抑制hSCD活性之方法，嗒衍生物，其用途及其醫藥組合物 METHODS FOR INHIBITING HSCD ACTIVITY,PYRIDAZINE DERIVATIVES AND USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF

专利汇可以提供抑制hSCD活性之方法，嗒衍生物，其用途及其醫藥組合物 METHODS FOR INHIBITING HSCD ACTIVITY,PYRIDAZINE DERIVATIVES AND USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本發明係揭示在哺乳動物較佳為人類中治療SCD所媒介 疾病 或症狀之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予式(Ia)化合物：其中x,y,W,V,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 均定義於本文中。亦揭示包含式(I)化合物之醫藥組合物。 【創作特點】 本發明係提供嗒衍 生物 ，其會調制硬脂醯基－CoA去飽和酶之活性。使用此種衍生物以調制硬脂醯基－CoA去飽和酶活性之方法，及包含此種衍生物之醫藥組合物亦被涵蓋在內。
因此，於一方面，本發明係提供式(I)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；W為－C(O)N(R 1 )－；－C(O)N[C(O)R 1 a ]－、－N(R 1 )C(O)N(R 1 )－或－N(R 1 )C(O)－；V為－C(O)－、－C(S)－或－C(R 1 0 )H；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲 氧 基與羥基之取代基取代；R 1 a 係選自包括氫、C1－C6烷基及環烷基；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 3 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 3 係為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或－N(R 1 2 )2；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為 酮 基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 1 0 為氫或C1－C3烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基；其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(Ia)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；W為直接鍵結、－C(O)N(R 1 )－；－C(O)N[C(O)R 1 a ]－、－N(R 1 )C(O)N(R 1 )－、－N(R 1 )C(O)－、－OC(O)N(R 1 )－、－N(R 1 )S(O)p－(其中p為1或2)、－S(O)p N(R 1 )－(其中p為1或2)、－C(O)－、－OS(O)2 N(R 1 )－、－OC(O)－、－C(O)O－、－N(R 1 )C(O)O－、－N(R 1 )C(＝NR 1 a )N(R 1 )－、－N(R 1 )C(＝S)N(R 1 )－、－N(R 1 )C(＝NR 1 a )－或－C(＝NR 1 a )N(R 1 )－；V為－C(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－C(O)N(R 1 )－、－S(O)t－(其中t為0、1或2)、－S(O)p N(R 1 )－(其中p為1或2)、－C(R 1 0 )H－或－C(＝NR 1 a )－；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 1 a 係選自包括氫、－OR 1 、氰基、C1－C6烷基及環烷基烷基；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 3 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 3 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或－N(R 1 2 )2；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 1 0 為氫或C1－C3烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基；其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(II)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；W係選自－C(O)N(R 1 )－與－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 2 係選自包括C7－C12烷基、C3－C12烯基、C7－C12羥烷基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C13－C19芳烷基、C3－C12雜環基烷基及C3－C12雜芳烷基；或R 2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中一部份或全部環可互相稠合；R 3 係選自包括C3－C12烷基、C3－C12烯基、C3－C12羥烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12烷氧基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C5－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 3 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；包括其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(III)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；A為氧或硫；W係選自－C(O)N(R 1 )－與－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C6烷氧基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中一部份或全部環可互相稠合；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 1 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 1 )2、環烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基環烷基，其條件是R 3 不為被視情況經取代之噻吩基取代之苯基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；且各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基；其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(IV)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 2 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 3 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；或R 3 為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部環可互相稠合；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(Va)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；W為－C(O)N(R 1 )－；－N(R 1 )C(O)N(R 1 )－或－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 2 係選自包括C7－C12烷基、C2－C12烯基、C7－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C13－C19芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；R 3 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或－N(R 1 2 )2；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 1 0 為氫或C1－C3烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基；但是，其條件是，R 2 不能為吡基、吡啶酮基、四氫吡咯酮基或咪唑基；其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供式(Vb)化合物：
其中：x與y各獨立為1、2或3；W為－C(O)N(R 1 )－；－N(R 1 )C(O)N(R 1 )－或－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自包括氫；C1－C6烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、甲基或三氟甲基之取代基取代；及C2－C6烷基，視情況被一或多個選自包括甲氧基與羥基之取代基取代；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；R 3 係選自包括C7－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基或C2－C12烷氧烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或－N(R 1 2 )2；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，其條件是，當V為－C(O)－時，R 7 與R 7 a 一起，或R 8 與R 8 a 一起，不會形成酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 1 0 為氫或C1－C3烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基；作為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中治療SCD所媒介疾病或症狀之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物。
