碘化苯基衍生物的连续结晶方法

申请号 CN201410109880.6 申请日 2006-07-28 公开(公告)号 CN103922956B 公开(公告)日 2016-08-17
申请人 通用电气医疗集团股份有限公司; 发明人 J.塞尔文卡; K.休萨因; A.W.阿比;
摘要 本 发明 涉及碘化苯基衍 生物 的连续结晶方法。本发明描述了碘化芳基化合物的纯化方法,其中纯化是通过向粗产物所在 溶剂 中加入抗溶剂的连续结晶进行的。该连续结晶方法是在一个或多个结晶器中、在最高达结晶器内含物沸点 温度 下进行的。
权利要求

1.一种三碘化苯基化合物的纯化方法,其特征在于该纯化通过使该化合物从添加了抗溶剂的溶剂里的粗产物中连续结晶来完成,所述化合物在所述抗溶剂中与在所述溶剂中相比具有较低的溶解度,其中:
所述方法利用一个或多个结晶器进行;
所述溶解的粗产物和所述抗溶剂以恒定速率加入结晶器中;
所述结晶产物作为悬浮液以恒定速率取出,其中所述恒定速率是溶剂中的粗产物和抗溶剂的联合速率以保持结晶器的体积负荷恒定;并且
使向结晶器中加入所述抗溶剂的量平衡或改变结晶方法的温度以达到最适宜的过饱和。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于三碘化苯基化合物选自碘海醇、碘帕醇、碘美普尔、碘普罗胺、碘曲仑、碘克沙醇和iotribitrol。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于连续结晶方法在最高达一个或多个结晶器的内含物沸点温度在常压下或在0.05到20bar的过压下进行。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于该方法在特定压下、在一个或多个结晶器的内含物沸点或稍低于该沸点的温度中进行。
5.根据权利要求1或2的方法,其特征在于该方法在回流中进行。
6.根据权利要求1或2的方法,其特征在于溶剂中的粗产物和抗溶剂的进料速率由化合物在一个或多个结晶器中的停留时间决定。
7.根据权利要求1或2的方法,其特征在于进一步包括分批结晶。
8.根据权利要求1或2的方法,其特征在于连续结晶在一个或多个结晶器中进行并具有最后的分批结晶。
9.根据权利要求1或2的方法,其特征在于一个或多个结晶器预先加入待结晶化合物的晶体。
10.根据权利要求1或2的方法,其特征在于纯化通过加入单独抗溶剂或加入抗溶剂混合物的结晶方法而进行。
11.根据权利要求10的方法,其特征在于抗溶剂包括醇、、酯、醚和类化合物。
12.根据权利要求11的方法,其特征在于抗溶剂包括C2-C10亚烷基二醇的C1-C5-单烷基醚。
13.根据权利要求12的方法,其特征在于抗溶剂包括1-甲基-2-丙醇。
14.根据权利要求12的方法,其特征在于抗溶剂包括C2-C5-醇。
15.根据权利要求14的方法,其特征在于抗溶剂包括2-丙醇。
16.根据权利要求1或2的方法,其特征在于溶剂包括
17.根据权利要求16的方法,其特征在于溶剂包括甲醇或2-甲氧基乙醇

说明书全文

碘化苯基衍生物的连续结晶方法

[0001] 本申请是申请日为2006年7月28日,申请号为200680027479.1(国际申请号为PCT/NO2006/000288),发明名称为“碘化苯基衍生物的连续结晶方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

[0002] 本发明涉及碘化芳基化合物例如碘化X-射线造影剂的结晶纯化方法,该方法使得纯化以有效和安全的低成本方式进行。本发明特别涉及工业规模的方法。
[0003] 相关技术
[0004] 现有方法技术中非常多的碘化芳基化合物已为人所知。这其中,三碘化苯基衍生物通常被用作X-射线造影剂。三碘化苯基化合物,其包含三个碘原子在苯环上彼此以间位取代以及多种取代基在苯环上的一个或多个无碘取代原子上,经常以多重构造达成,具有该构造间跃迁的位阻。该所谓的二聚化合物,其包含两个碘化苯基,由连接基团如任选取代的烷撑桥连基连接,是被体积庞大的取代基所特别限制的。
