３−Ｏ−ヘテロアリール−インゲノール

本発明は、3−O−ヘテロアリール−インゲノールの新規誘導体、その製造のための中間体、治療における使用のための該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物により疾患を治療する方法、および医薬の製造における該化合物の使用に関する。

インゲノール−3−アンゲラート(PEP005、インゲノールメブテート(ingenol mebutate)、Picato(登録商標))は、トウダイグサ属(Euphorbia)の種々の種、特にチャボタイゲキ(Euphorbia peplus)から単離されるインゲノールファミリーのジテルペンエステルである。この化合物は、光線性角化症の処置のために取り組まれてきており、現在、非黒色腫皮膚癌のための臨床開発の対象である。

特許文献1には、トウダイグサ属植物からの化合物の単離、ならびに癌および他の腫瘍性疾患、下記するところの、光線性角化症または日光角化症におけるその使用が記載されている。

特許文献2、特許文献3および特許文献4には、好中球酸化バーストを刺激し、ケラチノサイトIL−8放出を刺激するか、または急速壊死を誘発する、インゲノール−3−アシラートおよびインゲノール−3−カルバメートが記載されている。

非特許文献1には、インゲノール誘導体の製造における中間体として3−O−(2−メトキシエトキシ)メチル−インゲノールが記載されている。

インゲノール−3−アンゲラートは、二重の作用機序を有すると考えられている:1)直接的な細胞毒性またはアポトーシスの誘導による細胞死の誘導、および2)好中球の動員および活性化により支配される免疫活性化作用(非特許文献2;非特許文献3)。ナノモル濃度の該試薬が、プロテインキナーゼC(PKC)の典型的なアイソフォームおよび新規アイソフォーム(PKCデルタを特定に重要視)の活性化および調節を引き起こす。PKCデルタの活性化を通じて、該試薬は、感受性細胞にアポトーシスを引き起こす(非特許文献4;非特許文献5)。癌細胞に対する迅速な細胞毒性が、高いマイクロモル濃度で観察される(非特許文献6)。種々のPKCアイソフォームの活性化を通じて、該試薬は、炎症誘発性メディエーターの放出(非特許文献7)、脈管内皮の活性化(非特許文献8);ケラチノサイトにおけるインターロイキン8の誘導を通じた好中球の化学誘引および動物モデルにおけるアジュバント特性を通じたCD8+細胞による特異的抗癌免疫応答の進行(非特許文献9)を含む、炎症促進性作用も誘導する。

国際公開第99/08994号

国際公開第2012/085189号

国際公開第2012/083954号

国際公開第2012/083953号

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直接的な細胞毒性またはアポトーシスの誘導による細胞死の誘導と好中球の動員および活性化を含む免疫賦活効果とによる二重の作用機序を発揮する化合物は、過形成、新形成または異形成に付随する状態の処置に有用であり得る。一次的および/または二次的壊死により細胞死を誘導する化合物およびアポトーシス促進効果を示す化合物は、望ましくない細胞増殖を低下させ得、望ましくない細胞を除去し得、さらに、自然免疫応答の刺激およびアジュバント効果は、異常細胞または形質転換細胞に対する生物学的応答を増強させ得る。

一次的および/または二次的壊死により細胞死を誘導する化合物は、望ましくない組織または細胞を死滅させ得るかまたは除去し得るので、美容状態の処置に有用であり得る。

細胞毒性もしくはアポトーシスにより細胞死を誘導する、および/または、免疫賦活効果を誘導する、新規インゲノール誘導体を見出すことが必要とされ続けている。

本発明は、例えば、インゲノール−3−アンゲラートの使用と関連した状態の処置に有用であり得るか、または細胞毒性もしくはアポトーシスの誘導による細胞死誘導および/または免疫賦活効果により影響のある状態に有用で有り得る、3−O−ヘテロアリール−インゲノール誘導体を提供する。

本発明の化合物は、自然免疫応答の一部である好中球酸化バーストを刺激する。

本発明の化合物は、ケラチノサイトIL−8放出を刺激し、かくして、免疫賦活効果を引き起こす。

本発明の化合物のいくつかは、急速な壊死を誘導する。

本発明化合物のいくつかは、好ましい安定性を示す。

したがって、本発明は、一般式I:

[式中、R₁は、ヘテロアリールを表し、ここで、R₁は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; または、R₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか; または、R₂は、−NR_aCOR_b、−CONR_aR_b、−COOR_a、−OCOR_a、−OR_a、−OCONR_aR_b、−NR_aCOOR_b、−NR_aSO₂R_b、−SO₂NR_aR_b、−SO₂R_a、−S(O)R_aまたは−NR_aR_bを表し; ここで、R_aおよびR_bは、各々、水素、(C₁〜C₄)アルキル、ハロ(C₁〜C₄)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₄)アルキル、シアノ(C₁〜C₄)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C₃−C₆)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか; または、隣接する2つのR₂は一緒に結合して、それらが結合している炭素原子または窒素原子と一緒になって、5〜7員非芳香族炭素環または複素環を形成する] で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルに関する。

別の態様では、本発明は、治療において医薬として用いるための式Iで示される化合物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療、防止、寛解または予防に用いるための式Iで示される化合物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、医薬の製造のための式Iで示される化合物の使用に関する。

さらに別の態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、式Iで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または1種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、当該方法を必要とする対象体に投与することによる方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、美容的指標の治療または寛解に用いるための式Iで示される化合物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、美容的指標の治療方法または寛解方法であって、式Iで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または1種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、当該方法を必要とする対象体に投与することによる方法に関する。

さらに別の態様では、本発明は、式Iで示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。

さらに別の態様では、本発明は、式Iで示される化合物またはその医薬上許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを1種以上の別の治療活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

さらにまた別の態様では、本発明は、式Iで示される化合物の合成に有用な中間化合物に関する。

発明の詳細な説明 定義 用語「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を含み、1〜3個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル(アリル)、メチルブテニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味することが意図される。

用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状炭化水素から1個の水素原子が除かれた場合に得られる基を意味することを意図される。該アルキルは、1〜6個、好ましくは1〜4個、例えば1〜3個、例えば2〜3個、または、例えば1〜2個の炭素原子を含む。当該用語は、下位のノルマルアルキル(n−アルキル)、2級および3級アルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。

用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式:−OR'(ここで、R'は、本明細書に示されているようなアルキルであり、ここで、該アルキル基は、酸素原子を介して親分子に結合している)で示される基を意味することを意図され、例として、メトキシ(−OCH₃)、エトキシ(−OCH₂CH₃)、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。

用語「アリール」は、少なくとも1個の芳香環を有する縮合炭素環を包含する、6〜13個の炭素原子、例えば6〜9個の炭素原子、例えば6個の炭素原子を含む芳香族炭素環の基、特に5員環または6員環を意味することを意図される。アリール基が縮合炭素環である場合、該アリール基の親分子への結合位置は、アリール基内の芳香族炭素原子または脂肪族炭素原子を介することができる。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子に結合する−CN基を意味することを意図される。

用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子、例えば3〜5個の炭素原子、または、例えば3〜4個の炭素原子を含み、多環基(例えば、二環基または三環基)を包含する、飽和シクロアルカン炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、アダマンチルおよびクバニル(cubanyl)を意味することを意図される。

用語「ジヒドロキシル保護基」は、予想される反応に対して安定なジオールの誘導体を形成する基を意味することを意図され、該ジヒドロキシル保護基は、所望により、後に選択的に除去され得る。該ジヒドロキシル誘導体は、ジヒドロキシル保護剤のジオールとの選択反応によって得ることができる。

ケタール誘導体、例えばイソプロピリデンケタール(アセトニド)、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンゾフェノンケタール、1−tert−ブチルエチリデンケタールまたは1−フェニルエチリデンケタール、3−ペンチリデンケタール、2,4−ジメチル−3−ペンチリデンケタール、2,6−ジメチル−4−ヘプチリデンケタール、3,3−ジメチル−2−ブチリデンケタール;およびアセタール誘導体、例えばベンジリデンアセタール、2,4−ジメトキシベンジリデンアセタール、4−ニトロベンジリデンアセタール、2,4,6−トリメチルベンジリデンアセタール、2,2−ジメチル−1−プロピリデンアセタール、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、p−メトキシベンジリデンアセタール、tert−ブチルメチリデンアセタール、3−(ベンジルオキシ)プロピリデンアセタール、アクロレインアセタール、2−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタールまたは2−ナフトアルデヒドアセタールは、ジヒドロキシル保護基の例である。

用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されているようなハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)1個以上で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチルまたはフルオロメチルを意味することを意図される。

用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子と結合している、本明細書で定義されているようなハロアルキル基、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはフルオロメトキシを意味することを意図される。