於另一方面，本發明係提供化合物或醫藥組合物，其可用於治療、預防及/或診斷關於SCD生物學活性之疾病或症狀，譬如被心血管病症及/或代謝徵候簇所涵蓋之疾病(包括脂血症障礙、胰島素抗藥性及肥胖)。
於另一方面，本發明係提供預防或治療相關於高脂質含量，譬如血漿脂質含量，尤其是高三酸甘油酯或膽固醇含量之疾病或症狀之方法，在患有此種高含量之病患中進行，其包括對該病患投予治療上或預防上有效量之如本文中所揭示之組合物。本發明亦關於新穎化合物，其具有治療能 力 ，以在動物中降低脂質含量，尤其是三酸甘油酯與膽固醇含量。
於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含如上述之本發明化合物，與藥學上可接受之賦形劑。於一項具體實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，且當投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量可有效調制三酸甘油酯含量或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在該化合物投藥之前，病患具有高脂質含量，譬如高血漿三酸甘油酯或膽固醇，且該化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
於另一方面，本發明係提供治療病患關於或保護病患免於發展藉由硬脂醯基－CoA去飽和酶(SCD)所媒介疾病或症狀之方法，此方法包括對患有此種疾病或症狀或處於發展此種疾病或症狀危險下之病患投予治療上有效量之化合物，當投予至其上時，其會在病患中抑制SCD活性。
於另一方面，本發明係提供利用藉由本文中所揭示之方法確認之化合物，以治療一範圍涉及脂質代謝作用疾病之方法。據此，本文係揭示一範圍之具有該活性之化合物，基於篩選檢測，自待測化合物庫確認治療劑，其會調制該SCD之生物學活性，且可用於治療關於脂質血清含量之人類病症或症狀，譬如三酸甘油酯、VLDL、HDL、LDL及/或總膽固醇。
發明詳述
定義
本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，指示欲在所指示化學基團中發現之 碳 原子 總數。例如，C7－C12烷基係描述如下文定義之烷基，具有總共7至12個碳原子，而C4－C12環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可能存在於所描述基團之取代基中之碳。
因此，當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時，除非有相反之 指定 ，否則下列術語具有所指示之意義："甲氧基"係指－OCH3基團。
"氰基"係指－CN基團。
"硝基"係指－NO2基團。
"三氟甲基"係指－CF3基團。
"酮基"係指＝O取代基。
"硫酮基"係指＝S取代基。
"烷基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子或一至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如甲基、乙基、正－丙基、1－甲基乙基(異丙基)、正－丁基、正－戊基、1,1－二甲基乙基(第三－丁基)等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、－OR 1 4 、－OC(O)－R 1 4 、－N(R 1 4 )2、－C(O)R 1 4 、－C(O)OR 1 4 、－C(O)N(R 1 4 )2、－N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況被一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R 1 6 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代，除非另有指出。
"C1－C3烷基"係指如上文定義之烷基，含有一至三個碳原子。C1－C3烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C1－C6烷基"係指如上文定義之烷基，含有一至六個碳原子。C1－C6烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C1－C12烷基"係指如上文定義之烷基，含有一至十二個碳原子。C1－C12烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C2－C6烷基"係指如上文定義之烷基，含有二至六個碳原子。C2－C6烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C3－C6烷基"係指如上文定義之烷基，含有三至六個碳原子。C3－C6烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C3－C12烷基"係指如上文定義之烷基，含有三至十二個碳原子。C3－C12烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C6－C12烷基"係指如上文定義之烷基，含有六至十二個碳原子。C6－C12烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"C7－C12烷基"係指如上文定義之烷基，含有七至十二個碳原子。C7－C12烷基可視情況如關於烷基所定義經取代。
"烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙烯基、丙－1－烯基、丁－1－烯基、戊－1－烯基、戊－1,4－二烯基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－OR 1 4 、－OC(O)－R 1 4 、－N(R 1 4 )2、－C(O)R 1 4 、－C(O)OR 1 4 、－C(O)N(R 1 4 )2、－N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R 1 6 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。
"C3－C12烯基"係指如上文定義之烯基，含有三至12個碳原子。C3－C12烯基可視情況如關於烯基所定義經取代。
"C2－C12烯基"係指如上文定義之烯基，含有二至12個碳原子。C2－C12烯基可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"次烷基"與"次烷基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽和性，且具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳，例如亞甲基、次乙基、次丙基、正－次丁基等。次烷基鏈可連接至分子之其餘部份，及經過鏈內之一個碳或經過鏈內之任兩個碳至該基團。
"次烯基"與"次烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子，例如次乙烯基、次丙烯基、正－次丁烯基等。次烯基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部份，及經過雙鍵或單鍵至基團。次烯基鏈對分子之其餘部份及對基團之連接點，可經過鏈內之一個碳或任兩個碳。
"次烷基橋基"係指直鏈或分枝狀二價烴橋基，連結相同環結構之兩個不同碳，僅由碳與氫組成，未含有不飽和性，且具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳，例如亞甲基、次乙基、次丙基、正－次丁基等。次烷基橋基可連結環結構內之任兩個碳。
"烷氧基"係指式－ORa基團，其中Ra係為如上文定義之烷基。烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C1－C6烷氧基"係指如上文定義之烷氧基，含有一至六個碳原子。C1－C6烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C1－C12烷氧基"係指如上文定義之烷氧基，含有一至十二個碳原子。C1－C12烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C3－C12烷氧基"係指如上文定義之烷氧基，含有三至十二個碳原子。C3－C12烷氧基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"烷氧烷基"係指式－Ra－O－Ra基團，其中各Ra係獨立為如上文定義之烷基。氧原子可結合至任一個烷基中之任何碳。烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C2－C12烷氧烷基"係指如上文定義之烷氧烷基，含有二至十二個碳原子。C2－C12烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C3烷氧烷基"係指如上文定義之烷氧烷基，含有三個碳原子。C3烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C3－C12烷氧烷基"係指如上文定義之烷氧烷基，含有三至十二個碳原子。C3－C12烷氧烷基之各烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"烷基磺醯基"係指式－S(O)2 Ra基團，其中Ra係為如上文定義之烷基。烷基磺醯基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C1－C6烷基磺醯基"係指如上文定義之烷基磺醯基，具有一至六個碳原子。C1－C6烷基磺醯基可視情況如上文關於烷基磺醯基所定義經取代。
"芳基"係指芳族單環狀或多環狀烴環系統，僅由氫與碳組成，且含有6至19個碳原子，較佳為6至10個碳原子，其中此環系統可為部份或完全飽和。芳基包括但不限於譬如茀基、苯基及 萘 基之基團。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"芳基"一詞或字首"芳－"(譬如在"芳烷基"中)係意謂包括芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－R 1 5 －OR 1 4 、－R 1 5 －OC(O)－R 1 4 、－R 1 5 －N(R 1 4 )2、－R 1 5 －C(O)R 1 4 、－R 1 5 －C(O)OR 1 4 、－R 1 5 －C(O)N(R 1 4 )2、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－R 1 5 －S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R 1 5 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各R 1 6 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。
