供一種方法，其係使用此類延效型劑型投用藥物至胃、十二指腸以及上小腸區，而對下G.I.道及大腸作最小化之遞送，以及一種製備達成上述目標的遞送輪廓而最小化病患與病患間之差異性之劑型的方法。後一方法包含製備預定崩解釋放ER與溶解釋放DR比例的劑型。可使用任何適當的活體內預測藥物釋出行為之崩解測試法評估ER，雖然尤佳的測試是2001年發表的美國藥典&美國國家藥品集中提出的美國藥典24-美國國家藥品集9，補充4，701節之標準美國藥典崩解測試法，或此標準測試之修飾。使用崩解測試法得到的適切資料是"崩解時間"，該術語與本文術語之"蝕化速率"、"蝕化釋放"、"崩解速率"、及"崩解釋放"相互通用，一般而言意指劑型發生完全崩解的時間，其中"完全崩解"的定義是指剩餘少於10%，較佳者少於5%原始劑型(或在雙層或三層藥片中內含活性劑之薄層)的狀態。若崩解釋出之劑型溶析份與監測時間成正比(例如在4小時之ER為"40%釋出"，在8小時之ER為"80%釋出"等)，則可在完全崩解之前停止測試。另一方面，一般使用美國藥典24-美國國家藥品集9，補充4，701節提出的美國藥典溶解測試設備及標準美國藥典崩解測試法評估之DR，其係使用籃狀攪拌元件或攪棒攪拌元件(在美國藥典24-美國國家藥品集19中分別稱為"裝置1"及"裝置2")在37℃下、於給定的時間內將劑量浸於特定中溶劑。在規律的時距下，取出溶劑樣本並用HPLC測定藥物濃度。使用此溶解測試法法得到的適切資料是"溶解釋放"，此術語與本文術語之"溶解速度"、"溶解釋放"、"膨脹速率"、及"擴散速率"可互通，意指藥物發生完全釋放的時間，其中"完全釋放"之定義是指藥物釋出大於90%，較佳者大於95%之狀態。至於ER，若藥物之釋出比例與監測時間成正比，則可在完全釋放之前停止測試。，下面是在下胃腸道內藥物釋出受限制的胃部滯留性口服藥劑型 GASTRIC RETENTIVE ORAL DOSAGE FORM WITH RESTRICTED DRUG RELEASE IN THE LOWER GASTROINTESTINAL TRACT专利的具体信息内容。
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