[0005] 在初级生产方法的最后步骤中,包含碘化芳基化合物例如碘化苯基化合物的粗产物需要纯化。普通的纯化系统是通过结晶纯化。为了促进晶体生长动学,结晶需要在升高温度中进行。结晶还可通过高过饱和促进。然而,高过饱和可能导致产生有限纯度的结晶化合物。结晶方法非常苛求于时间和设备规格且需要数天来进行。在工业规模的方法中结晶步骤通常是一个难关。
[0006] 结晶作为批量方法来进行。在工业规模中批量大小通常从数百千克到数吨,并且需要相当规格的结晶设备。为促进该方法已经做了很多努力。
[0007] EP747 344 A1公开了通过在大气压下回流溶液来纯化和结晶碘帕醇(iopamidol)。
[0008] WO99/18054公开了用于例如包含三碘苯基化合物的分批结晶方法,包括在高压下提高结晶效果。
[0009] 当采用分批结晶方法时建议多种溶剂体系来提供适当的饱和或过饱和产物溶液,参见如US4 250 113、EP747 344、GB2 280 436、WO98/08804、WO99/18054、WO02/083623和WO2005/003080。
[0010] 除了寻找操作更简单且对消耗时间和昂贵设备需要得更少的方法之外,生产方法的主要挑战在于满足由健康部规定的适合用于体内施药例如静脉内的X-射线造影剂的纯度标准。例如,European Pharmacopea规定二聚化合物碘克沙醇(iodixanol)(1,3-二(乙酰基)-N,N’-二[3,5-二-(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]]-2-羟基丙烷),其为市售X-射线造影剂威视派克(VisipaqueTM)的活性药物成分(API),和单体化合物碘海醇(iohexol)(5-(乙酰基(2,3-二羟基丙基)氨基)N,N’-二(2,3-二羟基内基)-2,4,6-三碘苯基-1,3-二羧基氨基)),其为市售X-射线造影剂欧乃派克(OmnipaqueTM)的活性药物成分(API),纯度不低于98.0%。
[0011] 现已惊人地发现碘化芳基化合物例如碘化苯化合物可以通过连续结晶方法成功地纯化。
[0012] 发明概述
[0013] 在本发明的一个具体实施方案中提供碘化芳基化合物的纯化方法,通过向包含该化合物的相应粗产物的溶剂中加入一种或多种抗溶剂使其连续结晶。特别的,碘化苯化合物如那些用作体内X-射线造影剂活性药物成分(API)的化合物可以通过连续结晶方法制备。通过进行该连续结晶过程的结晶方法,设备的单位体积和单位时间的收率增加,而结晶的碘化化合物的纯度得以保持、甚至更高。
[0014] 发明详述
[0015] 在最宽泛的范围内本发明涉及碘化芳基化合物的纯化方法,其中纯化是通过向粗产物所在溶剂中加入抗溶剂,从而使化合物连续结晶进行的。
[0016] 溶剂意指化合物通常较好地溶于其中的液体或液体混合物,而抗溶剂意指(和在溶剂中相比)化合物在其中具有较低溶解度并优选显著更低溶解度的液体或液体混合物。
[0017] 如上面所讨论的,由现有技术中已知多种用于碘化芳基化合物结晶的溶剂和抗溶剂。在本发明的纯化方法中,抗溶剂混合物可以有利地用于该方法。运用抗溶剂混合物使得能够产生具有关于待结晶化合物的溶解度和抗溶剂的沸点的所需性质的抗溶剂。
[0018] 可选的,选择一种单独的抗溶剂用于本结晶方法也是可能的。在该抗溶剂能够满足提过的抗溶剂混合物的标准时,通常优选一种单独的抗溶剂。
[0019] 术语抗溶剂更具体的包括抗溶剂混合物或单独的抗溶剂,且术语溶剂包括单独的溶剂或溶剂混合物。总而言之,在本申请文件中单一和多种形式可交替使用。