"芳烷基"係指式－Ra Rb基團，其中Ra係為如上文定義之烷基，且Rb係為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C7－C12芳烷基"係指如上文定義之芳烷基，含有七至十二個碳原子。C7－C12芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。C7－C12芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C13－C19芳烷基"係指如上文定義之芳烷基，含有十三至十九個碳原子。C13－C19芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。C13－C19芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"芳烯基"係指式－Rc Rb基團，其中Rc係為如上文定義之烯基，且Rb係為如上文定義之一或多個芳基，其可視情況如上述經取代。芳烯基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"芳氧基"係指式－ORb基團，其中Rb係為如上文定義之芳基。芳氧基之芳基部份可視情況如上文定義經取代。
"芳基－C1－C6烷基"係指式－Rh－Ri基團，其中Rh為未分枝烷基，具有一至六個碳，且Ri為芳基，連接至烷基之末端碳。
"環烷基"係指安定非芳族單環狀或雙環狀烴基，僅由碳與氫原子組成，具有三至十五個碳原子，較佳係具有三至十二個碳原子，且其係為飽和或不飽和，並藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基等。除非在本專利說明書中另有明確述及，否則"環烷基"一詞係意謂包括環烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－R 1 5 －OR 1 4 、－R 1 5 －OC(O)－R 1 4 、－R 1 5 －N(R 1 4 )2、－R 1 5 －C(O)R 1 4 、－R 1 5 －C(O)OR 1 4 、－R 1 5 －C(O)N(R 1 4 )2、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－R 1 5 －S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R 1 5 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各R 1 6 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。
"C3－C6環烷基"係指如上文定義之環烷基，具有三至六個碳原子。C3－C6環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。
"C3－C12環烷基"係指如上文定義之環烷基，具有三至十二個碳原子。C3－C12環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。
"環烷基烷基"係指式－Ra Rd基團，其中Ra係為如上文定義之烷基，且Rd係為如上文定義之環烷基。環烷基團之環烷基部份可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。環烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C4－C12環烷基烷基"係指如上文定義之環烷基烷基，具有四至十二個碳原子。C4－C12環烷基烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代烷基。
"鹵基"係指溴基、氯基、氟基或碘基。
"鹵烷基"係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2－三氟乙基、1－氟基甲基－2－氟基乙基、3－溴基－2－氟基丙基、1－溴基甲基－2－溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"鹵烯基"係指如上文定義之烯基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如2－溴基乙烯基、3－溴基丙－1－烯基等。鹵烯基之烯基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"雜環基"係指安定3－至18－員非芳族環基團，其包含碳原子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而言，雜環基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；且在雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被四級化；及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍圜基、十氫異喹啉基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啶基、異四氫唑基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基四氫吡咯基、四氫唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、4－六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、1－酮基－硫代嗎福啉基及1,1－二酮基－硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜環基"一詞係意謂包括如上文定義之雜環基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－R 1 5 －OR 1 4 、－R 1 5 －OC(O)－R 1 4 、－R 1 5 －N(R 1 4 )2、－R 1 5 －C(O)R 1 4 、－R 1 5 －C(O)OR 1 4 、－R 1 5 －C(O)N(R 1 4 )2、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－R 1 5 －S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R 1 5 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各R 1 6 為烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。
"C3－C12雜環基"係指如上文定義之雜環基，具有三至十二個碳。C3－C12雜環基可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。
"雜環基烷基"係指式－Ra Re基團，其中Ra係為如上文定義之烷基，且Re係為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可連接至烷基在該氮原子上。雜環基烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。
"C3－C12雜環基烷基"係指如上文定義之雜環基烷基，具有三至十二個碳。C3－C12雜環基烷基可視情況如上文關於雜環基烷基所定義經取代。
"雜芳基"係指5－至18－員芳族環基團，其包含碳原子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而言，雜芳基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；而在雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被四級化。實例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2－a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2－氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基及硫苯基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜芳基"一詞係意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－R 1 5 －OR 1 4 、－R 1 5 －OC(O)－R 1 4 、－R 1 5 －N(R 1 4 )2、－R 1 5 －C(O)R 1 4 、－R 1 5 －C(O)OR 1 4 、－R 1 5 －C(O)N(R 1 4 )2、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)OR 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )C(O)R 1 6 、－R 1 5 －N(R 1 4 )(S(O)t R 1 6 )(其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t OR 1 6 (其中t為1至2)、－R 1 5 －S(O)t R 1 6 (其中t為0至2)及－R 1 5 －S(O)t N(R 1 4 )2(其中t為1至2)，其中各R 1 4 係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R 1 5 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各R 1 6 為烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其中各上述取代基係為未經取代。
"C1－C12雜芳基"係指如上文定義之雜芳基，具有一至十二個碳原子。C1－C12雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。
"C5－C12雜芳基"係指如上文定義之雜芳基，具有五至十二個碳原子。C5－C12雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。
"雜芳烷基"係指式－Ra Rf基團，其中Ra係為如上文定義之烷基，且Rf係為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C3－C12雜芳烷基"係指如上文定義之雜芳烷基，具有三至十二個碳原子。C3－C12雜芳烷基可視情況如上文關於雜芳烷基所定義經取代。