用語「ハロゲン」は、周期表の第7典型元素群からの置換基、例えばフルオロ、クロロおよびブロモを意味することを意図される。

用語「ヘテロアリール」は、炭素原子1〜5個と、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子1〜4個とを含有する5員環または6員環を含む単環式ヘテロ芳香環の基;および炭素原子1〜10個と、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子1〜6個と、例えばヘテロ原子1〜5個と炭素原子1〜6個と、例えばヘテロ原子1〜5個と炭素原子1〜4個と、例えばヘテロ原子1〜4個と炭素原子1〜5個とを含有する縮合多環式ヘテロ芳香族基を意味することを意図される。該縮合多環式ヘテロ芳香族基は、本明細書で定義されるような、シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、アリールと縮合した単環式ヘテロ芳香環、特に、6員芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、および6員芳香環と縮合した6員単環式ヘテロ芳香環、シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、ヘテロシクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、ヘテロシクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ芳香環、および別のヘテロ芳香環と縮合した単環式ヘテロ芳香環、特に、6員ヘテロ芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、5員ヘテロ芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、および6員ヘテロ芳香環と縮合した6員単環式ヘテロ芳香環を含む。該ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子と結合し得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、シンノリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、フロピリジニルまたはイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子1個以上がヘテロ原子によって置き換えられており、炭素原子1〜10個、例えば炭素原子2〜5個または2〜4個を含んでおり、さらにO、NまたはSから選択されるヘテロ原子1〜6個、好ましくはヘテロ原子1、2または3個を含んでいる、本明細書に記載されているようなシクロアルカン基を意味することを意図される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、さらにまた、アリールを包含する炭素環と縮合していてもよい、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子1〜5個を含んでいるシクロアルカン基をいう。該ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基内に含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子と結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロサイクリル」および「複素環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子1〜6個を含んでいる、本明細書で定義されたような定義ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含することを意図され、また、該環系同士を縮合したもの、または本明細書で定義されているようなシクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基と縮合した該環系も包含する。

用語「炭化水素基」は、水素原子と炭素原子だけを含有する基を示すことを意図され、1個以上の二重および/または三重炭素−炭素結合を含有することができ、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含むことができる。該炭化水素は、炭素原子1〜10個を含み、好ましくは、炭素原子1〜8個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2を含む。当該用語としては、本明細書で示されるような、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリールが挙げられる。

いくつかの場合には、炭化水素基(例えば、以下に示されるようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール)中の炭素原子の数は、接頭語「(C_a〜C_b)」(ここで、aは、炭化水素中の炭素の最小数であり、bは、同最大数である)によって示される。かくして、例えば、(C₁〜C₄)アルキルは、炭素原子1〜4個を含むアルキル基を示すことを意図され、(C₃〜C₅)シクロアルキルは、環炭素原子3〜5個を含むシクロアルキル基を示すことを意図される。

用語「ヒドロキシアルキル」は、1個以上のヒドロキシで置換された上記定義のアルキル基を意味することを意図され、例としてヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルが挙げられる。

用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分に結合している酸素原子(=O)を意味することを意図される。

用語「ヒドロキシル保護剤」は、好適な反条件下でヒドロキシル基と反応してヒドロキシル保護基を形成する試薬を意味することを意図される。

用語「保護基」は、後の化学反応において化学選択性を得るために官能基の化学的修飾によって分子に導入される基を意味することを意図される。

アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルなどのように上記にて定義した2つ以上の用語が合わせて用いられる場合、当然のことながら、最初に記載された基は、後ろに記載された基の置換基であり、親分子部分との結合点は後者の基にある。

基C(O)は、カルボニル基(C=O)を表すことを意図される。

用語「医薬上許容される塩」は、塩基性部分を含む式Iで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、ガラクタクル酸、乳酸、マレイン酸、L−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造された塩を意味することを意図される。酸性部分を含む式Iで示される化合物の医薬上許容される塩は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀またはアンモニアなど、または低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、またはベンジルアミンのような好適な非毒性アミン、またはL−アルギニンまたはL−リジンとの反応によって製造され得る。医薬上許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19に挙げられている(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。

用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Iで示される化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との間の相互作用によって形成された種を示す(ここで、該種は、結晶形のものである)ことを意図される。水が溶媒である場合、該種は、水和物と称される。

本明細書に用いられる用語「置換」とは、適合する置換基との置換を意味することを意図される。

本発明に関連する用語「過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患」は、皮膚疣贅、例えば尋常性疣贅、足底疣贅および扁平疣贅;性器疣贅(尖圭コンジローマ)、化膿性肉芽腫、血管腫、強皮症;癌および前癌病変、例えば光線角化症、扁平上皮癌、表皮内扁平上皮癌(ボーエン病)、浸潤性扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌;基底細胞癌、例えば表在型基底細胞癌および結節性基底細胞癌;膀胱癌、悪性黒子、子宮頸部異形成、外陰異形成および肛門異形成、原発性表皮内黒色腫、頭頚部癌、いずれかの癌の皮膚転移、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、メルケル細胞腫、前立腺癌、菌状息肉腫、ならびに肛門上皮内新生物、頚部上皮内新生物、腺管上皮内新生物、口腔上皮内新生物、肛門周囲上皮内新生物、前立腺上皮内新生物、陰茎上皮内新生物、膣上皮内新生物および外陰上皮内新生物を含む上皮内新生物などの障害または疾患を包含することを意図される。

本発明に関連する用語「美容的指標」は、光線性皮膚障害、脂漏性角化症、瘢痕、ケロイド、黒皮症、シバット多形皮膚萎縮症、入れ墨の除去、母斑および軟性線維腫のような指標を包含することを意図される。

本発明に関連する用語「光線性皮膚障害」は、小皺、皺およびUV老化を包含することを意図される。UV老化は、しばしば、表皮厚または表皮萎縮の増加によって顕在化し、最も顕著には、皮膚−表皮接合部直下へのエラスチン含有物質の蓄積である日光弾力線維症によって表される。コラーゲンおよび弾性線維は、フラグメント化され、組織崩壊する。美容レベルでは、これは、皮革様外観、皮膚脆弱性および不規則な色素沈着をもたらす皮膚の発赤および/または肥厚、張りおよび弾力の低下、ならびに皺の形成、乾燥、そばかすおよび深い皺の形成として観察され得る。

本明細書で使用される用語「処置」は、疾患、障害または状態と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の軽減、寛解または解放、および/または疾患、障害または状態の治癒または消失を包含することを意図される。該用語はまた、状態の防止をも包含し得、ここで、防止とは、当然のことながら、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであり、症状または合併症の発症を防止するための活性化合物の投与を包含する。それにもかかわらず、予防的(防止的)処置および治療的(根治的)処置は、2つの別の態様である。

本明細書で引用した刊行物、特許出願および特許を包含する全ての参考文献は、本明細書の別の場所で行われた特定の文献の別々にもたらされる組み込みに関係なく、個々の参考文献が出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成することを個別的かつ具体的に示されているかのように出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。

発明の実施態様 本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、ヘテロアリールを表し;該ヘテロアリールは、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロアリールは、

[式中、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され; Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択される] からなる群から選択される。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、ヘテロアリールを表し;該ヘテロアリールは、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロアリールは、

[式中、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され; Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択される; ただし、G1については、X₁、X₂、X₃またはX₄のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOから選択され; ただし、G2については、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄またはY₅のうち少なくとも1つは、Nを表し; ただし、G3については、X₁、X₂またはX₃のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOから選択され; ただし、G4については、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄のうち少なくとも1つは、Nを表し; ただし、G5については、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄のうち少なくとも1つは、Nを表し; ただし、G3、G4およびG5については、3−O−インゲノールとの結合点は、炭素原子を介するものである] からなる群から選択される。

本発明の1つ以上の実施態様では、 R₁は、G1を表し、ここで、X₁またはX₄のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOからなる群から選択されるか; または R₁は、G2を表し、ここで、Y₁またはY₅のうち少なくとも1つは、Nを表すか; または R₁は、G3を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、X₁またはX₃を介して生じ、X₂は、N、NH、SおよびOからなる群から選択されるか; または R₁は、G3を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、X₂を介して生じ、X₁およびX₃のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOからなる群から選択されるか; または R₁は、G4を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、Y₂は、Nを表すか; または R₁は、G4を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₂を介して生じ、Y₁およびY₃のうち少なくとも1つは、Nを表すか; または R₁は、G5を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、Y₂は、Nを表すか; または R₁は、G5を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₂を介して生じ、Y₁およびY₃のうち少なくとも1つは、Nを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、 R₁は、G1を表し、ここで、X₁またはX₄のうち1つは、N、NH、SおよびOからなる群から選択され、残りのX₁またはX₄は、R₂で置換されているか; または R₁は、G2を表し、ここで、Y₁またはY₅のうち1つは、Nを表し、残りのY₁またはY₅は、R₂で置換されているか; または R₁は、G3を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、X₁またはX₃を介して生じ、X₂は、N、NH、SおよびOからなる群から選択されるか; または R₁は、G4を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、Y₂は、Nを表すか; または R₁は、G5を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、Y₂は、Nを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソキノリニル、1,2−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノ[2,3−c]ピリジンまたはフロ[3,2−c]ピリジンを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノピリジル、フロピリジルまたはオキサジアゾリルを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、ハロゲン、シアノ、(C₁〜C₄)アルキル、ハロ(C₁〜C₄)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシまたは(C₃−C₆)シクロアルキルを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、プロペニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、イソプロピル、シクロペンチル、ジフルオロエチルまたはフルオロエチルを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、チエノピリジニル、フロピリジニルまたはオキサジアゾリルを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、ハロゲン、シアノ、(C₁〜C₄)アルキル、ハロ(C₁〜C₄)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニルまたは(C₁〜C₆)アルコキシを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、プロペニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノまたはメトキシを表す。