[0020] 碘化芳基化合物和特别的碘化苯基化合物(共同表示化合物/化合物(复数))用作API在体内X-射线造影剂可溶于中,且市购的X-射线造影剂通常为API的水性溶液。该类别的化合物通常是空间位阻的有机化合物,且要使该化合物成为晶体结构所需要的构型需要高热能。因此,通过在最高达结晶器内含物沸点的高温下操作来提供所需的热能。抗溶剂和抗溶剂与待结晶的粗产物溶液混合物的沸点因此需要是适中的,且在碘化化合物及粗产物的其它组分和溶剂稳定的温度下。优选的溶剂和抗溶剂的沸点应该在常压下低于150℃,更优选低于120℃,例如从30℃到110℃。结晶应该在低于200℃进行,优选低于150℃,特别优选低于120℃。结晶应该在常压下或在加压下进行,例如在0.05到20bar的过压下进行。在一个优选的具体实施方案中,结晶应该在溶液即结晶器的内含物的沸点或可选的稍低于该沸点的温度下并在用于结晶方法的特定压力下进行。
[0021] 抗溶剂应该与粗产物溶液完全混溶。当抗溶剂加入粗产物溶液中时,形成粗产物的饱和或过饱和状态,且化合物将从溶液中结晶出来,通常从保持在结晶器内含物的沸点或稍微低于该沸点的溶液中结晶出来。
[0022] 用于化合物从粗产物中结晶出来的抗溶剂通常选自醇、、酯、醚和类,尤其是醇、醇-醚、醚和酮,例如C2-5醇。合适的抗溶剂的例子包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇包括异戊醇、丙酮、乙基-甲基酮、甲、乙醛、二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷等及其混合物。特别优选的是C2-C10亚烷基二醇的C1-C5-单烷基醚例如1-甲基-2-丙醇,和2-丙醇。
[0023] 粗产物由化合物的初级制备中得到。该初级制备是多步合成过程,其中芳基,例如苯基,被任选由羟基、氨基、醚基和类似基团取代的羟基烷基和/或酰胺基和/或烷基胺基羧基所取代,或者烷基链可含有氧代或硫代基团。芳基进一步被碘原子取代,对于苯基,通常被三个碘原子彼此以间位取代。三碘化苯基化合物及其二聚和多聚化合物以及特别的其非离子化合物如上所指的可用作X-射线造影剂的API。
[0024] 这样的单体和二聚体的例子是泛影酸(diatrizoate),碘苯扎酸(iobenzamate),碘卡酸(iocarmate),碘西他酸(iocetamate),碘达酸(iodamide),胆影酸(iodipamide),碘克沙醇(iodixanol),碘海醇(iohexol),碘喷托(iopentol),碘佛醇(ioversol),碘帕醇(iopamidol),碘曲仑(iotrolan),碘氧胺酸(iodoxamate),碘甘酸(ioglicate),碘甘卡酸(ioglycamate),碘美普尔(iomeprol),碘番酸(iopanoate),iophenylate,碘普罗胺(iopromide),碘普罗酸(iopronate),ioserate,碘西醇(iosimide),碘酞硫(iotasul),碘酞酸(iothalamate),碘曲西酸(iotroxate),碘克酸(ioxaglate),碘羟酞酸(ioxitalamate),甲泛葡胺(metrizamide),甲泛影酸(metrizoate),iobitritol,碘克沙酸(ioxaglic acid),碘美醇(iosimenol)以及其它现有技术中和WO96/09285以及WO96/09282中已知的单体和二聚体化合物。
[0025] 上面所列的几种单体是市售X-射线造影剂的API,例如OmnipaqueTM的碘海醇,TM TM TM TMIsovue 的碘帕醇,Iomeron 的碘美普尔,Ultravist 的碘普罗胺,Isovist 的碘曲仑,VisipaqueTM的碘克沙醇和XenetixTM的iotribitrol。这些产物都被大量生产且其高效经济的方法是为人不断寻求的。
[0026] 上述产物及其生产方法可从文献和专利出版物中获知,例如从美国专利US4 364 921,US4 250 113,US5 349 085,US4 001 323,US4 352 788,US4 341 756和US5 043 152中。