"雜芳基環烷基"係指式－Rd Rf基團，其中Rd係為如上文定義之環烷基，且Rf係為如上文定義之雜芳基。雜芳基環烷基之環烷基部份可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。雜芳基環烷基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。
"雜芳基烯基"係指式－Rb Rf基團，其中Rb係為如上文定義之烯基，且Rf係為如上文定義之雜芳基。雜芳基烯基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳基烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"羥烷基"係指式－Ra－OH基團，其中Ra係為如上文定義之烷基。羥基可連接至烷基，在烷基內之任何碳上。羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C2－C12羥烷基"係指如上文定義之羥烷基，含有二至十二個碳原子。C2－C12羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C3－C12羥烷基"係指如上文定義之羥烷基，含有三至十二個碳原子。C3－C12羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C7－C12羥烷基"係指如上文定義之羥烷基，含有七至十二個碳原子。C7－C12羥烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"羥基烯基"係指式－Rc－OH基團，其中Rc係為如上文定義之烯基。羥基可連接至烯基，在烯基內之任何碳上。羥基烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"C2－C12羥基烯基"係指如上文定義之羥基烯基，含有二至十二個碳原子。C2－C12羥基烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"C3－C12羥基烯基"係指如上文定義之羥基烯基，含有三至十二個碳原子。C3－C12羥基烯基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"羥基－C1－C6－烷基"係指式－Rh－OH基團，其中Rh為未分枝烷基，具有一至六個碳，且羥基係連接至末端碳。
"三鹵烷基"係指如上文定義之烷基，其係被三個如上文定義之鹵基取代，例如三氟甲基。三鹵烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"C1－C6三鹵烷基"係指三鹵烷基如上文定義之具有一至六個碳原子。C1－C6三鹵烷基可視情況如上文關於三鹵烷基所定義經取代。
"三鹵烷氧基"係指式－ORg基團，其中Rg係為如上文定義之三鹵烷基。三鹵烷氧基之三鹵烷基部份可視情況如上文關於三鹵烷基所定義經取代。
"C1－C6三鹵烷氧基"係指如上文定義之三鹵烷氧基，具有一至六個碳原子。C1－C6三鹵烷氧基可視情況如上文關於三鹵烷氧基所定義經取代。
"多環結構"係指多環狀環系統，包含二至四個環，其中環係獨立選自如上文定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。各環烷基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。各芳基可視情況如上文關於芳基所定義經取代。各雜環基可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。各雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。環可經過直接鍵結連接至其他環，或一部份或全部環可互相稠合。實例包括但不限於被芳基取代之環烷基；被芳基取代之環烷基，該芳基依次被另一個芳基取代；等等。
"前體藥物"係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分解被轉 化成 本發明生物活性化合物之化合物。因此，"前體藥物"一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但在活體內被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上係於活體內迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例如經由在血液中 水 解 。前體藥物化合物經常在哺乳動物生物體中提供 溶解度 、組織相容性或延遲釋出之優點(參閱Bundgard,H.,前體藥物之設計(1985),第7－9,21－24頁(Elsevier,Amsterdam))。
前體藥物之討論係提供於Higuchi,T.等人,"前體藥物作為新穎傳輸系統"A.C.S.論集系列,第14卷，與藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987，此兩者均全部併於本文供參考。
"前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體內釋出本發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變存在於本發明化合物上之官能基而製成，其方式係致使此等改質物係被分裂，無論是在例行操作中或於活體內，成為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化合物，其中羥基、胺基或巰基係結合至任何基團，當本發明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分裂以形成自由態羥基、自由態胺基或自由態巰基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇或胺官能基之 醋酸 鹽、 甲酸 鹽及 苯甲酸 鹽衍生物等。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。
"哺乳動物"包括人類與 家畜 動物，譬如貓、狗、豬、 牛 、綿羊、山羊、馬、兔子等。
"選用"或"視情況"係意謂隨後描述之事件或狀況可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情況及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之芳基與未具有取代之芳基。
"藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已被美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜動物。
"藥學上可接受之鹽"包括酸與鹼加成鹽兩者。
"藥學上可接受之酸加成鹽"係指保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的，且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬如但不限於鹽酸、氫溴酸、 硫酸 、 硝酸 、 磷酸 等，該有機酸類譬如但不限於醋酸、2,2－二氯醋酸、 己二酸 、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4－乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦－10－磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基乙烷磺酸、甲酸、 反丁烯二酸 、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、 葡萄糖 酸、 醛 糖酸、麩胺酸、 戊二酸 、2－酮基－戊二酸、甘油磷酸、 乙醇 酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸 、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、萘－1,5－二磺酸、萘－2－磺酸、1－羥基－2－萘甲酸、菸鹼酸、油酸、 乳清 酸、 草酸 、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙 酮酸 、柳酸、4－胺基柳酸、癸二酸、 硬脂酸 、 琥珀酸 、 酒石酸 、硫氰酸、對－ 甲苯 磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。
"藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如 氨 、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2－二甲胺基乙醇、2－二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N－乙基六氫吡啶、聚胺樹脂等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。
通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於本文中使用之"溶劑合物"一詞係指包含一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於此種情況中，溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是保留偶發之水或水加上一部份偶發溶劑之混合物。
"醫藥組合物"係指本發明化合物與此項技藝中一般所接受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之配方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
"治療上有效量"係指本發明化合物之量，當其被投予哺乳動物，較佳為人類時，足以在哺乳動物較佳為人類中達成SCD所媒介疾病或症狀之治療，如下文定義。構成"治療上有效量"之本發明化合物量，係依化合物、症狀及其嚴重性，以及欲被治療哺乳動物之年齡而改變，但可例行性地由一般熟諳此藝者關於其自有知識及本揭示內容而決定。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在具有吾人感興趣疾病或病症之哺乳動物較佳為人類中，治療吾人感興趣之疾病或症狀，且包括：(i)防止疾病或症狀發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動物易罹患該症狀，但尚未被診斷為具有該疾病時；(ii)抑制疾病或症狀，意即遏制其發展；或(iii)舒解疾病或症狀，意即造成此疾病或症狀之復原。