一の実施態様では、本発明は、 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール、 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール からなる群から選択される式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール、 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール からなる群から選択される式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 からなる群から選択される式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール、 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール、 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール、 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール、 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 からなる群から選択される式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1−イソキノリル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物を提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1−イソキノリル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステル、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノールである式Iで示される化合物、およびその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、または医薬上許容されて生理的に切断可能なエステルを提供する。

一の実施態様では、本発明は、 3−O−(2−フリル)−インゲノール、 3−O−(3−メチル−2−フリル)−インゲノール、 3−O−(3−エチル−2−フリル)−インゲノール、 3−O−(4−メチル−2−フリル)−インゲノール、 3−O−(4−エチル−2−フリル)−インゲノール、 3−O−(イソベンゾフラン−1−イル)−)−インゲノール 3−O−(2−チエニル)−インゲノール、 3−O−(3−メチル−2−チエニル)−インゲノール、 3−O−(3−エチル−2−チエニル)−インゲノール、 3−O−(4−メチル−2−チエニル)−インゲノール、 3−O−(4−エチル−2−チエニル)−インゲノール、 3−O−(2−ベンゾチオフェン−1−イル)−インゲノール、 3−O−(1H−ピロール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(イソオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(オキサゾール−4−イル)−インゲノール、 3−O−(オキサゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(イソチアゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2−ベンゾチアゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(チアゾール−4−イル)−インゲノール、 3−O−(チアゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(1H−ピラゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1H−イミダゾl−4−イル)−インゲノール、 3−O−(1H−イミダゾール−2−イル)−インゲノール、 3−O−(イソオキサゾール−5−イル)−インゲノール、 3−O−(2,1−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(オキサゾール−5−イル)−インゲノール、 3−O−(イソチアゾール−5−イル)−インゲノール、 3−O−(チアゾール−5−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール、 3−O−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール からなる群から選択される式Iで示される化合物を提供する。

式Iで示される化合物の合成のための中間体として有用な化合物は、特に、 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド からなるリストの中で選択され得る。

式Iで示される化合物の合成のための中間体として有用な化合物は、特に、 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド、 3−O−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド からなるリストの中で選択され得る。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5aおよびG5b:

からなる群から選択され;G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5aおよびG5bは、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され; Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され; R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; または、R₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか; または、R₂は、−NR_aCOR_b、−CONR_aR_b、−COOR_a、−OCOR_a、−OR_a、−OCONR_aR_b、−NR_aCOOR_b、−NR_aSO₂R_b、−SO₂NR_aR_b、−SO₂R_a、−S(O)R_aまたは−NR_aR_bを表し; ここで、R_aおよびR_bは、各々、水素、(C₁〜C₄)アルキル、ハロ(C₁〜C₄)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₄)アルキル、シアノ(C₁〜C₄)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C₃−C₆)シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1を表し、ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;G1は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいで置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G2を表し、ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、およびY₅は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G2は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G3を表し、ここで、X₁、X₂、およびX₃は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G3は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G4を表し、ここで、X₁、X₂、およびX₃は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G4は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G5を表し、ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G5は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1またはG3を表し、ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G1およびG3は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G2、G4またはG5を表し、ここで、X₁、X₂、およびX₃は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G2、G4およびG5は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5aおよびG5b:

からなる群から選択され;G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5aおよびG5bは、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され; ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され; ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1を表し、 ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;G1は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G2を表し、 ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、およびY₅は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G2は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G3を表し、ここで、X₁、X₂、およびX₃は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G3は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G4を表し、ここで、X₁、X₂、およびX₃は、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され;ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G4は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G5を表し、ここで、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀は、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択され;G5は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか;またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G1を表し、ここで、X₁またはX₄のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOからなる群から選択され、ここで、G1は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し、該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G2を表し、ここで、Y₁またはY₅のうち少なくとも1つは、Nを表し、ここで、G2は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し、該(C₁〜C₆)アルキルは、は、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、 R₁は、G3を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、X₁またはX₃を介して生じ、ここで、X₂は、N、NH、SおよびOからなる群から選択されるか; または R₁は、G3を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、X₂を介して生じ、ここで、X₁およびX₃のうち少なくとも1つは、N、NH、SおよびOからなる群から選択され; ここで、G3は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し、該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G4を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、ここで、Y₂は、Nを表すか; または R₁は、G4を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₂を介して生じ、ここで、Y₁およびY₃のうち少なくとも1つは、Nを表し; ここで、G4は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し、該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₁は、G5を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₁を介して生じ、ここで、Y₂は、Nを表すか; または R₁は、G5を表し、ここで、3−O−インゲノールとの結合点は、Y₂を介して生じ、ここで、Y₁およびY₃のうち少なくとも1つは、Nを表し; ここで、G5は、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか、またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し、該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキル、ハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、シアノまたはハロゲンを表すか; またはR₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、シアノまたはハロゲンを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表す。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₁〜C₆)アルコキシ、(C₃−C₆)シクロアルキルまたはハロ(C₁〜C₆)アルキルオキシを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の1つ以上の実施態様では、R₂は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシまたは(C₃−C₆)シクロアルキルを表し;該(C₁〜C₆)アルキルは、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書に記載の2つ以上の実施態様の組み合わせは、本発明の範囲内であると考えられ、特にR₁とR₂は、本明細書に記載されるいかなる組み合わせでも組み合わせることができる。

本発明の1つ以上の実施態様では、一般式Iで示される化合物は、分子量が700ダルトン以下、例えば650ダルトン以下、例えば600ダルトン以下、または550、500または450ダルトン以下のものである。

本発明の1つ以上の実施態様では、一般式Iで示される化合物は、算出logP値が1.5以上または2以上または2.5以上のものである。

本発明の1つ以上の実施態様では、一般式Iで示される化合物は、好中球酸化バーストアッセイのRelEC₅₀値が1マイクロモル未満、または500、100、50、20もしくは10ナノモル未満のものである。

本発明の1つ以上の実施態様では、一般式Iで示される化合物は、HeKaサイトカイン放出(IL−8)アッセイのRelEC₅₀値が1マイクロモル未満、または500、100、50、20または10ナノモル未満のものである。

本発明の1つ以上の実施態様では、一般式Iで示される化合物は、HeLa壊死アッセイのEC₅₀値が1マイクロモル未満、または500、350、250もしくは150ナノモル未満のものである。

本発明の実施態様は、5員単環式ヘテロ芳香環、6員単環式ヘテロ芳香環、6員ヘテロ芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、5員ヘテロ芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、6員ヘテロ芳香環と縮合した6員単環式ヘテロ芳香環、6員芳香環と縮合した5員単環式ヘテロ芳香環、および6員芳香環と縮合した6員単環式ヘテロ芳香環からなるヘテロアリール群から選択される、一般式Iで示される化合物を提供する。

本発明の実施態様は、R₁がヘテロアリールを表し;該ヘテロアリールが、R₂から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;該ヘテロアリールが、

からなる群から選択され、 ここで、X₁、X₂、X₃およびX₄が、各々、C、CH、N、NH、SおよびOからなる群から独立して選択され; Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉およびY₁₀が、各々、C、CHおよびNからなる群から独立して選択される、 一般式Iで示される化合物を提供する。

式Iで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または、有機溶媒または該溶媒と有機もしくは無機であってよい共溶媒(例えば水)との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形で得ることができる。結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で単離され得るか、または溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、多形および疑似多形のようなすべての結晶形を包含し、またその混合物も包含する。

式Iで示される化合物は、異性体(例えば、エナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマー)の存在をもたらす非対称的に置換された(キラル)炭素原子を含んでいてもいなくてもよい。本発明は、光学的に純粋な形態の、またはそれらの混合物(例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物)としての、このような異性体のすべてに関するものである。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって得ることができる。この種々の異性体は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーのような物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマーは、光学活性アミン(例えば、l−エフェドリン)または光学活性酸を用いて形成され得るそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって分離することができる。光学的に精製された化合物は、その後、該精製ジアステレオマー塩から遊離させることができる。エナンチオマーはまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離することができる。純粋な立体異性体はまた、反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件として、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導させることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋出発物質を用いる。