[0027] 在结晶之前来自初级生产的包含粗产物的溶液可以进一步纯化。优选的,如果该粗产物溶液包含一定数量的盐,溶液可以部分或全部除去盐分,例如通过离子交换柱处理。如果需要,化学合成步骤中所用的任何溶剂都应减少到基本不会干扰结晶步骤的数量。
[0028] 粗产物溶液可以通过去除一部分溶剂进行浓缩,例如真空和/或共沸蒸馏。例如,水作为溶剂的数量可以为从5%到100%,基于粗产物的重量,优选低于50%。当粗产物包含化合物碘克沙醇时,基于粗产物碘克沙醇,大约20wt%的水和任选的其它的100到300wt%的甲醇用作粗产物原料流进入结晶器可产生良好效果。
[0029] 合成的粗产物任选经过上面所述的预处理再作为原料流进入结晶器。结晶器或结晶单元包括一个或多个结晶槽,任选装备回流冷凝器和至少一个原料流进口和一个产物流出口。该槽可进一步装备加热器,例如作为外壳用于温度控制,还可装备混合器。可选的该槽包括另外的进口和出口,例如用于其它抗溶剂的进料和/或采集样品。进料和取样优选通过使液体进出来执行,然而其它的方法也是可行的,例如运用重力。
[0030] 结晶单元可进一步装备使得可对结晶器内含物加压。
[0031] 进行粗产物溶液进料操作的结晶器优选预先加入适当数量要进行结晶的产物的晶体使其悬浮在溶剂,例如水中,和一种或多种抗溶剂中。晶种的应用将会促进初始结晶步骤并促进稳态条件的形成。
[0032] 当开始结晶步骤时,包含粗产物溶液的原料流优选经过上述的预处理,再加入结晶器中,结晶器优选如上述加以装备和预先加入晶体悬浮液。在粗产物溶液进料的同时或粗产物溶液进料开始的稍微前后,抗溶剂通过相同的进口或其它进口被加入结晶器。
[0033] 粗产物溶液和抗溶剂以恒定速率加入结晶器。产物流的结晶化合物作为悬浮液以恒定速率回收。粗产物溶液的加料速率(F1)和抗溶剂的加料速率(F2)总和通常等于作为产物回收流(F3)的产物回收量,换言之,在稳定状态时F1+F2=F3,以保持体积荷载为常数。进料速率决定化合物在结晶器中的停留时间。停留时间可以根据结晶化合物的动力学和所需的生产量设定。在每个结晶器中理想的停留时间取决于所使用的结晶器的数目和体积,且对每一具体过程必须优化。
[0034] 进料速度F1和F2可以相同或不同,取决于化合物和抗溶剂在进料流中的浓度。
[0035] 如果该工艺参数不随着时间而变化,则该方法被认为是稳态的。该稳态由特别的溶剂和抗溶剂含量、温度、母液浓度、稠液密度和粒度分布表征。
[0036] 结晶方法利用一个或多个结晶器进行。每个结晶器优选装备回流冷凝器以便可以在部分或全部回流状态下操作。结晶器通常以系列结合,可选地包括产物流和母液或者在过滤后的结晶部分地由结晶器再循环到串联排列的在先结晶器中。全面溶解度由开始到后来的结晶器下降,例如通过向结晶器中加入平衡量的抗溶剂或改变温度以在每个结晶器中达到最适宜的过饱和。
[0037] 尽管化合物的充分收率和纯度仅能在一个结晶器中达到,通常方法优选在两个或更多的结晶器中进行。因此,通过利用多个结晶器,抗溶剂/溶剂含量比例可以逐渐增加,使得几乎所有量的所需化合物都由母液中结晶出来。结晶器可以在相同或不同的温度和压力下操作。控制抗溶剂/溶剂含量很重要,因为逐渐增加该比率会促进晶体生长和结晶化合物的过滤性能以及结晶化合物的纯度。
[0038] 如前所述,化合物在结晶器中的停留时间会根据结晶器的数目、抗溶剂/溶剂含量从一个结晶器到下一个的变化以及晶体生长速率而变化。通常优选系列的结晶器,并且可以与至少一个降温的结晶器结合。化合物以包含结晶化合物的悬浮液的产物流连续地从结晶器体系中回收。如果需要,通过过滤和洗涤去除残余的母液分离化合物并干燥。
[0039] 可选的,该方法可以作为连续结晶方法和批量结晶方法的综合进行,其中化合物主要在连续结晶方法中结晶,然后剩余结晶操作作为批量结晶方法进行。还可以以批量结晶方式进行初始结晶,随后以连续结晶方法继续结晶,优选在同一结晶器中。该方法的目的在于在转到连续结晶方式之前在溶液中达到充分的晶体数量。在该连续结晶方法之后可进行批量结晶,由此回收化合物,并且,如果需要,在收集化合物前洗涤和干燥。
