一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法 |
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| 申请号 | CN201710806731.9 | 申请日 | 2017-09-08 | 公开(公告)号 | CN107522624A | 公开(公告)日 | 2017-12-29 |
| 申请人 | 谷利军; | 发明人 | 谷利军; 李干鹏; 杨光宇; 张洪涛; | ||||
| 摘要 | 为解决 现有技术 的不足，本 发明 提供了一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法，该方法首先在反应容器中加入反应基质和进攻 试剂 ，并混合；然后，在上述混合物中加入催化剂，并混合均匀；之后，将上述混合均匀的物质，在80-120℃下反应12-48小时；最后，去除 溶剂 并纯化产物，得到所述苯基单取代苯基α氢的取代产物。所述反应基质为：含有苯基且苯基上连接有至少1个α氢的化合物；所述进攻试剂为：苯基 硼 酸频哪醇酯。所述催化剂为：过 氧 化二叔丁基和乙酰丙 酮 钴的混合物。采用本发明合成方法合成1000克 盐酸 苯海拉明可节约成本5万元人民币。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法，其特征在于，首先在反应容器中加入反应基质和进攻试剂，并混合；然后，在上述混合物中加入催化剂，并混合均匀；之后，将上述混合均匀的物质，在80-120℃下反应12-48小时；最后，去除溶剂并纯化产物，得到所述苯基单取代苯基α氢的取代产物； |
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| 说明书全文 | 一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法技术领域[0001] 本发明属于化和物合成技术领域，具体涉及一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法。 背景技术[0002] 由碳元素和氢元素组成的碳氢化合物在自然界中普遍存在，天然的和合成的碳氢化合物在许多商业领域有重要和广泛的应用，该类化合物在医药化学领域中的作用特别令人感兴趣。二苯甲烷是一种重要的医药、农药中间体，在医药、农药领域中有着广泛的应用前景，不少由二苯甲烷合成的化合物具有抗胆碱、镇静、防晕动及止吐作用，苯海拉明就是一种常用的基于二苯甲烷的药物。开展对二苯甲烷的合成方法研究具有十分重要的意义。传统的二苯甲烷合成方法是：苄基卤化物和苯基硼酸酯偶联反应。采用甲苯合成二苯甲烷的方法非常少。现有由甲苯合成二苯甲烷的方法存在如下技术缺点：第一，反应中需要用到专门的光反应器与光敏催化剂；第二，反应过程需要加入大量的膦配体或者氮配体，这对产物纯化带来极大不便。并且，由于光催化反应具有很强的活化能力，因此很容易导致氢取代反应过程中由于反应体系中部分反应基质和进攻试剂的配比不满足1:1，从而发生多氢取代反应，导致副产物增多，进一步提高了产物的纯化难度。苯海拉明的制备过程同样存在类似的问题。 发明内容[0003] 本发明针对现有二苯甲烷、苯海拉明的单氢取代反应需要用到专门的光反应器与光敏催化剂；以及需要需要加入大量的膦配体或者氮配体，导致产物纯化极为困难的问题，提供了一种苯取代苯基α氢的化合物制备方法，该方法可用于制备二苯甲烷、苯海拉明，并克服上述问题中至少1个。其过程包括：首先，在反应容器中加入反应基质和进攻试剂，并混合。然后，在上述混合物中加入催化剂，并混合均匀。之后，将上述混合均匀的物质，在80-120℃下反应12-48小时。最后，去除溶剂并纯化产物，得到所述苯基单取代苯基α氢的取代产物。 [0004] 进一步的，所述反应基质为：含有苯基且苯基上连接有至少1个α氢的化合物。 [0005] 进一步的，所述进攻试剂为：苯基硼酸频哪醇酯。 [0007] 进一步的，所述过氧化二叔丁基和乙酰丙酮钴的添加量之比，按照摩尔份数计为：过氧化二叔丁基：乙酰丙酮钴＝50-150:1。 [0008] 进一步的，所述过氧化二叔丁基和乙酰丙酮钴的添加量之比，按照摩尔份数计为：过氧化二叔丁基：乙酰丙酮钴＝80-100:1。 [0009] 进一步的，所述催化剂的添加量，按照摩尔份数计，为反应基质添加量的2-6倍。 [0010] 进一步的，所述反应基质和进攻试剂的添加量之比，按照摩尔份数计为：反应基质：进攻试剂＝1:0.5-2。 [0012] 进一步的，所述反应基质为甲苯。所述苯基单取代苯基α氢的取代产物为二苯甲烷。 [0013] 进一步的，所述反应基质为2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺。所述苯基单取代苯基α氢的取代产物为苯海拉明。 [0014] 进一步的，首先将所述苯海拉明溶于乙醇溶液中，所述乙醇溶液的添加量，以摩尔份数计，为苯海拉明的30-80倍。然后通入干燥的氯化氢气体至饱和。之后在室温下搅拌0.5-5小时。最后除去溶剂，得到盐酸苯海拉明。 [0015] 本发明至少具有以下优点之一： [0016] 1.本发明的取代反应体系中，不需要用到专门的光反应器与光敏催化剂且反应过程不需要加任何膦配体或者氮配体。因此工业化生产难度小，成本较低，产物纯化相对容易。其中采用本发明合成方法合成1000克盐酸苯海拉明可节约成本5万元人民币。 [0017] 2.采用本发明的取代反应体系，主要按照反应基质和进攻试剂的配比发生氢取代反应，配比外的取代副产物较少，进一步降低了产物的纯化难度。 [0018] 3.本发明反应体系所选用的试剂毒性较低，相比现有技术具备较高的安全性，且反应过程简单、易控，可以实现规模化工业生产。 具体实施方式[0019] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 [0020] 实施例1 [0021] 一种二苯甲烷的制备方法，包括在100mL的三口瓶中加入1mol甲苯，1mol的苯基硼酸频哪醇酯，4mol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.05mol的乙酰丙酮钴，100℃下反应24小时，减压蒸馏法除去液相部分，残余物采用柱层析分离净化法纯化，得到二苯甲烷0.95mol。 [0022] 实施例2 [0023] 一种二苯甲烷的制备方法，包括在100mL的三口瓶中加入1mol甲苯，1mol的苯基硼酸频哪醇酯，2mol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.02mol的乙酰丙酮钴，80℃下反应48小时，减压蒸馏法除去液相部分，残余物采用柱层析分离净化法纯化，得到二苯甲烷0.94mol。 [0024] 实施例3 [0025] 一种二苯甲烷的制备方法，包括在100mL的三口瓶中加入1mol甲苯，1mol的苯基硼酸频哪醇酯，5.94mol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.06mol的乙酰丙酮钴，120℃下反应12小时，减压蒸馏法除去液相部分，残余物采用柱层析分离净化法纯化，得到二苯甲烷0.97mol。 [0026] 实施例4 [0027] 一种二苯甲烷的制备方法，包括在100mL的三口瓶中加入1mol甲苯，1mol的苯基硼酸频哪醇酯，3mol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.015mol的乙酰丙酮钴，100℃下反应24小时，减压蒸馏法除去液相部分，残余物采用柱层析分离净化法纯化，得到二苯甲烷0.94mol。 [0028] 实施例5 [0029] 一种二苯甲烷的制备方法，包括在100mL的三口瓶中加入1mol甲苯，1mol的苯基硼酸频哪醇酯，3mol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.02mol的乙酰丙酮钴，100℃下反应24小时，减压蒸馏法除去液相部分，残余物采用柱层析分离净化法纯化，得到二苯甲烷0.94mol。 [0030] 实施例6 [0031] 一种苯海拉明的制备方法，在100mL的三口瓶中加入10mmol的2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺，10mmol的苯基硼酸频哪醇酯，40mmol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.5mmol的乙酰丙酮钴，100℃下反应24小时，减压蒸馏法除去液相部分，采用柱层析分离净化法纯化，得到苯海拉明9.5mmol。 [0032] 实施例7 [0033] 一种苯海拉明的制备方法，在100mL的三口瓶中加入10mmol的2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺，10mmol的苯基硼酸频哪醇酯，30mmol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.3mmol的乙酰丙酮钴，80℃下反应48小时，减压蒸馏法除去液相部分，采用柱层析分离净化法纯化，得到苯海拉明9.6mmol。 [0034] 实施例8 [0035] 一种苯海拉明的制备方法，在100mL的三口瓶中加入10mmol的2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺，10mmol的苯基硼酸频哪醇酯，40mmol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.8mmol的乙酰丙酮钴，120℃下反应12小时，减压蒸馏法除去液相部分，采用柱层析分离净化法纯化，得到苯海拉明9.6mmol。 [0036] 实施例9 [0037] 一种苯海拉明的制备方法，在100mL的三口瓶中加入10mmol的2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺，10mmol的苯基硼酸频哪醇酯，30mmol的过氧化二叔丁基(DTBP)，0.2mmol的乙酰丙酮钴，100℃下反应24小时，减压蒸馏法除去液相部分，采用柱层析分离净化法纯化，得到苯海拉明9.5mmol。 [0038] 实施例10 [0039] 一种盐酸苯海拉明的制备方法，采用实施例6-9任一所述苯海拉明的制备方法，制备得到苯海拉明后，将所得苯海拉明溶于0.35mol的乙醇溶液中。然后通入干燥的氯化氢气体至饱和，室温搅拌1小时，减压蒸去溶剂，得盐酸苯海拉明。 [0040] 实施例11 [0041] 一种盐酸苯海拉明的制备方法，采用实施例6-9任一所述苯海拉明的制备方法，制备得到苯海拉明后，选取所得苯海拉明5mmol溶于0.4mol的乙醇溶液中。然后通入干燥的氯化氢气体至饱和，室温搅拌5小时，减压蒸去溶剂，得盐酸苯海拉明。 [0042] 实施例12 [0043] 一种盐酸苯海拉明的制备方法，采用实施例6-9任一所述苯海拉明的制备方法，制备得到苯海拉明后，选取所得苯海拉明5mmol溶于0.15mol的乙醇溶液中。然后通入干燥的氯化氢气体至饱和，室温搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂，得盐酸苯海拉明。 [0044] 实施例13 [0045] 一种盐酸苯海拉明的制备方法，采用实施例6-9任一所述苯海拉明的制备方法，制备得到苯海拉明后，选取所得苯海拉明5mmol溶于0.25mol的乙醇溶液中。然后通入干燥的氯化氢气体至饱和，室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂，得盐酸苯海拉明。 [0046] 本发明至少具有以下优点之一： [0047] 1.本发明的取代反应体系中，不需要用到专门的光反应器与光敏催化剂且反应过程不需要加任何膦配体或者氮配体。因此工业化生产难度小，成本较低，产物纯化相对容易。其中采用本发明合成方法合成1000克盐酸苯海拉明可节约成本5万元人民币。 [0048] 2.采用本发明的取代反应体系，主要按照反应基质和进攻试剂的配比发生氢取代反应，配比外的取代副产物较少，进一步降低了产物的纯化难度。 [0049] 3.本发明反应体系所选用的试剂毒性较低，相比现有技术具备较高的安全性，且反应过程简单、易控，可以实现规模化工业生产。 |
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