さらにまた、分子中に二重結合または完全飽和もしくは部分飽和の環系が存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された場合のいずれかの幾何異性体、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を含む本発明の化合物は、また、医薬上許容される生理的に切断可能なエステルの形態で存在することができ、本発明の範囲内に含まれる。このような医薬上許容されるエステルは、好ましくは、プロドラッグエステル誘導体であり、生理的条件下でソルボリシスまたは切断によってそれぞれ遊離ヒドロキシル基または遊離カルボン酸基を含む本発明の対応する化合物、例えばインビボ加水分解可能な化合物に転換される。

本発明の1つ以上の実施態様では、上記で定義したような式Iで示される化合物は、治療に有用であり、特に、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の治療に有用である。

実施態様では、本発明は、過形成、新形成または異形成に付随する生理的障害または疾患の治療用、寛解用または予防用医薬の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の治療用医薬の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、光線角化症の治療用医薬の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、皮膚疣贅、性器疣贅、光線角化症、扁平上皮癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、悪性黒子、子宮頸部上皮内新生物、肛門上皮内新生物または外陰上皮内新生物の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に、式Iで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または1種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。

実施態様では、本発明は、光線角化症の治療方法であって、これを必要とする対象体に、式Iで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または1種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。

本発明の1つ以上の実施態様では、上記で定義したような式Iで示される化合物は、治療に有用であり、特に、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療または寛解に有用である。

実施態様では、本発明は、美容的指標の治療用または寛解用医薬の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療用または寛解用医薬の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、光線性皮膚障害または脂漏性角化症の治療方法または寛解方法であって、これを必要とする対象体に、式Iで示される化合物を、所望により医薬上許容される担体または1種以上の賦形剤と一緒に、所望により別の治療活性化合物と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。

実施態様では、本発明は、式Iで示される化合物を含む、局所投与に適した医薬組成物を提供する。

実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、ケラチノサイトIL−8放出の刺激に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する疾患、障害または状態の治療用または寛解用医薬組成物の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。

実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Iで示される化合物を投与することによる方法を提供する。

実施態様では、本発明は、ケラチノサイトIL−8放出の刺激に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Iで示される化合物を投与することによる方法を提供する。

実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する生理的障害または疾患の防止方法、治療方法、寛解方法または予防方法であって、これを必要とする対象体に式Iで示される化合物を投与することによる方法を提供する。

実施態様では、本発明は、好中球酸化バーストの刺激に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Iで示される化合物を提供する。

実施態様では、本発明は、ケラチノサイトIL−8放出の刺激に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Iで示される化合物を提供する。

実施態様では、本発明は、壊死の誘導に反応する疾患、障害または状態の治療または寛解において用いるための式Iで示される化合物を提供する。

本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的治療にも有用であり得る。

本発明の医薬組成物 治療での使用に関して、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態をとる。式Iで示される化合物を医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤、または非経口液剤もしくは懸濁剤などの単位剤形のもの;経口投与、非経口投与、眼投与、経皮投与、関節内投与、局所投与、肺投与、鼻投与、頬側投与、舌下投与または直腸投与用のもの、または本発明の化合物の製剤化に適した他の様式のもの、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkinsに記載されているもののような慣例に従ったものであってもよい。

錠剤またはカプセル剤の剤形の経口投与に関して、式Iで示される化合物を、好適には、経口用で非毒性の医薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水またはその類似物と合わせることができる。また、必要に応じて、該混合物に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤および着色剤を加えてもよい。好適な結合剤としては、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスまたは同様のものが挙げられる。潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息鉱酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは同様のものが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムまたは同様のものが挙げられる。カプセル剤のためのさらなる賦形剤としては、マクロゴールまたは脂質が挙げられる。

錠剤のような固体組成物の調製例については、式Iで示される活性化合物を、上記したような賦形剤の1種以上および水のような別の医薬希釈剤と混合して、式Iで示される化合物の均質混合物を含む固体の予備処方組成物を調製する。用語「均質な」とは、該組成物を錠剤またはカプセル剤のような同等に有効な単位投与剤形に容易に分割できるように、式Iで示される化合物が該組成物全体に均一に分散されていることを意味するものと理解される。

投与単位の形態で、当該化合物は、適当な間隔で1日1回以上投与され得るが、常に患者の状態に合わせて、また、医師が作成する処方に従って投与される。好都合には、製剤の投与単位は、式Iで示される化合物0.01mg〜200mg、好ましくは0.01mg〜20mg、例えば0.01〜5mgを含有する。

本発明化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重篤度、ならびに医師に周知の別の要素によって決まるであろう。該化合物は、種々の投薬スケジュールに従って、例えば毎日または週1回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されてよい。一般に、単回用量は、体重1kgあたり0.01〜200mgの範囲である。該化合物は、ボーラスとして投与されても(すなわち、全日用量が一度に投与される)、または1日に2回以上に分けて投与されてもよい。

処置が治療上の別の活性化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投薬のために、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を調べることが推奨される。本発明の化合物と1種以上の別の活性化合物との投与は、同時でも逐次でもよい。

本発明の化合物の経口または非経口投与のための液体製剤としては、水性液剤、シロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような食用油との乳剤が挙げられる。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁化剤としては、トラガカント、アルギナート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような合成ゴムまたは天然ゴムが挙げられる。

非経口投与、例えば筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内への注射または注入に関して、当該医薬組成物は、好ましくは、適切な医薬上許容される溶媒に溶解または可溶化された式Iで示される化合物を含む。非経口投与に関して、本発明の組成物は、滅菌水性もしくは非水性溶媒、特に水、等張食塩水、等張グルコース溶液、緩衝液、または治療的活性物質の非経口投与に慣用的に使用される他の溶媒を含むことができる。当該組成物は、例えば、細菌保持フィルター(bacteria-retaining filter)による濾過、該組成物への滅菌剤の添加、該組成物への照射、または該組成物の加熱により滅菌することができる。別法としては、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶解される滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥散剤として提供され得る。非経口投与を目的とする当該組成物は、さらに慣用の添加剤、例えば安定剤、緩衝剤または防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルまたは同様のものなどの抗酸化物質を含んでもよい。

直腸投与用組成物は、活性成分とカカオ脂のような担体とを含む坐剤の剤形、または浣腸剤の剤形であってよい。関節内投与に適した組成物は、微結晶性形態であってよい活性成分の滅菌水性製剤の剤形、例えば水性微結晶性懸濁剤の剤形であってよい。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、関節内投与および眼投与の両方のために活性成分を提供するために使用され得る。

眼科処置を含む局所投与に適した組成物としては、液体製剤または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤(applicant)、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤;または、液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼科処置用組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含むことができる。鼻腔もしくは口腔への投与に適した組成物または吸入に適した組成物としては、粉末、セルフプロペリング(self-propelling)およびスプレー製剤、例えばエアゾール剤およびアトマイザー剤が挙げられる。

ヒトの皮膚、特に外層である角質層は、微生物病原体および有毒な化学物質の侵入に対する有効な障壁を提供する。この皮膚の性質は一般的には有益であるが、皮膚疾患に罹患している患者の皮膚に適用された活性成分が、ほとんどでないにしても、その大部分が活性を発揮する皮膚の成長層(viable layer)へ浸透できないという点で、医薬の皮膚投与を困難にしている。

皮膚への浸透は、イソプロピルアルコール、スルホキシド、アゾン、ピロリジン、アルカノールおよびグリコールを包含する浸透促進剤の添加により促進される。本発明の実施態様では、浸透促進剤としては、DMSO、ラウロカプラム、2−ピロリドン、デカノールおよびプロピレングリコールが挙げられる。本発明の実施態様では、浸透促進剤は、イソプロピルアルコールである。

本発明の実施態様では、治療活性化合物は、好適な溶媒に溶解させられる。好適な溶媒は、グリコール、ケトン、アセテートおよびエーテルである。インゲノール化合物は、ベンジルアルコールおよびイソプロピルアルコールのようなアルコール類中で良好な安定性を有することが示された。一般に、インゲノール化合物は、低pHで良好な安定性を有することがこれまでに示されている。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは7未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは6未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは4.5未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは4.0未満である。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは4.5未満で2.5以上である。本発明の実施態様では、医薬製剤のpHは4.0未満で2.5以上である。適切な緩衝液を含むことにより、好ましいpH範囲を得ることができる。本発明の実施態様では、緩衝液は、酢酸緩衝液である。本発明の実施態様では、クエン酸緩衝液が用いられる。本発明の実施態様では、クエン酸−リン酸混合緩衝液が用いられる。