於本文中使用"疾病"與"症狀"術語可交換地使用，或可為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑(以致尚未研究出病因學)，且其因此尚未被認為是疾病，而僅為不期望之症狀或徵候簇，其中或多或少之特定病徵組合已被臨床家確認。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為(R)－或(S)－，或對胺基酸為(D)－或(L)－。本發明係意謂包括所有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活性(＋)與(－)、(R)－與(S)－或(D)－與(L)－異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，譬如使用對掌性管柱之HPLC。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化合物係意欲包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲被包含在內。
"立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合，但具有不同三次元結構之化合物，其係不可交換。本發明意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括"對掌異構物"，其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。
"互變異構物"係指質子從分子之一個原子移轉至相同分子之另一個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。
於本文中使用之化學命名擬案與結構圖，係採用且倚賴如被化學製圖(Chemdraw)7.0.1版(可得自Cambridgesoft公司,Cambridge,MA)所利用之化學命名特徵。對本文所採用之複雜化學名稱，取代基係在其所連接基團之前被指稱。例如，環丙基乙基係包含乙基主鏈，具有環丙基取代基。在化學結構圖中，所有鍵結均被確認，惟一些被假定結合至足夠氫原子以完成價鍵之碳原子除外。
例如，如上文發明內容中所提出之式(III)化合物，其中x與y均為1；A為氧；W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫；R 2 為2－環丙基乙基，且R 3 為2,5－二氯苯基，意即下式化合物：係於本文中命名為6－[4－(2,5－二氯苯甲醯基)六氫吡－1－基]嗒－3－ 羧酸 (2－環丙基乙基)醯胺。
本發明化合物之某些基團係於本文中被描繪為在本發明化合物兩部份間之鏈結。例如，在下式(I)中： W係例如被描述為－N(R 1 )C(O)－、－C(O)N(R 1 )－或－N(R 1 )C(O)N(R 1 )－；且V係被描述為－C(O)－、－C(S)－或－C(R 1 0 )－。此描述文係意欲描述經連接至R 2 基團之W基團如下述：R 2 －N(R 1 )C(O)－、R 2 －C(O)N(R 1 )－或R 2 －N(R 1 )C(O)N(R 1 )－；及意欲描述連接至R 3 基團之V基團，如下述：－C(O)－R 3 、－C(R 1 0 )－R 3 或－C(S)－R 3 。換言之，W與V連結基團係意欲從左邊至右邊讀取，鑒於如上文所描繪之式(I)。
本發明之具體實施例
在如上文發明內容中所提出之本發明一項具體實施例中，一組式(II)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；W係選自－C(O)N(R 1 )－與－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自氫或C1－C6烷基；R 2 係選自包括C7－C12烷基、C3－C12烯基、C7－C12羥烷基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C13－C19芳烷基、C3－C12雜環基烷基及C3－C12雜芳烷基；各R 2 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)OR 1 1 、C1－C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 3 係選自包括C3－C12烷基、C3－C12烯基、C3－C12羥烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12烷氧基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C5－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；各R 3 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基、羥基、－N(R 1 2 )2、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在此組式(II)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫；R 2 為C4－C12環烷基烷基；R 3 為C3－C12烷基或C3－C12烯基，各視情況被一或多個鹵基取代；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
此組式(II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫；R 2 為C4－C12環烷基烷基；R 3 為C3－C12環烷基，視情況被一或多個選自羥基、C1－C6三鹵烷基或C1－C6烷基之取代基取代；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
此組式(II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 2 為C4－C12環烷基烷基，且R 3 為C3－C12羥烷基，視情況被一或多個鹵基取代；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
此組式(II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫；R 2 為C4－C12環烷基烷基；R 3 為C3－C12烷氧基；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
此組式(II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫；R 2 為C4－C12環烷基烷基；R 3 為C7－C12芳烷基，視情況被一或多個獨立選自鹵基或C1－C6三鹵烷基之取代基取代；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
此組式(II)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫；R 2 為C4－C12環烷基烷基；R 3 為C3－C12雜環基或C5－C12雜芳基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基或芳烷基；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧或硫；W係選自－C(O)N(R 1 )－與－N(R 1 )C(O)－；各R 1 係獨立選自氫或C1－C6烷基；R 2 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C6烷氧基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；各R 2 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2、－N(R 1 2 )2、C1－C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2、環烷基、雜環基及雜芳基環烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 9 與R 9 a 一起為酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在此組式(III)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧或硫；W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基。
在式(III)化合物之此亞組中，一組化合物係針對以下化合物，其中R 2 為C4－C12環烷基烷基，視情況被一或多個選自包括－OR 1 1 、C1－C3烷基或芳基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C1－C12烷基或C2－C12烯基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、芳氧基、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 或－C(O)OR 1 1 ；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基，各視情況被一或多個鹵基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C7－C12芳烷基，其中C7－C12芳烷基之芳基部份係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)OR 1 1 、C1－C6三鹵烷基、環烷基及芳基，而C7－C12芳烷基之烷基部份係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、－OR 1 1 及－OC(O)R 1 1 ；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C1－C6烷氧基或C3－C12烷氧烷基，各視情況被一或多個獨立選自鹵基或C3－C6環烷基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2、C1－C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 3 為苯基，視情況被C1－C6三鹵烷基或C1－C6三鹵烷氧基取代；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C1－C12雜芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基，硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2及C1－C6三鹵烷基；R 3 為苯基，視情況被C1－C6三鹵烷基或C1－C6三鹵烷氧基取代；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在此組式(III)化合物中，化合物之一個子集係針對以下化合物，其中C1－C12雜芳基係選自包括吡啶基、嘌呤基、吡基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、異唑基、吡唑基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑基及嗒基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中A為氧；R 2 為C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基或C3－C12雜芳烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2及C1－C6三鹵烷基；R 3 為苯基，視情況被鹵基、C1－C6三鹵烷基或C1－C6三鹵烷氧基取代；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在如上述之式(III)化合物組群中，式(III)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－C(O)N(R 1 )－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基。