[0040] 在本发明的一个优选实施方案中,包括利用装备有回流冷凝器的搅拌槽、从水-甲醇/异丙醇或水/1-甲氧基-异丙醇溶齐/抗溶剂体系中连续结晶碘克沙醇的方法。该方法在结晶器内含物的正常的沸点温度或较高的温度下利用高压进行。
[0041] 在另一个优选的具体实施方案中,包括从水-2-甲氧基乙醇/异丙醇溶剂/抗溶剂体系中连续结晶碘海醇的方法。
[0042] 该方法可以作为完整的连续方法或连续和分批结晶器的综合而进行。连续结晶器的尺寸和停留时间可以根据结晶化合物的动力学和所需的生产量决定。实施例
[0043] 本发明通过非限制的实施例进一步描述。如没有另行指出,所有的%是重量%。
[0044] 实施例1
[0045] 碘克沙醇从甲醇/水/异丙醇中连续结晶
[0046] 晶种溶液的制备
[0047] 203g纯度为98%的结晶碘克沙醇在39ml水,600ml甲醇和365ml异丙醇的混合物中在夹套连续结晶器(1100ml)中悬浮。悬浮液在常压下全部回流加热到沸腾温度。
[0048] 连续结晶方法:
[0049] 通过将包含大约85%碘克沙醇的粗产物溶解到0.19ml水/g粗产物和1ml甲醇/g粗产物的混合物中制得粗产物溶液。该溶液以恒定容积流量(F1)泵入结晶器中。将包含53体积%甲醇和47体积%异丙醇的溶剂混合物以恒定容积流量(F2)泵入结晶器中。F1/F2比率由所期望的各溶剂与粗产物相对的数量决定。在该试验中溶剂数量设定为0.19ml水/g粗产物,3.0ml甲醇/g粗产物和1.8ml异丙醇/g粗产物。进入结晶器的总流量(F1+F2)根据所需的停留时间调整。从连续结晶器中出来的悬浮液收集到搅拌的分批结晶器中,该结晶器采用全部回流保持在沸点温度。
[0050] 停留时间为5小时,在连续结晶器中操作24小时后,母液浓度达到恒定水平。试验在开始大约29小时后完成。在此时在连续结晶器母液中的UV-吸收剂(在244.5nm)浓度为9.8%,在分批结晶器中为5.2%。化合物纯度为98.4%。
[0051] 连续结晶方法中每一结晶器体积和时间单位的通过量是36kg碘克沙醇/m3小时。在相应的分批方法中通常的通过量为3kg碘克沙醇/m3小时。
[0052] 实施例2
[0053] 碘克沙醇从水/1-甲氧基-异丙醇中连续结晶
[0054] 晶种溶液的制备
[0055] 240g纯度为98%的结晶碘克沙醇在46ml水,933ml1-甲氧基-异丙醇的混合物中、在夹套连续结晶器(1100ml)中悬浮。悬浮液在常压下全部回流加热到沸腾温度。
[0056] 连续结晶方法:
[0057] 通过将包含大约85%碘克沙醇的粗产物溶解到0.20ml水/g粗产物和0.84ml1-甲氧基-异丙醇/g粗产物的混合物中制得粗产物溶液。该溶液以恒定容积流量(F1)泵入预先加入籽晶的结晶器中。1-甲氧基-异丙醇总量通过将其以恒定流速(F2)注入结晶器中来调整。F1/F2比率由所需1-甲氧基-异丙醇数量与粗产物相对的数量决定。在该试验中1-甲氧基-异丙醇数量设为4.0ml水/g粗产物。进入结晶器的总流量(F1+F2)根据所需的停留时间进行调整。从连续结晶器中出来的悬浮液收集到搅拌的分批结晶器中,该结晶器采用全部回流保持在沸点温度。
[0058] 停留时间为8小时,恒定水平的母液浓度在连续结晶器中操作20小时后达到。试验在开始大约44小时后完成。在此时在连续结晶器母液中的UV-吸收剂(在244.5nm)浓度为4.9%,在分批结晶器中为3.9%。化合物纯度为98%。
[0059] 连续结晶方法中每一结晶器体积和时间单位的通过量是26kg碘克沙醇/m3小时。在相应的分批方法中,通常的通过量为4kg碘克沙醇/m3小时。
[0060] 实施例3
[0061] 碘海醇从2-甲氧基乙醇/水/异丙醇中连续结晶
[0062] 结晶在工作容积1100ml的、带障板的搅拌结晶器中进行。结晶器通过加热夹套加
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