一の実施態様では、当該組成物は軟膏剤である。現行のFDA分類によれば、軟膏剤は、20重量%までの量の水および揮発物質を含んでよく、かつ、ビヒクルで50重量%超の炭化水素、ワックスまたはポリオールを含有する、半固体の投与剤形である。かくして、本発明によれば、軟膏剤は、油中水型組成物であってよく、この場合、組成物が水相を10重量%まで、好ましくは5重量%まで含むように、組成物の親油性成分にナノサスペンションを加えることができる。別法として、当該組成物は、遊離水の含有量が組成物の約2重量%未満、好ましくは1重量%未満である非水性軟膏剤であってよい。

軟膏担体は、好適には、鎖長C_5-60の炭化水素からなるパラフィン類およびその混合物から選択されるパラフィンを含有することができる。頻繁に用いられる軟膏担体は、最高で約C_40-44に達する種々の鎖長の炭化水素からなるペトロラタムまたは白色ワセリン、またはペトロラタムと流動パラフィン(最高でC_28-40に達する種々の鎖長の炭化水素からなる)の混合物である。ペトロラタムは、処置した皮膚表面に遮蔽を提供し、組成物中の水分の経皮消失を減少させ、かつ活性成分の治療効果を高める一方で、塗布後にかなり長い時間持続する油っぽいベタベタ感および/または粘着性のベトベト感を与える傾向があり、また、容易に塗り広げることができない。したがって、多少低級の鎖長の炭化水素からなるパラフィン、例えば最高でC_14-16、C_18-22、C_20-22、C_20-26に達する鎖長の炭化水素からなるパラフィン、またはその混合物を用いることが好ましいであろう。このようなパラフィンは、塗布後に粘着性のベトベト感および/または油っぽいベタベタ感がほとんどなく、かつ、より容易に塗り広げることができる点で、美容上さらに許容されることが見出された。したがって、これらは、患者コンプライアンスの向上をもたらすことが期待される。この種の適切なパラフィンは、Sonnebornにより製造され、商標名Sonnecone、例えばSonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2およびSonnecone HVのもとで市販されている。さらに、これらのパラフィンは、国際公開第08/141078号(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)に開示され、特徴付けされている(パラフィンの炭化水素組成は、ガスクロマトグラフィーにより決定された)。

組成物に所望の粘性を与えるために、好適には、ワックスのような親油性増粘成分を含むことができる。ワックスは、飽和C_35-70アルカン類のような高分子量炭化水素の混合物からなるミネラルワックス、例えば微結晶ワックスであってよい。別法として、ワックスは、植物ろうまたは動物ろう、例えばC_14-32脂肪酸およびC_14-32脂肪アルコールのエステル、例えば蜜ろうであってよい。増粘成分の量は、該成分の粘性化力(viscosifying power)に応じて変わり得るが、典型的には、組成物の約1〜20重量%の範囲であってよい。増粘成分が微結晶ワックスである場合、該成分は典型的には、組成物の約5〜15重量%の範囲の量、例えば約10重量%の量で存在する。

組成物の優れた物理的安定性を維持するために、特に、組成物中の水相と脂質相の分離を避けるために、3〜8のHLB値を有する油中水型乳化剤を含むことが有益であろう。そのような乳化剤の例としては、ポリオキシエチレンC_8-22アルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルまたはポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。乳化剤の量は、典型的には、組成物の2〜10%w/wの範囲である。

別の実施態様では、当該組成物は、軟膏剤と類似の成分を含むことができるクリーム剤であるが、典型的には相当量の水を含有する水中油型乳剤である。

当該組成物は、皮膚用製剤で一般に用いられる他の成分、例えば抗酸化剤(例えば、α−トコフェロール)、保存剤、例えばベンジルアルコール、エデト酸ナトリウム、色素、皮膚鎮痛剤(skin soothing agent)、皮膚治療剤(skin healing agent)および皮膚調整剤(skin conditioning agent)、例えば尿素、アラントインまたはビサボロールを含んでいてもよい。CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2^nd Ed., 1992を参照のこと。本発明の実施態様では、保存剤はベンジルアルコールである。

実施態様では、当該組成物はゲルである。好適なゲル化剤としては、水溶性セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロースポリマーが挙げられる。本発明の実施態様では、該ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のゲル化剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロース、カルボポールのようなカルボマー、およびカラギナンである。本発明の実施態様では、ゲル化剤は、セルロース誘導体である。本発明の実施態様では、セルロースは、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロースである。

本発明の実施態様では、当該組成物は、活性化合物、浸透促進剤、保存剤、ゲル化剤、およびpH2.5以上4未満の緩衝液を含む。局所投与に関して、式Iで示される化合物は、典型的には、組成物の0.001〜20重量%の量、例えば0.01重量%〜約10重量%の量で存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、0.05〜1%存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、0.01〜0.5%存在する。本発明の実施態様では、活性化合物は、約0.1%の濃度で存在する。本発明の実施態様では、当該組成物は、0.005〜0.1%の活性化合物、20〜40%のイソプロピルアルコール、0.5〜10%のベンジルアルコール、0.5〜5%のヒドロキシルエチルセルロース、および100%となるまでのクエン酸緩衝液を含む。

インゲノール誘導体の局所投与用ゲル中での製剤化は、国際公開第07/068963号(出典明示により本明細書の一部を構成する)に記載されている。

製造方法 式Iで示される化合物は、例えば、合成有機化学の分野で公知の方法または当業者が認識しているようなそれらの変法と共に以下に概略記載する反応および技術を用いて製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載する方法が挙げられるが、これらに限定するものではない。該反応は、使用される試薬および物質に適切であって、変換が行われるのに好適である溶媒中で行われる。また、以下に記載する合成方法では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理を包含する、提案される反応条件の全てが、その反応にとって標準的な条件となるように選択され、それは当業者には容易に認識されるであろう。所定のクラスとなる全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合し得るというわけではない。このような、反応条件に適合する代替物への限定は、当業者には容易に理解されるであろうし、代替方法を用いることができる。本発明の化合物またはいずれかの中間体は、必要に応じて、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば、W. Armarego “Purification of Laboratory Chemicals”, Butterworth-Heinemann, 6^th ed. 2009に記載の方法を用いて精製され得る。出発物質は、商業的に入手可能な公知の化合物であるか、またはそれらは、当業者に周知の慣用の合成方法により製造され得る。

本発明の化合物は、以下の非限定的な一般的方法および実施例に従って製造され得る。

一般式Iで示される化合物は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3rd ed. G. Thieme, 2003、およびそれらで引用されている文献に記載の方法(これらに限定されるものではない)に従って、インゲノールをヒドロキシル保護剤またはジヒドロキシル保護剤と反応させて保護インゲノール誘導体aまたはcを得ることによって、スキーム1または2に従って合成され得る。

例えば、保護基(Pg)がトリフェニルメチルである化合物aは、塩基の存在下または不在下、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中にてインゲノールをフルオロホウ酸トリフェニルメチルピリジニウムまたは塩化トリフェニルメチルのようなトリフェニルメチル試薬と反応させることによって合成され得る(例えば、Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878)。

保護基(Pg)がシリルである化合物aは、例えば、イミダゾール、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたは4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのような好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてインゲノールを塩化tert−ブチルジメチルシリル、塩化tert−ブチルジフェニルシリルまたは塩化トリイソプロピルシリルのような塩化シリルと反応させることによって(例えば、Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47)、または、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下、ジクロロメタンのような好適な溶媒中にてインゲノールをトリフルオロメタン酸tert−ブチルジメチルシリルのようなシリルトリフラートと反応させることによって合成され得る。

Pgが2−テトラヒドロピラニルである化合物aは、例えば、p−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてインゲノールをジヒドロピランと反応させることによって合成され得る。

保護基(Pg)がベンジリデンアセタールのようなアセタールを表す化合物cは、例えば、p−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にてインゲノールをベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドジメチルアセタールと反応させることによって合成され得る。

保護基(Pg)がイソプロピリデンケタールのようなケタールを表す化合物cは、例えば、p−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中にてインゲノールをアセトンのようなケトンまたは2,2−ジメトキシプロパンのようなジメトキシケタールと反応させることによって合成され得る(例えば、B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756)。アセトンおよび2,2−ジメトキシプロパンは溶媒として作用することもできる。

スキーム1および2に記載のとおり、保護インゲノール誘導体aまたはcを、しばしば文献に記載されている方法に従って反応させて一般式bまたはdで示される化合物を得ることができる(例えば、Saari, R. et al. Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 935-950;Lloung, M. et al. Heterocycles (2004), 63, 297-308;Lin, N.-H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2747-2752;Fukuwa, I. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1992), 377-382;Uray, G. Synthesis 1984, 679-681;Gerrity K. et al. J. Med. Chem. (1978), 21, 123-126)。2−ハロ−ヘテロ芳香族化合物は、例えば、炭酸アルカリ(Na、K、Cs)、フッ化セシウム、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アセトニトリル、t−BuOH、THF、1,4−ジオキサン、DMSOおよびDMFのような溶媒中にてアルコールと反応して、2−ヘテロアリールエーテルが得られる。2−フルオロ−ヘテロ芳香族化合物は、対応するクロロ化合物またはブロモ化合物よりも容易に対応するアルコールと反応する。それらが十分に反応しない場合には、2−クロロ化合物またはブロモ化合物は、対応する2−フルオロ−ヘテロアリール化合物に変換することができ(例えば、Ahmadi, A. Asian J. Chem. (2009), 9, 6651-6655)、該反応混合物は、2−フルオロ−ヘテロアリール化合物を単離せずにそのまま次工程で使用することができる。