在化合物之此亞組中，一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中R 2 為C3－C12環烷基或C4－C12環烷基烷基，各視情況被一或多個選自包括－OR 1 1 、C1－C3烷基、C1－C6三鹵烷基或芳基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基及C1－C6三鹵烷氧基之取代基取代；且各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C1－C12烷基、C2－C12烯基、C1－C6烷氧基或C3－C12烷氧烷基，其每一個係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2、－N(R 1 2 )2、C1－C6三鹵烷基、環烷基及芳基；R 3 為苯基，視情況被鹵基、C1－C6三鹵烷基或C1－C6三鹵烷氧基取代；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
另一組此式(III)化合物亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C7－C12芳烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2、－N(R 1 2 )2、C1－C6三鹵烷基、環烷基及芳基；R 3 為苯基，視情況被鹵基、C1－C6三鹵烷基或C1－C6三鹵烷氧基取代；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳烷基或芳基(視情況被一或多個鹵基取代)；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為環丙基乙基或環丙基甲基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各為氫；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為C1－C6烷基，視情況被－C(O)OR 1 1 取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各為氫；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫；且R 1 1 為氫、甲基、乙基或1,1－二甲基乙基。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－N(R 1 )C(O)－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為2－苯基乙基或3－苯基丙基，其中苯基係視情況被一或多個獨立選自氯基、氟基或－OR 1 1 之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各為氫；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫；且R 1 1 為氫、甲基、乙基或1,1－二甲基乙基。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－C(O)N(R 1 )－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為環丙基乙基、環丙基甲基或環戊基乙基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－C(O)N(R 1 )－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為C1－C6烷基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(III)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；A為氧；W為－C(O)N(R 1 )－；R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為3－苯基丙基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，一組式(IV)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；各R 1 為氫或C1－C6烷基；R 2 係選自包括C3－C12烷基、C3－C12烯基、C3－C12羥烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；各R 2 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)OR 1 1 、C1－C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 3 係選自包括C3－C12烷基、C3－C12烯基、C3－C12羥烷基、C3－C12羥基烯基、C3－C12烷氧基、C3－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；其中各上述R 3 基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基、羥基、－N(R 1 2 )2、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 與R 6 a 一起，或R 7 與R 7 a 一起為酮基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；或R 6 ,R 6 a ,R 7 及R 7 a 之一，與R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 之一，一起形成次烷基橋基，同時其餘R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在此組式(IV)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C3－C12環烷基或C4－C12環烷基烷基，各視情況被一或多個選自包括－OR 1 1 、C1－C3烷基或芳基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基及C1－C6三鹵烷氧基之取代基取代；且各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基。
此組式(IV)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C7－C12芳烷基，視情況被一或多個選自包括鹵基、－OR 1 1 或C1－C3烷基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基及C1－C6三鹵烷氧基之取代基取代；且R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基。
此組式(IV)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中R 2 為芳基，視情況被一或多個選自包括鹵基、－OR 1 1 或C1－C3烷基之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基及C1－C6三鹵烷氧基之取代基取代；且各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基。
此組式(IV)化合物之另一個亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C3－C12烷基、C3－C12羥烷基或C3－C12烷氧烷基，各視情況被一或多個選自包括鹵基、－OR 1 1 或－C(O)OR 1 1 之取代基取代；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基及C1－C6三鹵烷氧基之取代基取代；且各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(IV)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；各R 1 為氫、甲基或乙基；R 2 為苄基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，另一組式(IV)化合物係針對以下化合物，其中x與y各為1；各R 1 為氫甲基或乙基；R 2 為戊基；R 3 為苯基，視情況被一或多個選自包括氟基、氯基及三氟甲基之取代基取代；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基及三氟甲基；且R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各為氫。