一般式bおよびdで示される化合物は、例えば、ハロヘテロアリール化合物と一般式aおよびcで示される化合物とを銅(I)触媒反応によって製造され得る(この種の反応については、以下の文献を参照:Stocking, E. M. et al. Bioorg. Med. Chem. (2010), 20, 2755-2760;Benaskar, F. et al. Tetrahedron Lett. (2010), 248-251;Altman, R. A. J. Org. Chem. (2008), 73, 284-286;Keegstra, M. A. Tetrahedron (1992), 3633-3652。レビューについては、以下の文献を参照:Evano, G. Chem. Rev. (2008), 108, 3054-3131)。一般式bおよびdで示される化合物は、例えば、ハロヘテロアリール化合物と一般式aおよびcで示される化合物とをPd触媒反応によって製造され得る(この種の反応については、以下の文献を参照:Vorogushin, A. V. et al. J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 8146-8149)。

式Iで示される化合物は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3rd ed. G. Thieme, 2003、およびそれらで引用されている文献(これらに限定されるものではない)に記載のヒドロキシルまたはジヒドロキシル保護基の脱保護方法に従って、一般式bまたはdで示される化合物から保護基Pgを選択的に除去することによって製造され得る。

一般式Iで示される化合物は、例えば、Pgがベンジリデンアセタールのようなアセタールまたはイソプロピリデンケタールのようなケタールを表す一般式dで示される化合物から、塩化水素水溶液、酢酸、トリフルオロ酢酸またはp−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下、メタノールまたはテトラヒドロフラン水溶液のような好適な溶媒中での該保護基の切断によって、製造され得る。

一般式Iで示される化合物は、例えば、Pgが2−テトラヒドロピラニルのようなアルコキシアルキルを表す一般式bで示される化合物から、アセタール部分の切断、例えばp−トルエンスルホン酸のような好適な酸の存在下にてメタノールのような好適な溶媒中での酸触媒切断によって、製造され得る。

一般式Iで示される化合物は、例えば、Pgがtert−ブチルジメチルシリルのようなシリルを表す一般式bで示される化合物から、メタノールのような好適な溶媒中にて化合物bを塩化水素のような好適な酸と反応させることによって、またはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような好適な溶媒中にてフッ化テトラn−ブチルアンモニウムまたはテトラフルオロシランのようなフッ化物源と反応させることによって、製造され得る。

一般式Iで示される化合物は、例えば、Pgがトリフェニルメチルを表す一般式bで示される化合物から、エーテル、メタノールまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中にて化合物bをギ酸またはトリフルオロ酢酸のような好適な酸と反応させることによって製造され得る。

基本手順、製造例および実施例 使用される出発物質は全て、特記しない限り、市販のものである。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルについては、化学シフト値(δ)(ppm)が引用される;テトラメチルシラン(δ=0.00)は標準としてである。明確な一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)または範囲(m)の値が示される。使用される有機溶媒は全て、特記しない限り、無水物である。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。溶離液としては、特記しない限り、酢酸エチルとヘプタンの適切な混合物を使用した。化合物の検出は、TLCプレートを用いて過マンガン酸カリウム水溶液によって展開させることによって行った。

全体にわたって、下記の略語を使用した: Abs 無水 DCM ジクロロメタン DMF N,N'−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル h 時 HPLC 高速液体クロマトグラフィー L リットル m ミリ min 分 MS マススペクトロメトリー NMR 核磁気共鳴 Rel 相対的 rt 室温 TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン v 体積

製造例および実施例

インゲノール−5,20−アセトニド インゲノール(1.00g、2.30mmol)をp−トルエンスルホン酸・一水和物のアセトン中溶液(0.47mg/mL、22.5mL)に溶解した。該溶液を室温で25分間撹拌した。この溶液にNaHCO₃の飽和水溶液(0.2mL)を添加した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をブラインに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル(19:1)→ヘプタン/酢酸エチル(0:1))によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(616mg、69%)。(以下の文献も参照:Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887) ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H)。

一般式IIで示される化合物の製造の基本手順

手順a DMF(0,3ml)に溶解したインゲノール−5,20−アセトニド(0.13mmol)にハロゲン化ヘテロアリール(0.65mmol)および炭酸セシウム(0.26mmol)を添加した。該混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物をジエチルエーテル(2ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(0.5ml)の間で分配させた。エーテル相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン→ヘプタン/酢酸エチル 7:3)で精製して、標記化合物を白色固体として得た。

手順b CuI(0.1当量)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(0.2当量)、ハロゲン化ヘテロアリール(1.5当量)、炭酸セシウム(1.5当量)、インゲノール−5,20−アセトニド(1当量)およびトルエンの混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下にて80℃で、粗反応混合物のLC−MSがインゲノール−5,20−アセトニドが消費されたことを示すまで撹拌した。該反応混合物を、 a)室温に冷却し、濾過し、トルエンを真空除去し、粗生成物をHPLC(溶離液:アセトニトリル/50mM炭酸水素アンモニウム 7:3→アセトニトリル)で精製するか、 または b)室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を水で2回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、100%ヘプタン→ヘプタン/酢酸エチル 4:6で溶離した。

手順c 乾燥CsF(25〜35当量)、塩化ヘテロアリール(3〜5当量)および乾燥DMSOの混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下にて130〜140℃で撹拌し、粗反応混合物のLC−MSがClの約50%がFに置き換わったことを示すまで撹拌した。該反応を室温に冷却し、インゲノール−5,20−アセトニドを添加した。該反応を、室温で、粗反応混合物のLC−MSがインゲノール−5,20−アセトニドが消費されたことを示すまで撹拌した。 該反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層をさらに水で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、手順bに記載のようにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

一般式Iで示される化合物の製造の基本手順

手順d アルゴン下にて、3−O−ヘテロアリール−インゲノール−5,20−アセトニド(式IIで示される化合物)(0.10mmol)をテトラヒドロフラン(0.47mL)に溶解した。HClの水溶液(4M、4.7μL)を添加した。該溶液を室温で20〜27時間撹拌した。テトラヒドロフランの代わりにメタノールを用いて、室温での反応時間を0.5時間に短縮してもよい。該反応を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 5:1→ヘプタン/酢酸エチル 3:7)で精製して、標記化合物を得た。より極性の化合物には、ジクロロメタン/メタノール 98:2→ジクロロメタン/メタノール 95:5勾配液を使用した。

手順e 1−アルキル−2−ヨード−イミダゾールの製造。 2−ヨード−1H−イミダゾール(1.0当量)を乾燥DMFに溶解した。炭酸セシウム(1.5当量)およびハロゲン化アルキル(1.2当量)を添加し、該反応を、室温で、2−ヨード−1H−イミダゾールが消費されるまで撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で3回洗浄した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。該生成物を、さらなる精製を行わずに使用した。

製造例201: 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物201) DMFの代わりに100℃で18時間のアセトニトリル(密閉管)を使用した以外は手順aに従って、化合物201を製造した。 出発物質:4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 3H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 4H), 1.82 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例202: 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物202) 手順cに従って、化合物202を製造した。 出発物質:3−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.17-6.16 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.08-1.06 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

製造例203: 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物203) DMFの代わりに100℃で18時間のアセトニトリル(密閉管)を使用した以外は手順aに従って、化合物203を製造した。 出発物質:2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン。

製造例204: 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物204) 手順aに従って、化合物204を製造した。 出発物質:5−アリル−4,6−ジクロロ−ピリミジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.92-5.77 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 3H), 4.06 (t, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.46 (dt, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例205: 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物205) 手順aに従って、化合物205を製造した。 出発物質:2−クロロピリジン−3−カルボアルデヒド。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

製造例206: 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物206) 手順bに従って、化合物206を製造した。 出発物質:2−ヨードピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11-8.08 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.22-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例207: 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物207) 手順bに従って、化合物207を製造した。 出発物質:3−ヨード−1−メチル−インダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 3H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.79-2.79 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。

製造例208: 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物208) 手順bに従って、化合物208を製造した。 出発物質:2−ブロモ−1−メチル−イミダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.55 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0-67 (m, 1H)。

製造例209: 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物209) 手順bに従って、化合物209を製造した。 出発物質:出発物質として臭化アリルを用いて手順eによって製造された1−アリル−2−ヨード−イミダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 5.97-5.85 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。

製造例210: 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物210) 手順aに従って、化合物210を製造した。 出発物質:2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 2H), 6.17-6.16 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.8 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例211: 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物211) 手順aに従って、化合物211を製造した。 出発物質:4−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.09-6.08 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 4.02-4.01 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例212: 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物212) 手順aに従って、化合物212を製造した。 出発物質:2,3−ジフルオロ−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (dd, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.11-6.10 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.03-4.02 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例213: 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物213) 手順aに従って、化合物213を製造した。 出発物質:2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 4H), 4.06-4.05 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例214: 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物214) 40℃で4時間、1.2当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順aに従って、化合物214を製造した。 出発物質:2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例215: 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物215) 40℃で5時間、1.2当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順aに従って、化合物215を製造した。 出発物質:3−クロロ−2−フルオロ−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 4.03-4.02 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

製造例216: 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物216) 40℃で16時間、1.2当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順aに従って、化合物216を製造した。 出発物質:3−シアノ−2−フルオロ−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

製造例217: 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物217) 40℃で16時間、1.2当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順aに従って、化合物217を製造した。 出発物質:2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.76-7.73 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.06 (t, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.81 (d, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例218: 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物218) 40℃で5時間、1.2当量の炭酸セシウムを使用した以外は手順aに従って、化合物218を製造した。 出発物質:2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.11-6.10 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例219: 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物219) 手順bに従って、化合物219を製造した。 出発物質:1−ヨードイソキノリン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.17-6.16 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 3H), 4.10-4.09 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96-0.90 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)。

製造例220: 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物220) 手順bに従って、化合物220を製造した。 出発物質:出発物質としてヨウ化シクロペンチルを用いて手順eによって製造された1−シクロペンチル−2−ヨード−イミダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.55 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.3 (bs, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.93-3.92 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.65 (m, 7H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。

製造例221: 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物221) 手順bに従って、化合物221を製造した。 出発物質:出発物質としてヨウ化2,2−ジフルオロエチルを用いて手順eによって製造された1−(2,2−ジフルオロエチル)−2−ヨード−イミダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.60 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.95 (tt, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.18-4.04 (m, 5H), 3.95-3.94 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例222: 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物222) 手順bに従って、化合物222を製造した。 出発物質:出発物質としてヨウ化2−フルオロエチルを用いて手順eによって製造された1−(2−フルオロエチル)−2−ヨード−イミダゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.59 (m, 2H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.62 (dt, 2H), 4.24-3.98 (m, 5H), 3.94-3.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H)。

製造例223: 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物223) 手順cに従って、化合物223を製造した。 出発物質:7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 4.06-4.05 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

製造例224: 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物224) 手順bに従って、化合物224を製造した。 出発物質:2−ブロモ−3−メチル−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (dd, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.72 (bs, 1H), 5.70 (5.70 s, 1H), 4.22-4.14 (m, 3H), 4.01-4.00 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例225: 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物225) 手順cに従って、化合物225を製造した。 出発物質:3,6−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 9H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。

製造例226: 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物226) 手順cに従って、化合物226を製造した。 出発物質:4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 4.05-4.04 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06-1.04 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

製造例227: 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物227) 手順cに従って、化合物227を製造した。 出発物質:4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 6.13-6.12 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 4.07-4.05 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)。

製造例228 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物228) 手順cに従って、化合物228を製造した。 出発物質:3−クロロ−4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 1H), 6.18-6.15 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.8, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 9H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H)。

製造例229 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物229) 手順bに従って、化合物229を製造した。 出発物質:2−ヨード−3−メトキシ−ピリジン。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.7, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.78 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H)。

製造例230 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物230) 手順cに従って、化合物230を製造した。 出発物質:3−クロロ−5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.79 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H)。

製造例231 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物231) 手順cに従って、化合物231を製造した。 出発物質:3,5−ジクロロ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.7, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.10-1.02 (m, 9H), 0.98 - 0.82 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H)。

製造例232 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物232) 手順cに従って、化合物232を製造した。 出発物質:3−クロロ−6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.15 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 15.8, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.78 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 9H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H)。

製造例233 3−O−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール−5,20−アセトニド(化合物233) 手順bに従って、化合物233を製造した。 出発物質:3−クロロ−5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.13 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 4.00 (bs, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 15.8, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H)。

実施例101: 3−O−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−インゲノール(化合物101) 手順dに従って、化合物101を製造した。 出発物質:化合物201。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.9 (bs, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.67 (bs, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.0 (bs, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。

実施例102: 3−O−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物102) 手順dに従って、化合物102を製造した。 出発物質:化合物202。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.90 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 9H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

実施例103: 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール(化合物103) 手順dに従って、化合物103を製造した。 出発物質:化合物203。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.41-8.40 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.10-6.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.93 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例104: 3−O−(5−アリル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−インゲノール(化合物104) 手順dに従って、化合物104を製造した。 出発物質:化合物204。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 5.91-5.81 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.6 (bs, 1H), 4.20-4.06 (m, 4H), 3.69 (bs, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.5 (bs, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例105: 3−O−(3−ホルミル−2−ピリジル)−インゲノール(化合物105) 手順dに従って、化合物105を製造した。 出発物質:化合物205。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.27 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 1H)。

実施例106: 3−O−(2−ピリジル)−インゲノール(化合物106) 手順dに従って、化合物106を製造した。 出発物質:化合物206。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.06-6.05 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.0 (bs, 2H), 4.15-4.07 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.6 (bs, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例107: 3−O−(1−メチルインダゾール−3−イル)−インゲノール(化合物107) 手順dに従って、化合物107を製造した。 出発物質:化合物207。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.10-6.07 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 4H), 4.2-2.8 (bs, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.33.2.24 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H)。

実施例108: 3−O−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール(化合物108) 手順dに従って、化合物108を製造した。 出発物質:化合物208。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.53 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.0 (bs, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00-0.92 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

実施例109: 3−O−(1−アリルイミダゾール−2−イル)−インゲノール(化合物109) 手順dに従って、化合物109を製造した。 出発物質:化合物209。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.56 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.7 (bs, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 2.9 (bs, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), (2.00 (s, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。

実施例110: 3−O−(5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール(化合物110) 手順dに従って、化合物110を製造した。 出発物質:化合物210。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 2H), 6.15-6.13 (m, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.19-4.07 (m, 5H), 3.82 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

実施例111: 3−O−(4−ブロモ−2−ピリジル)−インゲノール(化合物111) 手順dに従って、化合物111を製造した。 出発物質:化合物211。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92-7.90 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.07-6.05 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.86 (s, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例112: 3−O−(3−フルオロ−2−ピリジル)−インゲノール(化合物112) 手順dに従って、化合物112を製造した。 出発物質:化合物212。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (dd, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

実施例113: 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール(化合物113) 手順dに従って、化合物113を製造した。 出発物質:化合物213。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.48 (t, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.75 (m, 1H)。

実施例114: 3−O−(4−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル)−インゲノール(化合物114) 手順dに従って、化合物114を製造した。 出発物質:化合物214。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 4H), 3.97-3.95 (d, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。

実施例115: 3−O−(3−クロロ−2−ピリジル)−インゲノール(化合物115) 手順dに従って、化合物115を製造した。 出発物質:化合物215。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.08-6.06 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.97 (s, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。

実施例116: 3−O−(3−シアノ−2−ピリジル)−インゲノール(化合物116) 手順dに従って、化合物116を製造した。 出発物質:化合物216。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.13-6.12 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.4 (bs, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.0 (bs, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)。

実施例117: 3−O−(6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール(化合物117) 手順dに従って、化合物117を製造した。 出発物質:化合物217。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.11-6.09 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 5H), 3.80 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例118: 3−O−(3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル)−インゲノール(化合物118) 手順dに従って、化合物118を製造した。 出発物質:化合物218。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.43 (bs, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H)。

実施例119: 3−O−(1−イソキノリル)−インゲノール(化合物119) 手順dに従って、化合物119を製造した。 出発物質:化合物219。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30-8.27 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 4H), 3.93 (bs, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例120: 3−O−(1−シクロペンチルイミダゾール−2−イル)−インゲノール(化合物120) 手順dに従って、化合物120を製造した。 出発物質:化合物220。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.55 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.66 (m, 7H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。

実施例121: 3−O−(1−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール(化合物121) 手順dに従って、化合物121を製造した。 出発物質:化合物221。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.60-6.59 (m, 2H), 6.10-6.08 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 5.94 (tt, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.3 (bs, 1H), 4.19-4.04 (m, 6H), 2.7 (bs, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H)。

実施例122: 3−O−(1−(2−フルオロエチル)イミダゾール−2−イル)−インゲノール(化合物122) 手順dに従って、化合物122を製造した。 出発物質:化合物222。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.61 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 6.04-6.03 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.63 (dt, 2H), 4.4 (bs, 1H), 4.18-4.00 (m, 7H), 2.75 (bs, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H)。