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，一組式(Va)化合物係針對以下化合物，其中x與y各獨立為1；W為－N(R 1 )C(O)－；各R 1 為氫或C1－C6烷基；R 2 係選自包括C7－C12烷基、C2－C12烯基、C7－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、C13－C19芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；各R 2 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、酮基、硫酮基、C1－C3烷基、－OR 1 1 、－C(O)R 1 1 、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－C(O)N(R 1 2 )2、－N(R 1 2 )2、C1－C6三鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳基環烷基；R 3 係選自包括C1－C12烷基、C2－C12烯基、C2－C12羥烷基、C2－C12羥基烯基、C1－C12烷氧基、C2－C12烷氧烷基、C3－C12環烷基、C4－C12環烷基烷基、芳基、C7－C12芳烷基、C3－C12雜環基、C3－C12雜環基烷基、C1－C12雜芳基及C3－C12雜芳烷基；各R 3 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2、環烷基、雜環基及雜芳基環烷基；R 4 與R 5 各獨立選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或－N(R 1 2 )2；R 6 ,R 6 a ,R 7 ,R 7 a ,R 8 ,R 8 a ,R 9 及R 9 a 各獨立選自氫或C1－C3烷基；R 1 0 為氫或C1－C3烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在此組式(Va)化合物中，化合物之一個亞組係針對以下化合物，其中R 2 為C3－C12環烷基或C4－C12環烷基烷基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、C1－C6三鹵烷基、－OR 1 1 、C1－C3烷基或芳基；R 3 為苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、羥基、C1－C6烷基、C1－C6三鹵烷基、C1－C6三鹵烷氧基、C1－C6烷基磺醯基、－N(R 1 2 )2、－OC(O)R 1 1 、－C(O)OR 1 1 、－S(O)2 N(R 1 2 )2及環烷基；各R 1 1 係獨立選自氫、C1－C6烷基、C3－C6環烷基、芳基或芳烷基；且各R 1 2 係獨立選自氫或C1－C6烷基。
在如上文發明內容中所提出之本發明另一項具體實施例中，一組式(Ia)化合物係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(O)－，且V為－C(＝NH)－。
另一組式(Ia)化合物係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(＝NR 1 a )－。
另一組式(Ia)化合物係針對以下化合物，其中W為－N(R 1 )C(＝NR 1 a )N(R 1 )－或－N(R 1 )C(＝S)N(R 1 )－。
式(II),(III),(IV),(Va)及(Ia)化合物之上述組群、亞組及組合之特殊具體實施例，係於本文中揭示在下文所提出之反應圖式與實例中。
於一項具體實施例中，本發明之方法係針對治療及/或預防藉由硬脂醯基－CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)所媒介之疾病，較佳為相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症，及尤其是相關於高血漿脂質含量、心 血管疾病 、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇等之疾病，其方式是投予有效量之本發明化合物。
本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物。於一項具體實施例中，本發明係關於一種組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，且當投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量係有效調制三酸甘油酯含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在投予該本發明化合物之前，病患係具有高脂質含量，譬如高三酸甘油酯或膽固醇，且本發明化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
本發明化合物之利用性與測試
本發明係關於化合物，醫藥組合物，及使用此等化合物與醫藥組合物以治療及/或預防藉由硬脂醯基－CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)所媒介疾病之方法，較佳為相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症，及尤其是相關於高血漿脂質含量之疾病，尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇等，其方式是對需要此種治療之病患投予有效量之SCD－調制劑，尤其是抑制劑。
一般而言，本發明係提供一種治療病患關於或保護病患免於發展相關於脂血症障礙之疾病及/或脂質代謝作用之病症之方法，其中在動物，尤其是人類中之脂質含量係於正常範圍之外(意即，異常脂質含量，譬如高血漿脂質含量)，尤其是高於正常之含量，較佳為其中該脂質為 脂肪酸 ，譬如自由態或複合脂肪酸，三酸甘油酯、磷脂或膽固醇，譬如其中LDL－膽固醇含量被提高，或HDL－膽固醇含量被降低，或此等之任何組合，其中該脂質相關症狀或疾病為SCD所媒介之疾病或症狀，其包括對動物，譬如哺乳動物，尤其是人類病患投予治療上有效量之本發明化合物，或醫藥組合物，其包含本發明化合物，其中該化合物係調制SCD之活性，較佳為人類SCD1。
本發明化合物會調制，較佳為抑制人類SCD酵素，尤其是人類SCD1之活性。
本發明化合物在調制，尤其是抑制SCD活性上之一般價值，可使用下文實例33中所述之檢測測定。或者，此等化合物在治療病症與疾病上之一般價值，可在用於証實化合物於治療肥胖、糖尿病或高三酸甘油酯或膽固醇含量上或用於改善葡萄糖容許度之功效之工業標準動物模式中確立。此種模式包括Zucker肥胖fa/fa大白鼠(可得自Harlan史泊格多利(Sprague Dawley)公司(Indianapolis,Indiana))，或Zucker糖尿病肥鼠(ZDF/GmiCrl－fa/fa)(可得自查理士河(Charles River)實驗室(Montreal,Quebec))。
本發明化合物係為δ－9去飽和酶之抑制劑，並可在人類及其他生物體中用於治療疾病與病症，包括其係為迷行δ－9去飽和酶生物學活性之結果或其可藉由調制δ－9去飽和酶生物學活性而被改善之所有人類疾病與病症。
如本文定義，SCD所媒介之疾病或症狀包括但不限於一種疾病或症狀，其係為或係關於心血管疾病、脂血症障礙(包括但不限於三酸甘油酯血清含量之病症、血三酸甘油酯過多，VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(例如18：1/18：0脂肪酸類或其他脂肪酸類之比例，如本文別處所定義)、膽固醇與總膽固醇、高膽固醇血症以及膽固醇病症(包括其特徵為有 缺陷 逆膽固醇輸送之病症)、家族性合併之血脂肪過多、冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、心臟疾病、腦血管疾病(包括但不限於中風、絕血性中風及短暫絕血性發作(TIA))、末梢血管疾病及絕血性視網膜病。於一項較佳具體實施例中，本發明化合物將在病患中增加HDL含量及/或降低三酸甘油酯含量及/或降低LDL或非HDL－膽固醇含量。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括代謝徵候簇(包括但不限於脂血症障礙、肥胖與胰島素抗藥性、高血壓、微蛋白素血症、高尿酸血症及過高血液 凝固 性)、徵候簇X、糖尿病、胰島素抗藥性、降低之葡萄糖容許度、非胰島素依賴性糖尿病、第II型糖尿病、第I型糖尿病、糖尿病併發症、體重病症(包括但不限於肥胖、過重、惡病質及厭食)、體重減輕、身體質量指數及勒帕茄鹼相關之疾病。於一項較佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療糖尿病與肥胖。
於本文中使用之"代謝徵候簇"一詞為一種經認定之臨床術語，用以描述症狀，包括第II型糖尿病、減弱之葡萄糖容許度、胰島素抗藥性、高血壓、肥胖、增加腹部胺圍、血三酸甘油酯過多、低HDL、高尿酸血症、過高血液凝固性及/或微蛋白素血症之組合。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括脂肪肝、肝脂肪變性、 肝炎 、非酒精性肝炎、非酒精性皮脂腺肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、懷孕之脂肪肝、藥物所引致之肝炎、紅肝性原、啉沉著症、鐵超負荷病症、遺傳性血色沈著病、肝纖維變性、肝硬化、肝細胞瘤及與其有關聯之症狀。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀，其係為或係關於原發性血三酸甘油酯過多或另一種病症或疾病所續發之血三酸甘油酯過多，譬如血脂蛋白過多、家族性組織胞網細胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、載脂蛋白缺乏(譬如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或未知或非特定病因學之血三酸甘油酯過多。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括多不飽和脂肪酸(PUFA)病症或皮膚病症，包括但不限於濕疹、痤瘡、牛皮癬、瘢瘤傷疤形成或預防，相關於自黏膜產生或分泌之疾病，譬如單不飽和脂肪酸類、蠟酯類等。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括發炎、竇炎、氣喘、胰腺炎、骨關節炎、風濕性關節炎、膽囊纖維變性及月經前徵候簇。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀，其係為或係關於癌症、腫瘤形成、惡性病症、轉移、腫瘤(良性或惡性)、致癌作用、肝細胞瘤等。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括其中想要增加瘦體質量或瘦肌肉質量之症狀，譬如期望經過肌肉成形以增強性能。肌病與脂質肌病，譬如肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏(CPTI或CPTII)亦被包含於本文中。此種治療法可用於人類與耕作動物中，包括對牛、豬或鳥類家畜動物或任何其他動物投藥，以降低三酸甘油酯生產及/或提供較瘦肉製品及/或較健康動物。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括疾病或症狀，其係為或係關於神經病學疾病、 精神病 學病症、多發性硬化、眼睛疾病及免疫病症。
SCD所媒介之疾病或症狀亦包括疾病或症狀，其係為或係關於病毒疾病或傳染病，包括但不限於所有正股鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS－有關聯冠狀病毒、披膜病毒、細小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科，α病毒(披膜病毒科)，包括風疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、Venezuelan馬腦炎病毒、辛德畢斯病毒、西門利克森林病毒、屈曲病毒、阿尼昂尼昂病毒、羅司河病毒、酸乳酶病毒、α病毒類；星狀病毒科，包括星狀病毒、人類星狀病毒；杯狀病毒科，包括豬病毒、Norwalk病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、E型肝炎之泡狀發疹；冠狀病毒科，包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥類傳染性枝氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人類冠狀病毒299E、人類冠狀病毒OC43、老鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血球凝集腦脊髓炎病毒、豬可傳遞胃腸炎病毒、大白鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔子冠狀病毒、Berne病毒、Breda病毒；黃病毒科，包括C型肝炎病毒、West Nile病毒、黃熱病病毒、St.Louis腦炎病毒、登革熱組群、G型肝炎病毒、日本B型腦炎病毒、墨累山谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、柯薩努爾森林病毒、跳躍有害病毒、波瓦生病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、Ilheus病毒、Rocio腦炎病毒、Langat病毒、瘟病毒、牛腹瀉病毒、豬瘟病毒、Rio Bravo組群、Tyuleniy組群、Ntaya組群、烏干達S組群、摩多克組群；細小核糖核酸病毒科，包括柯薩奇A型病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門哥病毒、ME病毒、人類灰質炎病毒1、柯薩奇B型；馬鈴薯y病毒科，包括馬鈴薯y病毒、Rymo病毒、Bymo病毒。此外，其可為因肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫不全病毒(HIV)等所造成或經連結至其上之疾病或感染。可治療之 病毒感染 包括其中病毒採用RNA中間物作為複製循環(肝炎或HIV)之一部份者；此外，其可為因RNA負股鏈病毒譬如流行性感冒與副流感病毒所造成或經連結至其上之疾病或感染。
於本專利說明書中所確認之化合物會抑制各種脂肪酸類之去飽和作用(譬如硬脂醯基－CoA之C9－C10去飽和作用)，其係藉由δ－9去飽和酶譬如硬脂醯基－CoA去飽和酶1(SCD1)達成。因此，此等化合物會抑制各種脂肪酸類及其下游新陳代謝產物之形成。這可能會導致硬脂醯基－CoA或棕櫚醯基－CoA及各種脂肪酸類之其他上游先質之蓄積；其可能會造成負反饋圈環，造成脂肪酸新陳代謝作用上之整體改變。任何此等結果均可能最後負責藉由此等化合物所提供之整體治療利益。
典型上，成功之SCD抑制治療劑將符合一部份或全部下列標準。口服使用性應在於或高於20%。動物模式功效係低於約2毫克/公斤、1毫克/公斤或0.5毫克/公斤，而標的人類劑量係在50與250毫克/70公斤之間，惟在此範圍外之劑量可以接受("毫克/公斤"係意謂被投予病患之每千克身體質量之毫克化合物)。治療指數(或中毒量對治療劑量之比例)應大於100。功效(當藉由IC50值表示時)應低於10 μM，較佳係低於1 μM，而最佳係低於50 nM。IC50("抑制濃度－50%")為在SCD生物學活性檢測中，達成SCD活性之50%抑制作用所需要之化合物量，歷經特定時期之度量。用於度量SCD酵素，較佳為老鼠或人類SCD酵素活性之任何方法，可用以檢測可用於本發明方法中以抑制該SCD活性之化合物之活性。本發明化合物係在15分鐘微粒體檢測中証實IC50較佳係低於10 μM，低於5 μM，低於2.5 μM，低於1 μM，低於750 nM，低於500 nM，低於250 nM，低於100 nM，低於50 Nm，而最佳係低於20 nM。本發明化合物可顯示可逆抑制(意即競爭性抑制)，且較佳係不會抑制其他鐵結合蛋白質。所需要之劑量較佳應不超過一天約一次或兩次或在用餐時間下。
本發明化合物作為SCD抑制劑之確認，係容易地使用Brownlie等人,同前文出處中所述之SCD酵素與微粒體檢測程序達成。當在此項檢測中測試時，本發明化合物在10 μM待測化合物濃度下具有低於50%殘留SCD活性，較佳係在10 μM待測化合物濃度下低於40%殘留SCD活性，更佳係在10 μM待測化合物濃度下低於30%殘留SCD活性，而又更佳係在10 μM待測化合物濃度下低於20%殘留SCD活性，於是証實本發明化合物係為SCD活性之有效抑制劑。
此等結果係提供在待測化合物與SCD之間分析結構－活性關係(SAR)之基礎。某些R基團傾向於提供更有效抑制化合物。SAR分析係為熟諳此藝者目前可採用以確認本發明化合物較佳具體實施例作為治療劑使用之工具之一。
測試本文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟諳此藝者易於取得。因此，此外，該接觸可於活體內達成。在一種此類具體實施例中，該步驟(a)中之接觸係以下述方式達成，對患有三酸甘油酯(TG)－或極低 密度 脂蛋白(VLDL)－相關病症之動物，投予該化學劑，及接著偵測血漿三酸甘油酯含量在該動物中之改變，於是確認可用於治療三酸甘油酯(TG)－或極低密度脂蛋白(VLDL)－相關病症之治療劑。在此種具體實施例中，動物可為人類，譬如患有此種病症及需要治療該病症之人類病患。
於此種活體內過程之特殊具體實施例中，在該動物中，於SCD1活性上之變化，係為活性上之降低，較佳為其中該SCD1調制劑不會實質上抑制δ－5去飽和酶、δ－6去飽和酶或脂肪酸合成酶之生物學活性。
可用於化合物評估之模式系統可包括但不限於利用肝臟微粒體，譬如得自老鼠，其已被保持在高碳水化合物膳食中，或得自人類供體，包括患有肥胖之人們。不滅細胞系，譬如HepG2(得自人類肝臟)、MCF－7(得自人類乳癌)及3T3－L1(得自老鼠脂肪細胞)，亦可使用。初生細胞系，譬如老鼠初生肝細胞，亦可用於測試本發明化合物。在使用整隻動物之情況中，亦可使用作為初生肝細胞來源使用之老鼠，其中老鼠已被保持在高碳水化合物膳食中，以增加微粒體中之SCD活性及/或提高血漿三酸甘油酯含量(意即18：1/18：0比例)；或者，可使用正常膳食下之老鼠，或具有正常三酸甘油酯含量之老鼠。採用經設計供血三酸甘油酯過多之轉基因老鼠之老鼠模式，亦可採用，因其係為老鼠細胞非增殖部資料庫。兔子與大頰鼠亦可作為動物模式使用，尤其是表現CETP(膽固醇酯轉移蛋白質)者。
測定本發明化合物活體內功效之另一種適當方法，係為間接地度量其對於抑制SCD酵素之衝擊，其方式是在化合物投藥後，度量病患之去飽和指數。"去飽和指數"當被採用於本專利說明書中時，係意謂當從特定組織試樣度量時，關於SCD酵素，產物除以受質之比例。這可使用三個不同方程式18：1n－9/18：0(油酸除以硬脂酸)；16：1n－7/16：0(棕櫚油酸除以棕櫚酸)；及/或16：1n－7＋18：1n－7/16：0(度量所有產物，16：0去飽和作用除以16：0受質)計算。去飽和指數主要係在肝臟或血漿三酸甘油酯中度量，但亦可在得自多種組織之其他經選擇之脂質離份中度量。去飽和指數，一般而言，係為血漿脂質剖析之一種工具。
多種人類疾病與病症係為迷行SCD1生物學活性之結果，且可使用本發明之治療劑，藉由調制SCD1生物學活性而改善。
SCD表現之抑制亦可影響膜磷脂之脂肪酸組成，以及三酸甘油酯與膽固醇酯類之生產或含量。磷脂之脂肪酸組成最後係決定膜流動性，同時對於三酸甘油酯與膽固醇酯組成之作用可影響脂蛋白新陳代謝作用與肥胖病。
在進行本發明之程序時，當然應明瞭的是，對特定緩衝劑、媒質、試劑、細胞、培養條件等之指稱，並非意欲成為限制，而是欲被解讀以包括所有相關物質，其係為一般熟諳此藝者明瞭為在其中提出該討論之特定環境中所令人感興趣或有價值者。例如，經常可以一種緩衝系統或培養基替代另一種，而仍然達成類似(若不相同時)結果。熟諳此藝者將具有此種系統與操作法之足夠知識，以致能夠在無需過度實驗下施行此種取代，其將最適宜地在使用本文中所揭示之方法與程序中充當其目的。
本發明之醫藥組合物與投藥
本發明亦關於含有本文中所揭示之本發明化合物之醫藥組合物。於一項具體實施例中，本發明係關於組合物，其包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，而當被投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量係有效調制三酸甘油酯含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病，與脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在投予該本發明化合物之前，病患具有高脂質含量，譬如高三酸甘油酯或膽固醇，且本發明化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。
可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑，包括任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何藥劑，其本身不會引致對於接受該組合物之個體有害之抗體產生，且其可被投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限於液體，譬如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受載劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論，係呈現於Remington氏醫藥科學(Mack出版公司,N.J.，現行版本)。
熟諳此藝者知道如何決定化合物之適當劑量，供使用於治療意欲涵蓋於本文中之疾病與病症。治療劑量一般係在人類中，以衍生自動物研究之初步証據為基礎，經過劑量範圍研究確認。劑量必須足以造成所要之治療利益，而不會對病患造成不期望之 副作用 。對動物之較佳劑量範圍為0.001毫克/公斤至10,000毫克/公斤，包括0.5毫克/公斤、1.0毫克/公斤及2.0毫克/公斤，惟此範圍外之劑量可以接受。服藥時間表可為每天一次或兩次，惟較經常或較不經常或許可令人滿意。
熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法(口服、靜脈內、吸入、皮下等)、劑型、適當醫藥賦形劑及相關於對有需要之病患傳輸化合物之其他事項。
在本發明之一種替代用途中，本發明化合物可用於活體外或活體內研究，作為舉例劑，供比較目的，以發現其他亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合物。，下面是抑制hSCD活性之方法，嗒衍生物，其用途及其醫藥組合物 METHODS FOR INHIBITING HSCD ACTIVITY,PYRIDAZINE DERIVATIVES AND USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF专利的具体信息内容。