実施例123: 3−O−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−インゲノール(化合物123) 手順dに従って、化合物123を製造した。 出発物質:化合物223。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 2H), 5.78 (bs, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 5H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05-1.03 (m, 6H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H)。

実施例124: 3−O−(3−メチル−2−ピリジル)−インゲノール(化合物124) 手順dに従って、化合物124を製造した。 出発物質:化合物224。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.94 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 5H), 2.73 (bs, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 4H), 1.84 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 4H), 0.73-0.66 (m, 1H)。

実施例125: 3−O−(6−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物125) 手順dに従って、化合物125を製造した。 出発物質:化合物225。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86-7.85 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.04-6.02 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.21 (bd, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H)。

実施例126: 3−O−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール(化合物126) 手順dに従って、化合物126を製造した。 出発物質:化合物226。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.09-6.00 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.21-4.06 (m, 5H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 6H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例127: 3−O−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−インゲノール(化合物127) 手順dに従って、化合物127を製造した。 出発物質:化合物227。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.10-6.00 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.23-4.00 (m, 5H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H)。

実施例128 3−O−(4−フルオロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物128) 手順dに従って、化合物128を製造した。 出発物質:化合物228 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 9H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H)。

実施例129 3−O−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−インゲノール(化合物129) 手順dに従って、化合物129を製造した。 出発物質:化合物229 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 6.09-6.02 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 15.7, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.79 (dt, J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H)。

実施例130 3−O−(5−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物130) 手順dに従って、化合物130を製造した。 出発物質:化合物230 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.90 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.79 (ddd, J = 15.7, 6.2, 4.9 Hz, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 9H), 0.96 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H)。

実施例131 3−O−(5−クロロ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物131) 手順dに従って、化合物131を製造した。 出発物質:化合物231 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.9, 9.2, 3.1 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.81 (ddd, J = 15.9, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 9H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.72 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H)。

実施例132 3−O−(6−メトキシ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)−インゲノール(化合物132) 手順dに従って、化合物132を製造した。 出発物質:化合物232 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.25-5.97 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.81 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 0.64 (td, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H)。

実施例133 3−O−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−インゲノール(化合物133)

手順dに従って、化合物133を製造した。 出発物質:化合物233 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.13 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.72 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H)。

実施例1 好中球の酸化バースト: PMN(多形核白血球)を、新鮮なバフィコートから、連続沈降(sequential sedimentation)、密度遠心分離および混入する赤血球の溶解により単離および精製する。手短に述べると、バフィコートを2%メトセルと共に30〜45分間インキュベートして、赤血球を特異的に沈降させる。白血球に富む上清を、Lymphoprep管に移して、密度遠心分離(400×g、30分)により単核球を除去する。ペレットを再懸濁し、残留する赤血球を0.2%NaClを用いて30秒間溶解した後、1.2%NaClの添加により等張を回復させる。この工程を、細胞ペレットが赤血球を比較的含まなくなるまで繰り返す。細胞をDPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)(Ca²⁺、Mg²⁺不含)に再懸濁し、アッセイ開始直前に、濃度を、0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)および5mMグルコースを含有するHBSS(ハンクス平衡塩類溶液)(Ca²⁺、Mg²⁺含有)で1.4×10⁶細胞/mlに調整する。滴定された参照化合物および試験化合物をHE(ヒドロエチジン)(最終アッセイ濃度10μM)と予め混合した後、細胞2.5×10⁵個を含む96ウェルプレートに加える。室温で40分間インキュベートした後、Envisionプレートリーダーを用いて579nmの蛍光(励起:485nm)を測定することにより、呼吸性バーストの変化を評価する。

試験化合物の効果を陽性対照(5×10^-7M PEP0005)の効果に対して正規化した後、試験化合物滴定曲線を4パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせる。RelEC₅₀は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。AbsEC₅₀は、陽性対照(5×10^-7M PEP0005)に関連する最大の効果の50%に相当する反応を引き起こす試験化合物濃度である。

実施例2 HeKaサイトカイン放出(IL−8): 初代ヒト表皮角化細胞、HeKaを、アッセイの前日に96ウェルプレート中に播種する(10,000細胞/ウェル)。試験化合物をDMSO(ジメチルスルホキシド)で希釈し、さらにアッセイ培地で希釈し、Heka細胞を含む96ウェルプレートのウェルにピペットで移す。該プレートを、5%CO₂を含む加湿空気中にて37℃で6時間インキュベートする。プレートを4℃で短時間遠心分離して細胞を遠沈させ、上清を取り出し、Meso Scale Discovery(MSD)4スポットサイトカインアッセイ(Pro−inflammatory II Ultra Sensitiveキット、MSD, MD, USA)により分析する。MSDアッセイは、4−Spot−Multi−MSDプレートのウェルの底面がパターン化された配列で捕捉抗体によって覆われているサンドイッチイムノアッセイ形式を用いる。標準試料を同様にMULTI−SPOTプレートにてインキュベートし、サイトカイン(IL−8)がその対応する捕捉抗体スポットと結合する。このサイトカインレベルを、MSD SULFO−TAGTM試薬で標識したサイトカイン特異的検出抗体を用いてSECTOR^TM Imagerにて定量する。

試験化合物の効果を陽性対照(1.5×10^-7M PEP0005)の効果に対して正規化した後に、試験化合物滴定曲線を4パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせる。RelEC₅₀は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。AbsEC₅₀は、陽性対照(1.5×10^-7M PEP0005)に関連する最大の効果の50%に相当する応答を引き起こす試験化合物の濃度である。

実施例3 壊死アッセイ HeLa細胞(ATCC CCL−002)を、10%ウシ胎仔血清、100IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有する最小必須培地(Invitrogenカタログ番号42360)中で増殖させた。4,000〜6,000個の細胞を96ウェル黒色ViewPlates(透明底面プレート)(Perkin Elmer)中の培地100μlに播種し、一夜インキュベートした。化合物を15μM〜600μMの濃度範囲で96ウェルポリプロピレンプレート(Greiner)中のDMSOに溶解して前希釈した。実験時に、細胞プレートを37℃の加熱ブロック上に置き、培地を取り除き、各ウェルに新鮮な予熱培地40μlを加えた。細胞を15分間インキュベートした後、化合物を添加した。並行して、高濃度化合物溶液と水相との効果的な混合を確実にするために、250μl/秒のピペッティング速度でTecan freedom−EVOピペッティング・ステーション上にて化合物3μlを増殖培地197μlで希釈した。次いで、これらの前希釈プレートを加熱ブロック上にて37℃で10分間平衡化した。前希釈化合物80μlを、HeLa細胞を含有する対応ウェルに手動で移して、10μM〜400μMの化合物濃度を得た。対照条件は、増殖培地中1%DMSO(生存率100%)および増殖培地中400μMインゲノールメブテート(生存率0%)であった。プレートを加熱ブロック上にて37℃で30分間インキュベートした。インキュベートの最後に、各ウェルにPrestoBlue試薬(Invitrogen)10μlを加え、プレートを黒色シールで密封し、次いで、37℃で10分間、穏やかに振盪(150rpm)しながらインキュベートした。次いで、プレートを室温で20〜30分間放置した。直後にプレートを励起535nmおよび蛍光630nmのEnvision Fluorescenceリーダー(Perkin Elmer)にて読み込んだ。試験化合物の効果を陽性対照(4 10^-4M PEP0005/インゲノールメブテート)の効果に対して正規化した後、試験化合物滴定曲線を4パラメータのシグモイド曲線にフィッティングさせた。AbsEC₅₀は、50%の効果を与える試験化合物の濃度を意味する。

本発明の化合物を、実施例1の記載に従って好中球酸化バーストアッセイで試験し、実施例2の記載に従ってHeKaサイトカイン放出アッセイで試験し、また、実施例3の記載に従って壊死アッセイで試験した。

本発明の化合物は、好中球酸化バーストアッセイで10000nM未満のRelEC₅₀値を示し、HeKaサイトカイン放出アッセイで10000nM未満のRelEC₅₀値を示す。

好中球酸化バーストRelEC₅₀範囲 *は、RelEC₅₀値が≧100nMであることを示す。 **は、RelEC₅₀値が≧20nMであり、かつ、<100nMであることを示す。 ***は、RelEC₅₀値が<20nMであることを示す。

HeKaサイトカイン放出(IL−8)RelEC₅₀範囲 *は、RelEC₅₀値が≧100nMであることを示す。 **は、RelEC₅₀値が≧20nMであり、かつ、<100nMであることを示す。 ***は、RelEC₅₀値が<20nMであることを示す。

HeLa壊死EC₅₀範囲 *は、EC₅₀値が≧350μMであることを示す。 **は、EC₅₀値が≧150μMであり、かつ、<350μMであることを示す。 ***は、EC₅₀値が<150μMであることを示す。

結果を、以下の表に示す。